CN1228341C - 喜树碱的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种成本低且操作简便地大量制备作为盐酸伊立替康及各种喜树碱衍生物之起始化合物的喜树碱的方法，其包括以下步骤(a)和(b)：(a)水解9-甲氧基喜树碱或者包含9-甲氧基喜树碱的天然材料；以及(b)对步骤(a)中得到的9-羟基喜树碱进行9-O-全氟代低级烷基磺酰基或者9-O-苯基四唑基化，然后氢解转化为喜树碱。

Description

喜树碱的制备方法
技术领域
本发明涉及可用作抗肿瘤剂之盐酸伊立替康及各种喜树碱衍生物的制造原料的喜树碱的新型制备方法。
背景技术
喜树碱(以下称为CPT)是由中国原产的喜树(Camptotheca acuminata，Nyssaceae)等天然材料分离的5环式生物碱，本发明的发明者通过探索研究提供了以该化合物作为起始化合物制备具有抗肿瘤活性的各种有用的半合成衍生物(例如参考特开平1-186892号、特开平1-131179号、特开平8-73461号以及特开平11-140085号公报等)。
由喜树碱衍生的7-乙基-10-哌啶子基哌啶子基羰基氧基喜树碱(以下称为CPT-11)，是一种具有高的抗肿瘤活性、低毒性的化合物，而且现在已广泛作为抗肿瘤药物(通用名：盐酸伊立替康)出售。另外，众所周知CPT-11的类似物也具有同样的抗肿瘤效果。
但是，由喜树等天然材料作为原材料得到的CPT的量极少，而作为有用的衍生物的CPT-11等的需要量大，通过植树来实现原材料的方法受到局限，因此大量供给CPT有很多困难。另外，在研究全合成的制备方法时，由于经常面临设备、收率以及成本等问题，目前尚未实用化。
发明内容
因此，本发明的目的是廉价且简便地提供作为盐酸伊立替康及各种喜树碱衍生物的起始化合物的喜树碱。
本发明的发明者为解决上述问题进行了深入的研究，着眼于在目前被废弃的喜树等天然材料中所包含的CPT类似物，意外地得到大量的作为CPT制备过程中的副产物的9-甲氧基喜树碱(以下称为9-MC)。进一步研究了对该化合物的有效利用，其结果是发现由9-MC作为起始物可简便且有效地制备CPT、并稳定地供给CPT的方法，由此完成了本发明。
本发明提供喜树碱的制备方法，其包括以下步骤(a)和(b)：
(a)水解9-甲氧基喜树碱或者包含9-甲氧基喜树碱的天然材料；以及
(b)对步骤(a)中得到的9-羟基喜树碱进行9-O-全氟代低级烷基磺酰基或者9-O-苯基四唑基化，然后氢解转化为喜树碱。
另外，在本发明的方法中，步骤(b)是对9-羟基喜树碱进行9-O-三氟甲磺酰基化。
再者，在本发明的方法中，9-羟基喜树碱为20(S)形式，而喜树碱为20(S)-喜树碱。
在本发明中，作为CPT之起始化合物的9-MC，可使用由各种天然材料等中分离、纯制得到的，或者由类似的化合物经过化学转化而成的，或者包含9-MC的天然材料。包含9-MC的天然材料例如有喜树、假柴龙树(Nothapodytes foetida)、狗牙花(Ervatamia heyneana)、蛇根草(Ophiorrhiza japonica)等，其中假柴龙树的9-MC含量高，由此优选使用。在使用这些天然材料时，首先将原材料进行原样切断、粉碎的处理后，用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿-甲醇混合液、二氯甲烷-甲醇混合液等有机溶剂提取。由此得到的提取液干燥，并原样使用，另外也可使用色谱法、重结晶、再沉淀等方法进行适当的纯制。
在本发明中，9-MC或者包含9-MC的天然材料首先水解，转化为9-羟基喜树碱(以下称为9-HC)。作为该转化法，可使用以下方法：在喹啉或氯仿等中用碘三甲基硅烷处理的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂与乙硫醇钠、苯硫氧化钾、甲苯硫酚钠等一起加热的方法，在二甲基亚砜中与氰化钠一起加热的方法，用二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷作为溶剂用三氯化硼、三溴化硼或者三溴化硼·二甲基硫醚复合物进行处理的方法，与吡啶盐酸盐一起加热的方法，用氯化铝处理的方法，在苯硫基甲烷存在下用三氟甲磺酸处理的方法，与57％氢碘酸一起加热的方法(在此情况下，在乙酸中于红磷存在下进行反应)，与47％氢溴酸一起加热的方法(在此情况下，用乙酸、二恶烷等辅助溶剂)，等等。在这些方法中，从效率、成本以及简便方面考虑，优选使用与47％氢溴酸一起煮沸回流的方法。
然后，由上述反应得到的9-HC转化为CPT。该转化法例如包括以下方法：将9-HC转化为triflate(OSO2CF3：OTf)衍生物、然后进行氢解，将9-HC转化为nanoflate(OSO2C4F9-n：ONf)衍生物、然后进行氢解，将9-HC转化为1-苯基-5-四唑基氧基(OTz)衍生物、然后进行氢解，等等。
通过上述CPT转化步骤可得到CPT，特别是具有以下优点：步骤少，使用的试剂便宜，作为氢解中氢源的氢气可用廉价的甲酸得到，而且可在通常使用的反应装置中进行加热搅拌，使得操作简便。另外，从各步骤的收率考虑，优选如下进行：9-HC用三氟甲磺酰氯、无水三氟甲磺酸或者N-苯基三氟甲基硫酰亚胺等处理，转化为9-三氟甲磺酰氧基喜树碱(以下称为9-OTfC)，接着用钯催化剂，在三乙胺或正丁基胺等叔胺存在下，用甲酸作为氢源进行氢解，由此将9-OTfC转化为CPT。
