JP4903936B2 - カンプトテシン類似体及びその調製方法 - Google Patents
カンプトテシン類似体及びその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4903936B2 JP4903936B2 JP2000507386A JP2000507386A JP4903936B2 JP 4903936 B2 JP4903936 B2 JP 4903936B2 JP 2000507386 A JP2000507386 A JP 2000507386A JP 2000507386 A JP2000507386 A JP 2000507386A JP 4903936 B2 JP4903936 B2 JP 4903936B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- mmol
- amino
- alkyl
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- -1 carbamoyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 abstract description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 38
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- YEMFHJFNJPXYOE-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1I YEMFHJFNJPXYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 9
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- GWAKINQTPRXSAN-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-isocyanophenyl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(F)C=CC=C1[N+]#[C-] GWAKINQTPRXSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IREMQIOSTDEUMK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-trimethylsilylbenzaldehyde Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(F)C=CC=C1C=O IREMQIOSTDEUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 150000002527 isonitriles Chemical group 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWUJGOIESPJIMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-isocyanophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C([N+]#[C-])C=C1 QWUJGOIESPJIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- PXWXREMWXXEOJN-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-isocyanatophenyl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(F)C=CC=C1N=C=O PXWXREMWXXEOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWNVSJBQIIWWJE-UHFFFAOYSA-N (4-isocyanophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C([N+]#[C-])C=C1 BWNVSJBQIIWWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ISUVTQPDPBJTCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-fluoro-4-nitrophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ISUVTQPDPBJTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MYRYEHQHXYLMED-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)N1CCC(N2CCCCC2)CC1 MYRYEHQHXYLMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LETNCFZQCNCACQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F LETNCFZQCNCACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- PYYHPFRGSSTZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-fluoro-4-isocyanophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C([N+]#[C-])C=C1F PYYHPFRGSSTZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYYPBQKOOBWAE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-amino-2-fluorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1F WBYYPBQKOOBWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- HSNBGFVFXQYLMI-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C#N)=C1 HSNBGFVFXQYLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 0 *=C([C@@](C1CC1)(C1OCC1)C1C=C2N3C/C4=C(/*C5*C5)\c5cc(CCN)ccc5CCCC24)OCC1C3=O Chemical compound *=C([C@@](C1CC1)(C1OCC1)C1C=C2N3C/C4=C(/*C5*C5)\c5cc(CCN)ccc5CCCC24)OCC1C3=O 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGRXGZMRVZWOJO-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-isocyanobenzene Chemical compound FC1=CC=CC([N+]#[C-])=C1F ZGRXGZMRVZWOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;boric acid Chemical compound OB(O)O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WAZSVCKLDOMJJX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[3,4-b]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CNC=C3N=C21 WAZSVCKLDOMJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSGANARGPIXQM-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C#CCBr HZSGANARGPIXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCBr GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSXPORFIUHLWJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)C#CCBr CSXPORFIUHLWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFFFHJDLRLDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C#CCBr)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BASFFFHJDLRLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDKWVCTWQYKRK-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)C#CCBr IEDKWVCTWQYKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVHEBACQXILNY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-trimethylsilylbenzoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(F)C=CC=C1C(O)=O RUVHEBACQXILNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTOVJVBHFEJOV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-dimethylsilylhept-6-ynenitrile Chemical compound C(#N)CCCC(C#C[SiH](C)C)Br ZJTOVJVBHFEJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-N-methyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CN1 LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DAUURUHVYWJQHD-UHFFFAOYSA-N C1C2([SiH2]C#CCBr)C(C)(C)C1CCC2 Chemical compound C1C2([SiH2]C#CCBr)C(C)(C)C1CCC2 DAUURUHVYWJQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGVMPTZLTWILV-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)=CC=C1N Chemical compound CC(CC1)=CC=C1N VCGVMPTZLTWILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDKPAJARCAJW-HWDITMBXSA-N CCC(CCNC(Oc(cc1)cc2c1nc(C(CC1=C3COC4=[O][C@@]14C)N(C1)C3=O)c1c2[Si](C)(C)C)=O)N1CCCCC1 Chemical compound CCC(CCNC(Oc(cc1)cc2c1nc(C(CC1=C3COC4=[O][C@@]14C)N(C1)C3=O)c1c2[Si](C)(C)C)=O)N1CCCCC1 ISMDKPAJARCAJW-HWDITMBXSA-N 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HMACVVLBFDMSNA-UHFFFAOYSA-N ClCCCC(C#C[SiH](C)C)Br Chemical compound ClCCCC(C#C[SiH](C)C)Br HMACVVLBFDMSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008051 TBE buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- LFWYILMPCMPPPH-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-pyrrolidin-1-ylpyrrolidine Chemical compound NC(O)=O.C1CCCN1N1CCCC1 LFWYILMPCMPPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N isonitrile group Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M lissamine rhodamine Chemical compound [Na+].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- ORIWMYRMOGIXGG-ZXVJYWQYSA-N lurtotecan dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 ORIWMYRMOGIXGG-ZXVJYWQYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007122 ortho-metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCIBIGQXGCBBCT-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1=CC=CC=C1 RCIBIGQXGCBBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LLLZYBNHWMEXLB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-isocyanophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC([N+]#[C-])=C1 LLLZYBNHWMEXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
- C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【０００１】
（技術分野）
この出願は米国特許出願第08/436,799号（これは米国特許出願第08/085,190号の一部継続出願である）の一部継続出願であり、これらの開示が参考として本明細書に含まれる。
本発明は新規化合物及びこれらの調製方法、特にシリルカンプトテシン誘導体又は類似体及びこのようなシリルカンプトテシン類似体の調製方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
(20S)-カンプトテシン（CPT、以下を参照のこと）及びその誘導体は化学療法による充実性腫瘍の治療に最も有望な薬剤の幾つかである。例えば、Wall, M. E.ら, J. Ethnopharmacol., 51, 239 (1996); Camptothecin: New Anticancer Agents; Potmesil, M.及びPinedo, H.編集; CRC, Boca Raton, FL (1995); Bonneterre, J., Bull. Canc., 82, 623 (1995); Sinha, D. K., Drugs, 49, 11 (1995)を参照のこと。この天然アルカロイドは1966年にWallにより中国の植物であるCamptotheca accuminataのエキスから最初に単離された(Wall, M. E.ら, J. Am. Chem. Soc., 88, 3888 (1966))。以下に示されるように、カンプトテシンは一般に2-ピリドン環（環Ｄ）（これは順にラクトン環（環Ｅ）に縮合されている）に縮合されているピロロ〔3,4-b〕キノリン系（環ABC）を含む縮合環系を有する。
