JP2002532505A - カンプトテシン類似体及びその調製方法 - Google Patents

カンプトテシン類似体及びその調製方法

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Abstract

(57)【要約】 一般式(1)を有する化合物又はその医薬上許容できる塩を合成する方法及び化合物。（式中、R1及びR2は独立に同一であるか又は異なり、水素、アルキル基、アルケニル基、ベンジル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、-OC(O)ORd（Rdはアルキル基）、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アシル基、アミノ基、-SRc（Rcは、水素、アシル基、アルキル基又はアリール基）であるか、又はR1及びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成し、R3は、Ｈ、Ｆ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、又はシアノ基であり、また、R2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成し、R4は、Ｈ、トリアルキルシリル基、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、又はC1 -3アルコキシ基であり、R5はC1-10アルキル基、アリル基、ベンジル基及びプロパルギル基であり、R6、R7及びR8は、独立に、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基又は-(CH2)nR9（式中、ｎは１〜１０の範囲内の整数であり、かつR9は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）であり、R11は、アルキレン基、アルケニレン基である。） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
この出願は米国特許出願第08/921102号の一部継続出願であり、この米国特許
出願第08/921102号は、米国特許出願第08/436799号の一部継続出願であり、この
米国特許出願第08/436799号は、米国特許出願第08/085190号の一部継続出願であ
り、これらの開示が参考として本明細書に含まれる。 本発明は新規化合物及びこれらの調製方法、特にシリルカンプトテシン誘導体
又は類似体及びこのようなシリルカンプトテシン類似体の調製方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
(20S)-カンプトテシン（CPT、以下を参照されたい）及びその誘導体は化学療
法による充実性腫瘍の治療に最も有望な薬剤の幾つかである。例えば、Wall, M.
E.ら, J. Ethnopharmacol., 51, 239 (1996); Camptothecin: New Anticancer
Agents; Potmesil, M.及びPinedo, H.編集; CRC, Boca Raton, FL (1995); Bonn
eterre, J., Bull. Canc., 82, 623 (1995); Sinha, D. K., Drugs, 49, 11 (19
95)を参照されたい。この天然アルカロイドは1966年にWallにより中国の植物で
あるカンプトテカ・アキュニナータ（Camptotheca accuminata）のエキスから最
初に単離された(Wall, M. E.ら, J. Am. Chem. Soc., 88, 3888 (1966))。以下
に示されるように、カンプトテシンは一般に2-ピリドン環（環Ｄ）（これは次い
でラクトン環（環Ｅ）に縮合されている）に縮合されているピロロ〔3,4-b〕キ
ノリン系（環ABC）を含む縮合環系を有する。
【０００３】
【０００４】 カンプトテシンはトポイソメラーゼＩ毒物のファミリーに属する。例えば、Fr
oelich-Ammon, S. J.ら, J. Biol. Chem., 270, 21429 (1995)を参照されたい。
現在までの研究はこの分子が細胞酵素トポイソメラーゼＩにより超らせんDNAの
巻戻しに干渉することにより作用することを強く示唆し、その酵素は通常悪性細
胞中で過剰発現される。高度に複製する癌細胞中で、これがアポトーシス及びプ
ログラムされた死滅をもたらすイベントのカスケードを誘発する。Slichenmyer,
W. J.ら, J. Natl. Cancer Inst., 85, 271 (1993)を参照されたい。分子薬理
学レベルにおける最近の進歩がPommier, Y.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 9
2, 8861 (1995)に総説されている。 カンプトテシンの初期の臨床試験は生理学的適合性媒体中のその不充分な溶解
性により制限された。更に、ラクトン環を水酸化ナトリウムで開環することによ
りカンプトテシンの水溶性ナトリウム塩を生成しようとする早期の試みは不充分
な抗腫瘍活性を有する化合物をもたらした。その後に、閉環されたラクトン形態
が抗腫瘍活性の絶対必要条件であることが報告された。Wani, M. C.ら, J. Med.
Chem., 23, 554 (1980)を参照されたい。更に最近、構造−活性研究が更に良好
な溶解性及び更に良好な抗腫瘍活性を有する類似化合物を同定していた。例えば
、トポテカン(TPT)及びイリノテカン(IRT)が最近米国において販売について認可
されており、一方、GI-147211Cが後期臨床試験中である。これらの類似体は種々
の治療し難い充実性腫瘍、例えば、悪性メラノーマ、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌
及び結腸直腸癌に対し有効であり、徐々に分裂する癌系の治療に特に有望と思わ
れる。例えば、Kingsbury, W. D.ら, J. Med. Chem., 34, 98 (1991); Sawada,
S.ら, Chem. Pharm. Bull., 39, 1446 (1991); Luzzio, M. J.ら, J. Med. Chem
., 38, 395 (1995); Abigerges, D.ら, J. Clin. Oncol., 13, 210 (1995)を参
照されたい。更に、相乗効果又は累積的効果がシスプラチン、放射線、又は温熱
療法との組み合わせ療法で観察されていた。Fukuda, M.ら, Canc. Res., 56, 78
9 (1996); Goldwasser, F.ら, Clin. Canc. Res., 2, 687 (1996); Wang, D. S.
ら, Biol. Pharm. Bull., 19, 354 (1996)を参照されたい。
【０００５】 殆どの研究がカンプトテシンの水溶性誘導体の開発に集中していたが、新規製
剤化、例えば、脂質−複合体形成、リポソーム封入、及び湿式混錬技術が最近開
発されていた。このような製剤化は不充分に水溶性のカンプトテシンに新しい治
療機会をもたらす。Daoud, S. S.ら, Anti-Cancer Drugs, 6, 83 (1995); Meris
ko-Liversidge, E.ら, Pharm. Res., 13, 272 (1996); 及びPantazis, P., Leuk
emia Res., 19, 775 (1995)を参照されたい。これらの製剤化の魅力的な特徴は
薬物生体分布に関するそれらの影響である。Sugarman及び共同研究者らは遊離カ
ンプトテシンが肺の柔組織中で最大濃度に達するが、脂質−複合体形成されたカ
ンプトテシンが胃腸道中で最高濃度を有することを最近報告していた。これらの
結果は結腸癌の治療に新しくかつ重要な見通しを開く。Sugarman, S. M.ら, Can
c. Chemother. Pharmacol., 37, 531 (1996)を参照されたい。不溶性カンプトテ
シン類似体を使用することの別の重要な局面はそれらがそれらの水溶性同種物よ
りも通常活性であり、薬物誘発耐性を生じそうにないことである。何とならば、
おそらくそれらがp-糖タンパク質多薬物トランスポーターの基質ではないからで
ある。Pantazis, P., Clin. Canc. Res., 1, 1235 (1995)を参照されたい。 この状況下で、良好乃至優れた抗腫瘍活性と異なる溶解性及び生体分布プロフ
ィールとを併有する新規カンプトテシン類似体が種々の型の癌の治療の治療集積
に重要な役割を果たし得る。 カンプトテシン及びその類似体の判明した有益な生物活性を考えると、付加的
なカンプトテシン類似体及びカンプトテシン類似体の調製方法を開発することが
望ましい。
【０００６】
【発明の概要】
本発明は、一般に下記の式(4)：
【０００７】
【化７】
【０００８】 を有する化合物を提供する。 また、本発明は、４＋１ラジカル体環形成／環化を経て、下記の式(1)
【０００９】
【化８】
【００１０】 を有する化合物を合成する方法であって、 次式(2)で示される前駆物質、
【００１１】
【化９】
【００１２】 を、以下の式(3)、
【００１３】
【化１０】
【００１４】 を有するアリールイソニトリルと反応する方法を提供する。 ここで、R1及びR2は独立に同一であるか又は異なり、好ましくは水素、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル
オキシ基、-OC(O)ORd（ここでRdはアルキル基）、カルバモイルオキシ基、ハロ
ゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ
基、アシル基（-C(O)Rf）（Rf は、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、ア
ミノ基又はヒドロキシ基である）、アミノ基、-SRc（Rcは、水素、アシル基、ア
ルキル基又はアリール基）、又はR1及びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、
ｎは整数１又は２を表す）の基を形成する。 R3は好ましくはＨ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、又はシアノ
基である。また、R2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は
２を表す）の基を形成することができる。 R4は好ましくはＨ、Ｆ、トリアルキルシリル基、C1-3アルキル基、C2-3アルケ
ニル基、C2-3アルキニル基、又はC1-3アルコキシ基である。 R5はC1-10アルキル基であることが好ましい。好ましいアルキル基はエチル基
である。R5に好ましい置換アルキル基として、アリル基、プロパルギル基及びベ
ンジル基が挙げられる。 R6、R7及びR8は好ましくは独立に（同一であるか又は異なり）C1-10アルキル
基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基又はアリール基である。R6、R7及び
R8に好ましい置換アルキル基は-(CH2)nR9基（式中、ｎは１〜10の範囲内の整数
であり、かつR9はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シア
ノ基又はニトロ基である）である。R9に好ましいアミノ基として、アルキルアミ
ノ基及びジアルキルアミノ基が挙げられる。 R11は、好ましくはアルキレン基、アルケニレン又はアルキニレン基である。R12 は、好ましくは-CH=CH-CH2-又は-C≡C-CH2-である。Xは、好ましくはCl、Br又は
Iである。より好ましくは、Xは、Br又はIである。最も好ましくは、Xは、Brであ
る。
【００１５】 また、本発明は下記の式(1)、
【００１６】
【化１１】
【００１７】 を有する化合物を提供する。式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR11は
、このパラグラフの前に定義されたのと同様である。更に、本発明は、上記式に
おいて、R1、R2、R3、及びR4の１つが、Hでない化合物を提供する。更にまた、
本発明は、上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR11が、このパラグ
ラフの前に定義されたのと同様であり、式中、R5は、メチル基、C3-C10アルキル
基、アリル基、ベンジル基又はプロパラギル基である化合物を提供する。
【００１８】 更に、本発明は、下記の式(2)、
【００１９】
【化１２】
【００２０】 を有する化合物を提供する。 更に、本発明は、下記の式(5)、
【００２１】
【化１３】
【００２２】 を有する化合物を提供する。 “アルキル”、“アリール”という用語及びその他の基は特にことわらない限
り未置換基及び置換基の両方を一般に表す。特にことわらない限り、アルキル基
は、炭化水素基であり、C1-C15（即ち、１〜15個の炭素原子を有する）アルキル
基であることが好ましく、C1-C10アルキル基であることが更に好ましく、分岐又
は非分岐の非環式又は環式であってもよい。アルキル基の上記定義及びその他の
定義はまたその基が別の基の置換基（例えば、アルキルアミノ基又はジアルキル
アミノ基の置換基としてのアルキル基）である場合にも適用される。“アリール
”という用語はフェニル又はナフチルを表す。本明細書に使用される“ハロゲン
”又は“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。 “アルコキシ”という用語は-ORd（式中、Rdはアルキル基である）を表す。“
アリールオキシ”という用語は-ORe（式中、Reはアリール基である）を表す。ア
シルという用語は-C(O)Rfを表す。“アルケニル”という用語は、少なくとも１
つの二重結合を持つ直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表し、好ましくは2-15個の炭
素原子、更に好ましくは3-10個の炭素原子を有する基(例えば、-C=CHRg)を表す
。“アルキニル”という用語は、少なくとも１つの三重結合を持つ直鎖又は分岐
鎖の炭化水素基を表し、好ましくは2-15個の炭素原子、更に好ましくは3-10個の
炭素原子を有する基（例えば、-C≡CRh）を表す。“アルキレン”、“アルケニ
レン”及び“アルキニレン”という用語は、各々、アルキル基、アルケニル基及
びアルキニル基の２価の形態を表す。
【００２３】 先に示された基は、活性を保持するカンプトテシン類似体を合成するための種
々の置換基で置換し得る。例えば、アルキル基はベンジル基、フェニル基、アル
コキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基（例えば、遊離アミノ基、アルキルアミノ基
、ジアルキルアミノ基及びアリールアミノ基を含む）、アルケニル基、アルキニ
ル基及びアシルオキシ基を含むが、これらに限定されない一つ以上の基で置換さ
れることが好ましいかもしれない。アミノ基(-NRaRb)の場合、Ra及びRbは独立に
水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基であることが好ましい。アシル基
は、アルキル基、ハロアルキル基（例えば、ペルフルオロアルキル基）、アルコ
キシ基、アミノ基及びヒドロキシ基で置換されることが好ましく、即ち、Rfがこ
れらの置換基であることが好ましい。アルキニル基及びアルケニル基はアルキル
基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基及びベンジル基を含むが、これら
に限定されない一つ以上の基で置換されることが好ましく、即ち、Rg及びRhがこ
れらの置換基であることが好ましい。
【００２４】 本明細書に使用される“アシルオキシ”という用語は基−OC(O)Rdを表す。 本明細書に使用される“アルコキシカルボニルオキシ”という用語は基−OC(O
)ORdを表す。 本明細書に使用される“カルバモイルオキシ”という用語は基−OC(O)NRaRbを
表す。 アミノ基及びヒドロキシ基は当業界で知られているような保護基を含んでいて
もよい。アミノ基に好ましい保護基として、tert-ブチルオキシカルボニル、ホ
ルミル、アセチル、ベンジル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、トリチル
が挙げられる。当業者に知られているようなその他の好適な保護基がGreen, T.,
Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1991)に開
示されており、その開示が参考として本明細書に含まれる。 一般に、R1、R2、R3、R6、R7及びR8は得られるカンプトテシン類似体の活性を
維持するために過度に嵩高ではないことが好ましい。それ故、R1、R2、R3、R6、
R7及びR8は独立に約250未満の分子量を有することが好ましい。R1、R2、R3、R6
、R7及びR8は約200未満の分子量を有することが更に好ましい。 本発明のカンプトテシン類似体の幾つかは無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩（これらに限定されない）として医
薬上の使用のために調製し得る。また、カンプトテシン類似体は有機酸との塩、
例えば、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びステアリン酸塩（これらに限定されな
い）として調製し得る。その他の酸は本発明の化合物及びそれらの医薬上許され
る塩の調製において中間体として使用し得る。
【００２５】 精製、適用又はその他の目的のために、Ｅ環（ラクトン環）はアルカリ金属、
例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カルシウム（これらに限定されない）で開
環されて、式（５）の化合物中に先に示された式(４)の化合物の開環されたＥ環
類似体を生成してもよい。こうして得られた中間体は水中で更に可溶性であり、
精製されて、酸による処理後に、本発明のカンプトテシン類似体の精製形態を生
成してもよい。 また、Ｅ環は修飾されて水又はその他の溶媒中の異なる溶解性プロフィールを
有する式(４)の化合物の類似体を生成してもよい。この目標を達成するための方
法として、水酸化物又は水溶性アミノ基によるＥ環の開環又は水溶性基、例えば
、ポリエチレングリコール基によるＥ環の位置20におけるヒドロキシ基の官能化
が挙げられるが、これらに限定されない。こうして調製された類似体はプロドラ
ッグとして作用する。換言すれば、これらの類似体は生きている生物に投与され
た時に式(1)の化合物（閉環されたＥ環構造を有する）を再生する。Greenwald,
R.B.ら, J. Med. Chem., 39, 1938 (1996)を参照されたい。 本発明の類似体は、親油性が高く、インビボ又はインビトロの両方で活性を高
めることが示される。その上、これらのＡ環の置換は、血液安定性を高めること
が示される。
【００２６】 また、本発明は医薬有効量の式(４)及び／又は(１)の化合物又はその医薬上許
される塩を投与することを特徴とする患者の治療方法を提供する。化合物は、例
えば、静脈内、筋肉内、経口、皮下、腫瘍内、皮内、及び非経口を含むが、これ
らに限定されない投与のあらゆる通常の経路により癌及び／又は白血病で冒され
た患者に投与されてもよい。医薬有効量又は投与量は体重1kg当り式(４)及び(１
)の化合物の１つ0.01〜60mgであることが好ましい。医薬有効量又は投与量は体
重1kg当り式(４)及び(１)の化合物の１つ0.1〜40mgであることが更に好ましい。
一般に、医薬有効量又は投与量は抗白血病挙動及び／または抗腫瘍（抗癌）挙動
を示すのに有効な式(４)及び(１)の化合物の１つの量を含む。医薬上許される担
体又は希釈剤と混在して活性成分として式(４)及び(１)の化合物の１つ又はその
医薬上許される塩を含む医薬組成物がまた本発明の範囲内にある。 また、本発明は式(４)及び(１)の化合物のいずれかと医薬上許される担体とを
含む医薬組成物を提供する。組成物は、例えば、式(４)、(１)及び／又は(５)の
化合物１mg〜３ｇを含んでもよく、好ましくは約0.1mg〜500mgを含んでもよく、
また投与の様式に適したあらゆる形態に構成されてもよい。
【００２７】 ［発明の詳細な説明］ 化合物 式(４)及び(１)の化合物の中で、Ｅ環の位置20に(S)配置を有する化合物が医
薬上の使用に好ましい。 R1及びR2が独立に（同じであり、又は異なり）Ｈ、ヒドロキシ基、ハロ基、ア
ミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C1-3ペルハロアルキル基、C1-3 アルケニル基、C1-3アルキニル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アミノアルキル基、
C1-3アルキルアミノ基、C1-3ジアルキルアミノ基であることが好ましく、又はR1 及びR2が一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形
成する。R1及びR2が独立に（同じであり、又は異なり）Ｈ、メチル基、アミノ基
、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、メチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミノメチル基、メチ
ルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、等であることが更に好ましい。 R3がＦ、アミノ基、又はヒドロキシ基であることが好ましい。R4がＨ又はＦで
あることが好ましい。R5がエチル基であることが好ましい。R6、R7及びR8が独立
に（同じであり、又は異なり）C1-6アルキル基、フェニル基又は-(CH2)NR10基（
式中、Ｎは１〜６の範囲内の整数であり、かつR10はハロゲン又はシアノ基であ
る）であることが好ましい。
【００２８】 調製の方法 本発明の式(４)の化合物は図１に示された一般の合成スキームに従って調製し
得る。図１の合成スキームにおいて、ヨードピリドン（２）が最初にプロパルギ
ル誘導体（３）でN-アルキル化されて遊離基前駆体（４）を生じる。次いで遊離
基前駆体（４）がアリールイソニトリル（５）で遊離基カスケードを受けて生成
物（１）を生じる。N-アルキル化は最適化条件に従って円滑に進行する。Curran
, D.P.ら, Tetrahedron Lett., 36, 8917 (1995)（その開示が参考として本明細
書に含まれる）を参照されたい。ヨードピリドン（２）の合成及び遊離基カスケ
ードの条件は既に報告されている。プロパルギル化剤（３）は好適なシリル化剤
R6R7R8SiXによるプロパルギルアルコールのジアニオンの通常のシリル化、続い
て脱離基、例えば、ブロミド、ヨージド又はスルホネートへのプロパルギルアル
コールの変換により容易に調製される。Curran, D.P.ら, Angew. Chem. Int. Ed
. Engl., 34, 2683 (1995) （その開示が参考として本明細書に含まれる）、及
び1995年５月８日に出願された米国特許出願第08,436,799号（その開示が参考と
して本明細書に含まれる）を参照されたい。
【００２９】 一般に、ヘキサメチルスズ、ヘキサメチルジシラン、又はテトラキス（トリメ
チルシリル）シランを含むが、これらに限定されない種々の試薬が遊離基カスケ
ードに使用し得る。この反応のエネルギーの源は太陽灯又は紫外線灯であっても
よい。温度は約25℃〜150℃にセットされることが好ましい。温度は約70℃にセ
ットされることが更に好ましい。一般に遊離基カスケードに不活性であること以
外に、使用される溶媒の選択に制限はない。好ましい溶媒として、ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、THF及びtert-ブタノールが挙げられる。また、反応条
件の温和なことのためにアルキン及びイソニトリルの置換基の選択に非常に広い
許容範囲がある。 図２は(20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン（12）の合成に
関する一般合成スキームの実施態様を示す。この合成スキームの問題は、アリー
ルイソニトリルの両方のオルト位が環化に利用できる（即ち、R4が式（４）の最
終化合物中でＨである）場合に遊離基カスケードの部位選択性を調節することで
