JP2001513567A - カンプトテシン類似体及びその調製方法 - Google Patents

カンプトテシン類似体及びその調製方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(1)を有する化合物及びその医薬上許される塩を提供する。式中、R1及びR2は独立に同じであり、又は異なり、水素、アルキル基、アルケニル基、ベンジル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アシル基、アミノ基、-SRc（式中、Rcは水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基である）であり、又はR1及びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成し、R3はＨ、Ｆ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、又はシアノ基であり、又はR2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成し、R4はＨ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、又はC1-3アルコキシル基であり、R5はC1 -10アルキル基、又はプロパルギル基であり、かつR6、R7及びR8は独立にC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基又は-(CH2)NR9基（式中、Ｎは１〜10の範囲内の整数であり、かつR9はヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） この出願は米国特許出願第08/436,799号（これは米国特許出願第08/085,190号
の一部継続出願である）の一部継続出願であり、これらの開示が参考として本明
細書に含まれる。 本発明は新規化合物及びこれらの調製方法、特にシリルカンプトテシン誘導体
又は類似体及びこのようなシリルカンプトテシン類似体の調製方法に関する。
【０００２】 （背景技術） (20S)-カンプトテシン（CPT、以下を参照のこと）及びその誘導体は化学療法 による充実性腫瘍の治療に最も有望な薬剤の幾つかである。例えば、Wall, M. E
.ら, J. Ethnopharmacol., 51, 239 (1996); Camptothecin: New Anticancer Ag
ents; Potmesil, M.及びPinedo, H.編集; CRC, Boca Raton, FL (1995); Bonnet
erre, J., Bull. Canc., 82, 623 (1995); Sinha, D. K., Drugs, 49, 11 (1995
)を参照のこと。この天然アルカロイドは1966年にWallにより中国の植物であるC
amptotheca accuminataのエキスから最初に単離された(Wall, M. E.ら, J. Am.
Chem. Soc., 88, 3888 (1966))。以下に示されるように、カンプトテシンは一般
に2-ピリドン環（環Ｄ）（これは順にラクトン環（環Ｅ）に縮合されている）に
縮合されているピロロ〔3,4-b〕キノリン系（環ABC）を含む縮合環系を有する。
【０００３】
【０００４】 カンプトテシンはトポイソメラーゼＩ毒物のファミリーに属する。例えば、Fr
oelich-Ammon, S. J.ら, J. Biol. Chem., 270, 21429 (1995)を参照のこと。現
在までの研究はこの分子が細胞酵素トポイソメラーゼＩにより超らせんDNAの巻 戻しに干渉することにより作用することを強く示唆し、その酵素は通常悪性細胞
中で過剰発現される。高度に複製する癌細胞中で、これがアポトーシス及びプロ
グラムされた死滅をもたらすイベントのカスケードを誘発する。Slichenmyer, W
. J.ら, J. Natl. Cancer Inst., 85, 271 (1993)を参照のこと。分子薬理学レ ベルにおける最近の進歩がPommier, Y.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 8
861 (1995)に総説されている。 カンプトテシンの初期の臨床試験は生理学的適合性媒体中のその不充分な溶解
性により制限された。更に、ラクトン環を水酸化ナトリウムで開環することによ
りカンプトテシンの水溶性ナトリウム塩を生成しようとする早期の試みは不充分
な抗腫瘍活性を有する化合物をもたらした。その後に、閉環されたラクトン形態
が抗腫瘍活性の絶対必要条件であることが報告された。Wani, M. C.ら, J. Med.
Chem., 23, 554 (1980)を参照のこと。更に最近、構造−活性研究が更に良好な
溶解性及び更に良好な抗腫瘍活性を有する類似化合物を同定していた。例えば、
トポテカン(TPT)及びイリノテカン(IRT)が最近米国において販売について認可さ
れており、一方、GI-147211Cが後期臨床試験中である。これらの類似体は種々の
治療し難い充実性腫瘍、例えば、悪性メラノーマ、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及
び結腸直腸癌に対し有効であり、徐々に分裂する癌系の治療に特に有望と思われ
る。例えば、Kingsbury, W. D.ら, J. Med. Chem., 34, 98 (1991); Sawada, S.
ら, Chem. Pharm. Bull., 39, 1446 (1991); Luzzio, M. J.ら, J. Med. Chem.,
38, 395 (1995); Abigerges, D.ら, J. Clin. Oncol., 13, 210 (1995)を参照 のこと。更に、相乗効果又は累積的効果がシスプラチン、放射線、又は温熱療法
との組み合わせ療法で観察されていた。Fukuda, M.ら, Canc. Res., 56, 789 (1
996); Goldwasser, F.ら, Clin. Canc. Res., 2, 687 (1996); Wang, D. S.ら,
Biol. Pharm. Bull., 19, 354 (1996)を参照のこと。
【０００５】 殆どの研究がカンプトテシンの水溶性誘導体の開発に集中していたが、新規製
剤化、例えば、脂質−複合体形成、リポソーム封入、及び湿式混錬技術が最近開
発されていた。このような製剤化は不充分に水溶性のカンプトテシンに新しい治
療機会をもたらす。Daoud, S. S.ら, Anti-Cancer Drugs, 6, 83 (1995); Meris
ko-Liversidge, E.ら, Pharm. Res., 13, 272 (1996); 及びPantazis, P., Leuk
emia Res., 19, 775 (1995)を参照のこと。これらの製剤化の魅力的な特徴は薬 物生体分布に関するそれらの影響である。Sugarman及び共同研究者らは遊離カン
プトテシンが肺の柔組織中で最大濃度に達するが、脂質−複合体形成されたカン
プトテシンが胃腸道中で最高濃度を有することを最近報告していた。これらの結
果は結腸癌の治療に新しくかつ重要な見通しを開く。Sugarman, S. M.ら, Canc.
Chemother. Pharmacol., 37, 531 (1996)を参照のこと。不溶性カンプトテシン
類似体を使用することの別の重要な局面はそれらがそれらの水溶性同種物よりも
通常活性であり、薬物誘発耐性を生じそうにないことである。何とならば、おそ
らくそれらがp-糖タンパク質多薬物トランスポーターの基質ではないからである
。Pantazis, P., Clin. Canc. Res., 1, 1235 (1995)を参照のこと。 この状況下で、良好乃至優れた抗腫瘍活性と異なる溶解性及び生体分布プロフ
ィールとを併有する新規カンプトテシン類似体が種々の型の癌の治療の治療集積
に重要な役割を果たし得る。 カンプトテシン及びその類似体の判明した有益な生物活性を考えると、付加的
なカンプトテシン類似体及びカンプトテシン類似体の調製方法を開発することが
望ましい。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は一般に下記の式(1)：
【０００７】
【０００８】 を有する化合物を提供する。 R1及びR2は独立に同じであり、又は異なり、好ましくは水素、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ
基、カルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、
ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アシル基、アミノ
基、-SRc（式中、Rcは水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基である）で
あり、又はR1及びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表
す）の基を形成する。 R3は好ましくはＨ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、又はシ
アノ基である。また、R2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１
又は２を表す）の基を形成することができる。 R4は好ましくはＨ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル
基、又はC1-3アルコキシル基である。 R5はC1-10アルキル基であることが好ましい。好ましいアルキル基はエチル基 である。R5に好ましい置換アルキル基として、アリル基、プロパルギル基及びベ
ンジル基が挙げられる。 R6、R7及びR8は好ましくは独立に（同じであり、又は異なり）C1-10アルキル 基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基又はアリール基である。R6、R7及び
R8に好ましい置換アルキル基は-(CH2)NR9基（式中、Ｎは１〜10の範囲内の整数 であり、かつR9はヒドロキシル基、アルコキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、
シアノ基又はニトロ基である）である。R9に好ましいアミノ基として、アルキル
アミノ基及びジアルキルアミノ基が挙げられる。
【０００９】 “アルキル”、“アリール”という用語及びその他の基は特にことわらない限
り未置換基及び置換基の両方を一般に表す。特にことわらない限り、アルキル基
はC1-C15（即ち、１〜15個の炭素原子を有する）アルキル基であることが好まし
く、C1-C10アルキル基であることが更に好ましく、分岐又は非分岐の非環式又は
環式であってもよい。アルキル基の上記定義及びその他の定義はまたその基が別
の基の置換基（例えば、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基の置換基とし
てのアルキル基）である場合にも適用される。“アリール”という用語はフェニ
ル又はナフチルを表す。本明細書に使用される“ハロゲン”又は“ハロ”という
用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。 “アルコキシル”という用語は-ORd（式中、Rdはアルキル基である）を表す。
“アリールオキシ”という用語は-ORe（式中、Reはアリール基である）を表す。
アシルという用語は-OCRfを表す。“アルケニル”という用語は好ましくは2-15 個の炭素原子、更に好ましくは3-10個の炭素原子を有する不飽和基(-C=CHRg)を 表す。“アルキニル”という用語は好ましくは2-15個の炭素原子、更に好ましく
は3-10個の炭素原子を有する不飽和基(-C≡CRh)を表す。
【００１０】 先に示された基は、活性を保持するカンプトテシン類似体を合成するための種
々の置換基で置換し得る。例えば、アルキル基はベンジル基、フェニル基、アル
コキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基（例えば、遊離アミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基及びアリールアミノ基を含む）、アルケニル基、アル
キニル基及びアシルオキシ基を含むが、これらに限定されない一つ以上の基で置
換されることが好ましいかもしれない。アミノ基(-NRaRb)の場合、Ra及びRbは独
立に水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基であることが好ましい。アシ
ル基はアルキル基、ハロアルキル基（例えば、ペルフルオロアルキル基）、アル
コキシル基、アミノ基及びヒドロキシル基で置換されることが好ましく、即ち、
Rfがこれらの置換基であることが好ましい。アルキニル基及びアルケニル基はア
ルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基及びベンジル基を含むが、
これらに限定されない一つ以上の基で置換されることが好ましく、即ち、Rg及び
Rhがこれらの置換基であることが好ましい。
【００１１】 本明細書に使用される“アシルオキシ”という用語は基
【００１２】
【００１３】 を表す。 本明細書に使用される“カルボニルオキシ”という用語は基
【００１４】
【００１５】 を表す。 本明細書に使用される“カルバモイルオキシ”という用語は基
【００１６】
【００１７】 を表す。 アミノ基及びヒドロキシル基は当業界で知られているような保護基を含んでい
てもよい。アミノ基に好ましい保護基として、tert-ブチルオキシカルボニル、 ホルミル、アセチル、ベンジル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、トリチ
ルが挙げられる。当業者に知られているようなその他の好適な保護基がGreen, T
., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1991)に 開示されており、その開示が参考として本明細書に含まれる。 一般に、R1、R2、R3、R6、R7及びR8は得られるカンプトテシン類似体の活性を
維持するために過度に嵩高ではないことが好ましい。それ故、R1、R2、R3、R6、
R7及びR8は独立に約250未満の分子量を有することが好ましい。R1、R2、R3、R6 、R7及びR8は約200未満の分子量を有することが更に好ましい。 本発明のカンプトテシン類似体の幾つかは無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩（これらに限定されない）として医
薬上の使用のために調製し得る。また、カンプトテシン類似体は有機酸との塩、
例えば、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びステアリン酸塩（これらに限定されな
い）として調製し得る。その他の酸は本発明の化合物及びそれらの医薬上許され
る塩の調製において中間体として使用し得る。
【００１８】 精製目的のために、Ｅ環（ラクトン環）はアルカリ金属、例えば、水酸化ナト
リウム又は水酸化カルシウム（これらに限定されない）で開環されて式(1)の化 合物の開環されたＥ環類似体を生成してもよい。こうして得られた中間体は水中
で更に可溶性であり、精製されて、酸による処理後に、本発明のカンプトテシン
類似体の精製形態を生成してもよい。 また、Ｅ環は修飾されて水又はその他の溶媒中の異なる溶解性プロフィールを
有する式(1)の化合物の類似体を生成してもよい。この目標を達成するための方 法として、水溶性アミノ基によるＥ環の開環又は水溶性基、例えば、ポリエチレ
ングリコール基によるＥ環の位置20におけるヒドロキシル基の官能化が挙げられ
るが、これらに限定されない。こうして調製された類似体はプロドラッグとして
作用する。換言すれば、これらの類似体は生きている生物に投与された時に式(1
)の化合物（閉環されたＥ環構造を有する）を再生する。Greenwald, R.B.ら, J.