【０００３】
【０００４】
カンプトテシンはトポイソメラーゼＩ毒物のファミリーに属する。例えば、Froelich-Ammon, S. J.ら, J. Biol. Chem., 270, 21429 (1995)を参照のこと。現在までの研究はこの分子が細胞酵素トポイソメラーゼＩにより超らせんDNAの巻戻しに干渉することにより作用することを強く示唆し、その酵素は通常悪性細胞中で過剰発現される。高度に複製する癌細胞中で、これがアポトーシス及びプログラムされた死滅をもたらすイベントのカスケードを誘発する。Slichenmyer, W. J.ら, J. Natl. Cancer Inst., 85, 271 (1993)を参照のこと。分子薬理学レベルにおける最近の進歩がPommier, Y.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 8861 (1995)に総説されている。
カンプトテシンの初期の臨床試験は生理学的適合性媒体中のその不充分な溶解性により制限された。更に、ラクトン環を水酸化ナトリウムで開環することによりカンプトテシンの水溶性ナトリウム塩を生成しようとする早期の試みは不充分な抗腫瘍活性を有する化合物をもたらした。その後に、閉環されたラクトン形態が抗腫瘍活性の絶対必要条件であることが報告された。Wani, M. C.ら, J. Med. Chem., 23, 554 (1980)を参照のこと。更に最近、構造−活性研究が更に良好な溶解性及び更に良好な抗腫瘍活性を有する類似化合物を同定していた。例えば、トポテカン(TPT)及びイリノテカン(IRT)が最近米国において販売について認可されており、一方、GI-147211Cが後期臨床試験中である。これらの類似体は種々の治療し難い充実性腫瘍、例えば、悪性メラノーマ、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び結腸直腸癌に対し有効であり、徐々に分裂する癌系の治療に特に有望と思われる。例えば、Kingsbury, W. D.ら, J. Med. Chem., 34, 98 (1991); Sawada, S.ら, Chem. Pharm. Bull., 39, 1446 (1991); Luzzio, M. J.ら, J. Med. Chem., 38, 395 (1995); Abigerges, D.ら, J. Clin. Oncol., 13, 210 (1995)を参照のこと。更に、相乗効果又は累積的効果がシスプラチン、放射線、又は温熱療法との組み合わせ療法で観察されていた。Fukuda, M.ら, Canc. Res., 56, 789 (1996); Goldwasser, F.ら, Clin. Canc. Res., 2, 687 (1996); Wang, D. S.ら, Biol. Pharm. Bull., 19, 354 (1996)を参照のこと。
【０００５】
殆どの研究がカンプトテシンの水溶性誘導体の開発に集中していたが、新規製剤化、例えば、脂質−複合体形成、リポソーム封入、及び湿式混錬技術が最近開発されていた。このような製剤化は不充分に水溶性のカンプトテシンに新しい治療機会をもたらす。Daoud, S. S.ら, Anti-Cancer Drugs, 6, 83 (1995); Merisko-Liversidge, E.ら, Pharm. Res., 13, 272 (1996); 及びPantazis, P., Leukemia Res., 19, 775 (1995)を参照のこと。これらの製剤化の魅力的な特徴は薬物生体分布に関するそれらの影響である。Sugarman及び共同研究者らは遊離カンプトテシンが肺の柔組織中で最大濃度に達するが、脂質−複合体形成されたカンプトテシンが胃腸道中で最高濃度を有することを最近報告していた。これらの結果は結腸癌の治療に新しくかつ重要な見通しを開く。Sugarman, S. M.ら, Canc. Chemother. Pharmacol., 37, 531 (1996)を参照のこと。不溶性カンプトテシン類似体を使用することの別の重要な局面はそれらがそれらの水溶性同種物よりも通常活性であり、薬物誘発耐性を生じそうにないことである。何とならば、おそらくそれらがp-糖タンパク質多薬物トランスポーターの基質ではないからである。Pantazis, P., Clin. Canc. Res., 1, 1235 (1995)を参照のこと。
この状況下で、良好乃至優れた抗腫瘍活性と異なる溶解性及び生体分布プロフィールとを併有する新規カンプトテシン類似体が種々の型の癌の治療の治療集積に重要な役割を果たし得る。
カンプトテシン及びその類似体の判明した有益な生物活性を考えると、付加的なカンプトテシン類似体及びカンプトテシン類似体の調製方法を開発することが望ましい。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は一般に下記の式(1)：
【０００７】
【０００８】
を有する化合物を提供する。
R1及びR2は独立に同じであり、又は異なり、好ましくは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アシル基、アミノ基、-SRc（式中、Rcは水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基である）であり、又はR1及びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成する。
R3は好ましくはＨ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、又はシアノ基である。また、R2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成することができる。
R4は好ましくはＨ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、又はC1-3アルコキシル基である。
R5はC1-10アルキル基であることが好ましい。好ましいアルキル基はエチル基である。R5に好ましい置換アルキル基として、アリル基、プロパルギル基及びベンジル基が挙げられる。
R6、R7及びR8は好ましくは独立に（同じであり、又は異なり）C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基又はアリール基である。R6、R7及びR8に好ましい置換アルキル基は-(CH2)NR9基（式中、Ｎは１〜10の範囲内の整数であり、かつR9はヒドロキシル基、アルコキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である。R9に好ましいアミノ基として、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基が挙げられる。
【０００９】
“アルキル”、“アリール”という用語及びその他の基は特にことわらない限り未置換基及び置換基の両方を一般に表す。特にことわらない限り、アルキル基はC1-C15（即ち、１〜15個の炭素原子を有する）アルキル基であることが好ましく、C1-C10アルキル基であることが更に好ましく、分岐又は非分岐の非環式又は環式であってもよい。アルキル基の上記定義及びその他の定義はまたその基が別の基の置換基（例えば、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基の置換基としてのアルキル基）である場合にも適用される。“アリール”という用語はフェニル又はナフチルを表す。本明細書に使用される“ハロゲン”又は“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。
“アルコキシル”という用語は-ORd（式中、Rdはアルキル基である）を表す。“アリールオキシ”という用語は-ORe（式中、Reはアリール基である）を表す。アシルという用語は-OCRfを表す。“アルケニル”という用語は好ましくは2-15個の炭素原子、更に好ましくは3-10個の炭素原子を有する不飽和基(-C=CHRg)を表す。“アルキニル”という用語は好ましくは2-15個の炭素原子、更に好ましくは3-10個の炭素原子を有する不飽和基(-C≡CRh)を表す。
【００１０】
先に示された基は、活性を保持するカンプトテシン類似体を合成するための種々の置換基で置換し得る。例えば、アルキル基はベンジル基、フェニル基、アルコキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基（例えば、遊離アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアリールアミノ基を含む）、アルケニル基、アルキニル基及びアシルオキシ基を含むが、これらに限定されない一つ以上の基で置換されることが好ましいかもしれない。アミノ基(-NRaRb)の場合、Ra及びRbは独立に水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基であることが好ましい。アシル基はアルキル基、ハロアルキル基（例えば、ペルフルオロアルキル基）、アルコキシル基、アミノ基及びヒドロキシル基で置換されることが好ましく、即ち、Rfがこれらの置換基であることが好ましい。アルキニル基及びアルケニル基はアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基及びベンジル基を含むが、これらに限定されない一つ以上の基で置換されることが好ましく、即ち、Rg及びRhがこれらの置換基であることが好ましい。
【００１１】
本明細書に使用される“アシルオキシ”という用語は基
【００１２】
【００１３】
を表す。
本明細書に使用される“カルボニルオキシ”という用語は基
【００１４】
【００１５】
を表す。
本明細書に使用される“カルバモイルオキシ”という用語は基
【００１６】
【００１７】
を表す。
アミノ基及びヒドロキシル基は当業界で知られているような保護基を含んでいてもよい。アミノ基に好ましい保護基として、tert-ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ベンジル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、トリチルが挙げられる。当業者に知られているようなその他の好適な保護基がGreen, T., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1991)に開示されており、その開示が参考として本明細書に含まれる。
一般に、R1、R2、R3、R6、R7及びR8は得られるカンプトテシン類似体の活性を維持するために過度に嵩高ではないことが好ましい。それ故、R1、R2、R3、R6、R7及びR8は独立に約250未満の分子量を有することが好ましい。R1、R2、R3、R6、R7及びR8は約200未満の分子量を有することが更に好ましい。
本発明のカンプトテシン類似体の幾つかは無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩（これらに限定されない）として医薬上の使用のために調製し得る。また、カンプトテシン類似体は有機酸との塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びステアリン酸塩（これらに限定されない）として調製し得る。その他の酸は本発明の化合物及びそれらの医薬上許される塩の調製において中間体として使用し得る。
【００１８】
精製目的のために、Ｅ環（ラクトン環）はアルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カルシウム（これらに限定されない）で開環されて式(1)の化合物の開環されたＥ環類似体を生成してもよい。こうして得られた中間体は水中で更に可溶性であり、精製されて、酸による処理後に、本発明のカンプトテシン類似体の精製形態を生成してもよい。
また、Ｅ環は修飾されて水又はその他の溶媒中の異なる溶解性プロフィールを有する式(1)の化合物の類似体を生成してもよい。この目標を達成するための方法として、水溶性アミノ基によるＥ環の開環又は水溶性基、例えば、ポリエチレングリコール基によるＥ環の位置20におけるヒドロキシル基の官能化が挙げられるが、これらに限定されない。こうして調製された類似体はプロドラッグとして作用する。換言すれば、これらの類似体は生きている生物に投与された時に式(1)の化合物（閉環されたＥ環構造を有する）を再生する。Greenwald, R.B.ら, J. Med. Chem., 39, 1938 (1996)を参照のこと。
【００１９】
また、本発明は医薬有効量の式(1)の化合物又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とする患者の治療方法を提供する。化合物は、例えば、静脈内、筋肉内、経口、皮下、腫瘍内、皮内、及び非経口を含むが、これらに限定されない投与のあらゆる通常の経路により癌及び／又は白血病で冒された患者に投与されてもよい。医薬有効量又は投与量は体重1kg当り式(1)の化合物0.01〜60mgであることが好ましい。医薬有効量又は投与量は体重1kg当り式(1)の化合物0.1〜40mgであることが更に好ましい。一般に、医薬有効量又は投与量は抗白血病挙動及び／または抗腫瘍（抗癌）挙動を示すのに有効な式(1)の化合物の量を含む。医薬上許される担体又は希釈剤と混在して活性成分として式(1)の化合物又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物がまた本発明の範囲内にある。
また、本発明は式(1)の化合物のいずれかと医薬上許される担体とを含む医薬組成物を提供する。組成物は式(1)の化合物0.1mg〜500mgを含んでもよく、また投与の様式に適したあらゆる形態に構成されてもよい。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
化合物
式(1)の化合物の中で、Ｅ環の位置20に(S)配置を有する化合物が医薬上の使用に好ましい。
R1及びR2が独立に（同じであり、又は異なり）Ｈ、ヒドロキシル基、ハロ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C1-3ペルハロアルキル基、C1-3アルケニル基、C1-3アルキニル基、C1-3アルコキシル基、C1-3アミノアルキル基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3ジアルキルアミノ基であることが好ましく、又はR1及びR2が一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成する。R1及びR2が独立に（同じであり、又は異なり）Ｈ、メチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、等であることが更に好ましい。
R3がＦ、アミノ基、又はヒドロキシル基であることが好ましい。R4がＨ又はＦであることが好ましい。R5がエチル基であることが好ましい。R6、R7及びR8が独立に（同じであり、又は異なり）C1-6アルキル基、フェニル基又は-(CH2)NR10基（式中、Ｎは１〜６の範囲内の整数であり、かつR10はハロゲン又はシアノ基である）であることが好ましい。
【００２１】
調製の方法
本発明の化合物は図１に示された一般の合成スキームに従って調製し得る。図１の合成スキームにおいて、ヨードピリドン２が最初にプロパルギル誘導体でN-アルキル化されて遊離基前駆体４を生じる。次いで遊離基前駆体４がアリールイソニトリル５で遊離基カスケードを受けて生成物１を生じる。N-アルキル化は最適化条件に従って円滑に進行する。Curran, D.P.ら, Tetrahedron Lett., 36, 8917 (1995)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。ヨードピリドン２の合成及び遊離基カスケードの条件は既に報告されていた。プロパルギル化剤３は好適なシリル化剤R6R7R8SiXによるプロパルギルアルコールのジアニオンの通常のシリル化、続いて脱離基、例えば、ブロミド、ヨージド又はスルホネートへのプロパルギルアルコールの変換により容易に調製される。Curran, D.P.ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34, 2683 (1995) （その開示が参考として本明細書に含まれる）、及び1995年５月８日に出願された米国特許出願第08,436,799号（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。
【００２２】