ある。この問題の一つの解決策はアリールイソニトリルへのトリメチルシリル基
の導入（例えば、3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニルイソニトリル（９）
）に頼る。トリメチルシリル置換基は環化に対しイソニトリルのオルト位の一つ
をブロックし、ヒドロデシリレーションによりカスケード反応後に除去し得る。
この例において、選択性はトリメチルシリル基の一つのみが最後の工程で除去さ
れるという意味で更に進行する。
【００３０】 式(４)の幾つかの新規カンプトテシン誘導体の調製に関する一般合成スキーム
のその他の実施態様が図３〜６、及び実施例に示される。 式(１)の化合物の調製が図７〜１１に示される。そのことに関して、３つの代
表例、新規Ａ、Ｂ環置換シリルカンプトテシン化合物(36a)、(36b)及び(36c)が
図７に示される。 これらのアナログ合成の最初の工程は、図8で示したように、臭化プロパルギ
ル（41）を調製することである。市販で入手可能なトリメチルシリルプロパノー
ル（37）のSwern酸化は、85%の収率でトリメチルシリルプロパナール（38）を供
給した。Sakar,T.Kら、Tetrahedron 46、1885（1990）を参照されたい。Corey,
E.J. 及び Fuchs,P.L.,Tetrahedron Lett.,36、3769（1972）の手順Ａに続い
て、アルデヒド（38）は、55%の収率でジブロモオレフィン（39）に変えられた
。Piers,E.及びGaval,A.V.,J.Org.Chem.,55,2374（1990）を参照されたい。-78
℃でTHFに２当量のn-Buliの添加に続いて、22℃に加温し、84%の収率で供給する
ために還流してパラホルムアルデヒドで急冷した。最後に、無水CH2Cl2中のトリ
フェニルホスフィン及びBr2の溶液は、87%の収率で臭化プロパルギル（41）を供
給した。 臭化プロパルギル（41）の調製を完了して、遊離基前駆体（43）は、図9に示
したように調製された。N-アルキル化の手順に続いて、(42)は、(41)でアルキル
化され、74%の収率で所望の遊離基前駆体を供給した。各イソニトリル（44a）又
は（44b）と(43)との反応は、図10にて図示したように、55%及び56%の収率で、
各保護シリルカンプトテシン誘導体（45a）及び（45b）を供給した。最後に、Me
OH/H20溶液の２当量のK2CO3での（45a）の脱保護は、47%収率の10-ヒドロキシ誘
導体（36a）を供給した。最後に、CH2Cl2中のトリフルオロ酢酸での処理により
、（45b）が、65%の収率で10-アミノ誘導体（36b）に変わった。
【００３１】 また、本発明の方法は、（20s）-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテ
シン（36c、図7）の迅速な合成を提供する。ヨードピリドン（43）とフェニルイ
ソニトリルとの反応は、52%の収率でこの誘導体を供給した（図10）。（20s）-7
-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン（36c）及び（20s）-7-(2-トリ
メチルシリル)カンプトテシン（米国特許出願第08/436799号明細書に開示）の構
造は、国際特許出願第WO98/07727号明細書にHausheerらによって最近記述された
。先に示された国際特許出願第WO98/07727号明細書のこれらの化合物に関する特
徴づけの報告は、正しくないと思われる。詳細には、これらの化合物の両方にお
いて提供された分光学的データは、割り当てられた構造と一致せず、この出願の
実施例で報告する分光学的データのいかなる点においても合わない。加えて、国
際特許出願第WO98/07727号明細書のシリル含有カンプトテシンの全ての分光学的
のデータは、割り当てられた構造と一致していないと思われる。 本発明はカンプトテシンファミリーにおける既知の構造−活性関係に良く適し
た短く、かつ有効な合成スキームを提供する。実際に、カンプトテシン骨格の生
物活性は７位及び／又は9-11位以外の置換基に対し不耐性であるか、又は非常に
わずかな寛容性しか有さない。合成に従って、これらの置換基は、各アルキニル
誘導体(3)及びアリールイソニトリル(5)を介して導入される。
【００３２】抗腫瘍活性及びヒト血液安定性の特徴 式(４)の幾つかの化合物の抗腫瘍活性を表１に示し、更に以下に記述される幾
つかの公知のアッセイを用いて幾つかの公知のカンプトテシン類似体の抗腫瘍活
性と比較する。表１に示された本発明の種々の例示化合物の合成がこの節の後の
実施例の節に更に詳しく説明される。
【００３３】
【表１】
【００３４】 表１に示されるように、本発明の化合物はカンプトテシン(CPT)及びイリノテ
カン(IRT)と較べて良好乃至優れた抗腫瘍活性を示す。
【００３５】細胞毒性アッセイ カンプトテシン誘導体をin vitroでHL-60（ヒト前骨髄細胞白血病）細胞、833
K（ヒト奇形癌）細胞及びDC-3F（ハムスター肺）細胞の増殖に関するそれらの細
胞毒性効果について評価した。細胞を5 x 10-4細胞/mlの初期密度で培養した。
それらを５％CO2保湿雰囲気中で37℃でペニシリン(100u/ml)／ストレプトマイシ
ン(100μg/ml) (GIBCO-BRL)及び10％熱不活化ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地
(GIBCO-BRL グランドアイランド、ニューヨーク)中で管理した。そのアッセイを
96ウェルミクロプレート中で２回反復で行った。72時間のインキュベーション後
のHL-60細胞に対する化合物の細胞毒性をXTT微量培養テトラゾリウムアッセイに
より測定した。Scudiero, D.A.ら, Cancer Res., 48, 4827 (1988)（その開示が
参考として本明細書に含まれる）を参照されたい。2',3'-ビス-（メトキシ-4-ニ
トロ-5-スルフェニル）-5-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-2H-テトラゾリウ
ムヒドロキシド(XTT)を血清を含まない前もって温めた（37℃）媒体中で1mg/ml
で調製した。フェナジンメソスルフェート(PMS)及び新しいXTTを一緒に混合して
0.075 mM PMS-XTT溶液を得た（5 mM PMS原液25μlを1 mg/ml XTT 5 ml当りに添
加した）。この混合物50μlを72時間のインキュベーションの終了時に細胞培養
液の夫々のウェルに添加した。37℃で４時間のインキュベーション後に、450nm
及び630nmにおける吸光度をミクロプレートリーダー（EL340、バイオ−テク（Bi
o-Tek）・インストルメンツ社、ウィノースキイ（Winooski）、バーモント）で
測定した。 833K奇形癌充実性腫瘍細胞及びDC-3Fハムスター肺細胞に対するカンプトテシ
ン化合物の細胞毒性を細胞タンパク質濃度を測定するためのSkehanらにより記載
された方法により96ウェルミクロプレート中で測定した。Skehanら,“New Color
ometric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening", J. Nat'l Canc
er Inst., 82, 1107 (1990)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参
照されたい。培養液をトリクロロ酢酸で定着し、次いで１％酢酸に溶解した0.4
％スルフォーローダミンＢで30分間にわたって染色した。未結合色素を酢酸洗浄
液により除去し、タンパク質結合色素を96ウェルミクロプレートリーダー中で57
0nmにおける吸光度の測定のために未緩衝トリス塩基〔トリス（ヒドロキシ−メ
チル）アミノメタン〕で抽出した。５〜６種の濃度の試験薬物を使用して、実験
を２回反復で行った。データをコンピュータ・ソフトウェアにより分析した。Ch
ou, J.及びChou, T.C., Dose-Effect Analysis With Microcomputers: Quantita
tion of ED50, LD50, Synergism, Antagonism, Low-Dose Risk, Receptor-Ligan
d Binding and Enzyme Kinetics,第２編, Biosoft, Cambridge (1987);及びChou
, T.C.,“The Median-Effect Principle and the Combination Index for Quant
itation of Synergism and Antagonism", Synergism and Antagonism in Chemot
herapy, Academic Press, San Diego, 61-102 (1991)（これらの開示が参考とし
て本明細書に含まれる）を参照されたい。
【００３６】トポＩ媒介DNA開裂アッセイ DNA開裂アッセイについて、その反応混合物は既に記載されたように20μlの最
終容積で精製DNAトポイソメラーゼＩの存在下でTris-HCl緩衝液10 mM、pH7.5; P
BR322超らせん二本鎖環状DNA（ベーリンガー・マンハイム・バイオケミカルズか
らの4363塩基対）0.125μg/ml、１、10及び100μMの濃度の薬物（カンプトテシ
ン又はその誘導体）を含んでいた。Hsiang, Y.H.ら,“Camptothecin Induces Pr
otein-linked DNA Breaks Via Mammalian DNA Topoisomerase I", J. Biol. Che
m., 260, 14873 (1985)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照さ
れたい。インキュベーションを37℃で60分間にわたって行った。ローディング緩
衝剤色素（２％ドデシル硫酸ナトリウム、0.05％ブロモフェノール・ブルー及び
６％グリセロール）を添加することにより反応を停止した。電気泳動をTBE緩衝
液（Tris-塩基-ホウ酸-EDTA）中で１％アガロースゲル＋臭化エチジウム（１μg
/ml）で行い、25Vで18時間にわたって実験した。ポラロイド（登録商標）フィル ム型55/Nを使用して写真を紫外線の下で撮影し、製造業者により示されたように
して現像した。
【００３７】超らせんDNAのトポＩ媒介弛緩（relaxation）の抑制 DNAのDNAトポイソメラーゼＩ媒介弛緩に関する抑制効果を研究するために、Li
u及びMillerにより記載された方法を使用した。Liu, H.F.ら,“Cleavage of DNA
by Mammalian DNA Topoisomerase II", J. Biol. Chem., 258, 15365 (1980)（
その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照されたい。このアッセイのた
めに、50 mM Tris-HCl, pH 7.5、120 mM KCl、10 mM MgCl2、0.5 mM DTT、0.5 m
M EDTA、30μg/mlのBSA、20μg/mlのPBR322 DNA及び種々の量の酵素を含む反応
混合物（20μl）中のPBR322 DNA 0.18μg、トポＩ (GIBCO-BRL) 0.5 U、種々の
濃度（1-100μM）のカンプトテシン又は類似体を37℃で30分間にわたってインキ
ュベートし、５％SBS及び150μg/mlのプロテイナーゼＫで停止した。サンプルを
TAE運転緩衝液中１％アガロースに装填し、39Vで一夜電気泳動し、EtBrで染色し
、紫外線の下で写真撮影した。
【００３８】in vivoの抗腫瘍活性 カンプトテシン誘導体の抗腫瘍活性を肉腫-180又はルイス肺マウス充実性腫瘍
を有するB6D2F1マウスで試験した。S-180について、3 x 106細胞を３日目に皮下
に接種した。抗腫瘍治療が５日間にわたって毎日２回の腹腔内で１日目に開始し
た。７日目及び14日目に腫瘍体積を測定した。平均腫瘍体積を治療したもの対未
治療対照の比(T/C)として記載した。７日目及び14日目に関する対照（DMSOビヒ
クルのみで措置した）腫瘍体積は夫々0.11cm3及び0.61cm3であった。T/Cカンプ
トテシンを“+++”で表示する。2mg/kgの投与量で14日目のカンプトテシンT/Cと
較べて10％の増分又は減分を夫々一つの“+”単位の増加又は減少で表示する。 ルイス肺癌について、腫瘍細胞（1 x 106）を０日目に皮下接種し、治療を５
日間にわたって毎日２回の腹腔内で１日目に開始した。効果の等級付けは上記の
とおりであった。 表１に示されたように、in vitroの抗腫瘍細胞毒性について試験したカンプト
テシン誘導体の多くが１種〜３種の細胞系でカンプトテシンよりも高い効力を示
した。また、高い抗腫瘍細胞毒性を示すこれらの化合物の殆どがPBR322DNAのDNA
トポイソメラーゼＩ媒介開裂を増進し、又はPBR322DNAのDNAトポイソメラーゼＩ
媒介弛緩を抑制するのに高い効力を示した。これらの結果はDNAトポイソメラー
ゼＩの機能を抑制するそれらの能力とカンプトテシン化合物の抗腫瘍細胞毒性の
間の優れた相関関係を示唆する。 腫瘍を有するマウスにおけるin vivo化学療法効果について、例えば、7-トリ
メチルシリルカンプトテシンは腫瘍体積減少に関して投与量依存様式で幾つかの
均等投与量でB6D2F1マウスで肉腫180に対しカンプトテシンよりも良好な活性を
示した。同様に、ルイス肺癌腫について、7-トリメチルシリル-11-フルオロカン
プトテシンはカンプトテシンよりも４倍少ない投与量で腫瘍体積減少に関してカ
ンプトテシンと同様の抗腫瘍効果を示した。こうして、7-トリメチルシリル-11-
フルオロカンプトテシンはin vivoのその抗腫瘍効果でカンプトテシンよりも効
力がある。
【００３９】ヒト血液の安定性 最近、カンプトテシンのラクトン及びカルボキシレートの形態からの内因性の
蛍光発光が研究され、ヒト血液成分で蛍光発光の著しく異なる相互作用が解明さ
れた。Burke,T. G.及びMi.Z.,“Ethyl Substitution at the ７ position
extendes the half-life of 10-hydroxycamptothecin in the presenc
e of human serum albumin”J.Med.Chem.36：2580-2582（1993）； Burke,
T. G.,Mishra,A. K.,Wani,M. C.及びWall,M. E.,“Lipid bilayer partitioni
ng and stability of comptothecin drugs,"Biochemistry.32：5352-5364
（1993）；Burke,T.G. 及び Mi,Z.："Preferential Binding of the Carb
oxylate Form of Camptothecin by Human Serum Albumin,”（1993）Ana
l.Biochem．212、285-287；Burke,T.G.及びMi,Z.，“The Structural Basis
of Camptothecin Interactions with Human Serum Alubumin：Impact on
Drug Stability,”（1994）J. med.chem.37、40-46；Burke,T.G. Munshi,C.B
.,Mi,Z.及びJiang,Y.,“The Important Role of Albumin in Determining
the Relative Human Blood Stabilities of the Camptothecin Antic
ancer Drugs,”（1995）J. Pharma. Sci.84,518-519；Mi,Z.及びBurke,T.G.,
“Differential Interactions of Camptothecin Lactone and Carboxylat
e Forms with Human Blood Components,”（1994）Biochemistry,33,10325
-10336；Mi,Z.及びBurke,T.G.,“Marked Interspecies Variations Concerni
ng the Interactions of Camptothecin with Serum Alubumins：A Freq
uency-Domain Fluorescence Spectroscopic Study,”（1994）Biochemistry
33、12540-12545；Mi,Z.,Malak,H.及びBurke T.G.,“Reduced Alubumin Bi
nding Promotes the Stability and Activity of Topotecan in Human
Blood,"（1995）Biochemistry,34,13722-13728、（これらの開示が参考として
本明細書に含まれる）を参照されたい。
【００４０】 pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）での頻度領域蛍光寿命分光法（frequency
-domain Fluorescence lifetime spectroscopy）は、ヒト血清アルブミン（H
SA）はラクトン形態よりも200倍高い親和性でカンプトテシンのカルボキシレー
ト形態と優先して結合することを明らかにする。これらの相互作用は、蛋白質の
不存在下よりもHSAの存在下で、より速く完全に開環するカンプトテシンを生ず
る。ヒト血漿において、pH 7.4及び37℃で、カンプトテシンラクトンは、ｔ1/2
値が１１分でほとんど無視してよい平衡値での％ラクトンが０．２％で、カルボ
キシレートの形態に、速く完全に開環する。血漿に対して全血において、カンプ
トテシンは、高まった安定性（ｔ1/2値が２２分、及び平衡値での％ラクトンが
５．３％）を示した。ヒト全血におけるカンプトテシンラクトンの高まった安定
性は、赤血球の脂質二重層に関連する薬物によることが見出された。カンプトテ
シンは赤血球膜に結合し、薬物はアシル鎖領域に局在して、その結果、加水分解
から保護されたままである。
【００４１】 臨床的に興味のあるいくつかのカンプトテシン類似体のヒト血液安定性が比較
された。カンプトテシンの場合に認められたように、9-アミノカンプトテシンは
、HSAを含むPBS溶液で、ほとんど完全に加水分解される（>97 %）ことが認めら
れた。カンプトテシンに関して有意に減少した蛍光量子収率による、９−アミノ
同属種のラクトン及びカルボキシレート形態の相対的結合親和性を分光学的に計
量する試みはなされなかったが、HPLCデータは、この薬品のラクトン形態よりも
、カルボキシレート形態に優先的に結合するHSAと一致した。血漿では、＞９９
．５％の９−アミノ類似体が、カルボキシレートに転換されることが確認され、
この知見は、カンプトテシンを使用して得られ、安定性データとも密接に一致し
ていた。全血では、＜０．５％及び５．３％は、それぞれ、９−アミノカンプト
テシン及びカンプトテシンの画分であり、これらの画分は、平衡でラクトン形態
のままであった。９−アミノカンプトテシンに対して、カンプトテシンの平衡で
残っている約１０倍高いラクトンレベルは、一部、向上した親油性、及び水溶性
環境から全血に存在する赤血球膜中への移動のためのカンプトテシンのより大き
な能力によって、説明できる。
【００４２】 カンプトテシン及び９−アミノカンプトテシン（各＜０．５％及び５．３％）
、トポテカン（１１．９％）、ＣＰＴ−１１（２１．０％）及びＳＮ−３８（１
９．５％）における、全ヒト血液中に平衡で残っている低レベルのラクトンとの
明確な対比で、すべて、改善された血液安定性が示される。トポテカンにおける
平衡でのラクトンレベルは、９−アミノカンプトテシンよりも２０倍高いが、一
方、ＩＲＴ（ＣＰＴ−１１）及び１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン
（ＳＮ−３８）における対応するラクトンレベルは、９−アミノカンプトテシン
の場合よりも約４０倍高い。トポテカン、ＣＰＴ−１１及びＳＮ−３８の相対的
安定性の有意な増加は、ＨＳＡとの有利な相互作用に相関させることができる。
これらの薬剤は、ＨＳＡによるカルボキシレート薬剤形態の優先的な結合を妨げ
て防ぐ、構造的置換基を７−及び９−位に含む。時間分解される蛍光異方性の技
術が、カンプトテシンカルボキシレートがＨＳＡと結合して、溶液中でくずれて
タンパク質としっかりと結合する実験条件下では、トポテカン及びＣＰＴ−１１
のカルボキシレート形態は、ＨＳＡと結合しないことを立証するのに使用された
。ＳＮ−３８の場合、ＨＳＡがこの薬物のラクトン形態と優先的に結合し、それ
によって、ラクトン−カルボキシレート平衡がラクトンにシフトすることを示す
、直接の分光学的証拠が得られている。
【００４３】 したがって、ＨＳＡが、カンプトテシンの相対的ヒト血液安定性を決定するのに
重要な役割を果たしていることは、これらの知見から明白である。カンプトテシ
ン及び9-アミノカンプトテシンの場合、蛋白質は、カルボキシレート薬剤形態の
シンク(sink)として作用し、開環種を結合して、それによって、ラクトン−カル
ボキシレートの平衡をカルボキシレートにシフトする。しかしながら、トポテカ
ン、ＣＰＴ−１１及びＳＮ−３８の場合、このような、ＨＳＡによるカルボキシ
レート薬剤形態の優先的な結合は、認められない。カンプトテシン及びその９−
アミノ類似体の状態とは反対に、ＨＳＡは、ＳＮ−３８のラクトン形態と優先的
に結合し、それによって、この生物学的活性種のより高い循環レベルを促進する
。 現在臨床上関連するカンプトテシンで起こる活性薬物の速い大量の損失は、減少
したタンパク質結合相互作用及び改善されたヒト血液安定性を有するカンプトテ
シンを特定するのに非常に有利なことを示す。その観点から、本発明のカンプト
テシン類似体は、高い抗ガン性活性を維持する一方、改善されたヒト血液安定性
を示す薬剤を生じる、固有の特性を示す。
【００４４】脂質二重層分配（即ち、親油性）及びラクトン環安定性の決定のための実験方法 薬品 全てのカンプトテシン類似体は、20(S)構成でり、蛍光検出のHPLC分析によって
決定されるように高純度（>98%）のものであった。全ての他の薬剤は、試薬等級
であり、更なる精製なしで使用した。Milli-Q UV PLUS精製システム（Bedford,
（MA）によって提供される高純度水を、全ての実験において使用した。薬物原液の調製 薬物の原液を、2×10-3M濃度のジメチルスルホキシド（A.C.S．spectrophotomet
ric grade、Aldrich、Milwaukee、WI）で調製して、4℃で暗所に保存した。L-
α-ジミルストイルフォスファチジルコリン（DMPC）及びL-α-ジミルストイルフ
ォスファチジルグリセロール（DMPG）を、Avanti Polar Lipids、Alabaster、
ALから得て、更なる精製なしで使用した。全ての他の薬剤は、試薬等級であって
、更なる精製なしで使用した。
【００４５】小胞の調製 小さい単層小胞（SUV）懸濁液を、Burke及びTrittonの方法によって、実験日に
調製した。“The Structure Basis of Anthracycline Selectivity for
Unilamellar Phophatidylcholine Vesicles： An Equilibrium Binoinl Stu
dy，”Biochem 24：1768-1776（1985）を参照されたい。簡単に言うと、リン酸
緩衝生理食塩水（PBS（pH 7.4））中に200mg/mL脂質を含む貯蔵脂質懸濁液を、
脂質のTMより上に5〜10分、ボルテックス(Vortex)混合によって調製した。次に
、脂質分散液を、バスタイプのソニケーター（Laboratory Supplies Co., Hi
cksville,N.Y.）を使用して、３〜４時間、脂質分散液が光学的に清澄になるま
で超音波処理した。ｐH7.4から6.8への減少が、DMPGのSUV調製において認められ
た。したがって、これらのSUV懸濁液のpHを、少量のPBSの2.5M NaOHを使用して7
.4に調製した。小胞懸濁液の各タイプを、37℃30分でアニールして、それから実
験で使用した。
【００４６】蛍光計測 定常状態の蛍光測定値を、恒温キュベットコンパートメントを有する、SLM Mod
el ９８５０ 分光蛍光計で得た。この計測器を、IBM PS/2 Model 55 SXコ
ンピュータと連結した。励起及び発光スペクトルを、8ナノメートルの励起分解
及び4ナノメートルの発光分解で記録した。すべての場合、スペクトルについて
