CN110330485A - 一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法,特征是以预制官能团的联烯分子,在钯催化剂、配体和醋酸钠的作用下发生分子内双芳基化反应,得到茚并异喹啉类化合物。本发明采用一步法,通过钯催化实现联烯分子的分子内双芳基化反应,体系简单,无需经过额外处理即可得到茚并异喹啉类化合物,简便易行,易于操作,底物适用性广,能耐受多种官能团,且产物收率显著高于传统合成方法。本发明成功实现了茚并异喹啉类化合物的合成,很容易制得高产率的茚并异喹啉类化合物。该类茚并异喹啉类化合物,可直接或经过进一步修饰后作为抗肿瘤药物前体。本发明为发展一类新型抗肿瘤药物提供了新的合成手段,具有经济实用性和工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于茚并异喹啉类化合物技术领域,具体涉及一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术
茚并异喹啉及其衍生物,作为一种有潜力的抗肿瘤活性化合物,相对于喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康等),具有活性更加稳定、细胞毒性更小等优点。部分茚并异喹啉衍生物已经经过了初步的抗肿瘤活性测试(Song,Y.,Shao,Z.,Dexheimer,T.S.,Scher,E.S.,Pommier,Y.&Cushman,M.J.Med.Chem.2010,53,1979–1989),具有抗肿瘤活性的茚并异喹啉衍生物如:
关于茚并异喹啉骨架的构筑,目前报道的合成方法主要为使用(2,2-二甲氧基乙基)苄胺与苯甲醛或芳基亚胺在盐酸中缩合。但这类反应的合成收率极低,底物普适性也较窄,限制了茚并异喹啉类化合物的研究与应用。因此极待开发简单、高效的茚并异喹啉类化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提出一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法,通过联烯分子内双芳基化反应实现茚并异喹啉类化合物的制备,以克服现有技术的上述缺陷。
本发明的一类茚并异喹啉类化合物,其特征在于具有下图II所示的茚并[1,2-c]异喹啉骨架结构:
式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、酰基、磺酰基、卤素或氢,X为氯、溴或碘;
具体包括以下结构的化合物:
上述本发明的茚并异喹啉类化合物的制备方法,其特征在于:使用预制官能团的联烯分子,采取一步法合成茚并异喹啉骨架,具体操作步骤如下:
在保护气氛下,以联烯类化合物及其衍生物即式1类化合物作为反应底物,将式1类化合物与钯催化剂按摩尔比1:0.01-0.1,钯催化剂与配体按摩尔比1:1-2,以及式1类化合物与醋酸钠按摩尔比1:0.5-5,加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在80-140℃芳基化反应8-36小时,薄层色谱点板确定反应终点,然后经过柱层析即得到相应的茚并异喹啉化合物II,或其对映体、消旋体、非对映异构体或同位素标记的相应产物:
式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、酰基、磺酰基、卤素或氢,X为氯、溴或碘;
所述钯催化剂为四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯;
所述配体为三苯基膦、三(间甲氧基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对二甲胺基苯基)膦或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽;
所述保护气氛为氮气、氩气或氦气。
上述本发明的茚并异喹啉类化合物的合成方法,采取了一步法,以预制官能团的联烯分子,在钯催化剂、配体和醋酸钠的作用下发生分子内双芳基化反应,得到茚并异喹啉类化合物;而现有的茚并异喹啉类化合物合成方法,使用(2,2-二甲氧基乙基)苄胺与苯甲醛或芳基亚胺通过缩合反应实现,最终步骤反应产率低下,对贵重原料的浪费严重。由于本发明采用一步法,通过钯催化实现联烯分子的分子内双芳基化反应,体系简单,无需经过额外处理即可得到茚并异喹啉类化合物,简便易行,易于操作,底物适用性广,能耐受多种官能团,且产物收率显著高于传统合成方法。本发明不仅成功实现了茚并异喹啉类化合物的合成,而且简化了传统的合成方法,很容易制得高产率的茚并异喹啉类化合物。该类茚并异喹啉类化合物,可直接或经过进一步修饰后作为抗肿瘤药物前体。本发明为发展一类新型抗肿瘤药物提供了新的合成手段,具有经济实用性和工业应用前景。
具体实施方式
实施例1:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率92%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例2:制备6-苯基-4-甲氧基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2b)
1b作为反应的起始底物制备目标产物2b,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率83%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.02(t,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.30–7.21(m,3H),7.15–7.11(m,2H),7.01(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.89(d,J=2.2Hz,1H),5.26(s,1H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.45,154.31,153.34,150.68,140.62,133.54,133.40,133.29,130.67,129.04,128.92,128.15,127.60,127.12,125.74,123.12,121.13,113.48,110.87,55.52,51.86.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18NO[M+H]+:324.1383,found:324.1410.