一般に、ヘキサメチルスズ、ヘキサメチルジシラン、又はテトラキス（トリメチルシリル）シランを含むが、これらに限定されない種々の試薬が遊離基カスケードに使用し得る。この反応のエネルギーの源は太陽灯又は紫外線灯であってもよい。温度は約25℃〜150℃にセットされることが好ましい。温度は約70℃にセットされることが更に好ましい。一般に遊離基カスケードに不活性であること以外に、使用される溶媒の選択に制限はない。好ましい溶媒として、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、THF及びtert-ブタノールが挙げられる。また、反応条件の温和なことのためにアルキン及びイソニトリルの置換基の選択に非常に広い許容範囲がある。
図２は(20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン12の合成に関する一般合成スキームの実施態様を示す。この合成スキームの問題は、アリールイソニトリルの両方のオルト位が環化に利用できる（即ち、R4が式１の最終化合物中でＨである）場合に遊離基カスケードの部位選択性を調節することである。この問題の一つの解決策はアリールイソニトリルへのトリメチルシリル基の導入（例えば、3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニルイソニトリル９）に頼る。トリメチルシリル置換基は環化に対しイソニトリルのオルト位の一つをブロックし、ヒドロデシリレーションによりカスケード反応後に除去し得る。この例において、選択性はトリメチルシリル基の一つのみが最後の工程で除去されるという意味で更に進行する。
【００２３】
幾つかの新規カンプトテシン誘導体の調製に関する一般合成スキームのその他の実施態様が図３〜６、及び実施例に示される。
本発明はカンプトテシンファミリーにおける既知の構造−活性関係に良く適した短く、かつ有効な合成スキームを提供する。実際に、カンプトテシン骨格の生物活性は７位及び／または9-11位以外の置換基に対し不耐性であり、又は非常にわずかな寛容性を有する。合成後に、これらの置換基が夫々アルキニル誘導体３及びアリールイソニトリル５により導入される。
抗腫瘍活性
式１の幾つかの化合物の抗腫瘍活性が表１に示され、幾つかの公知のカンプトテシン類似体の抗腫瘍活性と比較される。表１に示された本発明の種々の例示化合物の合成がこの節の後の実施例の節に更に詳しく説明される。
表１（２０Ｓ）−７−シリル−カンプトテシン誘導体の生物活性
【００２４】
【表１】
【００２５】
a)OPP＝イリノテカンのピロリジニルピロリジンカルバメート；TMS＝トリメチルシリル；TBDMS＝t-ブチルジメチルシリル；TBDPS＝t-ブチルジフェニルシリル；TES＝トリエチルシリル；TIPS＝トリイソプロピルシリル；DMNPS＝ジメチルイノルピニルシリル；DMCPS＝ジメチル-3-シアノプロピルシリル；DMHPS＝ジメチル-3-ハロプロピルシリル；b)BD2F1マウス試験でS-180中でCPTよりも更に活性 c) BD2F1マウスでルイス肺癌腫中でCPTよりも更に活性。
表１に示されるように、本発明の化合物はカンプトテシン(CPT)及びイリノテカン(IRT)と較べて良好乃至優れた抗腫瘍活性を示す。
【００２６】
細胞毒性アッセイ
カンプトテシン誘導体をin vitroでHL-60（ヒト前骨髄細胞白血病）細胞、833K（ヒト奇形癌）細胞及びDC-3F（ハムスター肺）細胞の増殖に関するそれらの細胞毒性効果について評価した。細胞を5 x 10-4細胞/mlの初期密度で培養した。それらを５％CO2保湿雰囲気中で37℃でペニシリン(100u/ml)／ストレプトマイシン(100μg/ml) (GIBCO-BRL)及び10％熱不活化ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地(GIBCO-BRL グランドアイランド、ニューヨーク)中で管理した。そのアッセイを96ウェルミクロプレート中で２回反復で行った。72時間のインキュベーション後のHL-60細胞に対する化合物の細胞毒性をXTT微量培養テトラゾリウムアッセイにより測定した。Scudiero, D.A.ら, Cancer Res., 48, 4827 (1988)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。2',3'-ビス-（メトキシ-4-ニトロ-5-スルフェニル）-5-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-2H-テトラゾリウムヒドロキシド(XTT)を血清を含まない前もって温めた（37℃）媒体中で1mg/mlで調製した。フェナジンメソスルフェート(PMS)及び新しいXTTを一緒に混合して0.075 mM PMS-XTT溶液を得た（5 mM PMS原液25μlを1 mg/ml XTT 5 ml当りに添加した）。この混合物50μlを72時間のインキュベーションの終了時に細胞培養液の夫々のウェルに添加した。37℃で４時間のインキュベーション後に、450nm及び630nmにおける吸光度をミクロプレートリーダー（EL340、バイオ−テク・インストルメンツ社、ウィノースキイ、バーモント）で測定した。
833K奇形癌充実性腫瘍細胞及びDC-3Fハムスター肺細胞に対するカンプトテシン化合物の細胞毒性を細胞タンパク質濃度を測定するためのSkehanらにより記載された方法により96ウェルミクロプレート中で測定した。Skehanら,“New Colorometric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening", J. Nat'l Cancer Inst., 82, 1107 (1990)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。培養液をトリクロロ酢酸で定着し、次いで１％酢酸に溶解した0.4％スルフォーローダミンＢで30分間にわたって染色した。未結合色素を酢酸洗浄液により除去し、タンパク質結合色素を96ウェルミクロプレートリーダー中で570nmにおける吸光度の測定のために未緩衝トリス塩基〔トリス（ヒドロキシ−メチル）アミノメタン〕で抽出した。５〜６種の濃度の試験薬物を使用して、実験を２回反復で行った。データをコンピュータ・ソフトウェアにより分析した。Chou, J.及びChou, T.C., Dose-Effect Analysis With Microcomputers: Quantitation of ED50, LD50, Synergism, Antagonism, Low-Dose Risk, Receptor-Ligand Binding and Enzyme Kinetics,第２編, Biosoft, Cambridge (1987);及びChou, T.C.,“The Median-Effect Principle and the Combination Index for Quantitation of Synergism and Antagonism", Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, San Diego, 61-102 (1991)（これらの開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。
【００２７】
トポＩ媒介 DNA 開裂アッセイ
DNA開裂アッセイについて、その反応混合物は既に記載されたように20μlの最終容積で精製DNAトポイソメラーゼＩの存在下でTris-HCl緩衝液10 mM、pH7.5; PBR322超らせん二本鎖環状DNA（ベーリンガー・マンハイム・バイオケミカルズからの4363塩基対）0.125μg/ml、１、10及び100μMの濃度の薬物（カンプトテシン又はその誘導体）を含んでいた。Hsiang, Y.H.ら,“Camptothecin Induces Protein-linked DNA Breaks Via Mammalian DNA Topoisomerase I", J. Biol. Chem., 260, 14873 (1985)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。インキュベーションを37℃で60分間にわたって行った。ローディング緩衝剤色素（２％ドデシル硫酸ナトリウム、0.05％ブロモフェノール・ブルー及び６％グリセロール）を添加することにより反応を停止した。電気泳動をTBE緩衝液（Tris-塩基-ホウ酸-EDTA）中で１％アガロースゲル＋臭化エチジウム（１μg/ml）で行い、25Vで18時間にわたって実験した。ポラロイドフィルム型55/Nを使用して写真を紫外線の下で撮影し、製造業者により示されたようにして現像した。
【００２８】
超らせん DNA のトポＩ媒介弛緩の抑制
DNAのDNAトポイソメラーゼＩ媒介弛緩に関する抑制効果を研究するために、Liu及びMillerにより記載された方法を使用した。Liu, H.F.ら,“Cleavage of DNA by Mammalian DNA Topoisomerase II", J. Biol. Chem., 258, 15365 (1980)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。このアッセイのために、50 mM Tris-HCl, pH 7.5、120 mM KCl、10 mM MgCl2、0.5 mM DTT、0.5 mM EDTA、30μg/mlのBSA、20μg/mlのPBR322 DNA及び種々の量の酵素を含む反応混合物（20μl）中のPBR322 DNA 0.18μg、トポＩ (GIBCO-BRL) 0.5 U、種々の濃度（1-100μM）のカンプトテシン又は類似体を37℃で30分間にわたってインキュベートし、５％SBS及び150μg/mlのプロテイナーゼＫで停止した。サンプルをTAE運転緩衝液中１％アガロースに装填し、39Vで一夜電気泳動し、EtBrで染色し、紫外線の下で写真撮影した。
【００２９】
in vivo の抗腫瘍活性
カンプトテシン誘導体の抗腫瘍活性を肉腫-180又はルイス肺マウス充実性腫瘍を有するB6D2F1マウスで試験した。S-180について、3 x 106細胞を３日目に皮下に接種した。抗腫瘍治療が５日間にわたって毎日２回の腹腔内で１日目に開始した。７日目及び14日目に腫瘍体積を測定した。平均腫瘍体積を治療したもの対未治療対照の比(T/C)として記載した。７日目及び14日目に関する対照（DMSOビヒクルのみで措置した）腫瘍体積は夫々0.11cm3及び0.61cm3であった。T/Cカンプトテシンを“+++”で表示する。2mg/kgの投与量で14日目のカンプトテシンT/Cと較べて10％の増分又は減分を夫々一つの“+”単位の増加又は減少で表示する。
ルイス肺癌について、腫瘍細胞（1 x 106）を０日目に皮下接種し、治療が５日間にわたって毎日２回の腹腔内で１日目に開始した。効果の等級付けは上記のとおりであった。
表１に示されたように、in vitroの抗腫瘍細胞毒性について試験したカンプトテシン誘導体の多くが１種〜３種の細胞系でカンプトテシンよりも高い効力を示した。また、高い抗腫瘍細胞毒性を示すこれらの化合物の殆どがPBR322DNAのDNAトポイソメラーゼＩ媒介開裂を増進し、又はPBR322DNAのDNAトポイソメラーゼＩ媒介弛緩を抑制するのに高い効力を示した。これらの結果はDNAトポイソメラーゼＩの機能を抑制するそれらの能力とカンプトテシン化合物の抗腫瘍細胞毒性の間の優れた相関関係を示唆する。
腫瘍を有するマウスにおけるin vivo化学療法効果について、例えば、7-トリメチルシリルカンプトテシンは腫瘍体積減少に関して投与量依存様式で幾つかの均等投与量でB6D2F1マウスで肉腫180に対しカンプトテシンよりも良好な活性を示した。同様に、ルイス肺癌腫について、7-トリメチルシリル-11-フルオロカンプトテシンはカンプトテシンよりも４倍少ない投与量で腫瘍体積減少に関してカンプトテシンと同様の抗腫瘍効果を示した。こうして、7-トリメチルシリル-11-フルオロカンプトテシンはin vivoのその抗腫瘍効果でカンプトテシンよりも効力がある。
こうして、本発明者らはカンプトテシン構造の７位におけるシリル基（例えば、トリメチルシリル基）の導入がカンプトテシンよりも良好な抗腫瘍活性を有する化合物を典型的にもたらすことを発見した（例えば、(20S)-CPTと較べて実施例１の化合物を参照のこと）。また、シリル基はイリノテカン系列に有益である（例えば、イリノテカンと較べて実施例６の化合物を参照のこと）。
【００３０】
抗腫瘍活性は、ヒドロキシ基が実施例１の化合物の10位に導入されて実施例５の化合物を生成する時に実質的に変化されないままである。実施例６の化合物はイリノテカンの活性代謝産物であるSN-38の類縁体である。最高の活性の幾つかがトリメチルシリル基を11位でフルオロ原子（例えば、実施例７の化合物を参照のこと）、又は10位もしくは11位で一級アミン基（夫々、実施例８及び９を参照のこと）と一緒に導入した時に本研究で観察された。また、12位のフルオロ原子の導入がカンプトテシンよりも約２倍効力の小さい類似体をもたらす（(20S)-CPTと較べて実施例11を参照のこと）。この結果は、文献に既に報告された12-置換カンプトテシンの不充分な活性を考えると驚くべきことである。
こうして、哺乳類（ヒト又は動物）が医薬有効量の式(1)の化合物又はその医薬上許される塩の哺乳類への投与を含む方法により治療し得る。哺乳類の症状がそれにより改善し得る。
本発明の化合物は、例えば、非経口（例えば、静脈内、皮内、筋肉内又は皮下）、経口（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル、懸濁液又は液体溶液の形態で）、座薬の形態で直腸又は膣、又は局所（例えば、ペースト、クリーム、ゲル又はローションとして）を含む種々の投薬形態で投与し得る。
投与される最適投与量は当業者により決められ、使用される式(1)の特別な化合物、製剤の濃度、投与の様式、投与の時間及び頻度、並びに患者の症状の進行により変化するであろう。特別な患者に応じた付加的な因子が投薬量を調節する必要を生じるであろう。このような因子として、患者の年齢、体重、性及び食事が挙げられる。投与量は一度に投与されてもよく、又は時間の種々の間隔で投与される幾つかの少量の投薬量に分けられてもよい。
【００３１】
（実施例）
以下の実施例は本発明の説明のために示され、本発明を限定することを目的とするのではない。
実施例1
(20S)-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造
【００３２】
【００３３】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-トリメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
DME(2.5 mL)及びDMF(0.60 mL)中の(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン [ヨードピリドン (2), 250 mg, 0.746 mmol]溶液に、0℃、アルゴン下、鉱油中の60% NaH(31.3 mg, 0.783 mmol)を添加した。LiBr (150 mg, 1.75 mmol)を10分後に添加した。室温で15分後、3-トリメチルシリル-2-プロピニルブロミド(430 mg, 2.24 mmol)を注入し、反応混合物を暗中、65℃で20時間加熱した。最終の溶液を塩水(20 mL)へ注ぎ、AcOEt(6 x 15 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒の除去後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/AcOEt 95:5)に付し、283mg(85%)のフォームを得た:[]20 D +36.7 (c 1, CHCl3); IR (ニート（neat）, cm1) 3384, 2940, 2166, 1730, 1634, 1518, 1406, 1130, 841, 752; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.14 (s, 9 H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 5.00 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.40, 7.7, 31.5, 44.5, 66.3, 71.8, 90.9, 97.9, 116.5, 118.1, 148.6, 157.9, 173.3; C16H20INO4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 445.0206,実測値445.0203; LRMS (EI) m/z 445 (M+), 430, 416, 386.