、ブランクのスペクトルの減算によって、非標識脂質から又は溶剤からのバック
グラウンド蛍光及び散乱に対する補正を行なった。定常状態の蛍光強度の測定値
を、偏光子の不存在下で、行なった。定常状態の異方性(a)測定値を、2つの極性
強度の同時測定のための“T-フォーマット”で計測器で決定した。偏光子の整合
を、水中の０．２５μｍポリスチレンマイクロスフェア（Polysciences、Inc、W
arrington、PA）の希釈懸濁液を使用してルーチンでチェックして、＞０．９９
の異方性値が得られた。それとは別に、偏光子配向を、水のグリコーゲン希釈液
を使用してチェックした。異方性を、a=（IVV−GIVH）/（IVV+GIVH）から計算し
た。ここで、G = IVH/IHH及び添え字は、各々、励起及び発光偏光子の垂直及び
水平配向に関する。
【００４７】 カンプトテシンの異方性測定値を、３７０ｎｍの励起光及び各発光チャンネル上
のロングパスフィルターを使用して処理し、バックグラウンド散乱及び/又は残
留蛍光から薬物蛍光シグナルを単離した。すべての発光フィルターを、Ｏｒｉｅ
ｌ社（Ｓｔａｍｆｏｒｄ，（ＣＴ））から得た。励起光及び発光フィルターの組
合せで、バックグラウンドシグナルから蛍光の十分な分離ができた。分散光とと
もにバックグラウンド蛍光の寄与は、典型的には、総強度の1%未満だった。カン
プトテシンのラクトン環及び関連同属種は、半減期約２０分の水溶性培養液中で
加水分解を受けるので、すべての測定値は、熱的に平衡前の溶液で薬物原液を混
合した後、最短可能時間（約０．５〜１分）以内で完了したので、実験は加水分
解生成しなかった。
【００４８】平衡結合定数の決定 Burke,T. G.、Mishra,A. K.、Wani,M. C.及びWall,M. E.“Lipid bilayer par
titioning and stability of camptothecin drugs”Biochemistry. 32：5
352-5364（1993）に報告されている蛍光異方性滴定の方法は、1×10-6Mの全薬物
濃度及び多様な脂質濃度を含むリポソーム懸濁液中の薬物の遊離及び結合種の濃
度を決定するために使用した。全ての実験は、ガラスチューブで行なった。全体
的な会合定数は、K=[AB]/[AF][L]で定義され、ここで、[ AB ]は、結合薬物濃度
を表し、[ AF ] は、遊離薬物を表し、[ L ]は、サンプルの全脂質濃度を表す。
結合等温式の二重逆数プロット｛1/(薬物の結合画分)対1/[脂質]｝は、直線的で
あり、K値は、直線最小平方分析方法によってそれらの傾斜から決定された。K=[
AB]/[AF][L]関係に基づくコンピュータープログラムを、詳細に述べられたK値及
び全薬物における結合薬物レベルを予測するために書き込んだ。
【００４９】ラクトン環開環の速度論 異なる血液成分の存在下でのカンプトテシンの加水分解速度論は、文献で説明し
たように、定量C18逆転相高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析によって決
定された。上記Mi及びBurke（1994）を参照されたい。全血及び分画した血液サ
ンプルの調製を、上述したように実行した。Sigma Chemical (St.Louis,MO)か
らの高純度（> 97%）結晶化HSAを使用した。HSA原液を、最終ｐH7.40±0.05のPB
S緩衝液で調製した。HSA濃度を、39,800M-1cm-1（Porter,1992）の吸光係数を使
用して、278ナノメートルのUV吸光度によって決定した。全ての他の薬物は、試
薬等級であって更なる精製なしで使用された。Milli-Q UV PLUS精製システム（
Bedford,MA）によって提供される高純度水を、全ての実験で使用した。
【００５０】In vitro 細胞培養実験で決定された本発明の高親油性カンプトテシンの抗ガ
ン性活性 細胞 細胞毒性測定を、MDA-MB-435腫瘍形成性ヒト乳ガン細胞を使用して実施した。細
胞を、72時間の暴露期間に渡って薬物濃度の範囲に暴露し、次に、スルホルロー
ダミン（sulphorrhodamine） B（SRB）分析を使用して評価した。SRB分析を、ス
タンダードアッセイを使用して行なった。
【００５１】 蛍光異方性滴定は、本発明のカンプトテシン類似体が脂肪小胞に対し例外的に高
い平衡会合定数を示すことを証明する 図12〜15は、いくつかの新しいカンプトテシン類似体の蛍光励起及び発光スペ
クトルを表す。図12は、リン酸緩衝生理食塩水溶液中の1mM DB-172の励起及び発
光スペクトルを要約する。この図は、このサンプルへの脂質二重層の導入がある
と、薬物と膜との間の相互作用を表す、化合物の蛍光発光の増加があることを示
す。溶媒をエタノールに変えると、蛍光も変化する。図13〜15は、膜の存在及び
不存在下での、各DB-173、DB-174及びDB-67の発光スペクトルを要約する。各場
合において、脂質二重層への薬物分配として蛍光強度で示される増加がある。ま
た、各場合において、膜との薬物相互作用上、顕著な青色変化又は低い波長への
発光スペクトルの変化がある。図１２〜１５に示されたスペクトルデータは、新
しい薬剤が蛍光性であって、薬物のスペクトルパラメータが、サンプルへの脂質
二重膜の添加で変化することをはっきりと示す。表２は、すでに製造されている
同属種と、新しいカンプトテシン類似体の最大励起及び発光波長を比較する。カ
ンプトテシンの内因性蛍光性質は、脂質二重層を有する様々な類似体の結合相互
作用の強さを決定するために使用される、定常状態の蛍光異方性滴定の感度のよ
い方法を可能にする。
【００５２】
【表２】
【００５３】 以下の名称を、ここで使用する： DB-172：（20S）-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン（36c） DB-173：（20S）-10-アミノ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン（
36b） DB-174：（20S）-10-ヒドロキシ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシ
ン（36a） DB-67：（20S）-10-ヒドロキシ-7(tert-ブチルジメチルシリル)カンプトテシン
DB-148：（20S）-7-(3-クロロプロピルジメチルシリル)カンプトテシン DB-158：（20S）-10-ヒドロキシ-7-(3-クロロプロピルジメチルシリル)カンプト
テシン DB-202：（20S）-7(tert-ブチルジメチルシリル)カンプトテシン；CHJ-792（10-
アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン（20） DB-124：10-ヒドロキシ-7-(3-ジメチルアミノプロピルジメチルシリル)カンプト
テシンハイドロクロライド塩） 及びDB-104：7-(3-ジメチルアミノプロピルジメチルシリル)カンプトテシンハイ
ドロクロライド塩。
【００５４】 定常状態の蛍光異方性(a)測定値は、Perrinの式による蛍光分子の回転率に関係
する： ao/a= 1+（τ/Φ） ここで、aoは、脱偏光回転（depolarzing rotation）不存在下での制限蛍光異
方性であり、τは、励起状態の存続期間であり、Φは、フルオロフォール（fluo
rophore）の回転性相関時間（rotational correlation time）である。上記式
は、蛍光性化合物のτ又はΦ値のどちらの変化でも、その定常状態の異方性を調
整できることを示す。
【００５５】 PBS、グリセロール及びメタノール中のカンプトテシンの励起状態の存続期間の
値を、37℃で試験した。存続期間の値を、それぞれ、4.7ns、3.8ns及び3.5nsと
決定した。同様に、DMPC二重層と結合した場合のカンプトテシンの存続期間の値
を37℃で測定して、膜−結合薬物の平均値は、3.7nsであることが分った。 したがって、上述した存続期間の測定値は、カンプトテシンの励起状態の存続期
間が微環境の変化（例えば、水溶性環境からリン脂質膜への、溶媒での変化又は
フルオロフォール再移動）に対し、相対的に感度が悪いことを示す。フルオロフ
ォールのτ値は、その回転運動に強い影響を与える変化（例えば、溶媒の粘性の
変化や大きい高分子の集合、例えばリポソーム粒子とのフルオロフォールの結合
）の間、相対的に一定のままであるため、Perrinの式は、a 及びΦ値間に直接
の関係が存在することを示す（すなわち、蛍光性化合物のΦ値が増加すると、次
に、その定常状態の異方性値も増加する）。
【００５６】 カンプトテシン類似体の定常状態の蛍光異方性値は、溶媒粘性及び小さい単層脂
質小胞の群集に高い感受性がある。例えば、トポテカンは、PBSで0.008のa値を
有するが、そのa値は、粘性のある溶媒のオクタノール及びグリセロールでは、
それぞれ、９倍と４０倍に増加する。カンプトテシンのa値を２１倍に高めると
、DMPC又はDMPGのいずれかを含む小胞に薬物が結合すること観察される。膜結合
に対するカンプトテシン薬物のaの感度が高いため、蛍光異方性滴定の方法を、
脂質二重層を有するカンプトテシン類似体の平衡結合を研究するのに使用した。
上述のように、実験は、各薬物濃度が一定に保たれた（典型的には１又は２μM
）、サンプルの一組のa値を決定することを含むが、一組の膜の中の脂質濃度は
、０〜０．２９Mの範囲で多様にした。
【００５７】 新しく合成されたカンプトテシンからのあざやかな蛍光発光の結果（スペクトル
パラメータの概要を表２に見出すことができる）により、図１６〜１８に概略さ
れた吸着等温線は、相対的にバックグラウンドシグナルの影響を受けない。１μ
Mの薬物濃度及びバックグラウンドシグナルから発せられた光（即ち、存在し得
る不純物による、拡散された励起光及び外来の蛍光シグナル）を分離するロング
パスフィルターを使用すると、PBS緩衝液に溶解された薬物からのシグナルレベ
ルは、典型的に、膜の不存在下では９９．７％であり、膜の存在下では９８％よ
りも大きかった。吸着等温式を、カンプトテシン薬物のための全体的な会合定数
を決定するために使用した。全体的な会合定数を、以下のように定義する： K=[ AB ]/[ AF ] [ L ] ここで、[ AB ]は、結合した薬物の濃度を表し、[ AF ]は、遊離薬物の濃度を表
し、[ L ]は、小胞懸濁液の全脂質濃度を表す。この式は、遊離脂質濃度が全脂
質の濃度にほぼ等しい場合（即ち、遊離脂質の濃度は、結合した薬物の濃度より
も有意な超過にある）に有効である。この条件が満たされるならば、Kは、二重
逆数プロットの傾きの逆数から決定できる。このような二重逆数プロット（代表
的なデータを、図19及び20に示す）において、1/全薬物結合の画分を、１のｙ切
片値（結合部位均一性を示す系のため）で、1/脂質濃度に対してプロットした。
このような、DMPC及びDMPGの小さい単層小胞(SUV)の調製の新しいカンプトテシ
ン類似体の結合における二重逆数プロットは、良い相関係数を有する直線であっ
た。これらのプロット線は、膜調製の他のタイプとの薬物結合に対する対応する
プロットと同様、これらの脂質濃度でのフルオロフォールの結合は、上記式によ
って適切に記述されることを示す。
【００５８】 表3で要約される研究は、脂質二重層に対するカンプトテシン結合の構造基準を
調べる。pH及び温度の生理的に近い条件下で実施したこれらの研究に、2種類の
膜が含まれる；これらの膜は、液体相及び電気的中性のL-α-ジミリストイルフ
ォスファチジルコリン（DMPC）；及び液体相及び負荷電されたL-α-ジミリスト
イルフォスファチジルグリセロール（DMPG）を含む。DMPC及びDMPGは、同一の鎖
長さを有するが、それらの頭基の電荷は異なる。
【００５９】
【表３】
【００６０】 表3の研究において、結合等温線を、蛍光異方性滴定の方法を使用して作図して
、K値を二重逆数プロットの傾きから決定した。K値は、10%の不確実性の問題が
ある。全体的に、表3に含まれるデータの最も著しい特徴は、7位での唯一の置換
又は7位又は10位の二重置換のいずれかによって達成できる強い変調である。表3
に含められるのは、すでに公知のカンプトテシン化合物である。これらの薬剤の
データを、先の化合物に関する新しいカンプトテシンの高い親油性性質を示すた
めに含めた。トポテカンは、カンプトテシンのK値よりも約１０倍少ないDPCリポ
ソームのK値を有することが見いだされた。表3から、本発明の化合物は、カンプ
トテシン又はトポテカンのいずれかよりも、より一層、親油性であることが明白
である。例えば、DMPC又はDMPGを含む膜に対するDB67の親和性は、カンプトテシ
ンの対応する値の27倍及び28倍大きい。カンプトテシンと比較して、DB172及びD
B174は、約100倍及び90倍もDMPC膜を結合しやすい。DB173はまた、非常に親油性
であり、カンプトテシンで測定されるK値よりも約５８倍も大きいDMPCのK値を示
す。概略すると、表３に挙げた本発明の新規化合物は、同じα-ヒドロキシ-δ-
ラクトン環系を含む、他の、以前のカンプトテシン類似体に対して比較すると、
はるかに高い膜親和性を示すことが見出された。
【００６１】水溶性溶液中の高親油性カンプトテシンの挙動の比較 図21は、生理的温度でのリン酸緩衝生理食塩水（PBS）緩衝液（pH 7.4）中のDB1
72の安定性を要約する。図に示されるのは、異なる濃度でのDB172における時間
の相関としてのラクトン画分のプロットである。薬物を、DMSOの量が水の量に対
して非常に小さく（0.5%未満）なるように、濃縮されたDMSO原液から水溶液に添
加した。薬物安定性は、添加された薬物濃度に著しく依存することが分った。よ
り希釈した薬物濃度では、その薬物は、α−ヒドロキシ−δ−ラクトン部分を含
む他のカンプトテシンを、以前に観測されたのと同様に、加水分解する。高い薬
物濃度で、DB-172のラクトン環の特徴づけられる安定化が認められたが、典型的
には、他のカンプトテシンに対しては認められない知見があった。
【００６２】 図22は、時間及びpHの相関としてのDB172の蛍光強度の依存を調査する。これら
の実験において、DB172を、ラクトン形態として水溶液に添加する。薬物がラク
トン形態のままである低ｐHでは、時間とともに強度の変化が低くなる。ｐH１０
では、ラクトンはより速く加水分解され、カルボキシレートを形成する状態であ
り、蛍光強度の有意な変化が認められる。ラクトンを含むｐH10の非蛍光ミセル
凝集物は、分解されて、モノマーの蛍光種として水溶液中に存在する傾向がある
開環カルボキシレート形態を形成する。 図２３は、濃度の相関としてのDB172の蛍光強度を調査する。ラクトン水溶液を
ラクトン薬物の低い濃度で添加すると、蛍光シグナルの変化が最も大きくなり、
一方、高い薬物濃度（１０μM）では蛍光強度の変化は最小となる。低い濃度で
は、減少した蛍光を示すDB172のミセル凝集物は分解でき、蛍光性のカルボキシ
レート種に形成できるが、高い薬物濃度では、薬剤が、凝集したままか減少した
蛍光状態のままで存在するという平衡状態が裏付けられると信じられる。図２４
は、ｐH10の水溶液にDB172のカルボキシレート形態を加えると、ｐH10で蛍光シ
グナルの変化は認められないが、ラクトンが形成できるより低いｐH値では、時
間とともに蛍光強度が減少する。減少したｐHで生ずる蛍光の再度のこの減少は
、減少した蛍光量子収率のラクトン凝集物の構造によることが明白である。
【００６３】 図２１〜２４は、自己で結合し、ミクロモルの薬物濃度でのミセルを形成するDB
172ラクトンの普通ではない能力と合致する。ミセルのDB172の凝集物は、減少し
た蛍光を示す。このようなカルボキシレート形態を生ずる加水分解が許される条
件ならば、サンプルの蛍光強度の増加がある。図２５は、水溶液へのラクトン薬
物形態の添加に続く、サンプルの蛍光発光での相対的な変化を比較する。これら
の実験において、各薬物の値を、時間がゼロの時に１の値に標準化し、薬物が＝
０のときに凝集する場合における、様々な類似体が分離する能力を、経時的にモ
ニターした。幾つかの薬剤において、カルボキシレートを形成する加水分解は、
水溶液中で生じる。カルボキシレート形態は、自己で結合して減少した蛍光を示
すことが少なそうなので、薬物の加水分解による凝集物の崩壊は、蛍光強度の増
加とともに進行する。DB172は、＝０のときの異常に高い程度で自己結合し、一
方、他の薬剤は、ずっと少ない程度で自己結合し、ゆえにこれらの薬剤のシグナ
ルは、時間とともにより一定になり、加水分解反応に高感度でなくなる。DB173
及びDB67は、DB172に関するモノマー薬物として水溶液中でより一層見つかりそ
うであることが明白である。このことは、患者に投薬するための水溶液が、凝集
したDB172粒子の懸濁液よりもより均質であるということにおいて、有利な特徴
であろう。
【００６４】ヒト血液中の高親油性カンプトテシンの著しく強化された安定性 また、本発明の高親油性カンプトテシンの活性ラクトン形態も、水溶解性類似
体と比較して、血液のようなヒト組織でより長い時間持続することが示された。
図２６では、PBS緩衝液（パネルA）対全血（パネルB）での遊離形態における幾
つかの新しいカンプトテシン類似体の安定性を比較した。これらの化合物には、
以下のものを含む。：7-t-ブチルジメチルシリルカンプトテシン（DB202）、7-t
-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシカンプトテシン（DB67）、7-(3-クロロプ
ロピル)ジメチルシリルカンプトテシン（DB148）及び7-(3-クロロプロピル)-ジ
メチルシリル-10-ヒドロキシカンプトテシン（DB158） 図27は、PBS緩衝液（パネルA）のみ、生理的に関連した30mg/mlのHSAを含むPBS
緩衝液（パネルB）、及びヒト血液（パネルC）中のDB172、DB173及びD174の安定
性データを要約する。全ての実験は、生理的温度で実行された。
【００６５】 高い生物学的活性及び親油性の化合物、7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキ
シカンプトテシン（DB-67）は、ｔ1/2が１３０分及び平衡値での％ラクトンが３
０（ヒト全血における平衡値での％ラクトンと比較すると、9-アミノカンプトテ
シン（<0.3 %）、カンプトテシン（5.3%）、トポテカン（8.6%）、CPT-11（21.0
%）及びSN-38（19.5%））で、ヒト血液での優れた安定性を示すことが分った。
安定性データを、表4で要約する。新しいDB67薬剤は、カンプトテシンよりも25
倍を超えて親油性であることが分り、その10-ヒドロキシの機能性は、HSAの存在
下で安定性の促進を顕著に助けることが分った。DB67は、脳のガンの治療に対す
る理想的な候補であろう。カンプトテシンよりも数倍高い内因性活性により、DB
67は、ヒト血液で非常に高い平衡ラクトンレベルを示し、カンプトテシン及び9-
アミノカンプトテシンのようにヒトアルブミンにしっかりと結合せず、脳血液関
門をより直ちに渡る薬剤を可能にする高親油性である。
【００６６】
【表４】
【表５】 （表４の続き）
【表６】 （表４の続き）
【００６７】 また、注目すべきは、DB-173（平衡で36%ラクトン）及びDB174（平衡で33%ラ
クトン）の非常に高いヒト血液安定性である。これらの値は、臨床上関連した水
溶解性のカンプトテシンよりも有意に大きく、それらは、非置換のA環を含むDB-
172のような親油性カンプトテシンと有利に競争する。
【００６８】高親油性カンプトテシンは、経口生体利用性を示す 図２８は、DB-67が、胃腸内の管から吸収されることを証明するデータを含む
。5mg/kgの投薬に続いて行なわれた血液レベルを評価するために、4匹の動物に
、DMSOで溶解したDB-67の0.1ml胃内注射を与えた。そのストックは、1.6mg/mlの
濃度でDB67を含んだ。３０分、1時間、2時間及び4時間の時点で、1mlの血液サン
プルを心臓穿刺によって、抜いて集めた。分析するまで、サンプルを３分遠心分
離し、冷凍保存した。DB67のレベルは、40ng/mlレベルよりも上がって、薬物の
多くが活性ラクトン薬物として持続することに注目すべきである。従って、ここ
で記述された新規の高親油性類似体は、経口で投薬してもよく、投与後血流に表
れる。
【００６９】 高親油性カンプトテシンは、ヒト血清アルブミンの存在下において高い抗ガン有
効性さえ示す 上述したように、水性溶液中のカンプトテシンの自然に生ずる加水分解は、閉環
したラクトン形態よりもはるかに活性のない開環カルボキシレート形態を生ずる
。従って、ラクトンとカルボキシレート形態との間の平衡は、薬物活性の最も重
要な決定要素である。以前の研究では、ヒト血清アルブミン（HSA）は、カルボ
キシレート形態に優先的に相互作用することによって、カンプトテシンのカルボ
キシレートのほうの平衡に大きく作用することが示された。このHSA効果のため
、カンプトテシンの生物学的に活性なラクトン形態のレベルは、腫瘍部位で弱め
ることができる。薬物-HSA相互作用を、薬物構造変更によって操ることができる
。A 10-OHの置換は、HSAに対する薬物親和性を約２０倍減少させ、追加の7-エ
チルの置換は、更に、ラクトン形態のほうの結合を変化させる。本発明の血液-
安定カンプトテシン類似体の細胞毒性上のHSAの影響を決定するために、カンプ
トテシン類似体の細胞傷害効果が研究された。
【００７０】 スルフォローダミン B（SRB）分析を使用した。このアッセイは、生きている細
胞の全タンパク質レベルを測定する。死細胞からのタンパク質を、溶解して、TC
A固定の前に洗浄工程で除去する。しかしながら、まだ死の段階の初期の細胞は
、それらの膜の完全性を有し、したがって、内部にタンパク質内容物が残ってい
ることがありうる。その結果、490ナノメートルでの光学密度は、時々過大評価
されることがあり、細胞毒性を低く評価した。SRBアッセイを検査するために、
化学治療剤の多様な範囲を腫瘍細胞株の多重パネルに渡ってテストし、近い相関
を、標準のテトラゾリウム（ＭＩＴ）アッセイ及びクローン原性アッセイで見つ
けた。SRBアッセイは、現在かなり注目されるアッセイであり、抗ガン性薬物ス
クリーニングの標準アッセイとして、最近NCIに承認された。 1mg/ml HSAの存在又は不存在下でのMDA-MB-435腫瘍形成性の転移ヒト乳ガン細胞
に対する多様なカンプトテシンの細胞毒性を、表5において要約する。72時間間
薬物に暴露した細胞に対する細胞毒性値を、表5において要約する。全体的に、H
SAは、カンプトテシンのIC50値を強く弱めることができるが、HSAが新しい抗親
油性類似対の細胞毒性を調整する範囲は、有意に減少する。実際、1mg/ml HSAは
、DB173の細胞毒活性に影響を及ぼさなかった。HSAの存在下で、DB173は、ヒト
乳ガン細胞に対する低いnm力価を示す。体の血液及び組織を通じて非常に多量な
アルブミンタンパク質のため、アルブミン存在下でよく効くのを維持する薬剤の
能力は、潜在的に有意である。
【００７１】
【００７２】 したがって、本発明の発明者は、カンプトテシンの構造の7位にシリル基又はシ
リルアルキル基（例えば、トリメチルシリル基又はトリメチルシリルエチル基）
の導入によって、典型的に、カンプトテシン（例えば、（20S）-CPTと比較した
実施例１の化合物を参照のこと）及びその他の以前のカンプトテシン類似体より
も、よりよい抗腫瘍活性及びヒト血液安定性を有する化合物を生じることを発見
した。7及び10位での二重置換は、より有利でさえある（例えば、化合物DB-173
及びDB-174を参照のこと）。シリル基又はシリルアルキル基は、また、イリノテ
カンシリーズ（例えば、イリノテカンと比較した実施例6の化合物を参照のこと
）において有益である。
【００７３】 ヒドロキシ基が、実施例5の化合物を生成するために実施例1の化合物の10位で導
入される場合、抗腫瘍の活性は、本質的に不変のままである。実施例6の化合物
は、SN-38の同じ系統であり、イリノテカンの活発な代謝産物である。また、ト
リメチルシリル基が、11位のフルオロ原子（例えば、実施例7の化合物を参照の
こと）、又は10又は11位の主要なアミン基（それぞれ、実施例8及び9を参照のこ
と）とともに導入される場合に、高活性が本研究で認められた。また、12位のフ
ルオロ原子の導入は、カンプトテシンよりも約２倍少ない効き目しかない類似体
を生じる（（20s）-CPTと比較した実施例11を参照のこと）。この結果は、意外
にも、以前に文献において報告された12-置換カンプトテシンの貧しい活性が考
えられる。
【００７４】 本発明の新規カンプトテシン類似体は、固有の生物物理学及び生理的特性を有す
る。B環の変更、及びA環とB環の変更を有するこれらの高親油性カンプトテシン
類似体は、著しく改善されたヒト血液中のα-ヒドロキシ-δ-ラクトン環安定性
を示す。また、本発明のカンプトテシン類似体は、ヒト血清アルブミンの存在下