Med. Chem., 39, 1938 (1996)を参照のこと。
【００１９】 また、本発明は医薬有効量の式(1)の化合物又はその医薬上許される塩を投与 することを特徴とする患者の治療方法を提供する。化合物は、例えば、静脈内、
筋肉内、経口、皮下、腫瘍内、皮内、及び非経口を含むが、これらに限定されな
い投与のあらゆる通常の経路により癌及び／又は白血病で冒された患者に投与さ
れてもよい。医薬有効量又は投与量は体重1kg当り式(1)の化合物0.01〜60mgであ
ることが好ましい。医薬有効量又は投与量は体重1kg当り式(1)の化合物0.1〜40m
gであることが更に好ましい。一般に、医薬有効量又は投与量は抗白血病挙動及 び／または抗腫瘍（抗癌）挙動を示すのに有効な式(1)の化合物の量を含む。医 薬上許される担体又は希釈剤と混在して活性成分として式(1)の化合物又はその 医薬上許される塩を含む医薬組成物がまた本発明の範囲内にある。 また、本発明は式(1)の化合物のいずれかと医薬上許される担体とを含む医薬 組成物を提供する。組成物は式(1)の化合物0.1mg〜500mgを含んでもよく、また 投与の様式に適したあらゆる形態に構成されてもよい。
【００２０】 （発明を実施するための最良の形態） 化合物 式(1)の化合物の中で、Ｅ環の位置20に(S)配置を有する化合物が医薬上の使用
に好ましい。 R1及びR2が独立に（同じであり、又は異なり）Ｈ、ヒドロキシル基、ハロ基、
アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C1-3ペルハロアルキル基、C1 -3 アルケニル基、C1-3アルキニル基、C1-3アルコキシル基、C1-3アミノアルキル
基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3ジアルキルアミノ基であることが好ましく、又
はR1及びR2が一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基
を形成する。R1及びR2が独立に（同じであり、又は異なり）Ｈ、メチル基、アミ
ノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミノメチル基
、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、等であることが更に好まし
い。 R3がＦ、アミノ基、又はヒドロキシル基であることが好ましい。R4がＨ又はＦ
であることが好ましい。R5がエチル基であることが好ましい。R6、R7及びR8が独
立に（同じであり、又は異なり）C1-6アルキル基、フェニル基又は-(CH2)NR10基
（式中、Ｎは１〜６の範囲内の整数であり、かつR10はハロゲン又はシアノ基で ある）であることが好ましい。
【００２１】 調製の方法 本発明の化合物は図１に示された一般の合成スキームに従って調製し得る。図
１の合成スキームにおいて、ヨードピリドン２が最初にプロパルギル誘導体でN-
アルキル化されて遊離基前駆体４を生じる。次いで遊離基前駆体４がアリールイ
ソニトリル５で遊離基カスケードを受けて生成物１を生じる。N-アルキル化は最
適化条件に従って円滑に進行する。Curran, D.P.ら, Tetrahedron Lett., 36, 8
917 (1995)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。ヨード
ピリドン２の合成及び遊離基カスケードの条件は既に報告されていた。プロパル
ギル化剤３は好適なシリル化剤R6R7R8SiXによるプロパルギルアルコールのジア ニオンの通常のシリル化、続いて脱離基、例えば、ブロミド、ヨージド又はスル
ホネートへのプロパルギルアルコールの変換により容易に調製される。Curran,
D.P.ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34, 2683 (1995) （その開示が参考と して本明細書に含まれる）、及び1995年５月８日に出願された米国特許出願第08
,436,799号（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。
【００２２】 一般に、ヘキサメチルスズ、ヘキサメチルジシラン、又はテトラキス（トリメ
チルシリル）シランを含むが、これらに限定されない種々の試薬が遊離基カスケ
ードに使用し得る。この反応のエネルギーの源は太陽灯又は紫外線灯であっても
よい。温度は約25℃〜150℃にセットされることが好ましい。温度は約70℃にセ ットされることが更に好ましい。一般に遊離基カスケードに不活性であること以
外に、使用される溶媒の選択に制限はない。好ましい溶媒として、ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、THF及びtert-ブタノールが挙げられる。また、反応条
件の温和なことのためにアルキン及びイソニトリルの置換基の選択に非常に広い
許容範囲がある。 図２は(20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン12の合成に関す
る一般合成スキームの実施態様を示す。この合成スキームの問題は、アリールイ
ソニトリルの両方のオルト位が環化に利用できる（即ち、R4が式１の最終化合物
中でＨである）場合に遊離基カスケードの部位選択性を調節することである。こ
の問題の一つの解決策はアリールイソニトリルへのトリメチルシリル基の導入（
例えば、3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニルイソニトリル９）に頼る。ト リメチルシリル置換基は環化に対しイソニトリルのオルト位の一つをブロックし
、ヒドロデシリレーションによりカスケード反応後に除去し得る。この例におい
て、選択性はトリメチルシリル基の一つのみが最後の工程で除去されるという意
味で更に進行する。
【００２３】 幾つかの新規カンプトテシン誘導体の調製に関する一般合成スキームのその他
の実施態様が図３〜６、及び実施例に示される。 本発明はカンプトテシンファミリーにおける既知の構造−活性関係に良く適し
た短く、かつ有効な合成スキームを提供する。実際に、カンプトテシン骨格の生
物活性は７位及び／または9-11位以外の置換基に対し不耐性であり、又は非常に
わずかな寛容性を有する。合成後に、これらの置換基が夫々アルキニル誘導体３
及びアリールイソニトリル５により導入される。 抗腫瘍活性 式１の幾つかの化合物の抗腫瘍活性が表１に示され、幾つかの公知のカンプト
テシン類似体の抗腫瘍活性と比較される。表１に示された本発明の種々の例示化
合物の合成がこの節の後の実施例の節に更に詳しく説明される。 表１（２０Ｓ）−７−シリル−カンプトテシン誘導体の生物活性
【００２４】
【表１】
【００２５】 a)OPP＝イリノテカンのピロリジニルピロリジンカルバメート；TMS＝トリメチル
シリル；TBDMS＝t-ブチルジメチルシリル；TBDPS＝t-ブチルジフェニルシリル；
TES＝トリエチルシリル；TIPS＝トリイソプロピルシリル；DMNPS＝ジメチルイノ
ルピニルシリル；DMCPS＝ジメチル-3-シアノプロピルシリル；DMHPS＝ジメチル-
3-ハロプロピルシリル；b)BD2F1マウス試験でS-180中でCPTよりも更に活性 c)
BD2F1マウスでルイス肺癌腫中でCPTよりも更に活性。 表１に示されるように、本発明の化合物はカンプトテシン(CPT)及びイリノテ カン(IRT)と較べて良好乃至優れた抗腫瘍活性を示す。
【００２６】細胞毒性アッセイ カンプトテシン誘導体をin vitroでHL-60（ヒト前骨髄細胞白血病）細胞、833
K（ヒト奇形癌）細胞及びDC-3F（ハムスター肺）細胞の増殖に関するそれらの細
胞毒性効果について評価した。細胞を5 x 10-4細胞/mlの初期密度で培養した。 それらを５％CO2保湿雰囲気中で37℃でペニシリン(100u/ml)／ストレプトマイシ
ン(100μg/ml) (GIBCO-BRL)及び10％熱不活化ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地
(GIBCO-BRL グランドアイランド、ニューヨーク)中で管理した。そのアッセイを
96ウェルミクロプレート中で２回反復で行った。72時間のインキュベーション後
のHL-60細胞に対する化合物の細胞毒性をXTT微量培養テトラゾリウムアッセイに
より測定した。Scudiero, D.A.ら, Cancer Res., 48, 4827 (1988)（その開示が
参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。2',3'-ビス-（メトキシ-4-ニト
ロ-5-スルフェニル）-5-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-2H-テトラゾリウム
ヒドロキシド(XTT)を血清を含まない前もって温めた（37℃）媒体中で1mg/mlで 調製した。フェナジンメソスルフェート(PMS)及び新しいXTTを一緒に混合して0.
