CN110330485B - 一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法，特征是以预制官能团的联烯分子，在钯催化剂、配体和醋酸钠的作用下发生分子内双芳基化反应，得到茚并异喹啉类化合物。本发明采用一步法，通过钯催化实现联烯分子的分子内双芳基化反应，体系简单，无需经过额外处理即可得到茚并异喹啉类化合物，简便易行，易于操作，底物适用性广，能耐受多种官能团，且产物收率显著高于传统合成方法。本发明成功实现了茚并异喹啉类化合物的合成，很容易制得高产率的茚并异喹啉类化合物。该类茚并异喹啉类化合物，可直接或经过进一步修饰后作为抗肿瘤药物前体。本发明为发展一类新型抗肿瘤药物提供了新的合成手段，具有经济实用性和工业应用前景。

Description

一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于茚并异喹啉类化合物技术领域，具体涉及一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术
茚并异喹啉及其衍生物，作为一种有潜力的抗肿瘤活性化合物，相对于喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康等)，具有活性更加稳定、细胞毒性更小等优点。部分茚并异喹啉衍生物已经经过了初步的抗肿瘤活性测试(Song,Y.,Shao,Z.,Dexheimer,T.S.,Scher,E.S.,Pommier,Y.&Cushman,M.J.Med.Chem.2010,53,1979–1989)，具有抗肿瘤活性的茚并异喹啉衍生物如：
Figure GDA0003945218930000011
关于茚并异喹啉骨架的构筑，目前报道的合成方法主要为使用(2,2-二甲氧基乙基)苄胺与苯甲醛或芳基亚胺在盐酸中缩合。但这类反应的合成收率极低，底物普适性也较窄，限制了茚并异喹啉类化合物的研究与应用。因此极待开发简单、高效的茚并异喹啉类化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提出一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法，通过联烯分子内双芳基化反应实现茚并异喹啉类化合物的制备，以克服现有技术的上述缺陷。
本发明的一类茚并异喹啉类化合物，其特征在于具有下图II所示的茚并[1,2-c]异喹啉骨架结构：
Figure GDA0003945218930000012
式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、卤素或氢；
具体选自以下结构的化合物：
Figure GDA0003945218930000021
上述本发明的茚并异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：使用预制官能团的联烯分子，采取一步法合成茚并异喹啉骨架，具体操作步骤如下：
在保护气氛下，以联烯类化合物及其衍生物即式1化合物作为反应底物，将式1化合物与钯催化剂按摩尔比1:0.01-0.1，钯催化剂与配体按摩尔比1:1-2，以及式1化合物与醋酸钠按摩尔比1:0.5-5，加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在80-140℃芳基化反应8-36小时，薄层色谱点板确定反应终点，然后经过柱层析即得到相应的茚并异喹啉化合物II：
Figure GDA0003945218930000022
式中X为氯、溴或碘，R5选自酰基或磺酰基，式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、卤素或氢；
所述钯催化剂为四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；
所述配体为三苯基膦、三(间甲氧基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对二甲胺基苯基)膦或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
所述保护气氛为氮气、氩气或氦气。
上述本发明的茚并异喹啉类化合物的合成方法，采取了一步法，以预制官能团的联烯分子，在钯催化剂、配体和醋酸钠的作用下发生分子内双芳基化反应，得到茚并异喹啉类化合物；而现有的茚并异喹啉类化合物合成方法，使用(2,2-二甲氧基乙基)苄胺与苯甲醛或芳基亚胺通过缩合反应实现，最终步骤反应产率低下，对贵重原料的浪费严重。由于本发明采用一步法，通过钯催化实现联烯分子的分子内双芳基化反应，体系简单，无需经过额外处理即可得到茚并异喹啉类化合物，简便易行，易于操作，底物适用性广，能耐受多种官能团，且产物收率显著高于传统合成方法。本发明不仅成功实现了茚并异喹啉类化合物的合成，而且简化了传统的合成方法，很容易制得高产率的茚并异喹啉类化合物。该类茚并异喹啉类化合物，可直接或经过进一步修饰后作为抗肿瘤药物前体。本发明为发展一类新型抗肿瘤药物提供了新的合成手段，具有经济实用性和工业应用前景。
具体实施方式
实施例1：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000031
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率92％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例2：制备6-苯基-4-甲氧基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2b)
Figure GDA0003945218930000041
1b作为反应的起始底物制备目标产物2b，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率83％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.02(t,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.30–7.21(m,3H),7.15–7.11(m,2H),7.01(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),5.26(s,1H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.45,154.31,153.34,150.68,140.62,133.54,133.40,133.29,130.67,129.04,128.92,128.15,127.60,127.12,125.74,123.12,121.13,113.48,110.87,55.52,51.86.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18NO[M+H]+:324.1383,found:324.1410.