でさえ、経口の生体利用性及びよく効く抗ガン性活性を示す。 従って、哺乳類（人間の又は動物）を、式（4）の化合物又はその薬学的に許容
可能な塩の薬学的に効果的な量の、哺乳類への投与を含む方法によって、治療し
てもよい。哺乳類の状態を、これによって改善できる。 例えば、本発明の化合物を、種々の投薬形態で投与できる：非経口的に（例えば
、静脈内、皮内、筋肉内又は皮下に）；経口的に（例えば、タブレット、ロゼン
ジ、カプセル、懸濁液又は液体溶液の形で）；直腸又は膣に、座薬の形で；又は
典型的に（例えば、ペースト、クリーム、ゲル又はローションとして）。 投与される最適の投薬量は、当業者によって決定されてもよく、使用される式（
４）の特定の化合物、調製の濃度、投与の方法、投与の時間及び回数、及び患者
の状態の向上で様々に変わるであろう。特定の患者に依存する追加の要因は、投
与量を調節する必要を生じるであろう。かかる要因は、患者の年齢、体重、性別
及び食事制限を含む。投与量は、一度に投与してもよく、又は時間間隔を変更す
ることによってより少ない投与量に数回に分けてもよい。
【００７５】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の説明のために示され、本発明を限定することを目的
とするのではない。
【００７６】
【実施例１】 (20S)-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造
【００７７】
【化１４】
【００７８】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-トリメチルシリル-2-
プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン DME(2.5 mL)及びDMF(0.60 mL)中の(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オ
キソ-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン [ヨードピリドン (2), 250 mg, 0.746 mmol
]溶液に、0℃、アルゴン下、鉱油中の60% NaH(31.3 mg, 0.783 mmol)を添加した
。LiBr (150 mg, 1.75 mmol)を10分後に添加した。室温で15分後、3-トリメチル
シリル-2-プロピニルブロミド(430 mg, 2.24 mmol)を注入し、反応混合物を暗中
、65℃で20時間加熱した。最終の溶液をブライン(20 mL)へ注ぎ、AcOEt(6 x 15
mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒の除去後に得られた残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(CHCl3/AcOEt 95:5)に付し、283mg(85%)のフォームを得た:[α
]20 D +36.7 (c 1, CHCl3); IR (ニート（neat）, cm1) 3384, 2940, 2166, 173
0, 1634, 1518, 1406, 1130, 841, 752; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s
, 9 H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 5.00 (d
, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 17.2 Hz, 1
H), 5.49 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 0.40, 7.7, 31.5, 44.5, 66.3, 71.8, 90.9, 97.9, 116.5, 118.1, 148.6,
157.9, 173.3; C16H20INO4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 445.0206,
実測値445.0203; LRMS (EI) m/z 445 (M+), 430, 416, 386.
【００７９】 (2) (20S)-7-トリメチルシリルカンプトテシン (1)で製造した化合物(36.6 mg, 0.082 mmol)、フェニル イソニトリル(0.25 m
mol)及びヘキサメチルジチン(42 mg, 0.123 mmol)のベンゼン(1.3 mL)溶液に、
アルゴン下、70℃で、275W GE サンランプ（sunlamp）を10時間照射した。最終
の反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 96:4)に付
し18.8mg(54%)のわずかに黄色の固体を得た:[α]20 D +39.0 (c 0.2, CHCl3/MeOH
4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.50 (s, 9 H), 0.83 (t, J =
7.4 Hz, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 3.72 (br s, 1 H), 5.12 (d, J = 16.4 Hz, 1
H), 5.16 (br s, 2 H), 5.47 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1
H), 7.54 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)
, 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.9,
7.2, 29.3, 31.0, 51.7, 65.5, 98.3, 118.4, 127.3, 128.0, 129.7, 130.0, 13
1.8, 134.3, 144.7, 145.6, 147.3, 151.1, 173.5; C23H24N2O4Si (M+) につい
て計算したHRMS (EI) m/z 420.1505,実測値420.1501; LRMS (EI) m/z 420 (M+)
, 391, 376, 361, 347, 320, 291.
【００８０】
【実施例２】 (20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシンの製造
【００８１】
【化１５】
【００８２】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-tert-ブチルジメチル
シリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い, ヨードピリドン (2) (200 mg, 0.60 mmol)
及び3-tert-ブチルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (280 mg, 1.20 mmol)
を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)後に、173mg(59%
)の白色のフォームを得た:[α]20 D +58 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 35
48, 2950, 2927, 2859, 1745, 1648, 1526; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08
(s, 6 H), 0.92 (m, 12 H), 1.79 (m, 2 H), 3.77 (br s, 1 H), 5.00-5.25 (m
, 3 H), 5.50 (d, J = 16.4 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ −4.9, 7.63, 16.6, 26.0, 31.6, 44.5, 66.3, 71.8, 89.4, 98.6, 100.0
, 116.5, 118.1, 148.6, 158.0, 173.2; C19H26INO4Si (M+)について計算したH
RMS (EI) m/z 487.0679,実測値487.0676; LRMS (EI) m/z 487 (M+), 430, 386,
96, 81, 57.
【００８３】 (2) (20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン 実施例1-(2)に記載した手順に従い、 (1)で製造した化合物(48.7 mg, 0.10 mm
ol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH 96:4; CH2Cl2/アセ
トン 9:1)後に、24.8 mg(54%)のオフイエロー色の固体を得た: [α]20 D +35.5
(c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3028, 2980, 2960, 2932, 2859, 1741, 16
58, 1600, 1555, 1257, 1198, 1158, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.69
(s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.86
(s, 1 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.73 (d, J = 16.3
Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.66 (s,
1 H), 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.20 (t, J = 8.1 Hz, 2 H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3) δ -0.56, 7.80, 19.2, 27.1, 31.6, 52.4, 66.3, 72.8, 97.7, 1
18.2, 127.0, 129.5, 129.6, 130.8, 132.7, 136.0, 143.0, 146.4, 148.0, 150
.1, 150.6, 157.4, 173.9; C26H30N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/
z 462.1974,実測値462.1975; LRMS (EI) m/z 462 (M+), 450, 361, 331, 304,
245, 223, 57.
【００８４】
【実施例３】 (20S)-7-tert-ブチルジフェニルシリルカンプトテシンの製造
【００８５】
【化１６】
【００８６】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-tert-ブチルジフェニ
ルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン (2) (200 mg, 0.60 mmol)
及び3-tert-ブチルジフェニルシリル-2-プロピニルブロミド (428 mg, 1.20 mmo
l)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)後に、258 mg
(70%)の白色のフォームを得た: [α]20 D +45.1 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3,
cm-1) 3546, 2928, 2855, 1741, 1658, 1526; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.
97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.08 (s, 9 H), 1.80 (m, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.76
(br s, 1 H), 5.13 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 5.52
(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.32-7.40 (m, 6 H), 7.76-7.78 (m,
4 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 7.6, 18.6, 27.0, 31.6, 44.6, 60.4, 66
.3, 71.8, 86.5, 99.9, 102.2, 116.6, 127.7, 129.6, 132.6, 135.6, 148.7, 1
57.8, 173.2; C25H21INO4Si (M-C4H9 +) について計算したHRMS (EI) m/z 554.0
279,実測値554.0285; LRMS (EI) m/z 554 (M-C4H9 +), 587, 510, 220, 143, 10
5.
【００８７】 (2) (20S)-7-tert -ブチルジフェニルシリルカンプトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、(1)で製造した化合物(61.1 mg, 0.10 mmol)
を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH 96:4; CH2Cl2/アセト
ン 9:1)後に、26.5 mg (45%)の明るい黄色の固体を得た: [α]20 D +35.2 (c 0.
2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3003, 2984, 2969, 2958, 2935, 1741, 1658, 1
599, 1555, 1428, 1226, 1216, 1158, 1102; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.0
0 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.84 (m, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 4.2
1 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.19 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 16.3 Hz
, 1 H), 7.43 (m, 5 H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (m
, 5 H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 13C NMR (
75 MHz, CDCl3) δ 7.9, 20.4, 30.2, 31.6, 52.2, 66.4, 72.8, 97.5, 118.2,
126.3, 128.6, 129.8, 130.3, 130.7, 131.9, 132.2, 134.6, 134.64, 136.4, 1
36.5, 138.1, 140.9, 146.2, 148.4, 149.9, 151.3, 157.1, 174.1; C36H34N2O 4 Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 586.2281,実測値586.2288; LRMS (E
I) m/z 586 (M+), 542, 529, 485, 428, 407, 321, 181, 131, 69.
【００８８】
【実施例４】 (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造 (図3参照)
【００８９】
【化１７】
【００９０】 (1) 4-アセトキシフェニル イソニトリル (14) 4-アセトキシホルムアミド (13) (358 mg, 1.0 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に
、 0℃下、テトラブロモメタン (0.70 g, 2.1 mmol)、トリフェニルホスフィン
(525 mg, 2.1 mmol)及びトリエチルアミン (320 mL, 2.1 mmol)を連続的に添加
し、得られた混合物を暗中で3時間還流した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を
氷冷Et2O (20 mL)中で摩砕し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 8:2)により精製し、243 mg (76%)のわずか
に褐色の固体を得た: IR (ニート, cm-1) 2127, 1768, 1501, 1370, 1201, 118
0, 909; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz,
2 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.0, 122.8
, 127.6, 150.8, 164.3, 168.8; C9H7NO2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/
z 161.0477,実測値161.0474; LRMS (EI) m/z 161 (M+), 133, 119, 91.
【００９１】 (2) (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (15) 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.
10 mmol)及び (1)で製造した化合物(48.3 mg, 0.30 mmol)を提供し、フラッシュ
クロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 10:1)後に、29.9 mg(63%)のわずかに黄色
の油を得た: [α]20 D +29.9 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0
.61 (s, 9 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H),
4.13 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.68 (d, J
= 16.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.96 (d
, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 1.4, 7.8, 21.4, 31.5, 51.7, 66.2, 97.6, 118.3, 118.9, 124.6, 132.1,
135.0, 145.7, 146.1, 148.9, 150.1, 150.7, 157.3, 169.1, 173.7; C25H26N2 O6Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 478.1560,実測値478.1582; LRMS (
EI) m/z 478 (M+), 436, 392, 377, 336, 277.
【００９２】
【実施例５】 (20S)-10-ヒドロキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(16) の製造
【００９３】
【化１８】
【００９４】 MeOH (100 mL)及びH2O (100 mL)中の実施例5-(2)で製造した化合物(15)(16.8
mg, 0.035 mmol)及びK2CO3 (9.6 mg, 0.070 mmol)の溶液を、室温下で1時間30分
攪拌した。反応混合物をAcOH (2滴)で酸性化し、ブライン(10 mL)で希釈し、AcO
Et (10 x 10 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ
、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH/AcOH 90:10:2; CHCl3/ア
セトン 2:1)により精製し、15.1 mg (99%)の白色固体を得た: [α]20 D +18.9 (
c 0.2, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) δ 0.45 (s, 9
H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 5.12 (br s, 2 H), 5.12 (
d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.5
Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 13C NM
R (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) δ 0.8, 7.4, 31.1, 51.8, 65.7, 97.5, 109.8,
117.5, 122.3, 131.3, 133.7, 134.6, 141.7, 142.6, 146.3, 147.5, 151.1, 15
6.3, 157.6; C23H24N2O5Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 436.1454,実
測値436.1450; LRMS (EI) m/z 436 (M+), 392, 377, 336, 323. この化合物とNH2CH2CH2NMe2 との反応、続いてEtCOClとの反応により、生物学
的試験用の開環E−環類似体を得た。
【００９５】
【実施例６】 (20S)7-トリメチルシリル-イリノテカン(図6参照)の製造
【００９６】
【化１９】
【００９７】 (1) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-ニトロ-フェニルエステル (32) 4-ニトロフェニル クロロホルマート (31) (5.15 g, 25.6 mmol)の150 mL乾燥
THF溶液に、-78℃下、トリエチルアミン (10.7 mL, 76.2 mmol)を添加し、続い
て4-ピペリジノピペリジン(30)(4.51 g, 25.6 mmol)の40mL THF溶液を添加した
。この溶液を2時間攪拌し、その後溶媒を除去し、残渣をAcOEt中に集め、ろ過し
、蒸発させた。粗い黄色の固体を、溶離剤としてAcOEtを使用し、中性アルミナ
のパッドを通過させ、蒸発後に6.73 g (79%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm -1 ) 3046, 2937, 2859, 1704, 1620, 1513, 1466, 1242, 1197; 1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) δ 1.20-1.80 (m, 8 H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.20-2.70
(m, 5 H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 12 Hz, 1 H), 4.30 (br s
, 2 H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 2 H); 13C NMR (75 M
Hz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 27.5, 28.2, 40.1, 44.4, 50.1, 62.0, 122.2, 124
.9, 144.8, 151.9, 156.3; C17H23N3O4 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z
333.1676,実測値333.1688; LRMS (EI) m/z 333 (M+), 195, 167, 124, 110, 96
, 55.