075 mM PMS-XTT溶液を得た（5 mM PMS原液25μlを1 mg/ml XTT 5 ml当りに添加 した）。この混合物50μlを72時間のインキュベーションの終了時に細胞培養液 の夫々のウェルに添加した。37℃で４時間のインキュベーション後に、450nm及 び630nmにおける吸光度をミクロプレートリーダー（EL340、バイオ−テク・イン
ストルメンツ社、ウィノースキイ、バーモント）で測定した。 833K奇形癌充実性腫瘍細胞及びDC-3Fハムスター肺細胞に対するカンプトテシ ン化合物の細胞毒性を細胞タンパク質濃度を測定するためのSkehanらにより記載
された方法により96ウェルミクロプレート中で測定した。Skehanら,“New Color
ometric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening", J. Nat'l Canc
er Inst., 82, 1107 (1990)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参 照のこと。培養液をトリクロロ酢酸で定着し、次いで１％酢酸に溶解した0.4％ スルフォーローダミンＢで30分間にわたって染色した。未結合色素を酢酸洗浄液
により除去し、タンパク質結合色素を96ウェルミクロプレートリーダー中で570n
mにおける吸光度の測定のために未緩衝トリス塩基〔トリス（ヒドロキシ−メチ ル）アミノメタン〕で抽出した。５〜６種の濃度の試験薬物を使用して、実験を
２回反復で行った。データをコンピュータ・ソフトウェアにより分析した。Chou
, J.及びChou, T.C., Dose-Effect Analysis With Microcomputers: Quantitati
on of ED50, LD50, Synergism, Antagonism, Low-Dose Risk, Receptor-Ligand
Binding and Enzyme Kinetics,第２編, Biosoft, Cambridge (1987);及びChou,
T.C.,“The Median-Effect Principle and the Combination Index for Quantit
ation of Synergism and Antagonism", Synergism and Antagonism in Chemothe
rapy, Academic Press, San Diego, 61-102 (1991)（これらの開示が参考として
本明細書に含まれる）を参照のこと。
【００２７】トポＩ媒介DNA開裂アッセイ DNA開裂アッセイについて、その反応混合物は既に記載されたように20μlの最
終容積で精製DNAトポイソメラーゼＩの存在下でTris-HCl緩衝液10 mM、pH7.5; P
BR322超らせん二本鎖環状DNA（ベーリンガー・マンハイム・バイオケミカルズか
らの4363塩基対）0.125μg/ml、１、10及び100μMの濃度の薬物（カンプトテシ ン又はその誘導体）を含んでいた。Hsiang, Y.H.ら,“Camptothecin Induces Pr
otein-linked DNA Breaks Via Mammalian DNA Topoisomerase I", J. Biol. Che
m., 260, 14873 (1985)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照の こと。インキュベーションを37℃で60分間にわたって行った。ローディング緩衝
剤色素（２％ドデシル硫酸ナトリウム、0.05％ブロモフェノール・ブルー及び６
％グリセロール）を添加することにより反応を停止した。電気泳動をTBE緩衝液 （Tris-塩基-ホウ酸-EDTA）中で１％アガロースゲル＋臭化エチジウム（１μg/m
l）で行い、25Vで18時間にわたって実験した。ポラロイドフィルム型55/Nを使用
して写真を紫外線の下で撮影し、製造業者により示されたようにして現像した。
【００２８】超らせんDNAのトポＩ媒介弛緩の抑制 DNAのDNAトポイソメラーゼＩ媒介弛緩に関する抑制効果を研究するために、Li
u及びMillerにより記載された方法を使用した。Liu, H.F.ら,“Cleavage of DNA
by Mammalian DNA Topoisomerase II", J. Biol. Chem., 258, 15365 (1980)（
その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。このアッセイのため
に、50 mM Tris-HCl, pH 7.5、120 mM KCl、10 mM MgCl2、0.5 mM DTT、0.5 mM
EDTA、30μg/mlのBSA、20μg/mlのPBR322 DNA及び種々の量の酵素を含む反応混 合物（20μl）中のPBR322 DNA 0.18μg、トポＩ (GIBCO-BRL) 0.5 U、種々の濃 度（1-100μM）のカンプトテシン又は類似体を37℃で30分間にわたってインキュ
ベートし、５％SBS及び150μg/mlのプロテイナーゼＫで停止した。サンプルをTA
E運転緩衝液中１％アガロースに装填し、39Vで一夜電気泳動し、EtBrで染色し、
紫外線の下で写真撮影した。
【００２９】in vivoの抗腫瘍活性 カンプトテシン誘導体の抗腫瘍活性を肉腫-180又はルイス肺マウス充実性腫瘍
を有するB6D2F1マウスで試験した。S-180について、3 x 106細胞を３日目に皮下
に接種した。抗腫瘍治療が５日間にわたって毎日２回の腹腔内で１日目に開始し
た。７日目及び14日目に腫瘍体積を測定した。平均腫瘍体積を治療したもの対未
治療対照の比(T/C)として記載した。７日目及び14日目に関する対照（DMSOビヒ クルのみで措置した）腫瘍体積は夫々0.11cm3及び0.61cm3であった。T/Cカンプ トテシンを“+++”で表示する。2mg/kgの投与量で14日目のカンプトテシンT/Cと
較べて10％の増分又は減分を夫々一つの“+”単位の増加又は減少で表示する。 ルイス肺癌について、腫瘍細胞（1 x 106）を０日目に皮下接種し、治療が５ 日間にわたって毎日２回の腹腔内で１日目に開始した。効果の等級付けは上記の
とおりであった。 表１に示されたように、in vitroの抗腫瘍細胞毒性について試験したカンプト
テシン誘導体の多くが１種〜３種の細胞系でカンプトテシンよりも高い効力を示
した。また、高い抗腫瘍細胞毒性を示すこれらの化合物の殆どがPBR322DNAのDNA
トポイソメラーゼＩ媒介開裂を増進し、又はPBR322DNAのDNAトポイソメラーゼＩ
媒介弛緩を抑制するのに高い効力を示した。これらの結果はDNAトポイソメラー ゼＩの機能を抑制するそれらの能力とカンプトテシン化合物の抗腫瘍細胞毒性の
間の優れた相関関係を示唆する。 腫瘍を有するマウスにおけるin vivo化学療法効果について、例えば、7-トリ メチルシリルカンプトテシンは腫瘍体積減少に関して投与量依存様式で幾つかの
均等投与量でB6D2F1マウスで肉腫180に対しカンプトテシンよりも良好な活性を 示した。同様に、ルイス肺癌腫について、7-トリメチルシリル-11-フルオロカン
プトテシンはカンプトテシンよりも４倍少ない投与量で腫瘍体積減少に関してカ
ンプトテシンと同様の抗腫瘍効果を示した。こうして、7-トリメチルシリル-11-
フルオロカンプトテシンはin vivoのその抗腫瘍効果でカンプトテシンよりも効 力がある。 こうして、本発明者らはカンプトテシン構造の７位におけるシリル基（例えば
、トリメチルシリル基）の導入がカンプトテシンよりも良好な抗腫瘍活性を有す
る化合物を典型的にもたらすことを発見した（例えば、(20S)-CPTと較べて実施 例１の化合物を参照のこと）。また、シリル基はイリノテカン系列に有益である
（例えば、イリノテカンと較べて実施例６の化合物を参照のこと）。
【００３０】 抗腫瘍活性は、ヒドロキシ基が実施例１の化合物の10位に導入されて実施例５
の化合物を生成する時に実質的に変化されないままである。実施例６の化合物は
イリノテカンの活性代謝産物であるSN-38の類縁体である。最高の活性の幾つか がトリメチルシリル基を11位でフルオロ原子（例えば、実施例７の化合物を参照
のこと）、又は10位もしくは11位で一級アミン基（夫々、実施例８及び９を参照
のこと）と一緒に導入した時に本研究で観察された。また、12位のフルオロ原子
の導入がカンプトテシンよりも約２倍効力の小さい類似体をもたらす（(20S)-CP
Tと較べて実施例11を参照のこと）。この結果は、文献に既に報告された12-置換
カンプトテシンの不充分な活性を考えると驚くべきことである。 こうして、哺乳類（ヒト又は動物）が医薬有効量の式(1)の化合物又はその医 薬上許される塩の哺乳類への投与を含む方法により治療し得る。哺乳類の症状が
それにより改善し得る。 本発明の化合物は、例えば、非経口（例えば、静脈内、皮内、筋肉内又は皮下
）、経口（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル、懸濁液又は液体溶液の形態で
）、座薬の形態で直腸又は膣、又は局所（例えば、ペースト、クリーム、ゲル又
はローションとして）を含む種々の投薬形態で投与し得る。 投与される最適投与量は当業者により決められ、使用される式(1)の特別な化 合物、製剤の濃度、投与の様式、投与の時間及び頻度、並びに患者の症状の進行
により変化するであろう。特別な患者に応じた付加的な因子が投薬量を調節する
必要を生じるであろう。このような因子として、患者の年齢、体重、性及び食事
が挙げられる。投与量は一度に投与されてもよく、又は時間の種々の間隔で投与
される幾つかの少量の投薬量に分けられてもよい。
【００３１】 （実施例） 以下の実施例は本発明の説明のために示され、本発明を限定することを目的と
するのではない。 実施例1 (20S)-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造
【００３２】
【００３３】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-トリメチルシリル-2-
プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン DME(2.5 mL)及びDMF(0.60 mL)中の(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オ
キソ-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン [ヨードピリドン (2), 250 mg, 0.746 mmol
]溶液に、0℃、アルゴン下、鉱油中の60% NaH(31.3 mg, 0.783 mmol)を添加した
。LiBr (150 mg, 1.75 mmol)を10分後に添加した。室温で15分後、3-トリメチル
シリル-2-プロピニルブロミド(430 mg, 2.24 mmol)を注入し、反応混合物を暗中
、65℃で20時間加熱した。最終の溶液を塩水(20 mL)へ注ぎ、AcOEt(6 x 15 mL) で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒の除去後に得られた残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(CHCl3/AcOEt 95:5)に付し、283mg(85%)のフォームを得た:[]20 D +
36.7 (c 1, CHCl3); IR (ニート（neat）, cm 1) 3384, 2940, 2166, 1730, 163
4, 1518, 1406, 1130, 841, 752; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.14 (s, 9 H),
0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 5.00 (d, J = 17
.2 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.4
9 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.40,
7.7, 31.5, 44.5, 66.3, 71.8, 90.9, 97.9, 116.5, 118.1, 148.6, 157.9, 173
.3; C16H20INO4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 445.0206,実測値445.
0203; LRMS (EI) m/z 445 (M+), 430, 416, 386.
【００３４】 (2) (20S)-7-トリメチルシリルカンプトテシン (1)で製造した化合物(36.6 mg, 0.082 mmol)、フェニル イソニトリル(0.25 m
mol)及びヘキサメチルジチン(42 mg, 0.123 mmol)のベンゼン(1.3 mL)溶液に、 アルゴン下、70℃で、275W GE サンランプ（sunlamp）を10時間照射した。最終 の反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 96:4)に付 し18.8mg(54%)のわずかに黄色の固体を得た:[]20 D +39.0 (c 0.2, CHCl3/MeOH 4
:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) 0.50 (s, 9 H), 0.83 (t, J = 7.4
Hz, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 3.72 (br s, 1 H), 5.12 (d, J = 16.4 Hz, 1 H),
5.16 (br s, 2 H), 5.47 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H),
7.54 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.
07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) 0.9, 7.2, 2
9.3, 31.0, 51.7, 65.5, 98.3, 118.4, 127.3, 128.0, 129.7, 130.0, 131.8, 1
34.3, 144.7, 145.6, 147.3, 151.1, 173.5; C23H24N2O4Si (M+) について計算
したHRMS (EI) m/z 420.1505,実測値420.1501; LRMS (EI) m/z 420 (M+), 391,
376, 361, 347, 320, 291. 実施例2 (20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシンの製造
【００３５】
【００３６】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-tert-ブチルジメチル
シリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い, ヨードピリドン (2) (200 mg, 0.60 mmol)
及び3-tert-ブチルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (280 mg, 1.20 mmol)
を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)後に、173mg(59%
)の白色のフォームを得た:[]20 D +58 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3548
, 2950, 2927, 2859, 1745, 1648, 1526; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.08 (s,
6 H), 0.92 (m, 12 H), 1.79 (m, 2 H), 3.77 (br s, 1 H), 5.00-5.25 (m, 3
H), 5.50 (d, J = 16.4 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
4.9, 7.63, 16.6, 26.0, 31.6, 44.5, 66.3, 71.8, 89.4, 98.6, 100.0, 116.5,
118.1, 148.6, 158.0, 173.2; C19H26INO4Si (M+)について計算したHRMS (EI)
m/z 487.0679,実測値487.0676; LRMS (EI) m/z 487 (M+), 430, 386, 96, 81,
57.