具体实施方式
以下将详细说明根据本发明之用9-MC作为原料制造CPT的方法的具体实施方案，但本发明并不仅限于此。
下图表示了9-MC转化CPT的流程图。
Figure C0180701600071
由9-MC转化为CPT的优选实施方案分为以下3个步骤：
(1)制备9-羟基喜树碱(9-HC)的步骤，
(2)制备9-三氟甲磺酰氧基喜树碱(9-OTfC)的步骤，以及
(3)制备喜树碱的步骤(9-OTfC的氢解)。
以下将具体说明这3个步骤。
在(1)中，将9-甲氧基喜树碱(9-MC)悬浮在47％氢溴酸中，减压脱气、用氩气置换后，搅拌加热，由此得到9-HC。47％氢溴酸的使用量为，1g对10-100ml，优选15-25ml。加热温度在100-180℃的范围内，优选为160-180℃。另外，反应时间在1-24小时的范围内，优选为3-4小时。
原料9-MC还特别可以精制品的形式使用。
另外，在该步骤中还可使用在芳香族甲氧基的水解中通常使用的其他已知方法。
在(2)中，于上述9-MC中使用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等作为溶剂，并在碱存在下添加1.0-5.0当量的N-苯基三氟甲硫酰亚胺、三氟甲磺酰氯或者无水三氟甲磺酸，用冰冷却在100℃下反应0.5-3小时，由此得到9-OTfC。该反应优选在氩气等惰性气体氛围下进行。原料9-HC也可以经过分离的形式使用，此时可使用色谱法、重结晶或者再沉淀等合适的方法纯制。
作为碱，例如有诸如三乙基胺、正丁基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱类，或者诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等的碱金属盐类，等等。优选使用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在3.0-7.0当量三乙胺存在下用1.5-3.5当量的N-苯基三氟甲硫酰亚胺，在50-60℃下加热0.5-1小时，由此定量地得到9-OTfC。另外，在使用三氟甲磺酰氯及无水三氟甲磺酸作为三氟甲磺酸酯化剂时，溶剂优选为二氯甲烷、氯仿等。
在(3)中，使用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在碱存在下用钯催化剂，添加作为氢源的甲酸，在氩气气氛中于40-80℃下加热1-18小时并搅拌，对9-OTfC进行氢解，由此得到CPT。在此情况下，可添加分子筛3(MS3)，以促进反应的进行。
作为碱，例如有三乙胺或三正丁基胺等叔胺，其使用量为3-20当量。另外，甲酸的使用量范围是2-10当量。对于钯催化剂，例如有乙酸钯(Pd(OAc)2)-三苯基膦(Ph3P)、乙酸钯-1，1′-二(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、乙酸钯-三正丁基膦(n-Bu3P)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二氯二(三苯基膦)钯(PdCl2(PPh3)2)等。钯催化剂的用量为4-50mol％的范围内。对于乙酸钯，添加8-100mol％范围的膦配位体。另外，在钯催化剂存在下，可使用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，碳酸钠作为碱，硼烷·二甲基胺复合物作为氢源。
对于钯催化剂，乙酸钯的使用量优选为3-6mol％，三苯基膦的用量为6-12mol％，或者二氯二(三苯基膦)钯的用量为5-15mol％，添加3-14当量作为碱的三乙基胺，1.5-7当量的甲酸，在氩气等惰性气体氛围下于60℃附近反应2-6。
在该氢解步骤中，还可任选地在triflate化反应后分离9-OTfC，其中可使用色谱法或重结晶等适当的方法。
本发明中使用的起始化合物、中间体化合物以及所得的目的化合物都包括各自的立体异构体、光学异构体、互变异构体等。
以下将通过实施例更为详细地说明本发明，但本发明绝不仅限于这些实施例中。
将9-甲氧基喜树碱(9-MC，10.0g，26.43mmol)悬浮于47％氢溴酸(200ml)中，减压脱气，在氩气氛下煮沸回流3.5小时。反应混合物冷却至室温，在搅拌下注入水(900ml)中进行分离，在celite垫上过滤析出物，用水洗涤。所取出的析出物溶解在包含20％甲醇的氯仿中，添加活性炭(20g)和无水硫酸钠，并搅拌1小时，之后减压浓缩干燥，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(含有8％甲醇的氯仿)进行纯制，得到茶褐色固体的9-羟基喜树碱(9-HC)，mp 231-237℃(分解)(6.47g，收率67％)。