【００９８】 (2) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-アミノ-フェニルエステル (1)で製造した化合物(1.012 g, 3.03 mmol)のAcOEt (125 ml)溶液に、10% Pd/
C (0.15 g)を添加した。系をアルゴンで数回パージし、H2の1 L バルーンを添加
した。得られた混合物を室温下で12時間攪拌した後、触媒をセライト（celite）
を通したろ過により除去し、溶媒を蒸発させ、835 mg (91%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3453, 3400, 3028, 2936, 2859, 1703, 1513, 1429, 1242,
1226, 1210, 1197; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.70 (m, 8 H), 1.86 (
d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.33-2.62 (m, 5 H), 2.68-3.04 (m, 2 H), 3.58 (br s
, 2 H), 4.30 (br s, 2 H), 6.64 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz
, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 27.5, 28.1, 43.8, 43.9,
50.1, 62.3, 115.4, 122.3, 143.4, 143.7, 154.1; C17H25N3O2 (M+) について
計算したHRMS (EI) m/z 303.1944 ,実測値303.1947; LRMS (EI) m/z 303 (M+),
195, 167, 124, 108, 96, 80, 65, 55.
【００９９】 (3) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-ホルミルアミノ-フェニルエステ
ル (33) ジシクロヘキシルカルボジイミド (272 mg, 1.32 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液
に攪拌しながら、0℃下、98% ギ酸 (60.7 mg, 1.32 mmol)を滴下した。10 分後
、得られた混合物を、実施例 (2)で製造した化合物(200 mg, 0.66 mmol)の in
ピリジン (5 mL)溶液に、シリンジを介して0℃下で添加した。次いで反応混合物
を室温まで暖め、3時間攪拌した。ピリジン溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中に
集め、ろ過し、蒸発させ、塩基性アルミナカラム(CH2Cl2/MeOH 95:5)に直接付し
、118 mg (83%)の白色固体を得た。これは、室温下で、ホルムアミドの炭素−窒
素結合周囲の回転障害に由来するシス及びトランス回転異性体の混合物から構成
されていた: IR (CHCl3, cm-1) 3025, 3013, 2937, 2888, 2861, 1703, 1517,
1466, 1275, 1226, 1210; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.80 (m, 8 H),
1.90 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.40-2.70 (m, 5 H), 2.83 (t, J = 12 Hz, 1 H),
2.97 (t, J = 12 Hz, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 7.03-7.11 (m, 3 H), 7.37 (br s,
.5 H) (シス), 7.46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 11 Hz, .5 H) (トラ
ンス), 8.32 (d, J = 2 Hz, .5 H) (シス), 8.59 (d, J = 11 Hz, .5 H) (トラ
ンス); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 27.6, 28.1, 44.2, 44.0, 5
0.1, 82.2, 120.0, 121.0, 122.1, 123.0, 133.9, 134.3, 147.5, 148.9, 153.9
, 153.4, 159.1, 162.5; C18H25N3O3 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 33
1.1884,実測値331.1896; LRMS (EI) m/z 331 (M+), 244, 202, 167, 124, 80,
55.
【０１００】 (4) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-イソニトリロ-フェニルエステル
(34) 実施例 (3)で製造した化合物 (90.1 mg, 0.272 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に
、連続的にトリエチルアミン (69.5 mg, 0.688 mmol)を滴下し、0℃下、トリホ
スゲン(68 mg, 0.229 mmol)の乾燥CH2Cl2 (10 mL)溶液を添加した。混合物を室
温下で2時間攪拌し、7% NaHCO3 (5 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒の蒸発
後に得られた粗い褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー (Et2O/Et2NH 95:
5)に付し、67.2 mg (79%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3034, 2937, 2
131, 1718, 1504, 1429, 1233, 1224, 1213, 1198, 1184; 1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 1.32-1.75 (m, 8 H), 1.90 (br d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.32-2.65 (m
, 5 H), 2.84 (t, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.20-4.4
0 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C N
MR (75 MHz, CDCl3) δ 25.0, 26.5, 27.8, 28.5, 44.4, 50.6, 62.7, 123.3, 1
27.8, 152.1, 153.1, 164.4; C18H23N3O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/
z 313.1779,実測値313.1790; LRMS (EI) m/z 313 (M+), 195, 167, 124 ,110,
84, 55.
【０１０１】 (5) (20S)-7-トリメチルシリル-イリノテカン (35) 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.
10 mmol)、(4)で製造した化合物(93.9 mg,0.3 mmol)及びヘキサメチルジチン(50
mg, 0.15 mmol)を乾燥ベンゼン(1.5 mL)中、275W GEサンランプを用いて、70℃
で9時間照射した。反応物を蒸発させ、溶解性を補助するために数滴のDMSOを用
いてMeOH中に溶解し、ウォーターズ逆相HPLCへ注入した。分離を行うために使用
した条件は以下の通りであった。ウォーターズ490Eプログラマブル多波長検出器
を備えたウォーターズ600Eシステムコントローラー 、サージェント ウェルチ
（Sargent Welch）プロッター及びウォーターズC-18 25x10カートリッジカラム
を使用した。勾配溶離 [ 5:95 MeCN/H2O (0.1% TFA)〜30:70 MeCN/H2O (0.1% TF
A)]を20 mL/分で40 分間行い、凍結乾燥後に半精製された灰色の固体を得た。灰
色の固体を、1 mm を使用したクロマトトロン（chromatotron）中で更に精製(CH 2 Cl2/EtOH 70:30)し、12 mg (19%)の黄色の固体を得た: [α]20 D +14.8 (c 0.2,
CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3023, 2957, 2933, 1720, 1659, 1601, 1216, 1191
, 1175, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 9 H), 1.03 (t, J = 7.
3 Hz, 3 H), 1.50-1.51 (br m, 2 H), 1.51-1.52 (br m, 6 H), 1.84 (m, J = 7
.3 Hz, 2 H), 2.01- 2.10 (br m, 2 H), 2.60-2.75 (br s, 5 H), 2.75-3.12 (b
r m, 2 H), 4.30-4.50 (br m, 2 H), 5.30 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2
H), 5.74 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.63 (
s, 1 H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (7
5 MHz, CDCl3) δ 1.5, 7.8, 25.4, 29.7, 31.5, 43.8, 50.1, 51.8, 62.5, 66.
3, 72.8, 97.5, 118.1, 119.0, 125.1, 132.0, 132.3, 134.9, 143.4, 145.6, 1
46.4, 150.1, 150.5, 152.8, 157.4, 174.0; C34H42N4O6Si (M+) について計算
したHRMS (EI) m/z 630.2898,実測値630.2874; LRMS (EI) m/z 630 (M+), 586, 501, 457, 195, 167, 153, 124, 111, 96, 84.
【０１０２】
【実施例７】 (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図2参照)
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】 (1) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルベンズアルデヒド (7) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルベンズアルデヒドの製造を、選択的オルトメ
タル化により進めた。Comins, D. L. et al., J. Org. Chem., 49, 1078 (1984)
を参照されたい。更にSnieckus, V., Chem. Rev., 90, 879 (1990)も参照された
い。N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン (2.70 mL, 20 mmol)のTHF (50 mL)溶
液に、1.6 N n-BuLiのヘキサン (13 mL, 21 mmol)溶液を-20℃下でゆっくりと添
加し、続いて15分後に3-フルオロベンズアルデヒド (2.10 mL, 20 mmol)を添加
した。この温度で15 分後、1.6 N n-BuLiのヘキサン (38 mL, 60 mmol)溶液を注
入し、溶液を-35℃で1時間30分攪拌した。クロロトリメチルシラン (15 mL, 120
mmol)を添加し、反応混合物を室温下で一晩攪拌した。最終の溶液を氷冷1 N HC
l (150 mL)へ注ぎ、Et2O (3 x 100)で迅速に抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥 (
Na2SO4)した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘ
キサン/AcOEt 95:5)により精製し、3.25 g (83%)の油を得た: IR (ニート, cm- 1 ) 1701, 1440, 1252, 1233, 1109, 848, 764; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0
.40 (d, J = 2.6 Hz, 9 H), 7.18 (br t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J1 =
J2 = 8.1 Hz, J3 = 5.4 Hz, 1 H), 7.70 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H); 13C NMR (
75 MHz, CDCl3) δ 1.8, 120.8 (d, JCF = 29 Hz), 126.8, 128.2, 131.2, 143.
3, 167.6 (d, JCF = 244 Hz), 192.4; C9H10FOSi (M-CH3 +) について計算したH
RMS (EI) m/z 181.0485,実測値181.0482; LRMS (EI) m/z 181 (M-CH3 +), 151,
125, 103, 91.
【０１０５】 (2) 3-フルオロ-2-トリメチルシリル安息香酸 次いで遊離酸の古典的酸化を行った。Hill, L. R. et al., J. Org. Chem., 5
0, 470 (1985)を参照されたい。(1)で製造した化合物 (3.41 g, 17.3 mmol)のte
rt-ブタノール (20 mL)溶液に、2N 2-メチル-2-ブテンのTHF (55 mL, 110 mmol)
溶液を添加し、次いでゆっくりと10 分間かけて、80% NaClO2 (2.55 g, 22.5 mm
ol) 及びNaH2PO4.H2O (3.10 g, 22.5 mmol)の水溶液(18 mL)を連続的に添加した
。得られた混合物を室温下で16時間攪拌し、tert-ブタノールを蒸発させ、残渣
を1 N NaOH (50 mL)中に集め、ヘキサン (3 x 20 mL)で洗浄した。水性層 を1N
HClでpH 2まで酸性化し、NaClで飽和し、Et2O (3 x 50 mL)で抽出した。組み合
わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発し、3.13 g (85%)の白色固体を得た: IR
(NaCl, cm-1) 2982, 1700, 1434, 1294, 1271, 1253, 1230, 849, 763; 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 0.39 (d, J = 2.6 Hz, 9 H), 7.16 (br t, J = 9.1 Hz,
1 H), 7.41 (ddd, J1 = J2 = 7.9 Hz, J3 = 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (br d, J = 7.
7 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 1.3, 119.5 (d, JCF = 27 Hz), 126
.0, 127.3, 130.9, 138.0, 167.5 (d, JCF = 243 Hz), 174.5; C9H10FO2Si (M-
CH3 +) について計算したHRMS (EI) m/z 197.0434,実測値197.0433; LRMS (EI)
m/z 197 (M-CH3 +), 179, 133, 115, 105.
【０１０６】 (3) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニル イソシアネート (8) 中間体イソシアネートの製造を、クルティウス転移により行った。Capson, T.
L. et al., Tetrahedron Lett., 25, 3515 (1984)及びこれの参考文献を参照さ
れたい。(2)で製造した化合物 (3.03 g, 14.3 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液に、
塩化オキサリル (1.30 mL, 15.0 mmol)を添加し、得られた混合物を室温下で3時
間攪拌した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をTHF (10 mL)で希釈し、激しく攪拌
しながらH2O (20 mL) 及びアセトン (50 mL)の氷冷溶液へ注入した。0℃で15分
及び室温で1分後、溶液をEt2O (4 x 50 mL)で抽出し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒
の蒸発後に得られた残渣をトルエン中で1時間30分還流し、溶媒を除去したとき
に、2.85 g (79%)のわずかに黄色の油を得た: IR (ニート, cm-1) 2269, 1598,
1433, 1252, 1228, 846, 788; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.38 (d, J = 1.
9 Hz, 9 H), 6.82 (br t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.90 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H),
7.25 (ddd, J1 = J2 = 8.1 Hz, J3 = 6.6 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 0.4, 112.6 (d, JCF = 26 Hz), 120.5, 122.5, 131.5, 139.2, 167.4 (d, J CF = 241 Hz).
【０１０７】 (4) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニル イソニトリル (9) 次いで脱酸素化により、予想されるイソニトリルを得た。Baldwin, J. E. et
al., Tetrahedron , 39, 2989 (1983)を参照されたい。トリエチルアミン (4.10
mL, 29.3 mmol)を、0℃下、2 NトリクロロシランのCH2Cl2 (8.40 mL, 16.8 mmo
l)溶液をゆっくりと添加し、5分後、実施例 (3)で製造した化合物 (2.35 g. 11.
2 mmol)を添加した。0℃で1時間30分及び室温で30分後、溶液をNH3で飽和し、セ
ライトでろ過し、5% NaH2PO4 で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)した。次いで溶媒の蒸発
後に得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 95:5)
に付し、1.42 g (66%)のわずかに紫色の液体を得た: IR (ニート, cm-1) 2114,
1598, 1440, 1254, 1237, 1110, 943, 848, 793; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 0.45 (d, J = 1.8 Hz, 9 H), 7.01 (br t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.17 (br d,
J = 7.7 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J1 = J2 = 8.0 Hz, J3 = 6.1 Hz, 1 H); 13C N
MR (75 MHz, CDCl3) δ 0.1, 116.5 (d, JCF = 26 Hz), 124.3, 131.6, 166.8 (
d, JCF = 243 Hz), 166.9; C10H12FNSi (M+) について計算したHRMS (EI) m/z
193.0723,実測値193.0715; LRMS (EI) m/z 193 (M+), 178, 150, 116, 105.
【０１０８】 (5) (20S)-11-フルオロ-7,12-ビス(トリメチルシリル)カンプトテシン(11) 実施例1-(2) に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物 (43.5 mg,
0.098 mmol)及び実施例 (4)で製造した化合物 (76 mg, 0.39 mmol)を提供し、フ
ラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 20:1)後に, 33.4 mg (67%)のわ
ずかに黄色の油を得た: [α]20 D +23.6 (c 0.2, CHCl3) ; 1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 0.53 (d, J = 1.7 Hz, 9 H), 0.60 (s, 9 H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz,
3 H), 1.88 (m, 2 H), 3.82 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.29
(br s, 2 H), 5.72 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.4
6 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ
1.6, 1.7, 7.7, 31.4, 51.8, 66.3, 72.7, 97.2, 117.8 (d, JCF = 33 Hz), 12
4.3 (d, JCF = 28 Hz), 128.9, 131.1, 133.1, 144.4, 146.7, 150.1, 153.4, 1
57.4, 167.6 (d, JCF = 245 Hz), 173.9; C26H31FN2O4Si2 (M+) について計算
したHRMS (EI) m/z 510.1806,実測値510.1806; LRMS (EI) m/z 510 (M+), 495, 466, 451, 395, 319.
【０１０９】 (6) (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (12) 実施例 (5)で製造した化合物(19.5 mg, 0.038 mmol)の48% HBr (1 mL)溶液を5
0℃で20時間加熱した。反応混合物を激しく攪拌しながらゆっくりと飽和NaHCO3
(10 mL)へ注ぎ、AcOEt (6 x 20 mL)で抽出し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒の蒸発
後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 8:1)により精製し
、12.5 mg (83%)のわずかに黄色の固体を得た: [α]20 D +39.6 (c 0.2, CHCl3)
; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.62 (s, 9 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3 H),
1.87 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.28 (br s,
2 H), 5.72 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J = 9.6, 7.8, 2.8 Hz, 1 H)
, 7.61 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 9.4, 5.8
Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 1.6, 7.8, 31.5, 51.7, 66.3, 72.7,
97.8, 114.3 (d, JCF = 20 Hz), 117.7 (d, JCF = 26 Hz), 118.5, 128.9, 130
.0, 133.9, 144.4, 146.1, 149.3, 150.1, 151.7, 157.4, 162.6 (d, JCF = 250
Hz), 173.9; C23H23FN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 438.1411,
実測値438.1412; LRMS (EI) m/z 438 (M+), 409, 394, 379, 365, 338, 309.
【０１１０】
【実施例８】 (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図4参照)（CHJ-792
）
【０１１１】
【化２１】
【０１１２】 (1) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル イソニトリル (18) イソニトリルを、古典的Boc-保護、続く脱水による2工程により製造した。Ein
horn, J. et al., Synlett, 37 (1991)を参照されたい。4-アミノホルムアミド
(1.71 g, 12.6 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.87 g, 13.2 mmol)及び
NaHCO3 (1.11 g, 13.2 mmol)の無水EtOH (50 mL)中の混合物を、洗浄浴中4時間
超音波処理した。最終の溶液をセライトのパッドでろ過し、乾燥物まで濃縮した
。残渣を半ブライン(50 mL)中に集め、AcOEt (6 x 30 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO
4)した。溶媒の蒸発後、残った油をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH
95:5)に付し、2.85 g (96%)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノホルムア
ミドを白色固体として得た。この中間体(945 mg, 4.0 mmol)を実施例5-(1)に記
載の条件に付し、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:1)後に、5
02 mg (58%)のわずかに褐色の固体を得た: IR (NaCl, cm-1) 3370, 2121, 1691
, 1524, 1412, 1364, 1239, 1158, 832; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s
, 9 H), 6.75 (br s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz
, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.2, 81.3, 118.5, 127.1, 139.4, 152
.3, 162.7; C12H14N2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 218.1055,実測
値218.1044; LRMS (EI) m/z 218 (M+), 162, 144.
【０１１３】 (2)(20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-7-トリメチルシリル カンプ
トテシン (19) 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.
10 mmol)及び実施例 (1)で製造した化合物(65 mg, 0.30 mmol)を供給し、フラッ
シュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 6:1)の後に、32.5 mg (60%)のわずか
に黄色の固体を得た: [α]20 D +28.0 (c 0.2, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 0.63 (s, 9 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 1.86 (m
, 2 H), 4.03 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 5.7
0 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1
H), 7.55 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.56 (br s, 1 H); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3) δ 1.3, 7.8, 28.2, 31.5, 51.8, 66.3, 72.8, 97.1, 114.4,
117.8, 122.6, 131.3, 132.8, 135.0, 137.2, 142.9, 144.3, 146.6, 149.2, 1
50.1, 157.4, 173.9; C23H25N3O4Si (M-Boc+) について計算したHRMS (EI) m/z
435.1614,実測値435.1612; LRMS (EI) m/z 535 (M+), 479, 435, 391, 362, 3
35.
【０１１４】 (3) (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (20) 実施例 (2)で製造した化合物 (75.5 mg, 0.141 mmol)及びTFA (500 mL)のCH2C
l2 (2 mL)溶液を、室温下で3時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3 (50
mL)へ注ぎ、AcOEt (10 x 15 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させ
た後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)によ
り精製し、55.4 mg (90%)の黄色の固体を得た: [α]20 D +18.7 (c 0.15, CHCl3
/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) δ 0.40 (s, 9 H), 0.80 (t
, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.08 (d, J = 16.3 Hz,
1 H), 5.43 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz
, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl
3/CD3OD 4:1) δ 0.6, 7.2, 30.8, 51.8, 65.5, 72.7, 97.0, 107.2, 116.8, 12
2.0, 130.7, 134.0, 134.7, 139.9, 141.7, 145.8, 146.9, 151.2, 157.5, 173.