【００３４】
(2) (20S)-7-トリメチルシリルカンプトテシン
(1)で製造した化合物(36.6 mg, 0.082 mmol)、フェニル イソニトリル(0.25 mmol)及びヘキサメチルジチン(42 mg, 0.123 mmol)のベンゼン(1.3 mL)溶液に、アルゴン下、70℃で、275W GE サンランプ（sunlamp）を10時間照射した。最終の反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 96:4)に付し18.8mg(54%)のわずかに黄色の固体を得た:[]20 D +39.0 (c 0.2, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) 0.50 (s, 9 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 3.72 (br s, 1 H), 5.12 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.16 (br s, 2 H), 5.47 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) 0.9, 7.2, 29.3, 31.0, 51.7, 65.5, 98.3, 118.4, 127.3, 128.0, 129.7, 130.0, 131.8, 134.3, 144.7, 145.6, 147.3, 151.1, 173.5; C23H24N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 420.1505,実測値420.1501; LRMS (EI) m/z 420 (M+), 391, 376, 361, 347, 320, 291.
実施例2
(20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシンの製造
【００３５】
【００３６】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-tert-ブチルジメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い, ヨードピリドン (2) (200 mg, 0.60 mmol) 及び3-tert-ブチルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (280 mg, 1.20 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)後に、173mg(59%)の白色のフォームを得た:[]20 D +58 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3548, 2950, 2927, 2859, 1745, 1648, 1526; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.08 (s, 6 H), 0.92 (m, 12 H), 1.79 (m, 2 H), 3.77 (br s, 1 H), 5.00-5.25 (m, 3 H), 5.50 (d, J = 16.4 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 4.9, 7.63, 16.6, 26.0, 31.6, 44.5, 66.3, 71.8, 89.4, 98.6, 100.0, 116.5, 118.1, 148.6, 158.0, 173.2; C19H26INO4Si (M+)について計算したHRMS (EI) m/z 487.0679,実測値487.0676; LRMS (EI) m/z 487 (M+), 430, 386, 96, 81, 57.
【００３７】
(2) (20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン
実施例1-(2)に記載した手順に従い、 (1)で製造した化合物(48.7 mg, 0.10 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH 96:4; CH2Cl2/アセトン 9:1)後に、24.8 mg(54%)のオフイエロー色の固体を得た: []20 D +35.5 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3028, 2980, 2960, 2932, 2859, 1741, 1658, 1600, 1555, 1257, 1198, 1158, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.86 (s, 1 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.73 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.20 (t, J = 8.1 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) -0.56, 7.80, 19.2, 27.1, 31.6, 52.4, 66.3, 72.8, 97.7, 118.2, 127.0, 129.5, 129.6, 130.8, 132.7, 136.0, 143.0, 146.4, 148.0, 150.1, 150.6, 157.4, 173.9; C26H30N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 462.1974,実測値462.1975; LRMS (EI) m/z 462 (M+), 450, 361, 331, 304, 245, 223, 57.
実施例3
(20S)-7-tert-ブチルジフェニルシリルカンプトテシンの製造
【００３８】
【００３９】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-tert-ブチルジフェニルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン (2) (200 mg, 0.60 mmol) 及び3-tert-ブチルジフェニルシリル-2-プロピニルブロミド (428 mg, 1.20 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)後に、258 mg (70%)の白色のフォームを得た: []20 D +45.1 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3546, 2928, 2855, 1741, 1658, 1526; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.08 (s, 9 H), 1.80 (m, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.76 (br s, 1 H), 5.13 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 5.52 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.32-7.40 (m, 6 H), 7.76-7.78 (m, 4 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 7.6, 18.6, 27.0, 31.6, 44.6, 60.4, 66.3, 71.8, 86.5, 99.9, 102.2, 116.6, 127.7, 129.6, 132.6, 135.6, 148.7, 157.8, 173.2; C25H21INO4Si (M-C4H9 +) について計算したHRMS (EI) m/z 554.0279,実測値554.0285; LRMS (EI) m/z 554 (M-C4H9 +), 587, 510, 220, 143, 105.
【００４０】
(2) (20S)-7-tert -ブチルジフェニルシリルカンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、(1)で製造した化合物(61.1 mg, 0.10 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH 96:4; CH2Cl2/アセトン 9:1)後に、26.5 mg (45%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +35.2 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3003, 2984, 2969, 2958, 2935, 1741, 1658, 1599, 1555, 1428, 1226, 1216, 1158, 1102; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.84 (m, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.19 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.43 (m, 5 H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (m, 5 H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 7.9, 20.4, 30.2, 31.6, 52.2, 66.4, 72.8, 97.5, 118.2, 126.3, 128.6, 129.8, 130.3, 130.7, 131.9, 132.2, 134.6, 134.64, 136.4, 136.5, 138.1, 140.9, 146.2, 148.4, 149.9, 151.3, 157.1, 174.1; C36H34N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 586.2281,実測値586.2288; LRMS (EI) m/z 586 (M+), 542, 529, 485, 428, 407, 321, 181, 131, 69.
実施例4
(20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造 (図3参照)
【００４１】
【００４２】
(1) 4-アセトキシフェニル イソニトリル (14)
4-アセトキシホルムアミド (13) (358 mg, 1.0 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に、 0℃下、テトラブロモメタン (0.70 g, 2.1 mmol)、トリフェニルホスフィン (525 mg, 2.1 mmol)及びトリエチルアミン (320 mL, 2.1 mmol)を連続的に添加し、得られた混合物を暗中で3時間還流した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を氷冷Et2O (20 mL)中で摩砕し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 8:2)により精製し、243 mg (76%)のわずかに褐色の固体を得た: IR (ニート, cm-1) 2127, 1768, 1501, 1370, 1201, 1180, 909; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.29 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 21.0, 122.8, 127.6, 150.8, 164.3, 168.8; C9H7NO2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 161.0477,実測値161.0474; LRMS (EI) m/z 161 (M+), 133, 119, 91.
【００４３】
(2) (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (15)
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.10 mmol)及び (1)で製造した化合物(48.3 mg, 0.30 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 10:1)後に、29.9 mg(63%)のわずかに黄色の油を得た: []20 D +29.9 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.61 (s, 9 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 4.13 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.68 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.4, 7.8, 21.4, 31.5, 51.7, 66.2, 97.6, 118.3, 118.9, 124.6, 132.1, 135.0, 145.7, 146.1, 148.9, 150.1, 150.7, 157.3, 169.1, 173.7; C25H26N2O6Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 478.1560,実測値478.1582; LRMS (EI) m/z 478 (M+), 436, 392, 377, 336, 277.
実施例5
(20S)-10-ヒドロキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(16) の製造
【００４４】
【００４５】
MeOH (100 mL)及びH2O (100 mL)中の実施例5-(2)で製造した化合物(15)(16.8 mg, 0.035 mmol)及びK2CO3 (9.6 mg, 0.070 mmol)の溶液を、室温下で1時間30分攪拌した。反応混合物をAcOH (2滴)で酸性化し、塩水(10 mL)で希釈し、AcOEt (10 x 10 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH/AcOH 90:10:2; CHCl3/アセトン 2:1)により精製し、15.1 mg (99%)の白色固体を得た: []20 D +18.9 (c 0.2, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.45 (s, 9 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 5.12 (br s, 2 H), 5.12 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.8, 7.4, 31.1, 51.8, 65.7, 97.5, 109.8, 117.5, 122.3, 131.3, 133.7, 134.6, 141.7, 142.6, 146.3, 147.5, 151.1, 156.3, 157.6; C23H24N2O5Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 436.1454,実測値436.1450; LRMS (EI) m/z 436 (M+), 392, 377, 336, 323.
この化合物とNH2CH2CH2NMe2 との反応、続いてEtCOClとの反応により、生物学的試験用の開環E−環類似体を得た。
実施例6
(20S)7-トリメチルシリル-イリノテカン(図6参照)の製造
【００４６】
【００４７】
(1) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-ニトロ-フェニルエステル (32)
4-ニトロフェニル クロロホルマート (31) (5.15 g, 25.6 mmol)の150 mL乾燥THF溶液に、-78℃下、トリエチルアミン (10.7 mL, 76.2 mmol)を添加し、続いて4-ピペリジノピペリジン(30)(4.51 g, 25.6 mmol)の40mL THF溶液を添加した。この溶液を2時間攪拌し、その後溶媒を除去し、残渣をAcOEt中に集め、ろ過し、蒸発させた。粗い黄色の固体を、溶離剤としてAcOEtを使用し、中性アルミナのパッドを通過させ、蒸発後に6.73 g (79%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3046, 2937, 2859, 1704, 1620, 1513, 1466, 1242, 1197; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.20-1.80 (m, 8 H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.20-2.70 (m, 5 H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 12 Hz, 1 H), 4.30 (br s, 2 H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.5, 28.2, 40.1, 44.4, 50.1, 62.0, 122.2, 124.9, 144.8, 151.9, 156.3; C17H23N3O4 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 333.1676,実測値333.1688; LRMS (EI) m/z 333 (M+), 195, 167, 124, 110, 96, 55.