【００３７】 (2) (20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン 実施例1-(2)に記載した手順に従い、 (1)で製造した化合物(48.7 mg, 0.10 mm
ol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH 96:4; CH2Cl2/アセ
トン 9:1)後に、24.8 mg(54%)のオフイエロー色の固体を得た: []20 D +35.5 (c
0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3028, 2980, 2960, 2932, 2859, 1741, 1658
, 1600, 1555, 1257, 1198, 1158, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s,
6 H), 0.98 (s, 9 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.86 (s,
1 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.73 (d, J = 16.3 Hz,
1 H), 7.60 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H
), 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.20 (t, J = 8.1 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz
, CDCl3) -0.56, 7.80, 19.2, 27.1, 31.6, 52.4, 66.3, 72.8, 97.7, 118.2,
127.0, 129.5, 129.6, 130.8, 132.7, 136.0, 143.0, 146.4, 148.0, 150.1, 15
0.6, 157.4, 173.9; C26H30N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 462.
1974,実測値462.1975; LRMS (EI) m/z 462 (M+), 450, 361, 331, 304, 245, 2
23, 57. 実施例3 (20S)-7-tert-ブチルジフェニルシリルカンプトテシンの製造
【００３８】
【００３９】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-tert-ブチルジフェニ
ルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン (2) (200 mg, 0.60 mmol)
及び3-tert-ブチルジフェニルシリル-2-プロピニルブロミド (428 mg, 1.20 mmo
l)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)後に、258 mg
(70%)の白色のフォームを得た: []20 D +45.1 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm -1 ) 3546, 2928, 2855, 1741, 1658, 1526; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.97 (
t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.08 (s, 9 H), 1.80 (m, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.76 (br
s, 1 H), 5.13 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 5.52 (d,
J = 16.4 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.32-7.40 (m, 6 H), 7.76-7.78 (m, 4 H
); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 7.6, 18.6, 27.0, 31.6, 44.6, 60.4, 66.3, 71
.8, 86.5, 99.9, 102.2, 116.6, 127.7, 129.6, 132.6, 135.6, 148.7, 157.8,
173.2; C25H21INO4Si (M-C4H9 +) について計算したHRMS (EI) m/z 554.0279,実
測値554.0285; LRMS (EI) m/z 554 (M-C4H9 +), 587, 510, 220, 143, 105.
【００４０】 (2) (20S)-7-tert -ブチルジフェニルシリルカンプトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、(1)で製造した化合物(61.1 mg, 0.10 mmol)
を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH 96:4; CH2Cl2/アセト ン 9:1)後に、26.5 mg (45%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +35.2 (c 0.2,
CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3003, 2984, 2969, 2958, 2935, 1741, 1658, 159
9, 1555, 1428, 1226, 1216, 1158, 1102; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.00 (t
, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.84 (m, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 4.21 (d
, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.19 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 16.3 Hz, 1
H), 7.43 (m, 5 H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (m, 5
H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 M
Hz, CDCl3) 7.9, 20.4, 30.2, 31.6, 52.2, 66.4, 72.8, 97.5, 118.2, 126.3,
128.6, 129.8, 130.3, 130.7, 131.9, 132.2, 134.6, 134.64, 136.4, 136.5,
138.1, 140.9, 146.2, 148.4, 149.9, 151.3, 157.1, 174.1; C36H34N2O4Si (M + ) について計算したHRMS (EI) m/z 586.2281,実測値586.2288; LRMS (EI) m/z
586 (M+), 542, 529, 485, 428, 407, 321, 181, 131, 69. 実施例4 (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造 (図3参照)
【００４１】
【００４２】 (1) 4-アセトキシフェニル イソニトリル (14) 4-アセトキシホルムアミド (13) (358 mg, 1.0 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に
、 0℃下、テトラブロモメタン (0.70 g, 2.1 mmol)、トリフェニルホスフィン
(525 mg, 2.1 mmol)及びトリエチルアミン (320 mL, 2.1 mmol)を連続的に添加 し、得られた混合物を暗中で3時間還流した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を 氷冷Et2O (20 mL)中で摩砕し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 8:2)により精製し、243 mg (76%)のわずか に褐色の固体を得た: IR (ニート, cm-1) 2127, 1768, 1501, 1370, 1201, 118
0, 909; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.29 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 21.0, 122.8, 12
7.6, 150.8, 164.3, 168.8; C9H7NO2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 16
1.0477,実測値161.0474; LRMS (EI) m/z 161 (M+), 133, 119, 91.
【００４３】 (2) (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (15) 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.
10 mmol)及び (1)で製造した化合物(48.3 mg, 0.30 mmol)を提供し、フラッシュ
クロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 10:1)後に、29.9 mg(63%)のわずかに黄色
の油を得た: []20 D +29.9 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.61
(s, 9 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 4.13
(br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.68 (d, J = 16
.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.96 (d, J
= 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.
4, 7.8, 21.4, 31.5, 51.7, 66.2, 97.6, 118.3, 118.9, 124.6, 132.1, 135.0,
145.7, 146.1, 148.9, 150.1, 150.7, 157.3, 169.1, 173.7; C25H26N2O6Si (
M+) について計算したHRMS (EI) m/z 478.1560,実測値478.1582; LRMS (EI) m/
z 478 (M+), 436, 392, 377, 336, 277. 実施例5 (20S)-10-ヒドロキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(16) の製造
【００４４】
【００４５】 MeOH (100 mL)及びH2O (100 mL)中の実施例5-(2)で製造した化合物(15)(16.8
mg, 0.035 mmol)及びK2CO3 (9.6 mg, 0.070 mmol)の溶液を、室温下で1時間30分
攪拌した。反応混合物をAcOH (2滴)で酸性化し、塩水(10 mL)で希釈し、AcOEt (
10 x 10 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、残 渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH/AcOH 90:10:2; CHCl3/アセト ン 2:1)により精製し、15.1 mg (99%)の白色固体を得た: []20 D +18.9 (c 0.2,
CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.45 (s, 9 H), 0.8
4 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 5.12 (br s, 2 H), 5.12 (d, J = 1
6.3 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1 H
), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MH
z, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.8, 7.4, 31.1, 51.8, 65.7, 97.5, 109.8, 117.5, 122
.3, 131.3, 133.7, 134.6, 141.7, 142.6, 146.3, 147.5, 151.1, 156.3, 157.6
; C23H24N2O5Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 436.1454,実測値436.14
50; LRMS (EI) m/z 436 (M+), 392, 377, 336, 323. この化合物とNH2CH2CH2NMe2 との反応、続いてEtCOClとの反応により、生物学
的試験用の開環E−環類似体を得た。 実施例6 (20S)7-トリメチルシリル-イリノテカン(図6参照)の製造
【００４６】
【００４７】 (1) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-ニトロ-フェニルエステル (32) 4-ニトロフェニル クロロホルマート (31) (5.15 g, 25.6 mmol)の150 mL乾燥
THF溶液に、-78℃下、トリエチルアミン (10.7 mL, 76.2 mmol)を添加し、続い て4-ピペリジノピペリジン(30)(4.51 g, 25.6 mmol)の40mL THF溶液を添加した 。この溶液を2時間攪拌し、その後溶媒を除去し、残渣をAcOEt中に集め、ろ過し
、蒸発させた。粗い黄色の固体を、溶離剤としてAcOEtを使用し、中性アルミナ のパッドを通過させ、蒸発後に6.73 g (79%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm -1 ) 3046, 2937, 2859, 1704, 1620, 1513, 1466, 1242, 1197; 1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) 1.20-1.80 (m, 8 H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.20-2.70 (m
, 5 H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 12 Hz, 1 H), 4.30 (br s,
2 H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz
, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.5, 28.2, 40.1, 44.4, 50.1, 62.0, 122.2, 124.9,
144.8, 151.9, 156.3; C17H23N3O4 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 333.
1676,実測値333.1688; LRMS (EI) m/z 333 (M+), 195, 167, 124, 110, 96, 55
.
【００４８】 (2) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-アミノ-フェニルエステル (1)で製造した化合物(1.012 g, 3.03 mmol)のAcOEt (125 ml)溶液に、10% Pd/
C (0.15 g)を添加した。系をアルゴンで数回パージし、H2の1 L バルーンを添加
した。得られた混合物を室温下で12時間攪拌した後、触媒をセライト（celite）
を通したろ過により除去し、溶媒を蒸発させ、835 mg (91%)の白色固体を得た:
IR (CHCl3, cm-1) 3453, 3400, 3028, 2936, 2859, 1703, 1513, 1429, 1242,
1226, 1210, 1197; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.30-1.70 (m, 8 H), 1.86 (d,
J = 12.6 Hz, 2 H), 2.33-2.62 (m, 5 H), 2.68-3.04 (m, 2 H), 3.58 (br s,
2 H), 4.30 (br s, 2 H), 6.64 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz,
2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.5, 28.1, 43.8, 43.9, 50.1
, 62.3, 115.4, 122.3, 143.4, 143.7, 154.1; C17H25N3O2 (M+) について計算
したHRMS (EI) m/z 303.1944 ,実測値303.1947; LRMS (EI) m/z 303 (M+), 195
, 167, 124, 108, 96, 80, 65, 55.
【００４９】 (3) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-ホルミルアミノ-フェニルエステ ル (33) ジシクロヘキシルカルボジイミド (272 mg, 1.32 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液 に攪拌しながら、0℃下、98% ギ酸 (60.7 mg, 1.32 mmol)を滴下した。10 分後 、得られた混合物を、実施例 (2)で製造した化合物(200 mg, 0.66 mmol)の in ピリジン (5 mL)溶液に、シリンジを介して0℃下で添加した。次いで反応混合物
を室温まで暖め、3時間攪拌した。ピリジン溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中に 集め、ろ過し、蒸発させ、塩基性アルミナカラム(CH2Cl2/MeOH 95:5)に直接付し
、118 mg (83%)の白色固体を得た。これは、室温下で、ホルムアミドの炭素−窒
素結合周囲の回転障害に由来するシス及びトランス回転異性体の混合物から構成
されていた: IR (CHCl3, cm-1) 3025, 3013, 2937, 2888, 2861, 1703, 1517,
1466, 1275, 1226, 1210; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.38-1.80 (m, 8 H), 1.
90 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.40-2.70 (m, 5 H), 2.83 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.
97 (t, J = 12 Hz, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 7.03-7.11 (m, 3 H), 7.37 (br s, .
5 H) (シス), 7.46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 11 Hz, .5 H) (トラン
ス), 8.32 (d, J = 2 Hz, .5 H) (シス), 8.59 (d, J = 11 Hz, .5 H) (トラン ス); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.6, 28.1, 44.2, 44.0, 50.1,
82.2, 120.0, 121.0, 122.1, 123.0, 133.9, 134.3, 147.5, 148.9, 153.9, 15
3.4, 159.1, 162.5; C18H25N3O3 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 331.18
84,実測値331.1896; LRMS (EI) m/z 331 (M+), 244, 202, 167, 124, 80, 55.
【００５０】 (4) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-イソニトリロ-フェニルエステル
(34) 実施例 (3)で製造した化合物 (90.1 mg, 0.272 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に
、連続的にトリエチルアミン (69.5 mg, 0.688 mmol)を滴下し、0℃下、トリホ スゲン(68 mg, 0.229 mmol)の乾燥CH2Cl2 (10 mL)溶液を添加した。混合物を室 温下で2時間攪拌し、7% NaHCO3 (5 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒の蒸発
後に得られた粗い褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー (Et2O/Et2NH 95:
5)に付し、67.2 mg (79%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3034, 2937, 2
131, 1718, 1504, 1429, 1233, 1224, 1213, 1198, 1184; 1H NMR (300 MHz, C
DCl3) 1.32-1.75 (m, 8 H), 1.90 (br d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.32-2.65 (m,
5 H), 2.84 (t, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.20-4.40
(m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3) 25.0, 26.5, 27.8, 28.5, 44.4, 50.6, 62.7, 123.3, 127.8
, 152.1, 153.1, 164.4; C18H23N3O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 31
3.1779,実測値313.1790; LRMS (EI) m/z 313 (M+), 195, 167, 124 ,110, 84,
55.