7; C23H25N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1614,実測値435.1
613; LRMS (EI) m/z 435 (M+), 391, 376, 335, 290.
【０１１５】
【実施例９】 (20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造
【０１１６】
【化２２】
【０１１７】 (1) 3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル イソニトリル イソニトリルを、実施例9-(1)記載の手順と同一の手順に従い2工程で製造した
。第一工程においては、3-アミノホルムアミド (1.80 g, 13.2 mmol)のBoc-保護
を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)後、2.65 g (85%)
の3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノホルムアミドを白色固体として得た。
次いでこの中間体(412 mg, 1.74 mmol)を実施例5-(1)に記載の条件に付し、フラ
ッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:1)後、190 mg (50%)の褐色の固
体を得た: IR (NaCl, cm-1) 3318, 2126, 1715, 1603, 1547, 1433, 1236, 116
2, 782; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.0
0 (m, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.60 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl
3) δ 28.2, 81.3, 116.0, 118.9, 120.6, 129.8, 139.5, 152.3, 163.6; C12H
14N2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 218.1055,実測値218.1047; LRMS
(EI) m/z 218 (M+), 196, 162, 152, 118.
【０１１８】 (2) (20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン 実施例1-(2) に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物 (44.5 mg,
0.10 mmol)及び実施例 (1)で製造した化合物(65.5 mg, 0.3 mmol)を得、フラッ
シュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5; CHCl3/アセトン 5:1)の後、23.1 m
g (43%)のわずかに黄色の油を得た。この中間体(14.7 mg, 0.027 mmol)を、実施
例9-(3)に記載の条件に従い脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/M
eOH 9:1)の後、その他の異性体を除いて、11.8 mg (99%)の(20S)-11-アミノ-7-
トリメチルシリルカンプトテシンを黄色の固体として得た: [α]20 D +15.0 (c
0.1, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) δ 0.44 (s, 9 H
), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 5.14 (d, J
= 16.4 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz,
1 H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H
); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) δ 1.1, 7.4, 31.0, 51.7, 65.6, 97.
9, 107.9, 117.8, 119.7, 125.9, 127.1, 129.0, 130.4, 135.4, 144.3, 149.5,
149.9, 151.1, 157.6, 175.3; C23H25N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI
) m/z 435.1614,実測値435.1626; LRMS (EI) m/z 435 (M+), 406, 391, 376, 3
35.
【０１１９】
【実施例１０】 (20S)-11-フルオロ-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図5
参照)
【０１２０】
【化２３】
【０１２１】 (1) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼン(22) 2-フルオロ-4-ニトロアニリン(21) [Katritsky, A. R. et al., J. Org. Chem
., 51, 5039 (1986)に従い製造] (2.16 g, 13.9 mmol)のCH2Cl2 (25 mL)溶液に
、ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.19 g, 14.6 mmol)、トリエチルアミン (2.9
5 mL, 20.8 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン (210 mg, 1.67 mmol)を連続的
に添加し、反応混合物を室温下で16時間攪拌した。最終の溶液をCH2Cl2 (75 mL)
で希釈し、氷冷5% クエン酸 (4 x 50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を
除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:5)に付し、
溶離順に最初に1.95 g (55%)のモノ−保護誘導体である4-tert-ブチルオキシカ
ルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼンを、第二に1.13 g (23%)のビス−
保護誘導体である4-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニト
ロベンゼンを得た。モノ−保護誘導体の特徴は以下の通りであった: 1H NMR (3
00 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9 H), 6.99 (br s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.03 (
br d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.34 (br t, J = 8.5 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3) δ 28.1, 82.5, 110.9 (d, JCF = 23 Hz), 118.3, 120.8, 133.5, 141.7
, 150.1 (d, JCF = 243 Hz), 151.4; C11H13FN2O4 (M+) について計算したHRMS
(EI) m/z 256.0859,実測値258.0854; LRMS (EI) m/z 256 (M+), 200, 182, 57
.
【０１２２】 (2) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロアニリン (24) ニトロ基のアミン基への還元を、古典的手順に従い行った。Ram, S. et al.,
Tetrahedron Lett., 25, 3415 (1984)を参照されたい。実施例 (1)で製造した化
合物 (1.62 g, 6.32 mmol)及びギ酸アンモニウム(1.70 g, 27 mmol)の無水MeOH
(12 mL)溶液に、10% Pd-C (400 mg)を一度に添加した。室温で2時間後、最終の
溶液をセライトでろ過し、濃縮し、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー (
CHCl3/MeOH 9:1)に付し、1.40 g (98%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (30
0 MHz, CD3SOCD3) δ 1.40 (s, 9 H), 5.22 (s, 2 H), 6.25-6.35 (m, 2 H), 6.
93 (br t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.29 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 28.5, 80.4, 102.1 (d, JCF = 24 Hz), 110.7, 117.2, 122.8, 143.4, 153.1
, 154.1 (d, JCF = 244 Hz); C11H15FN2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m
/z 226.1118,実測値226.1116; LRMS (EI) m/z 226 (M+), 170, 126, 83, 57.
【０１２３】 (3) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロフェニル イソニトリル(
25) ジシクロヘキシルカルボジイミド (1.51 g, 7.31 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)攪拌
溶液に、0℃下、ギ酸 (275 mL, 7.31 mmol)を滴下した。10 分後、得られた混合
物を、CH2Cl2 (10 mL)及びピリジン (0.61 mL, 7.50 mmol)中の実施例 (2)で製
造した化合物 (1.28 g, 5.66 mmol)の溶液へ5分かけて添加した。次いで反応混
合物を室温まで暖め、16時間攪拌した。セライトでろ過した後、最終の溶液を濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/AcOEt 85:15)に付し、1.44 g (10
0%)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロホルムアミドを白色固
体として得た。この中間体(1.38 g, 5.43 mmol)をCH2Cl2 (20 mL)に0℃下で溶解
し、テトラブロモメタン (1.93 g, 5.80 mmol)、トリフェニルホスフィン (1.52
g, 5.80 mmol)及び1.4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO, 650 mg, 5.80
mmol)を連続的に添加した。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。溶媒
を蒸発させた後、粗生成物を氷冷Et2O (20 mL)で摩砕し、セライトでろ過した。
溶媒の蒸発後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt
95:5〜9:1)により精製し、660 mg (51%)のわずかに褐色の固体を得た: 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9 H), 6.76 (br s, 1 H), 7.05-7.20 (m, 2 H)
, 8.17 (br t, J = 8.6 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.1, 81.8,
113.3 (d, JCF = 25 Hz), 119.7, 123.0, 128.6, 150.6 (d, JCF = 242 Hz), 15
1.8, 164.2; C12H13FN2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 236.0961,実
測値236.0952; LRMS (EI) m/z 236 (M+), 180, 163, 136, 08, 57.
【０１２４】 (4) (20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-11-フルオロ-7-トリメチル
シリル-カンプトテシン(26)及び(20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-
9-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(27) (それぞれが1.9:1の混合物
)
【０１２５】
【化２４】
【０１２６】 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(66.8 mg, 0.
15 mmol)及び実施例 (3)で製造した化合物(110 mg, 0.50 mmol)を提供し、フラ
ッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 96:4; CHCl3/アセトン 10:1)の後、前
記位置異性体を含む47.6 mg (57%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ 0.54 (d, J = 4.9 Hz, 9 Hマイナー), 0.65 (s, 9 Hメシ゛ャー), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.93 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.3 Hz
, 1 Hマイナー), 5.25 (br s, 2 Hメシ゛ャー), 5.25 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hメシ゛ャー), 5.30
(br s, 2 Hマイナー), 5.68 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hマイナー), 5.69 (d, J = 16.3 Hz,
1 Hメシ゛ャー), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1 Hマイナー), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1 Hメシ゛ャー)
, 7.52 (s, 1 Hマイナー), 7.53 (s, 1 Hメシ゛ャー), 7.74 (d, J = 12.1 Hz, 1 Hメシ゛ャー)
, 7.92 (br d, J = 9.3 Hz, 1 Hマイナー), 8.60 (br t, J = 8.4 Hz, 1 Hマイナー), 9.
08 (d, J = 8.7 Hz, 1 Hメシ゛ャー); C28H32FN3O6Siについて計算したHRMS (EI) m/ z 553.2044,実測値553.2022; LRMS (EI) m/z 553 (M+), 493, 479, 453, 435,
424, 409, 394, 380, 353.
【０１２７】 (5) (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(28) 実施例 (4)で製造した化合物 (41.3 mg, 0.0746 mmol)を、実施例9-(3)に記載
の条件に従い脱保護した。ワークアップ（workup）後、粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー (CHCl3/アセトン/MeOH 70:10:1.5)に付し、溶離順に最初に14
.1 mg (42%)の純粋な(20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリル-カンプ
トテシン、次いで (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプト
テシン及び(20S)-10-アミノ-9-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの
約1:1混合物15.2 mgを得た。(20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリル
カンプトテシンの特徴は以下の通りであった: [α]20 D +20.0 (c 0.2, CHCl3/M
eOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.59 (s, 9 H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz
, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.86 (br s, 1 H), 4.31 (br s, 2 H), 5.21 (br s, 2
H), 5.26 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J
= 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1 H); 13C NMR (75 M
Hz, CDCl3/CD3OD 10:1) δ 1.4, 7.7, 31.4, 51.9, 66.1, 72.7, 97.1, 109.4,
113.6 (d, JCF = 20 Hz), 117.3, 130.8, 134.4, 136.4, 140.2, 142., 146.5,
147.6, 150.6, 153.9, 154.0 (d, JCF = 251 Hz), 157.6, 173.9; C23H24FN3O4 Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 453.1520,実測値453.1500; LRMS (EI
) m/z 453 (M+), 424, 409, 394, 352, 181, 131, 119.
【０１２８】
【実施例１１】 (20S)-11,12-ジフルオロ7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-9,10-ジ
フルオロ7-トリメチルシリルカンプトテシン(それぞれ3:1の混合物)の製造
【０１２９】
【化２５】
【０１３０】 実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.
10 mmol)及び2,3-ジフルオロフェニル イソニトリル [Weber, W. P. et al., Te
trahedron Lett., 13, 1637 (1972)の手順に従い、収率20%で製造し、ワークア
ップ前に室温で2日間攪拌した] (42 mg, 0.30 mmol)を得、フラッシュクロマト
グラフィー (CHCl3/MeOH 95:5; CHCl3/アセトン 10:1〜4:1)の後、前記の位置異
性体を含む22.6 mg (50%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 0.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 Hマイナー), 0.65 (s, 9 Hメシ゛ャー), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1 Hマイナー), 3.97 (br s, 1 Hメシ゛ャー), 5
.0-5.47 (m, 3 H), 5.68 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 16.4 Hz, 1 Hマ
イナー), 7.31 (m, 1 Hマイナー), 7.44 (dt, J = 9.4, 7.4 Hz, 1 Hメシ゛ャー), 7.59 (s,
1 Hマイナー), 7.60 (s, 1 Hメシ゛ャー), 7.68 (m, 1 Hマイナー), 7.93 (m, 1 Hメシ゛ャー); C2
3H22F2N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 456.1317,実測値456.1321; LRMS (EI) m/z 456 (M+), 438, 428, 412, 383, 356, 327.
【０１３１】
【実施例１２】 20S-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシンの製造
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(トリイソプロピルシリ
ル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン 2, (200 mg, 0.598 mmol)
とトリイソプロピルシリル-2-プロピニルブロミド (329 mg, 1.196 mmol)とを組
み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、41.1 mg (13%)の
白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7 Hz, 6 H
), 0.99 (s, 18 H), 1.71 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3.65 (s, 1 H), 5.0-5.2 (m, 3
H), 5.45 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 7.7, 11.2, 18.7, 31.7, 44.6, 66.5, 71.9, 87.7, 100.1, 116.6, 118.2, 1
48.6, 158.0, 173.4; について計算したHRMS (EI) m/z C22H32INO4Si (M+) 529.
1162,実測値529.1145; LRMS (EI) m/z 529 (M+), 486, 442, 82, 59.
【０１３４】 (2) (20S)-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシン 実施例1-(2)に記載の方法に従い、前記のピリドン(41 mg, 0.077 mmol)から23
.3 mg (60%)の明るい黄色の固体を得た: [α]20 D +31.7 (c 0.2, CH2Cl2); IR (
CHCl3, cm-1) 3026, 3008, 2996, 2962, 2950, 2932, 2892, 2869, 1742, 1658,
1598, 1555, 1466, 1230, 1220, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02 (t
, J = 7 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 18 H), 1.60-2.0 (m, 5 H), 2.17 (s,
1 H), 5.31 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 5.76 (d, J = 16, 1 H), 7.
61 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 7 Hz 1 H), 8.20 (t, J
= 7 Hz, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 7.9, 13.5, 19.2, 31.7, 52.6
, 66.5, 72.9, 98.4, 118.6, 127.1, 129.7, 130.2, 130.4, 133.6, 136.3, 145
.0, 146.0, 150.3, 150.6, 157.4, 174.1; C29H36N2O4Si (M+) について計算し
たHRMS (EI) m/z 504.2444,実測値504.2436; LRMS (EI) m/z 504 (M+), 461,
433, 419, 405, 391, 375, 361, 347, 311, 275, 174, 93, 69, 59.
【０１３５】
【実施例１３】 20S-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシンの製造
【０１３６】
【化２７】
【０１３７】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(トリエチルシリル-2-プ
ロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)とト
リエチルシリル-2-プロピニルブロミド (210 mg, 0.90 mmol)とを組み合わせた
。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、97.0 mg (45%)の白色のフォ
ームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54 (q, J = 8 Hz, 6 H), 0.92 (
t, J = 8 Hz, 12 H), 1.74 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 1 H), 4.9-5.1 (m,
3 H), 5.46 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 4.1, 7.4, 7.6, 31.5, 44.5, 66.3, 71.8, 88.7, 99.2, 100.0, 116.5, 118
.1, 148.5, 158.0, 173.2; C19H26INO4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z
487.0676,実測値487.0688; LRMS (EI) m/z 487 (M+), 458, 430, 420, 402,
360, 332, 153, 141, 125, 96, 83, 68, 57.
【０１３８】 (2) (20S)-7-トリエチルシリルカンプトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(48.7 mg, 0.1 mmol)より29.8
mg (65%)の明るい黄色の固体を得た: [α]20 D +35.9 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CH
Cl3, cm-1) 3015, 3002, 2960, 2935, 1741, 1658, 1599, 1219, 1199, 1158; 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.00 (m, 12 H), 1.0-1.18 (m, 6 H), 1.70
-1.90 (m, 2 H), 5.22-5.27 (m, 3 H), 5.69 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J
= 7 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 7 Hz 1 H), 8.18 (m, 2 H); 13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 5.0, 7.6, 7.9, 31.7, 52.1, 66.5, 72.9, 97.7,
118.3, 127.4, 127.9, 129.7, 131.2, 132.6, 136.1, 142.6, 146.6, 147.9, 15
0.2, 150.9, 157.6, 174.1; C26H30N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m
/z 462.1975,実測値462.1982; LRMS (EI) m/z 462 (M+), 433, 418, 405, 389
, 361, 256, 220, 205, 189, 178, 149, 137, 123, 109, 95, 81, 69, 57.
【０１３９】
【実施例１４】 (20S)-7-(ジメチル-(1′S,2′S,5′S) 7,7 ジメチルノルピニルシリル)カンプ
トテシンの製造
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(ジメチル-(1S,2S,5S) 7
,7 ジメチルノルピニルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)を、
ジメチル-(1S, 2S, 5S)7,7 ジメチルノルピニルシリル-2-プロピニルブロミド (
281 mg, 0.90 mmol)と組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)
により、100.8 mg (39%)の白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 0.10 (d, J = 2 Hz, 6 H), 0.48-0.70 (m, 2 H), 0.72 (s, 3 H), 0.93 (t,
J = 7 Hz, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.15-1.40 (m, 3 H), 1.60-1.85 (m, 6 H),
1.88-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.20 (m, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 4.95 (m, 3 H), 5.
46 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 0.78
, 7.8, 20.2, 23.1, 24.0, 24.8, 25.3, 27.0, 31.3, 31.7, 39.7, 40.7, 44.7,
49.1, 66.5, 71.9, 91.0, 98.5, 100.3, 116.6, 118.3, 148.7, 158.0, 173.4.
【０１４２】 (2) (20S)-7-(ジメチル-(1′S,2′S,5′S) 7,7 ジメチルノルピニルシリル)カン
プトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(57.0 mg, 0.1 mmol)より、29
.4 mg (54%)の明るい黄色の固体を得た: [α]20 D +29.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (
CHCl3, cm-1) 3020, 3000, 2980, 2972, 2939, 2914, 2824, 2867, 1741, 1658,
1599, 1556, 1264, 1231, 1201, 1157, 843; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0
.50-0.70 (m, 8 H), 0.90-1.10 (m, 9 H), 1.10-1.35 (m, 4 H), 1.40-1.60 (m,
3 H), 1.72 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 2.05-2.11 (m, 2 H), 5.25 (d, J
= 16 Hz 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.69 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J= 8 Hz,
1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.72 (t, J= 8 Hz, 1 H), 8.10-8.2 (m, 2 H); 13C NM
R (125 MHz, CDCl3) δ 1.4, 7.9, 19.9, 23.0, 24.6, 25.3, 26.8, 31.6, 31.
7, 39.6, 40.5, 49.3, 52.0, 66.5, 72.9, 97.7, 118.3, 127.3, 128.3, 129.7,
131.2, 132.1, 134.6, 144.6, 146.6, 148.0, 150.2, 150.9, 157.6, 174.0;
C32H38N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 542.2601,実測値542.2588;
LRMS (EI) m/z 542 (M+), 498, 487, 460, 443, 431, 406, 387, 377, 362,
333, 318, 304, 289, 275, 219, 178, 166, 141, 115, 95, 67.
【０１４３】
【実施例１５】 (20S)-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル)カンプトテシン
【０１４４】
【化２９】
【０１４５】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-シアノプロピルジメ
チルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン Ricoら(J. Org. Chem. 1994, 59, 415)により引用される手順に従い、ヨード
ピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)を、3-シアノプロピルジメチルシリル-2-プロピ
ニルブロミド (165 mg, 0.678 mmol)、K2CO3 (124 mg, 0.90 mmol)、Bu4N+Br- (
14.5 mg, 0.045 mmol)、H2O (0.02 mL)及びトルエン (3.6 mL)と組み合わせた。
この混合物を1時間還流した。ろ過及びクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)
の後、34.0 mg (15%)の白色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.17 (
s, 6 H), 0.70-0.80 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.70-1.90 (m, 4 H)
, 2.39 (t, J = 7, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 4.9-5.22 (m, 3 H), 5.51 (d, J = 1
6 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -2.1, 7.8, 15.4
, 20.5, 20.6, 31.6, 44.6, 66.4, 71.9, 89.1, 99.6, 100.0, 116.7, 118.3, 1
19.7, 148.8, 158.0, 173.3; C19H23IN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI)
m/z 498.0472,実測値498.0480; LRMS (EI) m/z 498 (M+), 483, 470, 445, 43
0, 416, 402, 392, 371, 348, 335, 306, 290, 266, 223, 202, 185, 163, 136,
126, 109, 98, 81, 69, 57.