【００４８】
(2) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-アミノ-フェニルエステル
(1)で製造した化合物(1.012 g, 3.03 mmol)のAcOEt (125 ml)溶液に、10% Pd/C (0.15 g)を添加した。系をアルゴンで数回パージし、H2の1 L バルーンを添加した。得られた混合物を室温下で12時間攪拌した後、触媒をセライト（celite）を通したろ過により除去し、溶媒を蒸発させ、835 mg (91%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3453, 3400, 3028, 2936, 2859, 1703, 1513, 1429, 1242, 1226, 1210, 1197; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.30-1.70 (m, 8 H), 1.86 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.33-2.62 (m, 5 H), 2.68-3.04 (m, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 4.30 (br s, 2 H), 6.64 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.5, 28.1, 43.8, 43.9, 50.1, 62.3, 115.4, 122.3, 143.4, 143.7, 154.1; C17H25N3O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 303.1944 ,実測値303.1947; LRMS (EI) m/z 303 (M+), 195, 167, 124, 108, 96, 80, 65, 55.
【００４９】
(3) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-ホルミルアミノ-フェニルエステル (33)
ジシクロヘキシルカルボジイミド (272 mg, 1.32 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液に攪拌しながら、0℃下、98% ギ酸 (60.7 mg, 1.32 mmol)を滴下した。10 分後、得られた混合物を、実施例 (2)で製造した化合物(200 mg, 0.66 mmol)の in ピリジン (5 mL)溶液に、シリンジを介して0℃下で添加した。次いで反応混合物を室温まで暖め、3時間攪拌した。ピリジン溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中に集め、ろ過し、蒸発させ、塩基性アルミナカラム(CH2Cl2/MeOH 95:5)に直接付し、118 mg (83%)の白色固体を得た。これは、室温下で、ホルムアミドの炭素−窒素結合周囲の回転障害に由来するシス及びトランス回転異性体の混合物から構成されていた: IR (CHCl3, cm-1) 3025, 3013, 2937, 2888, 2861, 1703, 1517, 1466, 1275, 1226, 1210; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.38-1.80 (m, 8 H), 1.90 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.40-2.70 (m, 5 H), 2.83 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.97 (t, J = 12 Hz, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 7.03-7.11 (m, 3 H), 7.37 (br s, .5 H) (シス), 7.46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 11 Hz, .5 H) (トランス), 8.32 (d, J = 2 Hz, .5 H) (シス), 8.59 (d, J = 11 Hz, .5 H) (トランス); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.6, 28.1, 44.2, 44.0, 50.1, 82.2, 120.0, 121.0, 122.1, 123.0, 133.9, 134.3, 147.5, 148.9, 153.9, 153.4, 159.1, 162.5; C18H25N3O3 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 331.1884,実測値331.1896; LRMS (EI) m/z 331 (M+), 244, 202, 167, 124, 80, 55.
【００５０】
(4) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-イソニトリロ-フェニルエステル (34)
実施例 (3)で製造した化合物 (90.1 mg, 0.272 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に、連続的にトリエチルアミン (69.5 mg, 0.688 mmol)を滴下し、0℃下、トリホスゲン(68 mg, 0.229 mmol)の乾燥CH2Cl2 (10 mL)溶液を添加した。混合物を室温下で2時間攪拌し、7% NaHCO3 (5 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒の蒸発後に得られた粗い褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー (Et2O/Et2NH 95:5)に付し、67.2 mg (79%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3034, 2937, 2131, 1718, 1504, 1429, 1233, 1224, 1213, 1198, 1184; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.32-1.75 (m, 8 H), 1.90 (br d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.32-2.65 (m, 5 H), 2.84 (t, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.20-4.40 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 25.0, 26.5, 27.8, 28.5, 44.4, 50.6, 62.7, 123.3, 127.8, 152.1, 153.1, 164.4; C18H23N3O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 313.1779,実測値313.1790; LRMS (EI) m/z 313 (M+), 195, 167, 124 ,110, 84, 55.
【００５１】
(5) (20S)-7-トリメチルシリル-イリノテカン (35)
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.10 mmol)、(4)で製造した化合物(93.9 mg,0.3 mmol)及びヘキサメチルジチン(50 mg, 0.15 mmol)を乾燥ベンゼン(1.5 mL)中、275W GEサンランプを用いて、70℃で9時間照射した。反応物を蒸発させ、溶解性を補助するために数滴のDMSOを用いてMeOH中に溶解し、ウォーターズ逆相HPLCへ注入した。分離を行うために使用した条件は以下の通りであった。ウォーターズ490Eプログラマブル多波長検出器を備えたウォーターズ600Eシステムコントローラー 、サージェント ウェルチ（Sargent Welch）プロッター及びウォーターズC-18 25x10カートリッジカラムを使用した。勾配溶離 [ 5:95 MeCN/H2O (0.1% TFA)〜30:70 MeCN/H2O (0.1% TFA)]を20 mL/分で40 分間行い、凍結乾燥後に半精製された灰色の固体を得た。灰色の固体を、1 mm を使用したクロマトトロン（chromatotron）中で更に精製(CH2Cl2/EtOH 70:30)し、12 mg (19%)の黄色の固体を得た: []20 D +14.8 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3023, 2957, 2933, 1720, 1659, 1601, 1216, 1191, 1175, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.64 (s, 9 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.50-1.51 (br m, 2 H), 1.51-1.52 (br m, 6 H), 1.84 (m, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.01- 2.10 (br m, 2 H), 2.60-2.75 (br s, 5 H), 2.75-3.12 (br m, 2 H), 4.30-4.50 (br m, 2 H), 5.30 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.74 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.5, 7.8, 25.4, 29.7, 31.5, 43.8, 50.1, 51.8, 62.5, 66.3, 72.8, 97.5, 118.1, 119.0, 125.1, 132.0, 132.3, 134.9, 143.4, 145.6, 146.4, 150.1, 150.5, 152.8, 157.4, 174.0; C34H42N4O6Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 630.2898,実測値630.2874; LRMS (EI) m/z 630 (M+), 586, 501, 457, 195, 167, 153, 124, 111, 96, 84.
実施例7
(20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図2参照)
【００５２】
【００５３】
(1) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルベンズアルデヒド (7)
3-フルオロ-2-トリメチルシリルベンズアルデヒドの製造を、選択的オルトメタル化により進めた。Comins, D. L. et al., J. Org. Chem., 49, 1078 (1984)を参照のこと。更にSnieckus, V., Chem. Rev., 90, 879 (1990)も参照のこと。N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン (2.70 mL, 20 mmol)のTHF (50 mL)溶液に、1.6 N n-BuLiのヘキサン (13 mL, 21 mmol)溶液を-20℃下でゆっくりと添加し、続いて15分後に3-フルオロベンズアルデヒド (2.10 mL, 20 mmol)を添加した。この温度で15 分後、1.6 N n-BuLiのヘキサン (38 mL, 60 mmol)溶液を注入し、溶液を-35℃で1時間30分攪拌した。クロロトリメチルシラン (15 mL, 120 mmol)を添加し、反応混合物を室温下で一晩攪拌した。最終の溶液を氷冷1 N HCl (150 mL)へ注ぎ、Et2O (3 x 100)で迅速に抽出し、塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 95:5)により精製し、3.25 g (83%)の油を得た: IR (ニート, cm-1) 1701, 1440, 1252, 1233, 1109, 848, 764; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.40 (d, J = 2.6 Hz, 9 H), 7.18 (br t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J1 = J2 = 8.1 Hz, J3 = 5.4 Hz, 1 H), 7.70 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.8, 120.8 (d, JCF = 29 Hz), 126.8, 128.2, 131.2, 143.3, 167.6 (d, JCF = 244 Hz), 192.4; C9H10FOSi (M-CH3 +) について計算したHRMS (EI) m/z 181.0485,実測値181.0482; LRMS (EI) m/z 181 (M-CH3 +), 151, 125, 103, 91.
【００５４】
(2) 3-フルオロ-2-トリメチルシリル安息香酸
次いで遊離酸の古典的酸化を行った。Hill, L. R. et al., J. Org. Chem., 50, 470 (1985)を参照のこと。(1)で製造した化合物 (3.41 g, 17.3 mmol)のtert-ブタノール (20 mL)溶液に、2N 2-メチル-2-ブテンのTHF (55 mL, 110 mmol)溶液を添加し、次いでゆっくりと10 分間かけて、80% NaClO2 (2.55 g, 22.5 mmol) 及びNaH2PO4.H2O (3.10 g, 22.5 mmol)の水溶液(18 mL)を連続的に添加した。得られた混合物を室温下で16時間攪拌し、tert-ブタノールを蒸発させ、残渣を1 N NaOH (50 mL)中に集め、ヘキサン (3 x 20 mL)で洗浄した。水性層 を1N HClでpH 2まで酸性化し、NaClで飽和し、Et2O (3 x 50 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発し、3.13 g (85%)の白色固体を得た: IR (NaCl, cm-1) 2982, 1700, 1434, 1294, 1271, 1253, 1230, 849, 763; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.39 (d, J = 2.6 Hz, 9 H), 7.16 (br t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J1 = J2 = 7.9 Hz, J3 = 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.3, 119.5 (d, JCF = 27 Hz), 126.0, 127.3, 130.9, 138.0, 167.5 (d, JCF = 243 Hz), 174.5; C9H10FO2Si (M-CH3 +) について計算したHRMS (EI) m/z 197.0434,実測値197.0433; LRMS (EI) m/z 197 (M-CH3 +), 179, 133, 115, 105.
【００５５】
(3) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニル イソシアネート (8)
中間体イソシアネートの製造を、クルティウス転移により行った。Capson, T. L. et al., Tetrahedron Lett., 25, 3515 (1984)及びこれの参考文献を参照のこと。(2)で製造した化合物 (3.03 g, 14.3 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液に、塩化オキサリル (1.30 mL, 15.0 mmol)を添加し、得られた混合物を室温下で3時間攪拌した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をTHF (10 mL)で希釈し、激しく攪拌しながらH2O (20 mL) 及びアセトン (50 mL)の氷冷溶液へ注入した。0℃で15分及び室温で1分後、溶液をEt2O (4 x 50 mL)で抽出し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をトルエン中で1時間30分還流し、溶媒を除去したときに、2.85 g (79%)のわずかに黄色の油を得た: IR (ニート, cm-1) 2269, 1598, 1433, 1252, 1228, 846, 788; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.38 (d, J = 1.9 Hz, 9 H), 6.82 (br t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.90 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.25 (ddd, J1 = J2 = 8.1 Hz, J3 = 6.6 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.4, 112.6 (d, JCF = 26 Hz), 120.5, 122.5, 131.5, 139.2, 167.4 (d, JCF = 241 Hz).