NMR光谱、IR光谱以及MS光谱的数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，20-CH2CH3)，1.78-1.98(2H，m，20-CH2CH3)，5.26(2H，s)，5.42(2H，s)，6.73-7.46(1H，br，D2O可交换)，7.03(1H，d，J＝7Hz)，7.32(1H，s，14-H)，7.52-7.70(2H，m)，7.83(1H，s，7-H)，10.50-10.92(1H，br，D2O可交换)
IR(KBr)：3390，3121，1749，1657，1616，1591cm-1。
EI-MS m/z：364(M+)。
实施例2：9-三氟甲磺酰氧基喜树碱(9-OTfC)的制备
在9-羟基喜树碱(9-HC，300mg，0.82mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液内，于氩气氛、室温下添加三乙基胺(0.34ml，2.47mmol，3.0eq)和N-苯基三氟甲硫酰亚胺(442mg，1.24mmol，1.5eq)，搅拌0.5小时。通过薄层色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)确认原料消失，减压除去溶剂。在残留物中添加氯仿(200ml)和水(100ml)，有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。残留物溶解在氯仿(5ml)中，在其中加入正己烷(50ml)，抽吸析出物，减压干燥，得到淡黄色固体的9-三氟甲磺酰氧基喜树碱(9-OTfC)；mp 263-266℃(分解)(350mg，收率86％)。
NMR光谱、IR光谱以及MS光谱的数据如下所示。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ：1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.83-1.96(2H，m)，3.77(1H，s)，5.32(1H，d，J＝17Hz)，5.38(2H，s)，5.76(1H，d，J＝17Hz)，7.65(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，s)，7.87(1H，t，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，s)
IR(KBr)：3387，1751，1663，1626，1607cm-1。
EI-MS m/z：496(M+)。
实施例3：喜树碱(CPT)的制备(9-OTfC的氢解反应)
在室温下搅拌9-三氟甲磺酰氧基喜树碱(9-OTfC，100mg，0.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，并加入三乙基胺(61mg，0.606mmol，3.0eq)、乙酸钯(2mg，0.0081mmol，4mol％)、三苯基膦(4mg，0.0162mmol，8mol％)和甲酸(19mg，0.404mmol，2.0eq)，并在氩气氛下于60℃搅拌1小时。通过薄层色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)确认原料的消失，减压除去溶剂。残留物中加入氯仿(5ml)和正己烷(200ml)，抽出所析出的沉淀物，得到黄色固体的喜树碱(CPT)(44mg，收率63％)。
NMR光谱的数据如下所示。
1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，1.83-1.90(2H，m)，5.29(2H，s)，5.42(2H，s)，6.53(1H，s)，7.35(1H，s)，7.69-7.73(1H，m)，7.84-7.88(1H，m)，8.12-8.18(2H，m)，8.69(1H，s)
实施例4：由9-HC通过单罐反应制备喜树碱
在9-羟基喜树碱(9-HC，300mg，0.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液内，加入三乙基胺(0.68ml，4.92mmol，6.0eq.)及N-苯基三氟甲硫酰亚胺(879mg，2.46mmol，3.0eq.)，并在氩气氛下于60℃搅拌0.5小时。通过薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)确认原料消失后，在上述反应溶液中添加三乙基胺(1.14ml，8.20mmol，10.0eq.)、二氯二(三苯基膦)钯(58mg，0.08mmol，10mol％)、甲酸(189mg，4.10mmol，5.0eq.)，在60℃下加热3小时。通过薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)确认9-OTfC消失，放冷反应混合物，然后减压除去溶剂。在残留物中加入氯仿(5ml)和正己烷(200ml)，抽出所生成的沉淀物，得到黄色固体的喜树碱(209mg，收率73％)。
实施例5：9-九氟丁烷磺酰氧基喜树碱(9-ONfC)的制备
Figure C0180701600121