实施例3：制备2-甲基-6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2c)
Figure GDA0003945218930000042
1c作为反应的起始底物制备目标产物2c，反应时间20小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率80％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.04–7.99(m,1H),7.62–7.57(m,1H),7.52–7.45(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.21–7.15(m,3H),7.13–7.09(m,2H),5.24(s,1H),3.05(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.2,152.8,149.1,141.0,137.9,134.5,134.2,133.0,130.4,129.8,129.0,128.7,128.1,127.6,127.3,127.0,126.1,123.4,122.2,51.6,19.5.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18N[M+H]+:308.1434,found:308.1438.
实施例4：制备8-苯基-8H-苯并[6,7]茚并[1,2-c]异喹啉(2d)
Figure GDA0003945218930000043
1d作为反应的起始底物制备目标产物2d，反应时间24小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：60％；淡黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(d,J＝8.4Hz,1H),9.39(s,1H),8.05–7.98(m,1H),7.92–7.86(m,1H),7.78–7.68(m,2H),7.64–7.59(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.51–7.44(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.27–7.18(m,3H),7.13–7.07(m,2H),5.24(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.5,152.8,147.3,140.0,135.3,134.7,133.4,132.8,130.5,129.2,129.0,128.7,128.6,128.3,128.2,127.2,127.1,126.8,126.0,125.8,125.6,123.2,122.5,52.1.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C26H18N[M+H]+:344.1434,found:344.1438.
实施例5：制备6-苯基-2,3-二甲氧基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2e)
Figure GDA0003945218930000051
1e作为反应的起始底物制备目标产物2e，反应时间24小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：79％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.07–7.95(m,1H),7.63–7.53(m,1H),7.53–7.42(m,2H),7.31–7.17(m,3H),7.15–7.06(m,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),5.24(s,1H),4.18(s,3H),3.90(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ153.64,153.60,152.6,144.9,142.3,141.0,134.9,133.5,132.9,130.5,129.0,128.7,128.0,127.5,127.0,126.3,123.4,120.2,112.8,61.6,56.6,51.3.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C24H20NO2[M+H]+:354.1489,found:354.1492.
实施例6：制备6-苯基-4-氯-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2f)
Figure GDA0003945218930000052
1f作为反应的起始底物制备目标产物2f，反应时间14小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：93％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.06–8.01(m,2H),7.59–7.47(m,3H),7.42(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.31–7.25(m,4H),7.13–7.08(m,2H),5.26(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.7,153.2,150.1,139.6,139.2,134.3,133.9,133.1,130.9,129.2,129.0,128.13,128.10,128.0,127.4,126.5,125.3,123.3,121.3,51.8.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H15ClN[M+H]+:328.0888,found:328.0893.
实施例7：制备6-苯基-6H-苯并[f]茚并[1,2-c]异喹啉(2g)
Figure GDA0003945218930000061
1g作为反应的起始底物制备目标产物2g，反应时间14小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：70％；淡黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dt,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),7.50–7.39(m,3H),7.35(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.18–7.07(m,5H),5.85(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.2,152.7,148.5,139.9,139.1,134.6,133.5,133.4,129.1,128.7,128.54,128.47,128.19,128.17,127.9,127.7,127.1,127.01,126.98,126.2,126.1,124.5,120.8,54.8.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C26H18N[M+H]+:344.1434,found:344.1436.