【００５６】
(4) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニル イソニトリル (9)
次いで脱酸素化により、予想されるイソニトリルを得た。Baldwin, J. E. et al., Tetrahedron , 39, 2989 (1983)を参照のこと。トリエチルアミン (4.10 mL, 29.3 mmol)を、0℃下、2 NトリクロロシランのCH2Cl2 (8.40 mL, 16.8 mmol)溶液をゆっくりと添加し、5分後、実施例 (3)で製造した化合物 (2.35 g. 11.2 mmol)を添加した。0℃で1時間30分及び室温で30分後、溶液をNH3で飽和し、セライトでろ過し、5% NaH2PO4 で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)した。次いで溶媒の蒸発後に得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 95:5)に付し、1.42 g (66%)のわずかに紫色の液体を得た: IR (ニート, cm-1) 2114, 1598, 1440, 1254, 1237, 1110, 943, 848, 793; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.45 (d, J = 1.8 Hz, 9 H), 7.01 (br t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.17 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J1 = J2 = 8.0 Hz, J3 = 6.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.1, 116.5 (d, JCF = 26 Hz), 124.3, 131.6, 166.8 (d, JCF = 243 Hz), 166.9; C10H12FNSi (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 193.0723,実測値193.0715; LRMS (EI) m/z 193 (M+), 178, 150, 116, 105.
【００５７】
(5) (20S)-11-フルオロ-7,12-ビス(トリメチルシリル)カンプトテシン(11)
実施例1-(2) に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物 (43.5 mg, 0.098 mmol)及び実施例 (4)で製造した化合物 (76 mg, 0.39 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 20:1)後に, 33.4 mg (67%)のわずかに黄色の油を得た: []20 D +23.6 (c 0.2, CHCl3) ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.53 (d, J = 1.7 Hz, 9 H), 0.60 (s, 9 H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 3.82 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.29 (br s, 2 H), 5.72 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.6, 1.7, 7.7, 31.4, 51.8, 66.3, 72.7, 97.2, 117.8 (d, JCF = 33 Hz), 124.3 (d, JCF = 28 Hz), 128.9, 131.1, 133.1, 144.4, 146.7, 150.1, 153.4, 157.4, 167.6 (d, JCF = 245 Hz), 173.9; C26H31FN2O4Si2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 510.1806,実測値510.1806; LRMS (EI) m/z 510 (M+), 495, 466, 451, 395, 319.
【００５８】
(6) (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (12)
実施例 (5)で製造した化合物(19.5 mg, 0.038 mmol)の48% HBr (1 mL)溶液を50℃で20時間加熱した。反応混合物を激しく攪拌しながらゆっくりと飽和NaHCO3 (10 mL)へ注ぎ、AcOEt (6 x 20 mL)で抽出し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 8:1)により精製し、12.5 mg (83%)のわずかに黄色の固体を得た: []20 D +39.6 (c 0.2, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.62 (s, 9 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.28 (br s, 2 H), 5.72 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J = 9.6, 7.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.6, 7.8, 31.5, 51.7, 66.3, 72.7, 97.8, 114.3 (d, JCF = 20 Hz), 117.7 (d, JCF = 26 Hz), 118.5, 128.9, 130.0, 133.9, 144.4, 146.1, 149.3, 150.1, 151.7, 157.4, 162.6 (d, JCF = 250 Hz), 173.9; C23H23FN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 438.1411,実測値438.1412; LRMS (EI) m/z 438 (M+), 409, 394, 379, 365, 338, 309.
実施例8
(20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図4参照)
【００５９】
【００６０】
(1) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル イソニトリル (18)
イソニトリルを、古典的Boc-保護、続く脱水による2工程により製造した。Einhorn, J. et al., Synlett, 37 (1991)を参照のこと。4-アミノホルムアミド (1.71 g, 12.6 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.87 g, 13.2 mmol)及びNaHCO3 (1.11 g, 13.2 mmol)の無水EtOH (50 mL)中の混合物を、洗浄浴中4時間超音波処理した。最終の溶液をセライトのパッドでろ過し、乾燥物まで濃縮した。残渣を半塩水(50 mL)中に集め、AcOEt (6 x 30 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒の蒸発後、残った油をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)に付し、2.85 g (96%)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノホルムアミドを白色固体として得た。この中間体(945 mg, 4.0 mmol)を実施例5-(1)に記載の条件に付し、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:1)後に、502 mg (58%)のわずかに褐色の固体を得た: IR (NaCl, cm-1) 3370, 2121, 1691, 1524, 1412, 1364, 1239, 1158, 832; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.48 (s, 9 H), 6.75 (br s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.2, 81.3, 118.5, 127.1, 139.4, 152.3, 162.7; C12H14N2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 218.1055,実測値218.1044; LRMS (EI) m/z 218 (M+), 162, 144.
【００６１】
(2)(20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-7-トリメチルシリル カンプトテシン (19)
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.10 mmol)及び実施例 (1)で製造した化合物(65 mg, 0.30 mmol)を供給し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 6:1)の後に、32.5 mg (60%)のわずかに黄色の固体を得た: []20 D +28.0 (c 0.2, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.63 (s, 9 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 1.86 (m, 2 H), 4.03 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.56 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.3, 7.8, 28.2, 31.5, 51.8, 66.3, 72.8, 97.1, 114.4, 117.8, 122.6, 131.3, 132.8, 135.0, 137.2, 142.9, 144.3, 146.6, 149.2, 150.1, 157.4, 173.9; C23H25N3O4Si (M-Boc+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1614,実測値435.1612; LRMS (EI) m/z 535 (M+), 479, 435, 391, 362, 335.
【００６２】
(3) (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (20)
実施例 (2)で製造した化合物 (75.5 mg, 0.141 mmol)及びTFA (500 mL)のCH2Cl2 (2 mL)溶液を、室温下で3時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3 (50 mL)へ注ぎ、AcOEt (10 x 15 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)により精製し、55.4 mg (90%)の黄色の固体を得た: []20 D +18.7 (c 0.15, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.40 (s, 9 H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.08 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.6, 7.2, 30.8, 51.8, 65.5, 72.7, 97.0, 107.2, 116.8, 122.0, 130.7, 134.0, 134.7, 139.9, 141.7, 145.8, 146.9, 151.2, 157.5, 173.7; C23H25N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1614,実測値435.1613; LRMS (EI) m/z 435 (M+), 391, 376, 335, 290.
実施例9
(20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造
【００６３】
【００６４】
(1) 3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル イソニトリル
イソニトリルを、実施例9-(1)記載の手順と同一の手順に従い2工程で製造した。第一工程においては、3-アミノホルムアミド (1.80 g, 13.2 mmol)のBoc-保護を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)後、2.65 g (85%)の3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノホルムアミドを白色固体として得た。次いでこの中間体(412 mg, 1.74 mmol)を実施例5-(1)に記載の条件に付し、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:1)後、190 mg (50%)の褐色の固体を得た: IR (NaCl, cm-1) 3318, 2126, 1715, 1603, 1547, 1433, 1236, 1162, 782; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.49 (s, 9 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.60 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.2, 81.3, 116.0, 118.9, 120.6, 129.8, 139.5, 152.3, 163.6; C12H14N2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 218.1055,実測値218.1047; LRMS (EI) m/z 218 (M+), 196, 162, 152, 118.
【００６５】
(2) (20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン
実施例1-(2) に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物 (44.5 mg, 0.10 mmol)及び実施例 (1)で製造した化合物(65.5 mg, 0.3 mmol)を得、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5; CHCl3/アセトン 5:1)の後、23.1 mg (43%)のわずかに黄色の油を得た。この中間体(14.7 mg, 0.027 mmol)を、実施例9-(3)に記載の条件に従い脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 9:1)の後、その他の異性体を除いて、11.8 mg (99%)の(20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンを黄色の固体として得た: []20 D +15.0 (c 0.1, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.44 (s, 9 H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 5.14 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 1.1, 7.4, 31.0, 51.7, 65.6, 97.9, 107.9, 117.8, 119.7, 125.9, 127.1, 129.0, 130.4, 135.4, 144.3, 149.5, 149.9, 151.1, 157.6, 175.3; C23H25N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1614,実測値435.1626; LRMS (EI) m/z 435 (M+), 406, 391, 376, 335.
実施例10
(20S)-11-フルオロ-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図5参照)
【００６６】
【００６７】
(1) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼン(22) 2-フルオロ-4-ニトロアニリン(21) [Katritsky, A. R. et al., J. Org. Chem., 51, 5039 (1986)に従い製造] (2.16 g, 13.9 mmol)のCH2Cl2 (25 mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.19 g, 14.6 mmol)、トリエチルアミン (2.95 mL, 20.8 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン (210 mg, 1.67 mmol)を連続的に添加し、反応混合物を室温下で16時間攪拌した。最終の溶液をCH2Cl2 (75 mL)で希釈し、氷冷5% クエン酸 (4 x 50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:5)に付し、溶離順に最初に1.95 g (55%)のモノ−保護誘導体である4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼンを、第二に1.13 g (23%)のビス−保護誘導体である4-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼンを得た。モノ−保護誘導体の特徴は以下の通りであった: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.52 (s, 9 H), 6.99 (br s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.03 (br d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.34 (br t, J = 8.5 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.1, 82.5, 110.9 (d, JCF = 23 Hz), 118.3, 120.8, 133.5, 141.7, 150.1 (d, JCF = 243 Hz), 151.4; C11H13FN2O4 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 256.0859,実測値258.0854; LRMS (EI) m/z 256 (M+), 200, 182, 57.
【００６８】
(2) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロアニリン (24)
ニトロ基のアミン基への還元を、古典的手順に従い行った。Ram, S. et al., Tetrahedron Lett., 25, 3415 (1984)を参照のこと。実施例 (1)で製造した化合物 (1.62 g, 6.32 mmol)及びギ酸アンモニウム(1.70 g, 27 mmol)の無水MeOH (12 mL)溶液に、10% Pd-C (400 mg)を一度に添加した。室温で2時間後、最終の溶液をセライトでろ過し、濃縮し、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 9:1)に付し、1.40 g (98%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CD3SOCD3) 1.40 (s, 9 H), 5.22 (s, 2 H), 6.25-6.35 (m, 2 H), 6.93 (br t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.29 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.5, 80.4, 102.1 (d, JCF = 24 Hz), 110.7, 117.2, 122.8, 143.4, 153.1, 154.1 (d, JCF = 244 Hz); C11H15FN2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 226.1118,実測値226.1116; LRMS (EI) m/z 226 (M+), 170, 126, 83, 57.