【００５１】 (5) (20S)-7-トリメチルシリル-イリノテカン (35) 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.
10 mmol)、(4)で製造した化合物(93.9 mg,0.3 mmol)及びヘキサメチルジチン(50
mg, 0.15 mmol)を乾燥ベンゼン(1.5 mL)中、275W GEサンランプを用いて、70℃
で9時間照射した。反応物を蒸発させ、溶解性を補助するために数滴のDMSOを用 いてMeOH中に溶解し、ウォーターズ逆相HPLCへ注入した。分離を行うために使用
した条件は以下の通りであった。ウォーターズ490Eプログラマブル多波長検出器
を備えたウォーターズ600Eシステムコントローラー 、サージェント ウェルチ （Sargent Welch）プロッター及びウォーターズC-18 25x10カートリッジカラム を使用した。勾配溶離 [ 5:95 MeCN/H2O (0.1% TFA)〜30:70 MeCN/H2O (0.1% TF
A)]を20 mL/分で40 分間行い、凍結乾燥後に半精製された灰色の固体を得た。灰
色の固体を、1 mm を使用したクロマトトロン（chromatotron）中で更に精製(CH 2 Cl2/EtOH 70:30)し、12 mg (19%)の黄色の固体を得た: []20 D +14.8 (c 0.2, C
HCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3023, 2957, 2933, 1720, 1659, 1601, 1216, 1191,
1175, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.64 (s, 9 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz
, 3 H), 1.50-1.51 (br m, 2 H), 1.51-1.52 (br m, 6 H), 1.84 (m, J = 7.3 H
z, 2 H), 2.01- 2.10 (br m, 2 H), 2.60-2.75 (br s, 5 H), 2.75-3.12 (br m,
2 H), 4.30-4.50 (br m, 2 H), 5.30 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H),
5.74 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1
H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MH
z, CDCl3) 1.5, 7.8, 25.4, 29.7, 31.5, 43.8, 50.1, 51.8, 62.5, 66.3, 72.
8, 97.5, 118.1, 119.0, 125.1, 132.0, 132.3, 134.9, 143.4, 145.6, 146.4,
150.1, 150.5, 152.8, 157.4, 174.0; C34H42N4O6Si (M+) について計算したHR
MS (EI) m/z 630.2898,実測値630.2874; LRMS (EI) m/z 630 (M+), 586, 501,
457, 195, 167, 153, 124, 111, 96, 84. 実施例7 (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図2参照)
【００５２】
【００５３】 (1) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルベンズアルデヒド (7) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルベンズアルデヒドの製造を、選択的オルトメ タル化により進めた。Comins, D. L. et al., J. Org. Chem., 49, 1078 (1984)
を参照のこと。更にSnieckus, V., Chem. Rev., 90, 879 (1990)も参照のこと。
N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン (2.70 mL, 20 mmol)のTHF (50 mL)溶液に 、1.6 N n-BuLiのヘキサン (13 mL, 21 mmol)溶液を-20℃下でゆっくりと添加し
、続いて15分後に3-フルオロベンズアルデヒド (2.10 mL, 20 mmol)を添加した 。この温度で15 分後、1.6 N n-BuLiのヘキサン (38 mL, 60 mmol)溶液を注入し
、溶液を-35℃で1時間30分攪拌した。クロロトリメチルシラン (15 mL, 120 mmo
l)を添加し、反応混合物を室温下で一晩攪拌した。最終の溶液を氷冷1 N HCl (1
50 mL)へ注ぎ、Et2O (3 x 100)で迅速に抽出し、塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/A
cOEt 95:5)により精製し、3.25 g (83%)の油を得た: IR (ニート, cm-1) 1701,
1440, 1252, 1233, 1109, 848, 764; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.40 (d, J
= 2.6 Hz, 9 H), 7.18 (br t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J1 = J2 = 8.1 H
z, J3 = 5.4 Hz, 1 H), 7.70 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CD
Cl3) 1.8, 120.8 (d, JCF = 29 Hz), 126.8, 128.2, 131.2, 143.3, 167.6 (d,
JCF = 244 Hz), 192.4; C9H10FOSi (M-CH3 +) について計算したHRMS (EI) m/z
181.0485,実測値181.0482; LRMS (EI) m/z 181 (M-CH3 +), 151, 125, 103, 91
.
【００５４】 (2) 3-フルオロ-2-トリメチルシリル安息香酸 次いで遊離酸の古典的酸化を行った。Hill, L. R. et al., J. Org. Chem., 5
0, 470 (1985)を参照のこと。(1)で製造した化合物 (3.41 g, 17.3 mmol)のtert
-ブタノール (20 mL)溶液に、2N 2-メチル-2-ブテンのTHF (55 mL, 110 mmol)溶
液を添加し、次いでゆっくりと10 分間かけて、80% NaClO2 (2.55 g, 22.5 mmol
) 及びNaH2PO4.H2O (3.10 g, 22.5 mmol)の水溶液(18 mL)を連続的に添加した。
得られた混合物を室温下で16時間攪拌し、tert-ブタノールを蒸発させ、残渣を1
N NaOH (50 mL)中に集め、ヘキサン (3 x 20 mL)で洗浄した。水性層 を1N HCl
でpH 2まで酸性化し、NaClで飽和し、Et2O (3 x 50 mL)で抽出した。組み合わせ
た有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発し、3.13 g (85%)の白色固体を得た: IR (NaC
l, cm-1) 2982, 1700, 1434, 1294, 1271, 1253, 1230, 849, 763; 1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) 0.39 (d, J = 2.6 Hz, 9 H), 7.16 (br t, J = 9.1 Hz, 1 H),
7.41 (ddd, J1 = J2 = 7.9 Hz, J3 = 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (br d, J = 7.7 Hz,
1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.3, 119.5 (d, JCF = 27 Hz), 126.0, 127.
3, 130.9, 138.0, 167.5 (d, JCF = 243 Hz), 174.5; C9H10FO2Si (M-CH3 +) に
ついて計算したHRMS (EI) m/z 197.0434,実測値197.0433; LRMS (EI) m/z 197
(M-CH3 +), 179, 133, 115, 105.
【００５５】 (3) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニル イソシアネート (8) 中間体イソシアネートの製造を、クルティウス転移により行った。Capson, T.
L. et al., Tetrahedron Lett., 25, 3515 (1984)及びこれの参考文献を参照の
こと。(2)で製造した化合物 (3.03 g, 14.3 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液に、塩 化オキサリル (1.30 mL, 15.0 mmol)を添加し、得られた混合物を室温下で3時間
攪拌した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をTHF (10 mL)で希釈し、激しく攪拌し ながらH2O (20 mL) 及びアセトン (50 mL)の氷冷溶液へ注入した。0℃で15分及 び室温で1分後、溶液をEt2O (4 x 50 mL)で抽出し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒の
蒸発後に得られた残渣をトルエン中で1時間30分還流し、溶媒を除去したときに 、2.85 g (79%)のわずかに黄色の油を得た: IR (ニート, cm-1) 2269, 1598, 1
433, 1252, 1228, 846, 788; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.38 (d, J = 1.9 Hz
, 9 H), 6.82 (br t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.90 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.25
(ddd, J1 = J2 = 8.1 Hz, J3 = 6.6 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.
4, 112.6 (d, JCF = 26 Hz), 120.5, 122.5, 131.5, 139.2, 167.4 (d, JCF = 2
41 Hz).
【００５６】 (4) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニル イソニトリル (9) 次いで脱酸素化により、予想されるイソニトリルを得た。Baldwin, J. E. et
al., Tetrahedron , 39, 2989 (1983)を参照のこと。トリエチルアミン (4.10 m
L, 29.3 mmol)を、0℃下、2 NトリクロロシランのCH2Cl2 (8.40 mL, 16.8 mmol)
溶液をゆっくりと添加し、5分後、実施例 (3)で製造した化合物 (2.35 g. 11.2
mmol)を添加した。0℃で1時間30分及び室温で30分後、溶液をNH3で飽和し、セラ
イトでろ過し、5% NaH2PO4 で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)した。次いで溶媒の蒸発後
に得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 95:5)に
付し、1.42 g (66%)のわずかに紫色の液体を得た: IR (ニート, cm-1) 2114, 1
598, 1440, 1254, 1237, 1110, 943, 848, 793; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.
45 (d, J = 1.8 Hz, 9 H), 7.01 (br t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.17 (br d, J = 7
.7 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J1 = J2 = 8.0 Hz, J3 = 6.1 Hz, 1 H); 13C NMR (7
5 MHz, CDCl3) 0.1, 116.5 (d, JCF = 26 Hz), 124.3, 131.6, 166.8 (d, JCF
= 243 Hz), 166.9; C10H12FNSi (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 193.072
3,実測値193.0715; LRMS (EI) m/z 193 (M+), 178, 150, 116, 105.
【００５７】 (5) (20S)-11-フルオロ-7,12-ビス(トリメチルシリル)カンプトテシン(11) 実施例1-(2) に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物 (43.5 mg,
0.098 mmol)及び実施例 (4)で製造した化合物 (76 mg, 0.39 mmol)を提供し、フ
ラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 20:1)後に, 33.4 mg (67%)のわ ずかに黄色の油を得た: []20 D +23.6 (c 0.2, CHCl3) ; 1H NMR (300 MHz, CD
Cl3) 0.53 (d, J = 1.7 Hz, 9 H), 0.60 (s, 9 H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H
), 1.88 (m, 2 H), 3.82 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.29 (br
s, 2 H), 5.72 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (s
, 1 H), 8.18 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.6,
1.7, 7.7, 31.4, 51.8, 66.3, 72.7, 97.2, 117.8 (d, JCF = 33 Hz), 124.3 (d
, JCF = 28 Hz), 128.9, 131.1, 133.1, 144.4, 146.7, 150.1, 153.4, 157.4,
167.6 (d, JCF = 245 Hz), 173.9; C26H31FN2O4Si2 (M+) について計算したHRM
S (EI) m/z 510.1806,実測値510.1806; LRMS (EI) m/z 510 (M+), 495, 466, 4
51, 395, 319.
【００５８】 (6) (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (12) 実施例 (5)で製造した化合物(19.5 mg, 0.038 mmol)の48% HBr (1 mL)溶液を5
0℃で20時間加熱した。反応混合物を激しく攪拌しながらゆっくりと飽和NaHCO3
(10 mL)へ注ぎ、AcOEt (6 x 20 mL)で抽出し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒の蒸発 後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 8:1)により精製し 、12.5 mg (83%)のわずかに黄色の固体を得た: []20 D +39.6 (c 0.2, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.62 (s, 9 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.87
(m, 2 H), 3.81 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.28 (br s, 2 H
), 5.72 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J = 9.6, 7.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.