实施例8：制备6-苯基-9-氟-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2h)
Figure GDA0003945218930000062
1h作为反应的起始底物制备目标产物2h，反应时间22小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：96％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.66–7.55(m,2H),7.49–7.42(m,1H),7.35–7.21(m,6H),7.09(d,J＝6.3Hz,2H),5.24(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.2(d,J＝249.7Hz),153.9(d,J＝2.1Hz),152.5(d,J＝5.5Hz),148.3,140.3,140.2,134.5,130.4,129.1,128.7(d,J＝8.9Hz),128.2,128.0,127.7,127.2,126.0(d,J＝8.4Hz),124.8,121.3(d,J＝25.5Hz),120.3,111.8(d,J＝20.7Hz),51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H15FN[M+H]+:312.1183,found:312.1188.
实施例9：制备6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2i)
Figure GDA0003945218930000063
1i作为反应的起始底物制备目标产物2i，反应时间21小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：37％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),4.14(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.1,152.5,142.8,142.1,133.6,131.2,130.8,128.9,127.5,127.3,126.3,125.0,123.1,120.3,100.0,33.3.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C16H12N[M+H]+:218.0964,found:218.0972.
实施例10：制备6-叔丁基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2j)
Figure GDA0003945218930000071
1j作为反应的起始底物制备目标产物2j，反应时间36小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：46％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.43–7.31(m,2H),7.21(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),4.16(s,1H),0.88(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.27,152.61,147.28,142.17,135.06,134.33,129.58,128.61,127.50,127.41,126.45,125.98,125.84,125.52,120.06,55.87,36.72,29.15.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C20H20N[M+H]+:274.1590,found:274.1598.
实施例11：制备6-(4-甲基苯基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2k)
Figure GDA0003945218930000072
1k作为反应的起始底物制备目标产物2k，反应时间12小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：99％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.52–7.40(m,3H),7.34–7.26(m,2H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),5.21(s,1H),2.28(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.15,153.41,148.91,140.56,137.34,136.68,134.55,133.32,130.72,129.72,128.91,128.20,128.12,127.98,127.62,126.21,124.81,123.46,120.30,51.58,21.14.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18N[M+H]+:308.1434,found:308.1439.
实施例12：制备6-(4-甲氧基苯基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2l)
Figure GDA0003945218930000081
1l作为反应的起始底物制备目标产物2l，反应时间12小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：98％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–7.97(m,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.55–7.42(m,3H),7.36–7.29(m,2H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),5.22(s,1H),3.75(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ158.63,154.06,153.43,149.02,140.52,134.58,133.30,132.33,130.70,129.11,128.91,128.18,128.13,127.62,126.21,124.79,123.44,120.29,114.41,55.19,51.17.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18NO[M+H]+:324.1383,found:324.1385.
实施例13：制备6-(2-甲氧基苯基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2m)
Figure GDA0003945218930000082
1m作为反应的起始底物制备目标产物2m，反应时间12小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：54％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.13(d,J＝7.4Hz,1H),8.03(dd,J＝7.0,1.4Hz,1H),7.61–7.39(m,5H),7.30(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),7.08(br,1H),6.62(br,1H),6.29(br,1H),6.01(br,1H),4.14(br,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.30,154.44,153.13,149.26,140.85,134.97,133.21,130.63,128.84,128.06,127.39,126.12,124.84,123.74,121.13,120.21,111.02,55.80,43.84.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18NO[M+H]+:324.1388,found:324.1396.
实施例14：制备6-(4-氯苯基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2n)
Figure GDA0003945218930000083
1n作为反应的起始底物制备目标产物2n，反应时间14小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：91％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.06–8.02(m,1H),7.63–7.59(m,1H),7.55–7.44(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.27–7.22(m,3H),7.15–7.10(m,2H),5.31(s,1H),0.00(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.25,153.53,148.69,140.61,140.49,134.40,133.30,130.76,129.01,128.93,128.19,128.13,127.70,127.11,126.24,124.85,123.41,120.32,51.95.HRMS(ESI):m/zCalcd.for C22H15ClN[M+H]+:328.0893,found:328.0892.