【００６９】
(3) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロフェニル イソニトリル(25)
ジシクロヘキシルカルボジイミド (1.51 g, 7.31 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)攪拌溶液に、0℃下、ギ酸 (275 mL, 7.31 mmol)を滴下した。10 分後、得られた混合物を、CH2Cl2 (10 mL)及びピリジン (0.61 mL, 7.50 mmol)中の実施例 (2)で製造した化合物 (1.28 g, 5.66 mmol)の溶液へ5分かけて添加した。次いで反応混合物を室温まで暖め、16時間攪拌した。セライトでろ過した後、最終の溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/AcOEt 85:15)に付し、1.44 g (100%)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロホルムアミドを白色固体として得た。この中間体(1.38 g, 5.43 mmol)をCH2Cl2 (20 mL)に0℃下で溶解し、テトラブロモメタン (1.93 g, 5.80 mmol)、トリフェニルホスフィン (1.52 g, 5.80 mmol)及び1.4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO, 650 mg, 5.80 mmol)を連続的に添加した。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を氷冷Et2O (20 mL)で摩砕し、セライトでろ過した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 95:5〜9:1)により精製し、660 mg (51%)のわずかに褐色の固体を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.51 (s, 9 H), 6.76 (br s, 1 H), 7.05-7.20 (m, 2 H), 8.17 (br t, J = 8.6 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.1, 81.8, 113.3 (d, JCF = 25 Hz), 119.7, 123.0, 128.6, 150.6 (d, JCF = 242 Hz), 151.8, 164.2; C12H13FN2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 236.0961,実測値236.0952; LRMS (EI) m/z 236 (M+), 180, 163, 136, 08, 57.
【００７０】
(4) (20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリル-カンプトテシン(26)及び(20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-9-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(27) (それぞれが1.9:1の混合物)
【００７１】
【００７２】
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(66.8 mg, 0.15 mmol)及び実施例 (3)で製造した化合物(110 mg, 0.50 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 96:4; CHCl3/アセトン 10:1)の後、前記位置異性体を含む47.6 mg (57%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.54 (d, J = 4.9 Hz, 9 Hマイナー), 0.65 (s, 9 Hメジャー), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.93 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hマイナー), 5.25 (br s, 2 Hメジャー), 5.25 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hメジャー), 5.30 (br s, 2 Hマイナー), 5.68 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hマイナー), 5.69 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hメジャー), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1 Hマイナー), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1 Hメジャー), 7.52 (s, 1 Hマイナー), 7.53 (s, 1 Hメジャー), 7.74 (d, J = 12.1 Hz, 1 Hメジャー), 7.92 (br d, J = 9.3 Hz, 1 Hマイナー), 8.60 (br t, J = 8.4 Hz, 1 Hマイナー), 9.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 Hメジャー); C28H32FN3O6Siについて計算したHRMS (EI) m/z 553.2044,実測値553.2022; LRMS (EI) m/z 553 (M+), 493, 479, 453, 435, 424, 409, 394, 380, 353.
【００７３】
(5) (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(28)
実施例 (4)で製造した化合物 (41.3 mg, 0.0746 mmol)を、実施例9-(3)に記載の条件に従い脱保護した。ワークアップ（workup）後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン/MeOH 70:10:1.5)に付し、溶離順に最初に14.1 mg (42%)の純粋な(20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリル-カンプトテシン、次いで (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-10-アミノ-9-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの約1:1混合物15.2 mgを得た。(20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの特徴は以下の通りであった: []20 D +20.0 (c 0.2, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.59 (s, 9 H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.86 (br s, 1 H), 4.31 (br s, 2 H), 5.21 (br s, 2 H), 5.26 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) 1.4, 7.7, 31.4, 51.9, 66.1, 72.7, 97.1, 109.4, 113.6 (d, JCF = 20 Hz), 117.3, 130.8, 134.4, 136.4, 140.2, 142., 146.5, 147.6, 150.6, 153.9, 154.0 (d, JCF = 251 Hz), 157.6, 173.9; C23H24FN3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 453.1520,実測値453.1500; LRMS (EI) m/z 453 (M+), 424, 409, 394, 352, 181, 131, 119.
実施例11
(20S)-11,12-ジフルオロ7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-9,10-ジフルオロ7-トリメチルシリルカンプトテシン(それぞれ3:1の混合物)の製造
【００７４】
【００７５】
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.10 mmol)及び2,3-ジフルオロフェニル イソニトリル [Weber, W. P. et al., Tetrahedron Lett., 13, 1637 (1972)の手順に従い、収率20%で製造し、ワークアップ前に室温で2日間攪拌した] (42 mg, 0.30 mmol)を得、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5; CHCl3/アセトン 10:1〜4:1)の後、前記の位置異性体を含む22.6 mg (50%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 Hマイナー), 0.65 (s, 9 Hメジャー), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1 Hマイナー), 3.97 (br s, 1 Hメジャー), 5.0-5.47 (m, 3 H), 5.68 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 16.4 Hz, 1 Hマイナー), 7.31 (m, 1 Hマイナー), 7.44 (dt, J = 9.4, 7.4 Hz, 1 Hメジャー), 7.59 (s, 1 Hマイナー), 7.60 (s, 1 Hメジャー), 7.68 (m, 1 Hマイナー), 7.93 (m, 1 Hメジャー); C23H22F2N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 456.1317,実測値456.1321; LRMS (EI) m/z 456 (M+), 438, 428, 412, 383, 356, 327.
実施例12
20S-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシンの製造
【００７６】
【００７７】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(トリイソプロピルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン 2, (200 mg, 0.598 mmol) とトリイソプロピルシリル-2-プロピニルブロミド (329 mg, 1.196 mmol)とを組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、41.1 mg (13%)の白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.91 (t, J = 7 Hz, 6 H), 0.99 (s, 18 H), 1.71 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3.65 (s, 1 H), 5.0-5.2 (m, 3 H), 5.45 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 7.7, 11.2, 18.7, 31.7, 44.6, 66.5, 71.9, 87.7, 100.1, 116.6, 118.2, 148.6, 158.0, 173.4; について計算したHRMS (EI) m/z C22H32INO4Si (M+) 529.1162,実測値529.1145; LRMS (EI) m/z 529 (M+), 486, 442, 82, 59.
【００７８】
(2) (20S)-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシン
実施例1-(2)に記載の方法に従い、前記のピリドン(41 mg, 0.077 mmol)から23.3 mg (60%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +31.7 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3026, 3008, 2996, 2962, 2950, 2932, 2892, 2869, 1742, 1658, 1598, 1555, 1466, 1230, 1220, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.02 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 18 H), 1.60-2.0 (m, 5 H), 2.17 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 5.76 (d, J = 16, 1 H), 7.61 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 7 Hz 1 H), 8.20 (t, J = 7 Hz, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 7.9, 13.5, 19.2, 31.7, 52.6, 66.5, 72.9, 98.4, 118.6, 127.1, 129.7, 130.2, 130.4, 133.6, 136.3, 145.0, 146.0, 150.3, 150.6, 157.4, 174.1; C29H36N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 504.2444,実測値504.2436; LRMS (EI) m/z 504 (M+), 461, 433, 419, 405, 391, 375, 361, 347, 311, 275, 174, 93, 69, 59.
実施例13
20S-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシンの製造
【００７９】
【００８０】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(トリエチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)とトリエチルシリル-2-プロピニルブロミド (210 mg, 0.90 mmol)とを組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、97.0 mg (45%)の白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.54 (q, J = 8 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 8 Hz, 12 H), 1.74 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 1 H), 4.9-5.1 (m, 3 H), 5.46 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 4.1, 7.4, 7.6, 31.5, 44.5, 66.3, 71.8, 88.7, 99.2, 100.0, 116.5, 118.1, 148.5, 158.0, 173.2; C19H26INO4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 487.0676,実測値487.0688; LRMS (EI) m/z 487 (M+), 458, 430, 420, 402, 360, 332, 153, 141, 125, 96, 83, 68, 57.
【００８１】
(2) (20S)-7-トリエチルシリルカンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(48.7 mg, 0.1 mmol)より29.8 mg (65%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +35.9 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3015, 3002, 2960, 2935, 1741, 1658, 1599, 1219, 1199, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.80-1.00 (m, 12 H), 1.0-1.18 (m, 6 H), 1.70-1.90 (m, 2 H), 5.22-5.27 (m, 3 H), 5.69 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 7 Hz 1 H), 8.18 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 5.0, 7.6, 7.9, 31.7, 52.1, 66.5, 72.9, 97.7, 118.3, 127.4, 127.9, 129.7, 131.2, 132.6, 136.1, 142.6, 146.6, 147.9, 150.2, 150.9, 157.6, 174.1; C26H30N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 462.1975,実測値462.1982; LRMS (EI) m/z 462 (M+), 433, 418, 405, 389, 361, 256, 220, 205, 189, 178, 149, 137, 123, 109, 95, 81, 69, 57.
実施例14
(20S)-7-(ジメチル-(1エS,2エS,5エS) 7,7 ジメチルノルピニルシリル)カンプトテシンの製造
【００８２】
【００８３】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(ジメチル-(1S,2S,5S) 7,7 ジメチルノルピニルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)を、ジメチル-(1S, 2S, 5S)7,7 ジメチルノルピニルシリル-2-プロピニルブロミド (281 mg, 0.90 mmol)と組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、100.8 mg (39%)の白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.10 (d, J = 2 Hz, 6 H), 0.48-0.70 (m, 2 H), 0.72 (s, 3 H), 0.93 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.15-1.40 (m, 3 H), 1.60-1.85 (m, 6 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.20 (m, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 4.95 (m, 3 H), 5.46 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.78, 7.8, 20.2, 23.1, 24.0, 24.8, 25.3, 27.0, 31.3, 31.7, 39.7, 40.7, 44.7, 49.1, 66.5, 71.9, 91.0, 98.5, 100.3, 116.6, 118.3, 148.7, 158.0, 173.4.