61 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz,
1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.6, 7.8, 31.5, 51.7, 66.3, 72.7, 97.8,
114.3 (d, JCF = 20 Hz), 117.7 (d, JCF = 26 Hz), 118.5, 128.9, 130.0, 13
3.9, 144.4, 146.1, 149.3, 150.1, 151.7, 157.4, 162.6 (d, JCF = 250 Hz),
173.9; C23H23FN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 438.1411,実測値
438.1412; LRMS (EI) m/z 438 (M+), 409, 394, 379, 365, 338, 309. 実施例8 (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図4参照)
【００５９】
【００６０】 (1) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル イソニトリル (18) イソニトリルを、古典的Boc-保護、続く脱水による2工程により製造した。Ein
horn, J. et al., Synlett, 37 (1991)を参照のこと。4-アミノホルムアミド (1
.71 g, 12.6 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.87 g, 13.2 mmol)及びNa
HCO3 (1.11 g, 13.2 mmol)の無水EtOH (50 mL)中の混合物を、洗浄浴中4時間超 音波処理した。最終の溶液をセライトのパッドでろ過し、乾燥物まで濃縮した。
残渣を半塩水(50 mL)中に集め、AcOEt (6 x 30 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した
。溶媒の蒸発後、残った油をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)
に付し、2.85 g (96%)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノホルムアミドを 白色固体として得た。この中間体(945 mg, 4.0 mmol)を実施例5-(1)に記載の条 件に付し、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:1)後に、502 mg
(58%)のわずかに褐色の固体を得た: IR (NaCl, cm-1) 3370, 2121, 1691, 1524
, 1412, 1364, 1239, 1158, 832; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.48 (s, 9 H),
6.75 (br s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.2, 81.3, 118.5, 127.1, 139.4, 152.3, 162.7;
C12H14N2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 218.1055,実測値218.1044;
LRMS (EI) m/z 218 (M+), 162, 144.
【００６１】 (2)(20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-7-トリメチルシリル カンプ トテシン (19) 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.
10 mmol)及び実施例 (1)で製造した化合物(65 mg, 0.30 mmol)を供給し、フラッ
シュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 6:1)の後に、32.5 mg (60%)のわずか
に黄色の固体を得た: []20 D +28.0 (c 0.2, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 0.63 (s, 9 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 1.86 (m, 2
H), 4.03 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 5.70 (d
, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H),
7.55 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.56 (br s, 1 H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3) 1.3, 7.8, 28.2, 31.5, 51.8, 66.3, 72.8, 97.1, 114.4, 117.8
, 122.6, 131.3, 132.8, 135.0, 137.2, 142.9, 144.3, 146.6, 149.2, 150.1,
157.4, 173.9; C23H25N3O4Si (M-Boc+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1
614,実測値435.1612; LRMS (EI) m/z 535 (M+), 479, 435, 391, 362, 335.
【００６２】 (3) (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (20) 実施例 (2)で製造した化合物 (75.5 mg, 0.141 mmol)及びTFA (500 mL)のCH2C
l2 (2 mL)溶液を、室温下で3時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3 (50
mL)へ注ぎ、AcOEt (10 x 15 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させ
た後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)によ
り精製し、55.4 mg (90%)の黄色の固体を得た: []20 D +18.7 (c 0.15, CHCl3/M
eOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.40 (s, 9 H), 0.80 (t, J
= 7.4 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.08 (d, J = 16.3 Hz, 1 H
), 5.43 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.38 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD 3 OD 4:1) 0.6, 7.2, 30.8, 51.8, 65.5, 72.7, 97.0, 107.2, 116.8, 122.0, 1
30.7, 134.0, 134.7, 139.9, 141.7, 145.8, 146.9, 151.2, 157.5, 173.7; C2 3 H25N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1614,実測値435.1613;
LRMS (EI) m/z 435 (M+), 391, 376, 335, 290. 実施例9 (20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造
【００６３】
【００６４】 (1) 3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル イソニトリル イソニトリルを、実施例9-(1)記載の手順と同一の手順に従い2工程で製造した
。第一工程においては、3-アミノホルムアミド (1.80 g, 13.2 mmol)のBoc-保護
を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)後、2.65 g (85%)
の3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノホルムアミドを白色固体として得た。 次いでこの中間体(412 mg, 1.74 mmol)を実施例5-(1)に記載の条件に付し、フラ
ッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:1)後、190 mg (50%)の褐色の固 体を得た: IR (NaCl, cm-1) 3318, 2126, 1715, 1603, 1547, 1433, 1236, 116
2, 782; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.49 (s, 9 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.00
(m, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.60 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
28.2, 81.3, 116.0, 118.9, 120.6, 129.8, 139.5, 152.3, 163.6; C12H14N2 O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 218.1055,実測値218.1047; LRMS (EI
) m/z 218 (M+), 196, 162, 152, 118.
【００６５】 (2) (20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン 実施例1-(2) に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物 (44.5 mg,
0.10 mmol)及び実施例 (1)で製造した化合物(65.5 mg, 0.3 mmol)を得、フラッ シュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5; CHCl3/アセトン 5:1)の後、23.1 m
g (43%)のわずかに黄色の油を得た。この中間体(14.7 mg, 0.027 mmol)を、実施
例9-(3)に記載の条件に従い脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/M
eOH 9:1)の後、その他の異性体を除いて、11.8 mg (99%)の(20S)-11-アミノ-7- トリメチルシリルカンプトテシンを黄色の固体として得た: []20 D +15.0 (c 0.
1, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.44 (s, 9 H), 0
.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 5.14 (d, J = 16
.4 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H)
, 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 13 C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 1.1, 7.4, 31.0, 51.7, 65.6, 97.9, 107
.9, 117.8, 119.7, 125.9, 127.1, 129.0, 130.4, 135.4, 144.3, 149.5, 149.9
, 151.1, 157.6, 175.3; C23H25N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z
435.1614,実測値435.1626; LRMS (EI) m/z 435 (M+), 406, 391, 376, 335. 実施例10 (20S)-11-フルオロ-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図5 参照)
【００６６】
【００６７】 (1) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼン(22) 2-フルオロ-4-ニトロアニリン(21) [Katritsky, A. R. et al., J. Org. Chem
., 51, 5039 (1986)に従い製造] (2.16 g, 13.9 mmol)のCH2Cl2 (25 mL)溶液に 、ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.19 g, 14.6 mmol)、トリエチルアミン (2.9
5 mL, 20.8 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン (210 mg, 1.67 mmol)を連続的
に添加し、反応混合物を室温下で16時間攪拌した。最終の溶液をCH2Cl2 (75 mL)
で希釈し、氷冷5% クエン酸 (4 x 50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を 除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:5)に付し、 溶離順に最初に1.95 g (55%)のモノ−保護誘導体である4-tert-ブチルオキシカ ルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼンを、第二に1.13 g (23%)のビス−
保護誘導体である4-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニト
ロベンゼンを得た。モノ−保護誘導体の特徴は以下の通りであった: 1H NMR (3
00 MHz, CDCl3) 1.52 (s, 9 H), 6.99 (br s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.03 (br
d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.34 (br t, J = 8.5 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CD
Cl3) 28.1, 82.5, 110.9 (d, JCF = 23 Hz), 118.3, 120.8, 133.5, 141.7, 15
0.1 (d, JCF = 243 Hz), 151.4; C11H13FN2O4 (M+) について計算したHRMS (EI
) m/z 256.0859,実測値258.0854; LRMS (EI) m/z 256 (M+), 200, 182, 57.
【００６８】 (2) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロアニリン (24) ニトロ基のアミン基への還元を、古典的手順に従い行った。Ram, S. et al.,
Tetrahedron Lett., 25, 3415 (1984)を参照のこと。実施例 (1)で製造した化合
物 (1.62 g, 6.32 mmol)及びギ酸アンモニウム(1.70 g, 27 mmol)の無水MeOH (1
2 mL)溶液に、10% Pd-C (400 mg)を一度に添加した。室温で2時間後、最終の溶 液をセライトでろ過し、濃縮し、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー (CH
Cl3/MeOH 9:1)に付し、1.40 g (98%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300
MHz, CD3SOCD3) 1.40 (s, 9 H), 5.22 (s, 2 H), 6.25-6.35 (m, 2 H), 6.93 (
br t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.29 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.5
, 80.4, 102.1 (d, JCF = 24 Hz), 110.7, 117.2, 122.8, 143.4, 153.1, 154.1
(d, JCF = 244 Hz); C11H15FN2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 226.
1118,実測値226.1116; LRMS (EI) m/z 226 (M+), 170, 126, 83, 57.
【００６９】 (3) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロフェニル イソニトリル(
25) ジシクロヘキシルカルボジイミド (1.51 g, 7.31 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)攪拌
溶液に、0℃下、ギ酸 (275 mL, 7.31 mmol)を滴下した。10 分後、得られた混合
物を、CH2Cl2 (10 mL)及びピリジン (0.61 mL, 7.50 mmol)中の実施例 (2)で製 造した化合物 (1.28 g, 5.66 mmol)の溶液へ5分かけて添加した。次いで反応混 合物を室温まで暖め、16時間攪拌した。セライトでろ過した後、最終の溶液を濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/AcOEt 85:15)に付し、1.44 g (10
0%)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロホルムアミドを白色固 体として得た。この中間体(1.38 g, 5.43 mmol)をCH2Cl2 (20 mL)に0℃下で溶解
し、テトラブロモメタン (1.93 g, 5.80 mmol)、トリフェニルホスフィン (1.52
g, 5.80 mmol)及び1.4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO, 650 mg, 5.80
mmol)を連続的に添加した。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。溶媒 を蒸発させた後、粗生成物を氷冷Et2O (20 mL)で摩砕し、セライトでろ過した。
溶媒の蒸発後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt
95:5〜9:1)により精製し、660 mg (51%)のわずかに褐色の固体を得た: 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) 1.51 (s, 9 H), 6.76 (br s, 1 H), 7.05-7.20 (m, 2 H),
8.17 (br t, J = 8.6 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.1, 81.8, 113.
3 (d, JCF = 25 Hz), 119.7, 123.0, 128.6, 150.6 (d, JCF = 242 Hz), 151.8,
164.2; C12H13FN2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 236.0961,実測値2
36.0952; LRMS (EI) m/z 236 (M+), 180, 163, 136, 08, 57.
【００７０】 (4) (20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-11-フルオロ-7-トリメチル シリル-カンプトテシン(26)及び(20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-
9-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(27) (それぞれが1.9:1の混合物
)
【００７１】
【００７２】 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(66.8 mg, 0.
15 mmol)及び実施例 (3)で製造した化合物(110 mg, 0.50 mmol)を提供し、フラ ッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 96:4; CHCl3/アセトン 10:1)の後、前 記位置異性体を含む47.6 mg (57%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MH
z, CDCl3) 0.54 (d, J = 4.9 Hz, 9 Hマイナー), 0.65 (s, 9 Hメシ゛ャー), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.93 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.3 Hz,
1 Hマイナー), 5.25 (br s, 2 Hメシ゛ャー), 5.25 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hメシ゛ャー), 5.30 (
br s, 2 Hマイナー), 5.68 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hマイナー), 5.69 (d, J = 16.3 Hz, 1
Hメシ゛ャー), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1 Hマイナー), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1 Hメシ゛ャー),
7.52 (s, 1 Hマイナー), 7.53 (s, 1 Hメシ゛ャー), 7.74 (d, J = 12.1 Hz, 1 Hメシ゛ャー),
7.92 (br d, J = 9.3 Hz, 1 Hマイナー), 8.60 (br t, J = 8.4 Hz, 1 Hマイナー), 9.08
(d, J = 8.7 Hz, 1 Hメシ゛ャー); C28H32FN3O6Siについて計算したHRMS (EI) m/z 553.2044,実測値553.2022; LRMS (EI) m/z 553 (M+), 493, 479, 453, 435, 42
4, 409, 394, 380, 353.