实施例15：制备6-(2-噻吩基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2o)
Figure GDA0003945218930000091
1o作为反应的起始底物制备目标产物2o，反应时间16小时，其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率：57％；白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.13(dt,J＝7.6,1.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(dq,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.59–7.39(m,4H),7.34(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.28(ddd,J＝2.9,1.3,0.5Hz,1H),7.18(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),6.55(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),5.46(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.82,153.51,147.54,140.50,140.19,133.74,133.38,130.81,128.92,128.18,128.09,127.79,126.77,126.51,126.28,124.76,123.23,122.08,120.35,46.99.HRMS(ESI):m/z Calcd.forC20H14NS[M+H]+:300.0847,found:300.0852.
实施例16：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000092
在氩气环境下，在反应管中加入1a’(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率36％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例17：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000101
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、四三苯基膦钯(0.02mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率55％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例18：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000102
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯(0.02mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率64％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例19：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000111
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三苯基膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率34％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例20：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000112
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率81％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例21：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000121
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(对二甲胺基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率85％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例22：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000122
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.01mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率74％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例23：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000131
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.002mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.004mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率67％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例24：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000141
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.1mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率36％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例25：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000142
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(1.0mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率94％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例26：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000151
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至100℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率92％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例27：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000152
在氩气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至140℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率83％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例28：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000161
在氩气环境下，在反应管中加入1a”(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率11％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例29：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000171
在氩气环境下，在反应管中加入1a”’(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率67％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例30：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000172
在氮气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率92％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例31：制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
Figure GDA0003945218930000181
在氦气环境下，在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂，在反应管上加上橡胶塞后，放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，当TLC板显示反应原料1a完全消失后，将反应管从油浴锅中提起，冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产物2a白色固体，产物收率92％。
通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分，分析该白色固体产物，并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
本发明公开了一类茚并异喹啉类化合物的合成方法，特征是在钯催化剂的作用下，式1类化合物反应得到相应产物：
Figure GDA0003945218930000182
式中的茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、酰基、磺酰基、卤素或氢，X为氯、溴或碘。所述的茚并异喹啉类化合物是具有通式II所示结构的化合物或所述化合物的对映体、消旋体、非对映异构体或同位素标记的相应产物。所述的茚并异喹啉类化合物作为一种有潜力的抗肿瘤活性化合物，相对于喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康等)，具有活性更加稳定、细胞毒性更小等优点，部分茚并异喹啉衍生物已经经过了初步的抗肿瘤活性测试，有作为抗肿瘤药物的潜力。该类茚并异喹啉类化合物，可直接或经过进一步修饰后作为抗肿瘤药物前体。本发明为发展一类新型抗肿瘤药物提供了新的合成手段，具有经济实用性和工业应用前景。

Claims (1)

1.一类茚并异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：
在保护气氛下，以联烯类化合物及其衍生物即式1化合物作为反应底物，将式1化合物与钯催化剂按摩尔比1:0.01-0.1，钯催化剂与配体按摩尔比1:1-2，以及式1化合物与醋酸钠按摩尔比1:0.5-5，加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在80-140℃芳基化反应8-36小时，薄层色谱点板确定反应终点，然后经过柱层析即得到相应的茚并异喹啉类化合物II：
Figure FDA0003988661830000011
式中X为氯、溴或碘，R5选自Ts或Ac，式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、卤素或氢，式中茚并异喹啉类化合物II具体选自：
Figure FDA0003988661830000012
所述钯催化剂为四三苯基膦钯、双(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述配体为三苯基膦、三(间甲氧基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对二甲胺基苯基)膦或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
所述保护气氛为氮气、氩气或氦气。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN110041257A (zh) * 2019-04-25 2019-07-23 河南师范大学 一种合成茚螺茚[1,2-c]异喹啉三酮类化合物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109879806A (zh) * 2019-03-22 2019-06-14 安徽师范大学 一种异喹啉茚醚衍生物及其制备方法
CN110041257A (zh) * 2019-04-25 2019-07-23 河南师范大学 一种合成茚螺茚[1,2-c]异喹啉三酮类化合物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Studies of New Anticancer Norindenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors;Yunlong Song等;《J. Med. Chem.》;20100215;1979-1989 *
钯催化活性碳碳不饱和键的双官能化反应研究;邱圣祺;《中国博士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》;20210115;表4.4 *

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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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