【０１４６】 (2) (20S)-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル)カンプトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記のピリドン(25.0 mg, 0.05 mmol)より
、9.8 mg (41%)の明るい黄色の固体を得た: [α]20 D +34.3 (c 0.2, CH2Cl2); I
R (CHCl3, cm-1) 3025, 3016, 1741, 1659, 1600, 1264, 1222; 1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) δ 0.71 (s, 6 H), 1.05 (t, J = 7 Hz,3 H), 1.26 (m, 2 H),1.66
(m, 2H), 1.90 (m, 2 H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 1 H), 5.31 (d
, J = 16 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H
), 7.82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8 Hz 1 H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1
H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 0.2, 7.9, 16.8, 20.7, 20.73, 31.7, 50
.9, 66.5, 72.8, 97.9, 118.5, 119.2, 127.7, 127.8, 130.0, 131.4, 131.9, 1
35.2, 141.9, 146.3, 148.1, 150.3, 151.1, 157.5, 174.0; C26H27N3O4Si (M+ ) について計算したHRMS (EI) m/z 473.1771,実測値473.1755; LRMS (EI) m/z
473 (M+), 444, 429, 414, 400, 389, 373 362, 344, 331, 303, 289, 2.75, 2
45, 219, 166, 152, 130, 98, 71.
【０１４７】
【実施例１６】 (20S)-7-(3-ハロプロピルジメチルシリル)カンプトテシンの製造
【０１４８】
【化３０】
【０１４９】 (1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード(及び6-ブロモ)-3-オキソ-7-(3-クロ
ロプロピルジメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例1-(1)に記載の手順に従い、[ヨードピリドン 2 (150 mg, 0.450 mmol)
と3-クロロプロピルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (228 mg, 0.90 mmol
)とを組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、75.4 mg
(33%)の透明な油を得た。NMR分析は、アルキルブロミド、更には所望のクロロ誘
導体の存在を前者有利に1．6：1の割合で示した: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
0.09 (s, 6 H), 0.60-0.70 (m, 2 H), 0.85-0.89 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.60-
1.95 (m, 4 H), 3.33 (t, J= 7 Hz, 2 H,ヨードに割り当てられる), 3.44 (t, J
= 7 Hz, 2 H,ブロモに割り当てられる), 3.75 (s, 1 H), 4.91-5.18 (m, 3 H),
5.42 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H).
【０１５０】 (2) (20S)-7-(3-ハロプロピルジメチルシリル)カンプトテシン 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記のピリドン(51 mg, 0.1 mmol)により、
23 mg (49%)の明るい黄色の固体を得た。スペクトルデータの分析により、この
固体を、クロロ、ブロモ及びヨード誘導体（1．6：1：1．3）の3成分混合物とし
て同定した: [α]20 D +30.8 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3012,
2980, 2963, 2933, 1742, 1658, 1600, 1556, 1258, 1233, 1218, 1200, 1158,
1045, 843, 822, 794; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.69 (s, 6 H), 1.04 (t
, J = 7 Hz, 3 H), 1.18-1.30 (m, 2 H), 1.60-2.0 (m, 4 H), 3.15 (t, J= 7 H
z, 2 H,ヨードに割り当てられる), 3.36 (t, J= 7 Hz, 2 H,ブロモに割り当てら
れる), 3.48 (t, J = 7 Hz, 2 H, クロロに割り当てられる), 3.88 (s, 1 H), 5
.30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.74 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.62-7
.66 (m, 2 H), 7.87 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.22 (d,
J = 8 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 0.2, 7.9, 14.7, 27.5, 31.
7, 47.4, 51.9, 66.4, 72.8, 98.2, 118.6, 127.7, 127.9, 130.0, 131.0, 132.
0, 135.2, 146.1, 147.6, 150.2, 157.5, 174.0; C25H27ClN2O4Si (M+) につい
て計算したHRMS (EI) m/z 482.1429,実測値482.1413; LRMS (EI) m/z 482 (M+ ), 453, 438, 361, 305, 275.
【０１５１】
【実施例１７】 (20S)10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシンの製造
【０１５２】
【化３１】
【０１５３】 実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(34.5 mg, 0.071 mmol)及びp-
アセトキシイソニトリルより、21.3 mg (58%)の明るい黄色の固体を得た: [α]2 0 D +36.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3000, 2958, 2931, 2902,
2885, 2859, 1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256, 1232, 1195,
1166, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.69 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H),
1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.80-2.00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.
81 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.31.(s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz,
1 H), 7.53 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.08 (d, J =
2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 0.6,
7.9, 19.3, 21.5, 27.2, 31.7, 52.5, 66.5, 72.9, 97.7, 118.4, 120.4, 124.8
, 132.1, 133.2, 136.7, 142.8, 146.2, 146.4, 149.0, 150.2, 150.8, 157.5,
169.1, 174.1; LRMS (EI) m/z 520 (M+), 478, 463, 421, 377, 347, 320, 29
1, 57.
【０１５４】
【実施例１８】 (2) (20S)10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン 実施例2-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(34.5 mg, 0.071 mmol)より、
同一のクロマトグラフィー条件を使用して、21.3 mg (58%)の明るい黄色の固体
を得た: [α]20 D +36.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3000, 2958
, 2931, 2902, 2885, 2859, 1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256
, 1232, 1195, 1166, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.69 (s, 6 H), 0.9
0 (s, 9 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.80- 2.00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2.40
(s, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.31.(s, 2 H), 5.75 (
d, J = 16 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H),
8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CD
Cl3) δ 0.6, 7.9, 19.3, 21.5, 27.2, 31.7, 52.5, 66.5, 72.9, 97.7, 118.4,
120.4, 124.8, 132.1, 133.2, 136.7, 142.8, 146.2, 146.4, 149.0, 150.2, 1
50.8, 157.5, 169.1, 174.1; C28H32N2O6Si (M+) について計算したHRMS (EI)
m/z 520.2030,実測値520.2014 LRMS (EI) m/z 520 (M+), 478, 463, 421, 377,
347, 320, 291, 57.
【０１５５】
【実施例１９】
【化３２】
【０１５６】 (20S)10-ヒドロキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン 実施例5に記載の手順に従い、実施例18に記載の化合物(13.4 mg, 0.026 mmol)
をヒドロキシ誘導体に変換した。分離用TLCプレート上における精製(2:1 CH2Cl2 :アセトン)により、10.6 mg (85%)の黄色の固体を得た: [α]20 D +17.4 (c 0.2,
3:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (300 MHz, 3:1 CDCl3/CD3OD) δ 0.66 (s, 6 H),
0.88-1.05 (m, 12 H), 1.80- 2.00 (m, 2 H), 5.25-5.30 (m, 3 H), 5.70 (d, J
= 16 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2 Hz,
1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (3:1)
CDCl3:CD3OD) δ 8.1, 20.6, 27.6, 30.4, 31.9, 53.6, 66.5, 73.9, 98.6, 112
.1, 118.8, 123.3, 132.1, 135.6, 137.4, 141.6, 143.8, 147.3, 148.4, 152.6
, 157.5, 158.7, 174.7; C26H30N2O5Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z
478.1924,実測値478.1947 LRMS (EI) m/z 478 (M+), 434, 421, 377, 304, 284
, 227, 178, 149, 137, 109, 97, 83, 69, 57.
【０１５７】
【実施例２０】 （20S）-7-(トリメチルシリルメチル)カンプトテシンの製造
【０１５８】
【化３３】
【０１５９】 (1) （S）-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(4-トリメチルシリル-
2-ブチニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン 実施例１−（１）記載の手順に従い、ヨードピリドン（2）（200mg，0.60mmol）
及び4-トリメチルシリル-2-ブチニル臭化物（245mg ，1.20mmol）を与え、フラ
ッシュ-クロマトグラフィ（CH2Cl2/AcOEt 9:1）後、77.7mg（28%）の白いフォー
ムを得た。：[α ]20 D +62.7（c 0.2，CHCl3）；IR（CHCl3，cm-1）3540、3026
、2955、1742、1649、1607、1529、1250、1219、1208、1158、1140； 1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.06（s， 9H）、0.92（t，J =7.4Hz，3H）、1.44（
t，J =2.4Hz，2H）、1.76（m，J =7.4Hz，2H）、3.74（s ，1H）、4.98（br， 2
Hs）、5.07（d，J =15Hz，1H）、5.48（d，J =16.4Hz，1H）、7.15（s， 1H）； 13 C NMR（75MHz，CDCl3）δ-1.96、7.5、7.6、31.5、44.8、66.3、71.7、84.3、
100.3、116.3、118.1、148.3、157.9、173.3；C17H22INO4Si（M+）について計算
したHRMS（EI）m/z 459.0352、実測値459.0363；LRMS（EI）m/z 459（M+）、44
4、386、348、73、57．
【０１６０】 (2) （20S）-7-(トリメチルシリルメチル)カンプトテシン 実施例1-(2)に記載した手順に従い、（１）で製造した化合物を調製し（46mg 、
0.10mmol）、フラッシュクロマトグラフィ（CH2Cl2/MeOH 96：4；CH2Cl2/アセト
ン 9:1）後に、16.2mg（38%）の明るい黄色の固体を得た。：[α] 20 D +37.6（
c 0.2，CHCl3）；IR（CHCl3，cm-1）3002、2984、2962、1741、1659、1601、157
2、1559、1253、1219、1197、1157、849；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ-0.34（s
， 9H）、0.62（t，J =7.3Hz，3H）、1.48（m，2H）、2.31（d，J =3.0Hz，2H）
、3.53（s ，1 H）、4.74（s，2H）、4.89（d，J =16.2Hz，1H）、5.34（d，J =
16.2Hz，1H）、6.85（s ，1H）、7.20（t，J =7.8Hz，1H）、7.36（t，J =7.4Hz
，1H）、7.57（d，J =8.4Hz，1H）、7.78（d，J =8.4Hz，1H）；13C NMR（75MHz
，CDCl3）δ-0.32、1.1、7.9、31.6、50.3、66.4、72.9、98.1、112.3、124.4、
125.84、126.91、127.2、130.1、130.5、144.6、147.4、149.2、150.3、151.5、
157.7、174.1；C24H26N2O4Si（M+）について計算したHRMS（EI）m/z 434.1676
、実測値434.1662；LRMS（EI）m/z 434（M+）、390、362、316、290、242、223
、185、147、93、73．
【０１６１】
【実施例２１】 (20S) -10-ヒドロキシ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン（36a）
（DB-174）
【０１６２】
【化３４】
【０１６３】 (1) （4,4-ジブロモ-ブト-3-エニル）トリメチルシラン この公知の化合物を、Piers，E. ；Gavai,A. V. J.Org.Chem.1990，55,2374の手
順を変更して調製した。フレームドライドフラスコに、ドライCH2Cl2（150mL）
及びトリフェニルホスフィン（16g 、61.2mmol）を加えた。温度を0℃まで下げ
、CBr4（10.15g ，30.6mmol）をポーションワイズ（portionwise）に添加した。
30分後、ドライCH2Cl2（20ml）の3-トリメチルシリルプロパナール（2.0g，15.3
mmol）の溶液を添加した。０℃で1時間後、反応物をエーテルで希釈してセライ
トで濾過した。セライトをエーテル（4x50mL）でリンスし、化合したエーテル溶
液を、H2O（100mL）、飽和NaHCO3（100mL）、飽和NH4Cl（100mL）及びブライン
（100mL）で抽出した。有機層を、乾燥（MgSO4）して、濾過して、蒸発して粗製
の白い固体を得た。固体の残渣は、ペンタンで洗浄した。ペンタン溶液を濃縮し
て、油性残渣をシリカゲル（ペンタン100%）でクロマトグラフし、質量３．７ｇ
の清澄な油として（4,4-ジブロモ-ブト-3-エニル）トリメチルシランを得た。1H
NMRは、６２％補正収率を与えるペンタンを残すことによって２７％のコンタミ
ネーションを示した。：IR（ニート、cm-1）2953、2922、2898、1620、1443、14
13、1249、1176、1034、986、859、837；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ0.03（s、
9H）、0.62-0.67（m 、2H）、2.06-2.14（m、 2H）、6.41（t、J =7Hz 1H）；13 C NMR（75MHz、CDCl3）δ-1.9、15.1、27.7、87.5、141.2．
【０１６４】 (2) 5-トリメチルシラニルペント-2-イン-1-オール（40） フレームドライドフラスコに、（4,4-ジブロモ-ブト-3-エニル）トリメチルシラ
ン（3.43g ，12mmol）を添加した。ドライTHF（150mL）を添加し、混合物を-78
℃に冷却した。ヘキサン（24mmol、15mL）中のBuLi 1.6Nを添加し、混合物を-7
8℃で1時間撹拌し、22℃まで加温して更に1時間攪拌した。最後に、パラホルム
アルデヒド（1.4g）を添加し、混合物を還流した。3.5時間後、反応物を２２℃
まで冷却し、飽和NH4Cl（50mL）を添加した。フラスコの内容物を、分液漏斗に
移し、エーテル（3x200mL）で抽出した。有機層を、乾燥して（Na2SO4）、濾過
して、蒸発させて粗製の黄色の油を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィ（ペンタン/エーテル5:1）で、1.57g（84%）の5-トリメチルシラニルペント
-2-イン-1-オールを供給した：IR（ニート，cm-1）3350、2953、2219、1436、14
12、1318、1249、1178、1124、1015、905、853；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ-0.
003（s ，9H）、0.76（t，J =8Hz 2H）、1.75（s ，1H）、2.20-2.24（m，2H）
、4.21（br s 、2H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ-1.3、13.8、16.4、51.7、78
.2、88.9；C7H13OSi（M-CH3）について計算したHRMS（EI）m/z 141.0736、実測
値141.0733 LRMS（EI）m/z 141（M - CH3）、123、113、103、97、91、85、7
5、66、59． (3) （5-ブロモペント-3-イニル）トリメチルシラン（41） フレームドライドフラスコにPPh3（1.76g ，6.73mmol）を添加し、続いてドライ
CH2Cl2（60mL）を添加した。混合物を、氷浴に配置し、臭素（0.34mL，6.41mmol
）を滴状に添加した。反応物が黄色から色がクリアになるまで、少量のPPh3を添
加した。０℃で0.5時間後、5-トリメチルシラニルペント-2-イン-1-オール（1.0
g 、6.41mmol）をCH2Cl2（5mL）に溶解し、滴状に加えた。0℃で4時間後、反応
混合物を、分液漏斗に注ぎ、ペンタン（250mL）で希釈し、H2O（100mL）及び飽
和NaHCO3（100mL）で抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過して、容積で50
mLまで減少させた。粗製の溶液を、ペンタン（500mL）で、シリカゲルのパッド
にクロマトグラフィーした。ペンタンの蒸発後、（5-ブロモペント-3-イニル）
トリメチルシラン（1.2g 87%）を、クリアな油として得た。：IR（ニート，cm-1 ）2953、2922、2899、2230、1431、1317、1248、1208、852；1H NMR（300MHz，C
DCl3）δ 0.03（s， 9H）、0.79（t，J =8Hz、2H）、2.28（tt，J 1=8Hz，J 2=2
Hz，2H）、3.92（t，J =2Hz，2H）；13C NMR（75MHz，CDCl3）δ 1.7、13.6、15
.7、15.8、74.6、90.2；C7H12BrSi（M - CH3）について計算したHRMS（EI）m/
z 202.9892、実測値202.9889 LRMS（EI）m/z 203（M CH3）、137、73、66．
【０１６５】 (4) （20S）-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(5-トリメチルシラ
ニルペント-2-イニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン（43） 実施例1-(1)記載の手順に従って、ヨードピリドン（2）、（0.2g ，0.6mmol）及
び（5-ブロモペント-3-イニル）トリメチルシラン（260mg，1.19mmol）を、フラ
ッシュクロマトグラフィ（CH2Cl2/EtOAc 95：5）後、白いフォームとして、0.21
g（74%）の（20S）-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(5-トリメチ
ルシラニル-ペント-2-イニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドンを供給した。：[α
]20 D +54.4（c 0.2，CH2Cl2）；IR（CHCl3，cm-1）2952、1746、1648、1528、1
427、1138、856、755；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ-0.03（s，9H）、0.76（t，J
=8Hz，2H）、0.96（t，J =7Hz，3H）、1.70-2.00（m，J =7Hz，2H）、2.16（t
，J =8Hz，2H）、3.77（s， 1H）、5.04（s，2H）、5.10.(d，J =16Hz，1H)、5.
49（d，J =16Hz，1H）、7.16（s，1H）；13C NMR（75MHz，CDCl3）δ-1.6、7.8
、13.6、15.7、31.7、44.8、66.5、71.9、72.4、88.1、100.5、116.6、118.3、1
48.6、158.2、173.5；C18H24INO4Si（M+）について計算したHRMS（EI）m/z 473
.0519、実測値473.0507 LRMS（EI）m/z 473（M+）、458、386、360、346、139
、73、57．
【０１６６】 (5) （20S）-10-アセトキシ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン（
45） 実施例1-(2)に記載されている手順に従って、上記（４）で調製したヨードピリ
ドン（56.8mg ，0.12mmol）及びp-アセトキシフェニルイソニトリル（48mg ，0.
3mmol）の混合物を、フラッシュクロマトグラフィ（CH2Cl2/アセトン10:1）の後
、黄褐色の固体として、33.2mg（55%）の（20S）-10-アセトキシ-7-[(2-トリメ
チルシリル)エチル]カンプトテシンを提供した：[α ]20 D +21.0（c 0.2，CH2Cl 2 ）；IR（CHCl3，cm-1）3039、2996、2954、1744、1660、1602、1509、1371、12
29、1177；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ 0.17（s，9H）、0.88-0.95（m ，2H）、
1.03（t，J =7Hz，3H）、1.80-2.00（m，J =7Hz，2H）、2.42（s，3H）、3.00（
m， 2H）、4.01（br s，1H）、5.22.(s，2H)、5.30（d，J =16Hz，1H）、5.74（
ｄ，J =16Hz，1H）、7.54（dd，J1 =9Hz，J2 = 2Hz 1H）、7.66（s， 1H）、7.7
2（d，J =2Hz，1H）、8.22（d，J =2Hz，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ-1.
8、7.9、17.7、21.4、24.3、31.7、49.3、66.4、72.9、98.1、114.5、118.6、12
5.4、126.6、127.2、132.2、146.8、147.0、147.5、149.6、150.3、151.9、157.
7、169.4、174.0；C27H30N2O6Si（M+）について計算したHRMS（EI）m/z 506.18
73、実測値506.1869 LRMS（EI）m/z 506（M+）、464、436、420、347、336、27
7、193、151、109、73．
【０１６７】 (6) （20S）-10-ヒドロキシ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン（
36a） 上記（５）で調製された化合物（17.7mg ，0.035mmol）及びMeOH（0.2mL）及びH 2 O（0.2mL）中のK2CO3（0.07mmol，9.7mg）の混合物を、室温で１．５時間攪拌
した。混合物を、AcOH（8滴）で酸性化して、ブライン（10mL）で希釈してEtOAc
（10x20mL）で抽出した。結合した有機層を、乾燥して（Na2SO4）、蒸発させた
。粗製の残渣を2つのクロマトグラフィ（CH2Cl2/MeOH/ AcOH 96：3:1続いて CH 2 Cl2/アセトン 5:1）に付し、黄色の固体として7.6mg（47%）の（20S）-10-ヒ
ドロキシ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシンを得た。：[α ]20 D
+31.3（c 0.2，CH2Cl2/MeOH 3:1）；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ 0.15（s， 9H
）、0.84-0.95（m ，2H）、0.99（t，J =7Hz，3H）、1.80-2.00（m，J =7Hz，2H
）、2.99-3.05（m ，2H）、5.20（s，2H）、5.29（d，J =16Hz 1H）、5.62.(d，
J =16Hz 1H)、7.33（d，J =2Hz，1H）、7.40（dd，J1 =9Hz，J2 =2Hz，1H）、7.