实施例3:制备2-甲基-6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2c)
1c作为反应的起始底物制备目标产物2c,反应时间20小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率80%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.04–7.99(m,1H),7.62–7.57(m,1H),7.52–7.45(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.21–7.15(m,3H),7.13–7.09(m,2H),5.24(s,1H),3.05(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.2,152.8,149.1,141.0,137.9,134.5,134.2,133.0,130.4,129.8,129.0,128.7,128.1,127.6,127.3,127.0,126.1,123.4,122.2,51.6,19.5.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18N[M+H]+:308.1434,found:308.1438.
实施例4:制备8-苯基-8H-苯并[6,7]茚并[1,2-c]异喹啉(2d)
1d作为反应的起始底物制备目标产物2d,反应时间24小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:60%;淡黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(d,J=8.4Hz,1H),9.39(s,1H),8.05–7.98(m,1H),7.92–7.86(m,1H),7.78–7.68(m,2H),7.64–7.59(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.51–7.44(m,2H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.27–7.18(m,3H),7.13–7.07(m,2H),5.24(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.5,152.8,147.3,140.0,135.3,134.7,133.4,132.8,130.5,129.2,129.0,128.7,128.6,128.3,128.2,127.2,127.1,126.8,126.0,125.8,125.6,123.2,122.5,52.1.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C26H18N[M+H]+:344.1434,found:344.1438.
实施例5:制备6-苯基-2,3-二甲氧基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2e)
1e作为反应的起始底物制备目标产物2e,反应时间24小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:79%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.07–7.95(m,1H),7.63–7.53(m,1H),7.53–7.42(m,2H),7.31–7.17(m,3H),7.15–7.06(m,2H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),5.24(s,1H),4.18(s,3H),3.90(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ153.64,153.60,152.6,144.9,142.3,141.0,134.9,133.5,132.9,130.5,129.0,128.7,128.0,127.5,127.0,126.3,123.4,120.2,112.8,61.6,56.6,51.3.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C24H20NO2[M+H]+:354.1489,found:354.1492.
实施例6:制备6-苯基-4-氯-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2f)
1f作为反应的起始底物制备目标产物2f,反应时间14小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:93%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.06–8.01(m,2H),7.59–7.47(m,3H),7.42(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.31–7.25(m,4H),7.13–7.08(m,2H),5.26(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.7,153.2,150.1,139.6,139.2,134.3,133.9,133.1,130.9,129.2,129.0,128.13,128.10,128.0,127.4,126.5,125.3,123.3,121.3,51.8.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H15ClN[M+H]+:328.0888,found:328.0893.
实施例7:制备6-苯基-6H-苯并[f]茚并[1,2-c]异喹啉(2g)
1g作为反应的起始底物制备目标产物2g,反应时间14小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:70%;淡黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.75(d,J=8.4Hz,1H),8.19(dt,J=7.7,0.9Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.84(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.56(ddd,J=8.0,7.0,1.1Hz,1H),7.50–7.39(m,3H),7.35(td,J=7.4,1.2Hz,1H),7.18–7.07(m,5H),5.85(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.2,152.7,148.5,139.9,139.1,134.6,133.5,133.4,129.1,128.7,128.54,128.47,128.19,128.17,127.9,127.7,127.1,127.01,126.98,126.2,126.1,124.5,120.8,54.8.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C26H18N[M+H]+:344.1434,found:344.1436.