【００７３】 (5) (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(28) 実施例 (4)で製造した化合物 (41.3 mg, 0.0746 mmol)を、実施例9-(3)に記載
の条件に従い脱保護した。ワークアップ（workup）後、粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー (CHCl3/アセトン/MeOH 70:10:1.5)に付し、溶離順に最初に14
.1 mg (42%)の純粋な(20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリル-カンプ
トテシン、次いで (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプト テシン及び(20S)-10-アミノ-9-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの 約1:1混合物15.2 mgを得た。(20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリル
カンプトテシンの特徴は以下の通りであった: []20 D +20.0 (c 0.2, CHCl3/MeO
H 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.59 (s, 9 H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3
H), 1.86 (m, 2 H), 3.86 (br s, 1 H), 4.31 (br s, 2 H), 5.21 (br s, 2 H),
5.26 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 9.
3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3/CD3OD 10:1) 1.4, 7.7, 31.4, 51.9, 66.1, 72.7, 97.1, 109.4, 113.6
(d, JCF = 20 Hz), 117.3, 130.8, 134.4, 136.4, 140.2, 142., 146.5, 147.6,
150.6, 153.9, 154.0 (d, JCF = 251 Hz), 157.6, 173.9; C23H24FN3O4Si (M+ ) について計算したHRMS (EI) m/z 453.1520,実測値453.1500; LRMS (EI) m/z
453 (M+), 424, 409, 394, 352, 181, 131, 119. 実施例11 (20S)-11,12-ジフルオロ7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-9,10-ジ フルオロ7-トリメチルシリルカンプトテシン(それぞれ3:1の混合物)の製造
【００７４】
【００７５】 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.
10 mmol)及び2,3-ジフルオロフェニル イソニトリル [Weber, W. P. et al., Te
trahedron Lett., 13, 1637 (1972)の手順に従い、収率20%で製造し、ワークア ップ前に室温で2日間攪拌した] (42 mg, 0.30 mmol)を得、フラッシュクロマト グラフィー (CHCl3/MeOH 95:5; CHCl3/アセトン 10:1〜4:1)の後、前記の位置異
性体を含む22.6 mg (50%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 0.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 Hマイナー), 0.65 (s, 9 Hメシ゛ャー), 1.00 (t, J = 7.4 H z, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1 Hマイナー), 3.97 (br s, 1 Hメシ゛ャー), 5.0
-5.47 (m, 3 H), 5.68 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 16.4 Hz, 1 Hマイナ ー ), 7.31 (m, 1 Hマイナー), 7.44 (dt, J = 9.4, 7.4 Hz, 1 Hメシ゛ャー), 7.59 (s, 1
Hマイナー), 7.60 (s, 1 Hメシ゛ャー), 7.68 (m, 1 Hマイナー), 7.93 (m, 1 Hメシ゛ャー); C23H 22 F2N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 456.1317,実測値456.1321; LRMS (EI) m/z 456 (M+), 438, 428, 412, 383, 356, 327. 実施例12 20S-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシンの製造
【００７６】
【００７７】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(トリイソプロピルシリ ル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン 2, (200 mg, 0.598 mmol)
とトリイソプロピルシリル-2-プロピニルブロミド (329 mg, 1.196 mmol)とを組
み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、41.1 mg (13%)の
白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.91 (t, J = 7 Hz, 6 H)
, 0.99 (s, 18 H), 1.71 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3.65 (s, 1 H), 5.0-5.2 (m, 3
H), 5.45 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
7.7, 11.2, 18.7, 31.7, 44.6, 66.5, 71.9, 87.7, 100.1, 116.6, 118.2, 148.
6, 158.0, 173.4; について計算したHRMS (EI) m/z C22H32INO4Si (M+) 529.116
2,実測値529.1145; LRMS (EI) m/z 529 (M+), 486, 442, 82, 59.
【００７８】 (2) (20S)-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシン 実施例1-(2)に記載の方法に従い、前記のピリドン(41 mg, 0.077 mmol)から23
.3 mg (60%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +31.7 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CH
Cl3, cm-1) 3026, 3008, 2996, 2962, 2950, 2932, 2892, 2869, 1742, 1658, 1
598, 1555, 1466, 1230, 1220, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.02 (t, J
= 7 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 18 H), 1.60-2.0 (m, 5 H), 2.17 (s, 1 H
), 5.31 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 5.76 (d, J = 16, 1 H), 7.61
(t, J = 7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 7 Hz 1 H), 8.20 (t, J =
7 Hz, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 7.9, 13.5, 19.2, 31.7, 52.6, 66.
5, 72.9, 98.4, 118.6, 127.1, 129.7, 130.2, 130.4, 133.6, 136.3, 145.0, 1
46.0, 150.3, 150.6, 157.4, 174.1; C29H36N2O4Si (M+) について計算したHRM
S (EI) m/z 504.2444,実測値504.2436; LRMS (EI) m/z 504 (M+), 461, 433,
419, 405, 391, 375, 361, 347, 311, 275, 174, 93, 69, 59. 実施例13 20S-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシンの製造
【００７９】
【００８０】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(トリエチルシリル-2-プ
ロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)とト
リエチルシリル-2-プロピニルブロミド (210 mg, 0.90 mmol)とを組み合わせた 。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、97.0 mg (45%)の白色のフォ
ームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.54 (q, J = 8 Hz, 6 H), 0.92 (t,
J = 8 Hz, 12 H), 1.74 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 1 H), 4.9-5.1 (m, 3
H), 5.46 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
4.1, 7.4, 7.6, 31.5, 44.5, 66.3, 71.8, 88.7, 99.2, 100.0, 116.5, 118.1,
148.5, 158.0, 173.2; C19H26INO4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 487
.0676,実測値487.0688; LRMS (EI) m/z 487 (M+), 458, 430, 420, 402, 360,
332, 153, 141, 125, 96, 83, 68, 57.
【００８１】 (2) (20S)-7-トリエチルシリルカンプトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(48.7 mg, 0.1 mmol)より29.8
mg (65%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +35.9 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl 3 , cm-1) 3015, 3002, 2960, 2935, 1741, 1658, 1599, 1219, 1199, 1158; 1H
NMR (300 MHz, CDCl3) 0.80-1.00 (m, 12 H), 1.0-1.18 (m, 6 H), 1.70-1.9
0 (m, 2 H), 5.22-5.27 (m, 3 H), 5.69 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7
Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 7 Hz 1 H), 8.18 (m, 2 H); 13C NM
R (125 MHz, CDCl3) 5.0, 7.6, 7.9, 31.7, 52.1, 66.5, 72.9, 97.7, 118.3,
127.4, 127.9, 129.7, 131.2, 132.6, 136.1, 142.6, 146.6, 147.9, 150.2, 1
50.9, 157.6, 174.1; C26H30N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 462
.1975,実測値462.1982; LRMS (EI) m/z 462 (M+), 433, 418, 405, 389, 361,
256, 220, 205, 189, 178, 149, 137, 123, 109, 95, 81, 69, 57. 実施例14 (20S)-7-(ジメチル-(1エS,2エS,5エS) 7,7 ジメチルノルピニルシリル)カンプトテ シンの製造
【００８２】
【００８３】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(ジメチル-(1S,2S,5S) 7
,7 ジメチルノルピニルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)を、
ジメチル-(1S, 2S, 5S)7,7 ジメチルノルピニルシリル-2-プロピニルブロミド (
281 mg, 0.90 mmol)と組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1) により、100.8 mg (39%)の白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
0.10 (d, J = 2 Hz, 6 H), 0.48-0.70 (m, 2 H), 0.72 (s, 3 H), 0.93 (t, J
= 7 Hz, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.15-1.40 (m, 3 H), 1.60-1.85 (m, 6 H), 1.8
8-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.20 (m, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 4.95 (m, 3 H), 5.46
(d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.78, 7.8
, 20.2, 23.1, 24.0, 24.8, 25.3, 27.0, 31.3, 31.7, 39.7, 40.7, 44.7, 49.1
, 66.5, 71.9, 91.0, 98.5, 100.3, 116.6, 118.3, 148.7, 158.0, 173.4.
【００８４】 (2) (20S)-7-(ジメチル-(1エS,2エS,5エS) 7,7 ジメチルノルピニルシリル)カンプ トテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(57.0 mg, 0.1 mmol)より、29
.4 mg (54%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +29.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CH
Cl3, cm-1) 3020, 3000, 2980, 2972, 2939, 2914, 2824, 2867, 1741, 1658, 1
599, 1556, 1264, 1231, 1201, 1157, 843; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.50-
0.70 (m, 8 H), 0.90-1.10 (m, 9 H), 1.10-1.35 (m, 4 H), 1.40-1.60 (m, 3 H
), 1.72 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 2.05-2.11 (m, 2 H), 5.25 (d, J = 1
6 Hz 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.69 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J= 8 Hz, 1 H
), 7.62 (s, 1 H), 7.72 (t, J= 8 Hz, 1 H), 8.10-8.2 (m, 2 H); 13C NMR (1
25 MHz, CDCl3) 1.4, 7.9, 19.9, 23.0, 24.6, 25.3, 26.8, 31.6, 31.7, 39.
6, 40.5, 49.3, 52.0, 66.5, 72.9, 97.7, 118.3, 127.3, 128.3, 129.7, 131.2
, 132.1, 134.6, 144.6, 146.6, 148.0, 150.2, 150.9, 157.6, 174.0; C32H38 N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 542.2601,実測値542.2588; LRMS
(EI) m/z 542 (M+), 498, 487, 460, 443, 431, 406, 387, 377, 362, 333, 3
18, 304, 289, 275, 219, 178, 166, 141, 115, 95, 67. 実施例15 (20S)-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル)カンプトテシン
【００８５】
【００８６】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-シアノプロピルジメ チルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン Ricoら(J. Org. Chem. 1994, 59, 415)により引用される手順に従い、ヨード ピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)を、3-シアノプロピルジメチルシリル-2-プロピ
ニルブロミド (165 mg, 0.678 mmol)、K2CO3 (124 mg, 0.90 mmol)、Bu4N+Br- (
14.5 mg, 0.045 mmol)、H2O (0.02 mL)及びトルエン (3.6 mL)と組み合わせた。
この混合物を1時間還流した。ろ過及びクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)
の後、34.0 mg (15%)の白色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.17 (s,
6 H), 0.70-0.80 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.70-1.90 (m, 4 H),
2.39 (t, J = 7, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 4.9-5.22 (m, 3 H), 5.51 (d, J = 16
Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) -2.1, 7.8, 15.4, 20
.5, 20.6, 31.6, 44.6, 66.4, 71.9, 89.1, 99.6, 100.0, 116.7, 118.3, 119.7
, 148.8, 158.0, 173.3; C19H23IN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z
498.0472,実測値498.0480; LRMS (EI) m/z 498 (M+), 483, 470, 445, 430, 4
16, 402, 392, 371, 348, 335, 306, 290, 266, 223, 202, 185, 163, 136, 126
, 109, 98, 81, 69, 57.