在9-羟基喜树碱(9-HC，180mg，0.49mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液内，于氩气氛、室温下添加氢化钠(60％矿物油分散体)(30mg，0.74mmol，1.5eq)和九氟丁烷磺酰氟(243mg，0.74mmol，1.5eq)，搅拌2小时。在搅拌下将反应液注入蒸馏水(200ml)中，并在该溶液中添加氯仿(200ml)和0.1N盐酸(50ml)。除去所形成的沉淀物，分出有机层，通过蒸馏水以及饱和盐水(各100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法(含有1％甲醇的氯仿)纯制，得到黄色固体的9-九氟丁烷磺酰氧基喜树碱(9-ONfC)；mp 260-262℃(分解)(85mg，收率27％)。
NMR光谱、IR光谱以及MS光谱的数据如下所示。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ：1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.85-1.96(2H，m)，3.74(1H，s)，5.32(1H，d，J＝17Hz)，5.38(2H，s)，5.77(1H，d，J＝17Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，s)，7.85-7.89(1H，m)，8.30(1H，d，J＝9Hz)，8.63(1H，s)
IR(KBr)：3396，1755，1663，1603cm-1。
EI-MS m/z：646(M+)。
实施例6：喜树碱(CPT)的制备(9-ONfC的氢解反应)
Figure C0180701600131
在9-九氟丁烷磺酰氧基喜树碱(9-ONfC，50mg，0.077mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，顺序地加入三乙基胺(107μl，0.77mmol，10.0eq)、二氯二(三苯基膦)钯(5mg，0.0077mmol，10mol％)、以及甲酸(15μl，0.39mmol，5.0eq)，并在氩气氛下于60℃搅拌0.5小时。减压除去溶剂，在残留物中加入丙酮(20ml)，抽出所析出的沉淀物，得到喜树碱(CPT)(25mg，收率93％)。
实施例7：9-(1-苯基-5-四唑基氧基)喜树碱(9-OTzC)的制备
在9-羟基喜树碱(9-HC，560mg，1.54mmol)于干燥N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液内，于氩气氛、室温下添加叔丁醇钾(208mg，1.85mmol，1.2eq)，搅拌10分钟后，在该溶液中加入5-氯-1-苯基四唑(334mg，1.85mmol，1.2eq)，搅拌6小时。减压除去溶剂，残留物用氯仿萃取，去掉不溶物。萃取液在减压下干燥，残留物通过硅胶柱色谱(含有1％甲醇的乙酸乙酯)纯制，得到黄色固体的9-(1-苯基-5-四唑基氧基)喜树碱(9-OTzC)；mp 169-175℃(分解)(375mg，收率48％)。
NMR光谱、IR光谱以及MS光谱的数据如下所示。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ：1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.97(2H，m)，3.82(1H，br-s)，5.22(2H，br-s)，5.29(1H，d，J＝16Hz)，5.72(1H，d，J＝16Hz)，7.55-7.75(4H，m)，7.82-7.93(4H，m)，8.15-8.24(1H，d，J＝1Hz)
IR(KBr)：3420，1751，1659，1597，1539cm-1。
EI-MS m/z：508(M+)。
实施例8：喜树碱(CPT)的制备(9-OTzC的氢解反应)
在9-(1-苯基-5-四唑基氧基)喜树碱(9-OTzC，100mg，0.39mmol)的二恶烷-乙醇(1∶1，20ml)溶液中，加入10％钯/炭(15mg)，然后在氢气氛下于40℃附近搅拌24小时。除去催化剂，减压干燥，残留物通过硅胶柱色谱法(包含2％甲醇的氯仿)纯制，得到喜树碱(20mg，收率29％)。

Claims (3)

1、喜树碱的制备方法，其包括以下步骤(a)和(b)：
(a)水解9-甲氧基喜树碱或者包含9-甲氧基喜树碱的天然材料的提取物；以及
(b)按照以下路线对步骤(a)中得到的9-羟基喜树碱进行9-O-全氟代低级烷基磺酰基或者9-O-苯基四唑基化，然后氢解转化为喜树碱：
R＝-OSO2(CF2)nCF3，其中n＝0-3，或
2、如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)是对9-羟基喜树碱进行9-O-三氟甲磺酰基化。
3、如权利要求1或2所述的的方法，其中9-羟基喜树碱为20(S)形式，而喜树碱为20(S)-喜树碱。
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