实施例8:制备6-苯基-9-氟-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2h)
1h作为反应的起始底物制备目标产物2h,反应时间22小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:96%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.66–7.55(m,2H),7.49–7.42(m,1H),7.35–7.21(m,6H),7.09(d,J=6.3Hz,2H),5.24(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.2(d,J=249.7Hz),153.9(d,J=2.1Hz),152.5(d,J=5.5Hz),148.3,140.3,140.2,134.5,130.4,129.1,128.7(d,J=8.9Hz),128.2,128.0,127.7,127.2,126.0(d,J=8.4Hz),124.8,121.3(d,J=25.5Hz),120.3,111.8(d,J=20.7Hz),51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H15FN[M+H]+:312.1183,found:312.1188.
实施例9:制备6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2i)
1i作为反应的起始底物制备目标产物2i,反应时间21小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:37%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.98(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.64(d,J=7.4Hz,1H),7.57(ddd,J=8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.49(t,J=7.4Hz,1H),7.41(td,J=7.4,1.2Hz,1H),4.14(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.1,152.5,142.8,142.1,133.6,131.2,130.8,128.9,127.5,127.3,126.3,125.0,123.1,120.3,100.0,33.3.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C16H12N[M+H]+:218.0964,found:218.0972.
实施例10:制备6-叔丁基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2j)
1j作为反应的起始底物制备目标产物2j,反应时间36小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:46%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.43–7.31(m,2H),7.21(td,J=7.5,1.2Hz,1H),4.16(s,1H),0.88(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.27,152.61,147.28,142.17,135.06,134.33,129.58,128.61,127.50,127.41,126.45,125.98,125.84,125.52,120.06,55.87,36.72,29.15.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C20H20N[M+H]+:274.1590,found:274.1598.
实施例11:制备6-(4-甲基苯基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2k)
1k作为反应的起始底物制备目标产物2k,反应时间12小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:99%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.99(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.52–7.40(m,3H),7.34–7.26(m,2H),7.05(d,J=7.8Hz,2H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),5.21(s,1H),2.28(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.15,153.41,148.91,140.56,137.34,136.68,134.55,133.32,130.72,129.72,128.91,128.20,128.12,127.98,127.62,126.21,124.81,123.46,120.30,51.58,21.14.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18N[M+H]+:308.1434,found:308.1439.
实施例12:制备6-(4-甲氧基苯基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2l)
1l作为反应的起始底物制备目标产物2l,反应时间12小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:98%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),8.07–7.97(m,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.55–7.42(m,3H),7.36–7.29(m,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),5.22(s,1H),3.75(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ158.63,154.06,153.43,149.02,140.52,134.58,133.30,132.33,130.70,129.11,128.91,128.18,128.13,127.62,126.21,124.79,123.44,120.29,114.41,55.19,51.17.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18NO[M+H]+:324.1383,found:324.1385.
实施例13:制备6-(2-甲氧基苯基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2m)
1m作为反应的起始底物制备目标产物2m,反应时间12小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:54%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.13(d,J=7.4Hz,1H),8.03(dd,J=7.0,1.4Hz,1H),7.61–7.39(m,5H),7.30(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.20(t,J=7.0Hz,1H),7.08(br,1H),6.62(br,1H),6.29(br,1H),6.01(br,1H),4.14(br,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.30,154.44,153.13,149.26,140.85,134.97,133.21,130.63,128.84,128.06,127.39,126.12,124.84,123.74,121.13,120.21,111.02,55.80,43.84.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C23H18NO[M+H]+:324.1388,found:324.1396.
实施例14:制备6-(4-氯苯基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2n)
1n作为反应的起始底物制备目标产物2n,反应时间14小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:91%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.06–8.02(m,1H),7.63–7.59(m,1H),7.55–7.44(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.27–7.22(m,3H),7.15–7.10(m,2H),5.31(s,1H),0.00(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.25,153.53,148.69,140.61,140.49,134.40,133.30,130.76,129.01,128.93,128.19,128.13,127.70,127.11,126.24,124.85,123.41,120.32,51.95.HRMS(ESI):m/zCalcd.for C22H15ClN[M+H]+:328.0893,found:328.0892.
实施例15:制备6-(2-噻吩基)-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2o)
1o作为反应的起始底物制备目标产物2o,反应时间16小时,其制备方法与实施例1中的操作步骤基本相同。
产物收率:57%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.13(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),7.70(dq,J=8.4,0.9Hz,1H),7.59–7.39(m,4H),7.34(td,J=7.4,1.2Hz,1H),7.28(ddd,J=2.9,1.3,0.5Hz,1H),7.18(dd,J=5.0,3.0Hz,1H),6.55(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),5.46(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.82,153.51,147.54,140.50,140.19,133.74,133.38,130.81,128.92,128.18,128.09,127.79,126.77,126.51,126.28,124.76,123.23,122.08,120.35,46.99.HRMS(ESI):m/zCalcd.forC20H14NS[M+H]+:300.0847,found:300.0852.