【００８７】 (2) (20S)-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル)カンプトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記のピリドン(25.0 mg, 0.05 mmol)より 、9.8 mg (41%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +34.3 (c 0.2, CH2Cl2); IR
(CHCl3, cm-1) 3025, 3016, 1741, 1659, 1600, 1264, 1222; 1H NMR (300 MHz
, CDCl3) 0.71 (s, 6 H), 1.05 (t, J = 7 Hz,3 H), 1.26 (m, 2 H),1.66 (m,
2H), 1.90 (m, 2 H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 1 H), 5.31 (d, J
= 16 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7
.82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8 Hz 1 H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.2, 7.9, 16.8, 20.7, 20.73, 31.7, 50.9, 66
.5, 72.8, 97.9, 118.5, 119.2, 127.7, 127.8, 130.0, 131.4, 131.9, 135.2,
141.9, 146.3, 148.1, 150.3, 151.1, 157.5, 174.0; C26H27N3O4Si (M+) につ
いて計算したHRMS (EI) m/z 473.1771,実測値473.1755; LRMS (EI) m/z 473 (
M+), 444, 429, 414, 400, 389, 373 362, 344, 331, 303, 289, 2.75, 245, 21
9, 166, 152, 130, 98, 71. 実施例16 (20S)-7-(3-ハロプロピルジメチルシリル)カンプトテシンの製造
【００８８】
【００８９】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード(及び6-ブロモ)-3-オキソ-7-(3-クロ ロプロピルジメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、[ヨードピリドン 2 (150 mg, 0.450 mmol)
と3-クロロプロピルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (228 mg, 0.90 mmol
)とを組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、75.4 mg
(33%)の透明な油を得た。NMR分析は、アルキルブロミド、更には所望のクロロ誘
導体の存在を前者有利に1．6：1の割合で示した: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
0.09 (s, 6 H), 0.60-0.70 (m, 2 H), 0.85-0.89 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.60-1.
95 (m, 4 H), 3.33 (t, J= 7 Hz, 2 H,ヨードに割り当てられる), 3.44 (t, J =
7 Hz, 2 H,ブロモに割り当てられる), 3.75 (s, 1 H), 4.91-5.18 (m, 3 H), 5
.42 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H).
【００９０】 (2) (20S)-7-(3-ハロプロピルジメチルシリル)カンプトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記のピリドン(51 mg, 0.1 mmol)により、
23 mg (49%)の明るい黄色の固体を得た。スペクトルデータの分析により、この 固体を、クロロ、ブロモ及びヨード誘導体（1．6：1：1．3）の3成分混合物とし
て同定した: []20 D +30.8 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3012, 29
80, 2963, 2933, 1742, 1658, 1600, 1556, 1258, 1233, 1218, 1200, 1158, 10
45, 843, 822, 794; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 1.04 (t, J
= 7 Hz, 3 H), 1.18-1.30 (m, 2 H), 1.60-2.0 (m, 4 H), 3.15 (t, J= 7 Hz, 2
H,ヨードに割り当てられる), 3.36 (t, J= 7 Hz, 2 H,ブロモに割り当てられる
), 3.48 (t, J = 7 Hz, 2 H, クロロに割り当てられる), 3.88 (s, 1 H), 5.30
(d, J = 16 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.74 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.62-7.66
(m, 2 H), 7.87 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J =
8 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.2, 7.9, 14.7, 27.5, 31.7, 47.
4, 51.9, 66.4, 72.8, 98.2, 118.6, 127.7, 127.9, 130.0, 131.0, 132.0, 135
.2, 146.1, 147.6, 150.2, 157.5, 174.0; C25H27ClN2O4Si (M+) について計算
したHRMS (EI) m/z 482.1429,実測値482.1413; LRMS (EI) m/z 482 (M+), 453
, 438, 361, 305, 275. 実施例17 (20S)10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシンの製造
【００９１】
【００９２】 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(34.5 mg, 0.071 mmol)及びp-
アセトキシイソニトリルより、21.3 mg (58%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +36.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3000, 2958, 2931, 2902, 2
885, 2859, 1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256, 1232, 1195, 1
166, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 1.04
(t, J = 7 Hz, 3 H), 1.80-2.00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.81 (
s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.31.(s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H
), 7.53 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 2 H
z, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.6, 7.9, 1
9.3, 21.5, 27.2, 31.7, 52.5, 66.5, 72.9, 97.7, 118.4, 120.4, 124.8, 132.
1, 133.2, 136.7, 142.8, 146.2, 146.4, 149.0, 150.2, 150.8, 157.5, 169.1,
174.1; LRMS (EI) m/z 520 (M+), 478, 463, 421, 377, 347, 320, 291, 57.
【００９３】 実施例18 (2) (20S)10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン 実施例2-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(34.5 mg, 0.071 mmol)より、
同一のクロマトグラフィー条件を使用して、21.3 mg (58%)の明るい黄色の固体 を得た: []20 D +36.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3000, 2958,
2931, 2902, 2885, 2859, 1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256,
1232, 1195, 1166, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 0.90 (s
, 9 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.80- 2.00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2.40 (s,
3 H), 3.81 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.31.(s, 2 H), 5.75 (d, J
= 16 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.0
8 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)
0.6, 7.9, 19.3, 21.5, 27.2, 31.7, 52.5, 66.5, 72.9, 97.7, 118.4, 120.4
, 124.8, 132.1, 133.2, 136.7, 142.8, 146.2, 146.4, 149.0, 150.2, 150.8,
157.5, 169.1, 174.1; C28H32N2O6Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 52
0.2030,実測値520.2014 LRMS (EI) m/z 520 (M+), 478, 463, 421, 377, 347,
320, 291, 57. 実施例19
【００９４】
【００９５】 (20S)10-ヒドロキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン 実施例5に記載の手順に従い、実施例18に記載の化合物(13.4 mg, 0.026 mmol)
をヒドロキシ誘導体に変換した。分離用TLCプレート上における精製(2:1 CH2Cl2 :アセトン)により、10.6 mg (85%)の黄色の固体を得た: []20 D +17.4 (c 0.2, 3
:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (300 MHz, 3:1 CDCl3/CD3OD) 0.66 (s, 6 H), 0.88
-1.05 (m, 12 H), 1.80- 2.00 (m, 2 H), 5.25-5.30 (m, 3 H), 5.70 (d, J = 1
6 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1 H
), 7.60 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (3:1) CDCl 3 :CD3OD) 8.1, 20.6, 27.6, 30.4, 31.9, 53.6, 66.5, 73.9, 98.6, 112.1, 11
8.8, 123.3, 132.1, 135.6, 137.4, 141.6, 143.8, 147.3, 148.4, 152.6, 157.
5, 158.7, 174.7; C26H30N2O5Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 478.19
24,実測値478.1947 LRMS (EI) m/z 478 (M+), 434, 421, 377, 304, 284, 227,
178, 149, 137, 109, 97, 83, 69, 57. 本発明を、前記の実施例と結びつけて詳細に記載したけれども、このような詳
細な記載は単にその目的のためだけであり、添付の請求の範囲により限定される
ことを除いて本発明の精神から離れることなく当業者は改変を行うことができる
ことを理解すべきである
【図面の簡単な説明】
【図１】 式１の化合物の調製に関する一般合成スキームの図である。
【図２】 (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図３】 (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-10-ヒド ロキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図４】 (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図５】 (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図
である。
【図６】 イリノテカンの新規類似体の合成の図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボム ディヴィッド アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア州 15217 ピッツバーグ ミラー ストリー ト 885 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA44 MA01 MA04 NA14 ZB26 4H049 VN01 VP01 VQ60 VR24 VS13 VU06 VU07 VW02

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造： を有する化合物及びその医薬上許される塩。 （式中、 R1及びR2は独立に同じであり、又は異なり、水素、アルキル基、アルケニル基
    、アルキニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボ
    ニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、
    シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アシル基、アミノ基、-SRc（
    式中、Rcは水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基である）であり、又は
    R1及びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を
    形成し、 R3はＨ、Ｆ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、又はシア
    ノ基であり、又はR2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は
    ２を表す）の基を形成し、 R4はＨ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、又はC1 -3 アルコキシル基であり、 R5はC1-10アルキル基、又はプロパルギル基であり、かつ R6、R7及びR8は独立にC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニ ル基、アリール基又は-(CH2)NR9基（式中、Ｎは１〜10の範囲内の整数であり、 かつR9はヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
    キルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である）
  2. 【請求項２】 R4がＨである請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1及びR2が独立に同じであり、又は異なり、Ｈ、ヒドロキシ
    ル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-3アルケ
    ニル基、C2-3アルキニル基又はC1-3アルコキシル基である請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 R1及びR2が独立に同じであり、又は異なり、C1-3ペルハロア
    ルキル基、C1-3アミノアルキル基、C1-3アルキルアミノ基又はC1-3ジアルキルア
    ミノ基である請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R1及びR2が独立に同じであり、又は異なり、Ｈ、メチル基、
    アミノ基、ニトロ基、シアノ基、又はヒドロキシル基である請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 R1及びR2が独立に同じであり、又は異なり、メチルアミノ基
    、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ヒドロキシメチル基
    、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、又はジメチルアミノメチル基である
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R3がＦ、アミノ基、又はヒドロキシル基である請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R5がエチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 R6、R7及びR8が独立に同じであり、又は異なり、C1-6アルキ
    ル基、フェニル基又は-(CH2)NR9基（式中、Ｎは１〜６の範囲内の整数であり、 かつR9はヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
    キルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R6、R7及びR8がメチル基である請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 R2及びR3がメチレンジオキシ基、又は1,2-エチレンジオキ
    シ基を形成する請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R3がＦである請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が7-トリメチルシリルカンプトテシン、7-トリメチ
    ルシリル-10-アセトキシカンプトテシン、7-トリメチルシリル-10-ヒドロキシカ
    ンプトテシン、7-トリメチルシリル-11-フルオロカンプトテシン、7-トリメチル
    シリル-9-フルオロカンプトテシン、7-トリメチルシリル-10-フルオロカンプト テシン、7-トリメチルシリル-10-アミノカンプトテシン、7-トリメチルシリル-1
    1-アミノカンプトテシン、7-トリメチルシリル-11,12-ジフルオロカンプトテシ ン、7-トリメチルシリル-9,10-ジフルオロカンプトテシン、7-トリメチルシリル
    -10-アミノ-11-フルオロカンプトテシン、7-tert-ブチルジメチルシリルカンプ トテシン、7-tert-ブチルジメチルシリル-10-アセトキシカンプトテシン、7-ter
    t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシカンプトテシン、7-ジメチル-3-シアノ プロピルシリルカンプトテシン、7-ジメチル-3-ハロプロピルシリルカンプトテ シン、7-トリフェニルシリルカンプトテシン、7-トリエチルシリルカンプトテシ
    ン、7-ジメチルノルピニルシリルカンプトテシンである請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 医薬有効量の請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬
    上許される塩を投与する工程を含むことを特徴とする患者の治療方法。
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