63（s ，1H）、8.01（d，J =9Hz，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ-1.8、8.3
、17.9、25.1、32.2、66.9、74.4、99.1、106.0、116.1、119.7、124.0、128.4
、129.8、132.3、145.5、146.8、148.3、150.1、153.0、158.6、159.4、175.1；
C25H28N2O5Si（M+）について計算したHRMS（EI）m/z 464.1767、実測値464.178
8 LRMS（EI）m/z 464（M+）、420、405、391、364、347、167、149、104、91、
73． この化合物は、10-100ng/mlの半有効濃度を有するグリオーマ細胞（U87、A172、
SG388、T98G、LN-Z308）の幾つかの系統で細胞増殖を阻害する活性を示した。
【０１６８】
【実施例２２】 (20S) -10-アミノ-7-[2-トリメチルシリル]エチル]カンプトテシン（36b）（DB-
173）
【０１６９】
【化３５】
【０１７０】 (1) （20S）-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-7-[(2-トリメチルシリル)
エチル]カンプトテシン（45b） 実施例1-(2)に記載の手順に従って、上記実施例21-(4)で調製したヨードピリド
ン溶液（56.8mg， 0.12mmol）を、4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニ
ルイソニトリル（65.4mg，0.3mmol）と反応させた。カラムクロマトグラフィ（C
H2Cl2/アセトン 10:1）で、黄褐色の固体として、38mg（56%）（20S）-10-tert
-ブチルオキシカルボニルアミノ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシ
ンを得た：[α ]20 D + 18.5（c 0.2，CH2Cl2）；IR（CHCl3，cm-1）3019、1738
、1658、1600、1531、1215、1155、761；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ 0.19（s，
3H）、0.90-0.96（m，2H）、1.03（t，J =7Hz，3H）、1.58（s，9H）、1.8-2.0
（m ，2H）、3.02-3.08（m ，2H）、3.89（s，1H）、5.21.(s，2H)、5.30（d，J
=16Hz，1H）、5.75（d，J =16Hz，1H）、6.85（br s， 1H）、7.57（dd，J 1=9
Hz，J 2=2Hz，1H）、7.61（s， 1H）、8.11（d，J =9Hz，1H）、8.31（br s ，1
H）；13C NMR（75MHz，CDCl3）δ-1.7、8.0、17.5、24.4、28.5、31.8、49.5、6
6.5、73.0、77.4、81.4、97.7、110.1、118.2、123.3、126.7、127.6、131.4、1
37.8、146.2、147.4、150.37、150.4、152.6、157.8、174.1；C30H37N3O6Si（M+
）について計算したHRMS（EI）m/z 563.2452、実測値563.2426 LRMS（EI）m/z
463（M- C5H8O2）、419、404、363、363、346、332、289、246、149、131、73
、57．
【０１７１】 (2) （20S）-10-アミノ-7-[2-トリメチルシリル]エチル]カンプトテシン（36b）
上記（２）で調製したカンプトテシン誘導体（17.5mg ，0.031mmol）を、CH2Cl2 （1mL）で溶解し、トリフルオロ酢酸（0.25mL）を添加した。２２℃３時間後、
混合物を、飽和NaHCO3（20mL）へ注いで、EtOAc（10×15mL）で抽出した。有機
相を、乾燥して（Na2SO4）、濃縮して、クロマトグラフ（CH2Cl2/アセトン85：1
5）し、9.4mg（65%）の黄色の固体を得た：[α ]20 D +17.0（c 0.2，CH2Cl2/MeO
H 3:1）；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ 0.15（s，9H）、0.85-0.91（m，2H）、0
.99（t，J =7Hz，3H）、1.87-2.05（m ，2H）、2.85-2.98（m，2H）、5.04（d，
J =19Hz，1H）、5.09（d，J =19Hz 1H）、5.29.(d，J =16Hz，1H)、5.58（d，J
=16Hz，1H）、7.01（d，J =2Hz，1H）、7.25（dd，J1 =9Hz，J s2 =2Hz，1H）、
7.54（s，1H）、7.84（d，J =9Hz，1H）；13C NMR（75MHz，CDCl3）δ1.8、8.1
、17.4、24.5、31.8、50.0、66.4、73.8、98.4、102.3、118.2、123.4、127.2、
129.6、131.3、144.1、145.2、147.6、147.9、148.5、152.4、158.7、174.6；C2 5 H29N3O4Si（M+）について計算したHRMS（EI）m/z 463.1927、実測値463.1941
LRMS（EI）m/z 463（M+）、434、419、404、390、362、346、332、167、131、
104、91、73、57．
【０１７２】
【実施例２３】 (20S) -7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン（36c）（DB-172） 実施例１−（２）に記載される手順に従って、上記実施例２１−（４）で調製さ
れたヨードピリドン（56.8mg ，0.12mmol）及びフェニルイソニトリル（30.9mg
，0.3mmol）の混合物を、フラッシュクロマトグラフィ（CH2Cl2/アセトン10:1）
の後、黄褐色の固体として、28mg（52%）の（20S）-7-[(2-トリメチルシリル)エ
チル]カンプトテシンを提供した：[α ]20 D + 29.8（c 0.2，CH2Cl2）；IR（CHC
l3，cm-1）2996、2954、1742、1659、1601、1557、1250、1158、856；1H NMR（3
00MHz，CDCl3）δ 0.18（s ，9H）、0.90-0.96（m， 2H）、1.04（t，J =7.3Hz
，3H）、1.86-1.95（m， 2H）、3.07-3.13（m， 2H）、3.87（s，1H）、5.23.(s
，2H)、5.31（d，J =16.3Hz，1H）、5.76（d，J =16.3Hz，1H）、7.64-7.69（m
，2H）、7.80（td，J1=8Hz，J2=0.87Hz，1H）、8.03（d，J =8.3Hz，1H）、8.23
（d，J =8.3Hz，1H）；13C NMR（75MHz，CDCl3）δ-1.75、7.95、17.9、24.2、3
1.7、49.4、66.5、72.9、98.1、118.5、123.4、126.1、126.7、127.7、130.3、1
30.8、147.1、147.2、149.6、150.2、152.0、157.8、174.1；C25H28N2O4Si（M+
）について計算したHRMS（EI）m/z 448.1818、実測値448.1819 LRMS（EI）m/z
448（M+）、431、374、358、311、301、208、195、165、149、131、118、105、
93、73． 本発明を、前記の実施例と結びつけて詳細に記載したけれども、このような詳
細な記載は単にその目的のためだけであり、添付の請求の範囲により限定される
ことを除いて本発明の精神から離れることなく当業者は改変を行うことができる
ことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 式（４）の化合物の調製に関する一般合成スキームの図である。
【図２】 (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図３】 (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-10-ヒド
ロキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図４】 (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図５】 (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図
である。
【図６】 イリノテカンの新規類似体の合成の図である。
【図７】 式（１）の３つの代表的なシリルカンプトテシン類似体の図である。
【図８】 臭化プロパルギル前駆体の合成の図である。
【図９】 式（２）の遊離基前駆体の合成の図である。
【図１０】 3つのイソニトリルを有する図9の遊離基前駆体の反応の図である。
【図１１】 図7の代表的なシリルカンプトテシン類似体の合成の最終工程の図である。
【図１２】 1μM（20S）-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン、7-TMSEt CPT、
（36c）（DB-172）の励起及び発光蛍光スペクトルの図である。
【図１３】 1μM（20S）-10-アミノ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン、10-N
H2-7-TMSEt CPT（DB-173）の励起及び発光蛍光スペクトルの図である。
【図１４】 1μM（20S）-10-ヒドロキシ-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]カンプトテシン、
10-OH-7-TMSEt CPT（DB-174）の励起及び発光蛍光スペクトルの図である。
【図１５】 エタノール、0.29M DMPG及びPBS 中の1μM（20S）-10-ヒドロキシ-7(tert-ブチ
ルジメチルシリル)カンプトテシンの蛍光スペクトルの図である。
【図１６】 DMPCに対するカンプトテシン類似体の平衡結合の図である。
【図１７】 DMPCに対する本発明の高親油性カンプトテシン類似体の平衡結合の図である。
【図１８】 DMPGに対する本発明の高親油性カンプトテシン類似体の平衡結合の図である。
【図１９】 ３７℃でのDMPCの小さい単層小胞（SUV）に対する、本発明の高親油性カンプト
テシン類似体の結合の二重逆数プロットの図である。
【図２０】 ３７℃でのDMPG SUVに対する、本発明の高親油性カンプトテシン類似体の結合の
二重逆数プロットの図である。
【図２１】 ３７℃、pH 7.4のPBS緩衝液中のDB-172の安定性の図である。
【図２２】 時間及び薬物濃度におけるDB-172の蛍光強度の依存関係の図である。 。
【図２３】 時間及び濃度依存のDB-172の蛍光強度の図である。
【図２４】 DB-172のカルボキシレート形態に対する時間及びｐHにおける全蛍光強度の依存
関係の図である。
【図２５】 本発明のいくつかのカンプトテシン類似体に対する時間における全蛍光強度の依
存関係の図である。
【図２６】 リン酸緩衝生理食塩水（PBS）及びヒト血液中の本発明のいくつかのカンプトテ
シン類似体の薬物安定性の図である。
【図２７】 PBS、全血及びPBS/ヒト血清アルブミン（HSA）中の本発明のいくつかのカンプト
テシン類似体の薬物安定性の図である。
【図２８】 経口投薬後のDB-67の血漿濃度の図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 ボン デイヴィッド アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 15217 ピッツバーグ ミラー ストリー ト 885 (72)発明者 バーク トーマス ジー アメリカ合衆国 ケンタッキー州 40502 レキシントン スコヴィル ロード 1227 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB22 DA44 MA04 NA14 ZB26 ZB27 4H049 VN01 VP01 VQ60 VR24 VS60 VU07 VW02 【要約の続き】 ルキニル基、アリール基又は-(CH2)nR9（式中、ｎは１ 〜１０の範囲内の整数であり、かつR9は、ヒドロキシ 基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア ルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基 である）であり、R11は、アルキレン基、アルケニレン 基である。） 【化１】

Claims (59)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ４＋１ラジカル体環形成／環化を経て、次式(1) 【化１】 を有する化合物又はその医薬上許容できる塩を合成する方法であって、次式(2)
    で示される前駆物質、 【化２】 を、次式(3)、 【化３】 を有するアリールイソニトリルと反応することを特徴とする、方法。 （式中、R1及びR2は独立に同一であるか又は異なり、好ましくは水素、アルキル
    基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオ
    キシ基、-OC(O)ORd（Rdはアルキル基）、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、-C(O
    )Rf（Rf は、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はヒドロキシ基である）、
    アミノ基、-SRc（Rcは、水素、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基）であるか
    、又はR1及びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）
    の基を形成し、 R3は、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、又はシアノ基で
    あり、また、R2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を
    表す）の基を形成し、 R4は、Ｈ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、トリ
    アルキルシリル基又はC1-3アルコキシ基であり、 R5はC1-10アルキル基、アリル基、ベンジル基及びプロパルギル基であり、 R6、R7及びR8は、独立に、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アル
    キニル基、アリール基又は-(CH2)nR9（式中、ｎは１〜１０の範囲内の整数であ
    り、かつR9は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
    アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）であり、 R11は、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、 R12は、-CH=CH-CH2-又は-C≡C-CH2-であり、Xは、Cl、Br又はIである。）
  2. 【請求項２】 前記R4が、Ｈである、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、ヒド
    ロキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-3ア
    ルケニル基、C2-3アルキニル基又はC1-3アルコキシ基である、請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、C1-3 ペルハロアルキル基、C1-3アミノアルキル基、C1-3アルキルアミノ基又はC1-3ジ
    アルキルアミノ基である、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、メチ
    ル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、又はヒドロキシル基である、請求項１記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、メチ
    ルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ヒドロキ
    シメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、又はジメチルアミノメチ
    ル基である、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記R3が、Ｆ、アミノ基、又はヒドロキシ基である、請求項
    １記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記R5が、エチル基である、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記R6、R7及びR8が、独立に同一であるか又は異なり、C1-6 アルキル基、フェニル基又は-(CH2)nR9基（式中、ｎは１〜６の範囲内の整数で
    あり、かつR9はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
    アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である、請求
    項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記R6、R7及びR8が、メチル基である、請求項１記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 前記R2及びR3が、メチレンジオキシ基、又は1,2-エチレン
    ジオキシ基を形成する、請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記R2が、OHである、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記R2が、NH2である、請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記R11が、C1-C10アルキレン基、C2-C10アルケニレン基
    又はC2-C10アルキニレン基である、請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記R11が、C1-C6アルキレン基、C2-C6アルケニレン基又
    はC2-C6アルキニレン基である、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記R11が、(CH2)mであり、ここで、ｍは、整数１〜６で
    ある、請求項１４記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記Xが、Br又はIである、請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 次式、 【化４】 を有することを特徴とする、化合物又はその医薬上許容できる塩。 （式中、R1及びR2は独立に同一であるか又は異なり、水素、アルキル基、アルケ
    ニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、-O
    C(O)ORd（Rdはアルキル基）、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基
    、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、-C(O)Rf（Rf は
    、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はヒドロキシ基である）、アミノ基、
    -SRc（Rcは、水素、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基）であるか、又はR1及
    びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成
    し、 R3は、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、又はシアノ基で
    あり、また、R2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を
    表す）の基を形成し、 R4は、Ｈ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、トリ
    アルキルシリル基又はC1-3アルコキシ基であり、 R5はC1-10アルキル基、アリル基、ベンジル基及びプロパルギル基であり、 R6、R7及びR8は、独立に、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アル
    キニル基、アリール基又は-(CH2)nR9（式中、ｎは１〜１０の範囲内の整数であ
    り、かつR9は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
    アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）であり、 R11は、アルキレン基又はアルケニレン基である。）
  19. 【請求項１９】 前記R4が、Ｈである、請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、ヒ
    ドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-3 アルケニル基、C2-3アルキニル基又はC1-3アルコキシ基である、請求項１８記載
    の化合物。
  21. 【請求項２１】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、C1 -3 ペルハロアルキル基、C1-3アミノアルキル基、C1-3アルキルアミノ基又はC1-3 ジアルキルアミノ基である、請求項１８記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、メ
    チル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、又はヒドロキシ基である、請求項１８
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、メ
    チルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ヒドロ
    キシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、又はジメチルアミノメ
    チル基である、請求項１８記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 前記R3が、Ｆ、アミノ基又はヒドロキシ基である、請求項
    １８記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 前記R5が、エチル基である、請求項１８記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 前記R6、R7及びR8が、独立に同一であるか又は異なり、C1 -6 アルキル基、フェニル基又は-(CH2)nR9基（式中、ｎは１〜６の範囲内の整数
    であり、かつR9はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、
    ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である、請
    求項１８記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 前記R6、R7及びR8が、メチル基である、請求項１８記載の
    化合物。
  28. 【請求項２８】 前記R2及びR3が、メチレンジオキシ基、又は1,2-エチレン
    ジオキシ基を形成する、請求項１８記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 前記R2が、OHである、請求項１８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 前記R2が、NH2である、請求項１８記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 前記R11が、C2-C10アルキレン基、C2-C10アルケニレン基
    又はC1-C10アルキニレン基である、請求項１８記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 前記R11が、C2-C6アルキレン基、C2-C6アルケニレン基又
    はC1-C6アルキニレン基である、請求項３１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 前記R11が、(CH2)mであり、ここで、ｍは、整数１〜６で
    ある、請求項３１記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 前記R1、R2、R3及びR4の少なくとも１つが、Ｈではない、
    請求項１８記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 前記R5が、メチル基、C3-10アルキル基、アリル基、ベン
    ジル基又はプロパルギル基である、請求項１８記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 次式、 【化５】 を有することを特徴とする、化合物。 （式中、R5は、C1-10アルキル基、アリル基、ベンジル基又はプロパルギル基で
    あり、 R6、R7及びR8は、独立に、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アル
    キニル基、アリール基又は-(CH2)nR9（式中、ｎは１〜１０の範囲内の整数であ
    り、かつR9は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
    アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基であり、 R11は、アルキレン基又はアルケニレン基であり、 R12は、-CH=CH-CH2-又は-C≡C-CH2-であり、Xは、Cl、Br又はIである。）
  37. 【請求項３７】 前記R6、R7及びR8は、独立に、C1-6アルキル基、フェニル
    基又は-(CH2)nR9（式中、ｎは１〜６の範囲内の整数であり、かつR9は、ヒドロ
    キシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハ
    ロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である、請求項３６記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 前記R6、R7及びR8が、メチル基である、請求項３６記載の化合
    物。
  39. 【請求項３９】 前記Xは、Br又はIである、請求項３６記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 次式、 【化６】 を有することを特徴とする、化合物又はその医薬上許容できる塩。 （式中、R1及びR2は独立に同一であるか又は異なり、水素、アルキル基、アルケ
    ニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、-O
    C(O)ORd（Rdはアルキル基）、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基
    、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、-C(O)Rf（Rf は
    、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はヒドロキシ基である）、アミノ基、
    -SRc（Rcは、水素、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基）であるか、又はR1及
    びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成
    し、 R3は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、又はシアノ基であり
    、また、R2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す
    ）の基を形成し、 R4は、Ｈ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、トリ
    アルキルシリル基又はC1-3アルコキシ基であり、 R5はC1-10アルキル基、アリル基、ベンジル基及びプロパルギル基であり、 R6、R7及びR8は、独立に、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アル
    キニル基、アリール基又は-(CH2)NR9（式中、Nは１〜１０の範囲内の整数であり
    、かつR9は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
    ルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）であり、 R11は、アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基であり、 R13は、Ｈ、-C(O)Rf又は-C(O)ORdである。）
  41. 【請求項４１】 前記R4が、Ｈである、請求項４０記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、ヒ
    ドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-3 アルケニル基、C2-3アルキニル基又はC1-3アルコキシ基である、請求項４０記載
    の化合物。
  43. 【請求項４３】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、C1 -3 ペルハロアルキル基、C1-3アミノアルキル基、C1-3アルキルアミノ基又はC1-3 ジアルキルアミノ基である、請求項４０記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、メ
    チル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、又はヒドロキシ基である、請求項４０
    記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 前記R1及びR2が、独立に同一であるか又は異なり、Ｈ、メ
    チルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ヒドロ
    キシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、又はジメチルアミノメ
    チル基である、請求項４０記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 前記R3が、Ｆ、アミノ基又はヒドロキシ基である、請求項
    ４０記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 前記R5が、エチル基である、請求項４０記載の方法。
  48. 【請求項４８】 前記R6、R7及びR8が、独立に同一であるか又は異なり、C1 -6 アルキル基、フェニル基又は-(CH2)nR9基（式中、ｎは１〜６の範囲内の整数
    であり、かつR9はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、
    ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である、請
    求項４０記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 前記R6、R7及びR8が、メチル基である、請求項４０記載の
    化合物。
  50. 【請求項５０】 前記R2及びR3が、メチレンジオキシ基、又は1,2-エチレン
    ジオキシ基を形成する、請求項４０記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 前記R2が、OHである、請求項４０記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 前記R2が、NH2である、請求項４０記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 前記R11が、C1-C10アルキレン基、C2-C10アルケニレン基
    又はC2-C10アルキニレン基である、請求項４０記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 前記R11が、C1-C6アルキレン基、C2-C6アルケニレン基又
    はC2-C6アルキニレン基である、請求項５３記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 前記R11が、(CH2)mであり、ここで、ｍは、整数１〜６で
    ある、請求項５３記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 ガン又は白血病患者を治療する方法であって、請求項１８
    記載の化合物又はその医薬上許容できる塩の医薬上有効な量を投与する工程を含
    むことを特徴とする、方法。
  57. 【請求項５７】 前記患者が、脳のガン、乳ガン又は白血病の治療をされる
    、請求項５７記載の方法。
  58. 【請求項５８】 ガン又は白血病の患者を治療する方法であって、請求項４
    １記載の化合物又はその医薬上許容できる塩の医薬上有効な量を投与する工程を
    含むことを特徴とする、方法。
  59. 【請求項５９】 前記患者が、脳のガン、乳ガン又は白血病の治療をされる
    、請求項５８記載の方法。
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