实施例16:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a’(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率36%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例17:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、四三苯基膦钯(0.02mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率55%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例18:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯(0.02mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率64%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例19:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三苯基膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率34%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例20:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率81%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例21:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(对二甲胺基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率85%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例22:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.01mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率74%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例23:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.002mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.004mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率67%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例24:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.1mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率36%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例25:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(1.0mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率94%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例26:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至100℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率92%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例27:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至140℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率83%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例28:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a”(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率11%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例29:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氩气环境下,在反应管中加入1a”’(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率67%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例30:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氮气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率92%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
实施例31:制备6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)
在氦气环境下,在反应管中加入1a(0.2mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯(0.01mmol)、三(间甲氧基苯基)膦(0.02mmol)和醋酸钠(0.6mmol),以N,N-二甲基甲酰胺(3mL)作为反应溶剂,在反应管上加上橡胶塞后,放入预先升温至80℃的油浴锅中搅拌反应8小时。薄层色谱(TLC)点板确定反应终点,当TLC板显示反应原料1a完全消失后,将反应管从油浴锅中提起,冷却至室温,加入20mL水淬灭反应,然后用乙酸乙酯萃取并旋干溶剂,经柱层析分离得到目标产物2a白色固体,产物收率92%。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)的化学位移和裂分,分析该白色固体产物,并经过高分辨质谱(HRMS)进行分子量测定;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.14–7.10(m,2H),5.30(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,153.5,148.7,140.6,140.5,134.4,133.3,130.7,129.0,128.9,128.2,128.1,127.7,127.1,126.2,124.8,123.4,120.3,51.9.HRMS(ESI):m/z Calcd.for C22H16N[M+H]+:294.1277,found:294.1275.证明上述反应所得到的该白色固体产物是6-苯基-6H-茚并[1,2-c]异喹啉(2a)。
本发明公开了一类茚并异喹啉类化合物的合成方法,特征是在钯催化剂的作用下,式1类化合物反应得到相应产物:
式中的茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、酰基、磺酰基、卤素或氢,X为氯、溴或碘。所述的茚并异喹啉类化合物是具有通式II所示结构的化合物或所述化合物的对映体、消旋体、非对映异构体或同位素标记的相应产物。所述的茚并异喹啉类化合物作为一种有潜力的抗肿瘤活性化合物,相对于喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康等),具有活性更加稳定、细胞毒性更小等优点,部分茚并异喹啉衍生物已经经过了初步的抗肿瘤活性测试,有作为抗肿瘤药物的潜力。该类茚并异喹啉类化合物,可直接或经过进一步修饰后作为抗肿瘤药物前体。本发明为发展一类新型抗肿瘤药物提供了新的合成手段,具有经济实用性和工业应用前景。
Claims (2)
1.一类茚并异喹啉类化合物,其特征在于:具有共同的茚并[1,2-c]异喹啉骨架结构如下式II所示:
式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、酰基、磺酰基、卤素或氢,X为氯、溴或碘;
具体包括:
2.权利要求1所述一类茚并异喹啉类化合物的制备方法,其特征在于:
在保护气氛下,以联烯类化合物及其衍生物即式1类化合物作为反应底物,将式1类化合物与钯催化剂按摩尔比1:0.01-0.1,钯催化剂与配体按摩尔比1:1-2,以及式1类化合物与醋酸钠按摩尔比1:0.5-5,加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在80-140℃芳基化反应8-36小时,薄层色谱点板确定反应终点,然后经过柱层析即得到相应的茚并异喹啉类化合物II,或其对映体、消旋体、非对映异构体或同位素标记的相应产物:
式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、酰基、磺酰基、卤素或氢,X为氯、溴或碘;
所述钯催化剂为四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯;
所述配体为三苯基膦、三(间甲氧基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对二甲胺基苯基)膦或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽;
所述保护气氛为氮气、氩气或氦气。
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