【００８４】
(2) (20S)-7-(ジメチル-(1エS,2エS,5エS) 7,7 ジメチルノルピニルシリル)カンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(57.0 mg, 0.1 mmol)より、29.4 mg (54%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +29.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3020, 3000, 2980, 2972, 2939, 2914, 2824, 2867, 1741, 1658, 1599, 1556, 1264, 1231, 1201, 1157, 843; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.50-0.70 (m, 8 H), 0.90-1.10 (m, 9 H), 1.10-1.35 (m, 4 H), 1.40-1.60 (m, 3 H), 1.72 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 2.05-2.11 (m, 2 H), 5.25 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.69 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.72 (t, J= 8 Hz, 1 H), 8.10-8.2 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 1.4, 7.9, 19.9, 23.0, 24.6, 25.3, 26.8, 31.6, 31.7, 39.6, 40.5, 49.3, 52.0, 66.5, 72.9, 97.7, 118.3, 127.3, 128.3, 129.7, 131.2, 132.1, 134.6, 144.6, 146.6, 148.0, 150.2, 150.9, 157.6, 174.0; C32H38N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 542.2601,実測値542.2588; LRMS (EI) m/z 542 (M+), 498, 487, 460, 443, 431, 406, 387, 377, 362, 333, 318, 304, 289, 275, 219, 178, 166, 141, 115, 95, 67.
実施例15
(20S)-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル)カンプトテシン
【００８５】
【００８６】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
Ricoら(J. Org. Chem. 1994, 59, 415)により引用される手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)を、3-シアノプロピルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (165 mg, 0.678 mmol)、K2CO3 (124 mg, 0.90 mmol)、Bu4N+Br- (14.5 mg, 0.045 mmol)、H2O (0.02 mL)及びトルエン (3.6 mL)と組み合わせた。この混合物を1時間還流した。ろ過及びクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)の後、34.0 mg (15%)の白色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.17 (s, 6 H), 0.70-0.80 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.70-1.90 (m, 4 H), 2.39 (t, J = 7, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 4.9-5.22 (m, 3 H), 5.51 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) -2.1, 7.8, 15.4, 20.5, 20.6, 31.6, 44.6, 66.4, 71.9, 89.1, 99.6, 100.0, 116.7, 118.3, 119.7, 148.8, 158.0, 173.3; C19H23IN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 498.0472,実測値498.0480; LRMS (EI) m/z 498 (M+), 483, 470, 445, 430, 416, 402, 392, 371, 348, 335, 306, 290, 266, 223, 202, 185, 163, 136, 126, 109, 98, 81, 69, 57.
【００８７】
(2) (20S)-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル)カンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記のピリドン(25.0 mg, 0.05 mmol)より、9.8 mg (41%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +34.3 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3025, 3016, 1741, 1659, 1600, 1264, 1222; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.71 (s, 6 H), 1.05 (t, J = 7 Hz,3 H), 1.26 (m, 2 H),1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2 H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8 Hz 1 H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.2, 7.9, 16.8, 20.7, 20.73, 31.7, 50.9, 66.5, 72.8, 97.9, 118.5, 119.2, 127.7, 127.8, 130.0, 131.4, 131.9, 135.2, 141.9, 146.3, 148.1, 150.3, 151.1, 157.5, 174.0; C26H27N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 473.1771,実測値473.1755; LRMS (EI) m/z 473 (M+), 444, 429, 414, 400, 389, 373 362, 344, 331, 303, 289, 2.75, 245, 219, 166, 152, 130, 98, 71.
実施例16
(20S)-7-(3-ハロプロピルジメチルシリル)カンプトテシンの製造
【００８８】
【００８９】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード(及び6-ブロモ)-3-オキソ-7-(3-クロロプロピルジメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、[ヨードピリドン 2 (150 mg, 0.450 mmol) と3-クロロプロピルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (228 mg, 0.90 mmol)とを組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、75.4 mg (33%)の透明な油を得た。NMR分析は、アルキルブロミド、更には所望のクロロ誘導体の存在を前者有利に1．6：1の割合で示した: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.09 (s, 6 H), 0.60-0.70 (m, 2 H), 0.85-0.89 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.60-1.95 (m, 4 H), 3.33 (t, J= 7 Hz, 2 H,ヨードに割り当てられる), 3.44 (t, J = 7 Hz, 2 H,ブロモに割り当てられる), 3.75 (s, 1 H), 4.91-5.18 (m, 3 H), 5.42 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H).
【００９０】
(2) (20S)-7-(3-ハロプロピルジメチルシリル)カンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記のピリドン(51 mg, 0.1 mmol)により、23 mg (49%)の明るい黄色の固体を得た。スペクトルデータの分析により、この固体を、クロロ、ブロモ及びヨード誘導体（1．6：1：1．3）の3成分混合物として同定した: []20 D +30.8 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3012, 2980, 2963, 2933, 1742, 1658, 1600, 1556, 1258, 1233, 1218, 1200, 1158, 1045, 843, 822, 794; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.18-1.30 (m, 2 H), 1.60-2.0 (m, 4 H), 3.15 (t, J= 7 Hz, 2 H,ヨードに割り当てられる), 3.36 (t, J= 7 Hz, 2 H,ブロモに割り当てられる), 3.48 (t, J = 7 Hz, 2 H, クロロに割り当てられる), 3.88 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.74 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.62-7.66 (m, 2 H), 7.87 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.2, 7.9, 14.7, 27.5, 31.7, 47.4, 51.9, 66.4, 72.8, 98.2, 118.6, 127.7, 127.9, 130.0, 131.0, 132.0, 135.2, 146.1, 147.6, 150.2, 157.5, 174.0; C25H27ClN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 482.1429,実測値482.1413; LRMS (EI) m/z 482 (M+), 453, 438, 361, 305, 275.
実施例17
(20S)10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシンの製造
【００９１】
【００９２】
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(34.5 mg, 0.071 mmol)及びp-アセトキシイソニトリルより、21.3 mg (58%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +36.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3000, 2958, 2931, 2902, 2885, 2859, 1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256, 1232, 1195, 1166, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.80-2.00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.31.(s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.6, 7.9, 19.3, 21.5, 27.2, 31.7, 52.5, 66.5, 72.9, 97.7, 118.4, 120.4, 124.8, 132.1, 133.2, 136.7, 142.8, 146.2, 146.4, 149.0, 150.2, 150.8, 157.5, 169.1, 174.1; LRMS (EI) m/z 520 (M+), 478, 463, 421, 377, 347, 320, 291, 57.
【００９３】
実施例18
(2) (20S)10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン
実施例2-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(34.5 mg, 0.071 mmol)より、同一のクロマトグラフィー条件を使用して、21.3 mg (58%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +36.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3000, 2958, 2931, 2902, 2885, 2859, 1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256, 1232, 1195, 1166, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.80- 2.00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.31.(s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.6, 7.9, 19.3, 21.5, 27.2, 31.7, 52.5, 66.5, 72.9, 97.7, 118.4, 120.4, 124.8, 132.1, 133.2, 136.7, 142.8, 146.2, 146.4, 149.0, 150.2, 150.8, 157.5, 169.1, 174.1; C28H32N2O6Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 520.2030,実測値520.2014 LRMS (EI) m/z 520 (M+), 478, 463, 421, 377, 347, 320, 291, 57.
実施例19
【００９４】
【００９５】
(20S)10-ヒドロキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン
実施例5に記載の手順に従い、実施例18に記載の化合物(13.4 mg, 0.026 mmol)をヒドロキシ誘導体に変換した。分離用TLCプレート上における精製(2:1 CH2Cl2:アセトン)により、10.6 mg (85%)の黄色の固体を得た: []20 D +17.4 (c 0.2, 3:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (300 MHz, 3:1 CDCl3/CD3OD) 0.66 (s, 6 H), 0.88-1.05 (m, 12 H), 1.80- 2.00 (m, 2 H), 5.25-5.30 (m, 3 H), 5.70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (3:1) CDCl3:CD3OD) 8.1, 20.6, 27.6, 30.4, 31.9, 53.6, 66.5, 73.9, 98.6, 112.1, 118.8, 123.3, 132.1, 135.6, 137.4, 141.6, 143.8, 147.3, 148.4, 152.6, 157.5, 158.7, 174.7; C26H30N2O5Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 478.1924,実測値478.1947 LRMS (EI) m/z 478 (M+), 434, 421, 377, 304, 284, 227, 178, 149, 137, 109, 97, 83, 69, 57.
本発明を、前記の実施例と結びつけて詳細に記載したけれども、このような詳細な記載は単にその目的のためだけであり、添付の請求の範囲により限定されることを除いて本発明の精神から離れることなく当業者は改変を行うことができることを理解すべきである
【図面の簡単な説明】
【図１】 式１の化合物の調製に関する一般合成スキームの図である。
【図２】 (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図３】 (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-10-ヒドロキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図４】 (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図５】 (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図６】 イリノテカンの新規類似体の合成の図である。
（技術分野）
この出願は米国特許出願第08/436,799号（これは米国特許出願第08/085,190号の一部継続出願である）の一部継続出願であり、これらの開示が参考として本明細書に含まれる。
本発明は新規化合物及びこれらの調製方法、特にシリルカンプトテシン誘導体又は類似体及びこのようなシリルカンプトテシン類似体の調製方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
(20S)-カンプトテシン（CPT、以下を参照のこと）及びその誘導体は化学療法による充実性腫瘍の治療に最も有望な薬剤の幾つかである。例えば、Wall, M. E.ら, J. Ethnopharmacol., 51, 239 (1996); Camptothecin: New Anticancer Agents; Potmesil, M.及びPinedo, H.編集; CRC, Boca Raton, FL (1995); Bonneterre, J., Bull. Canc., 82, 623 (1995); Sinha, D. K., Drugs, 49, 11 (1995)を参照のこと。この天然アルカロイドは1966年にWallにより中国の植物であるCamptotheca accuminataのエキスから最初に単離された(Wall, M. E.ら, J. Am. Chem. Soc., 88, 3888 (1966))。以下に示されるように、カンプトテシンは一般に2-ピリドン環（環Ｄ）（これは順にラクトン環（環Ｅ）に縮合されている）に縮合されているピロロ〔3,4-b〕キノリン系（環ABC）を含む縮合環系を有する。
【０００３】
カンプトテシンはトポイソメラーゼＩ毒物のファミリーに属する。例えば、Froelich-Ammon, S. J.ら, J. Biol. Chem., 270, 21429 (1995)を参照のこと。現在までの研究はこの分子が細胞酵素トポイソメラーゼＩにより超らせんDNAの巻戻しに干渉することにより作用することを強く示唆し、その酵素は通常悪性細胞中で過剰発現される。高度に複製する癌細胞中で、これがアポトーシス及びプログラムされた死滅をもたらすイベントのカスケードを誘発する。Slichenmyer, W. J.ら, J. Natl. Cancer Inst., 85, 271 (1993)を参照のこと。分子薬理学レベルにおける最近の進歩がPommier, Y.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 8861 (1995)に総説されている。
カンプトテシンの初期の臨床試験は生理学的適合性媒体中のその不充分な溶解性により制限された。更に、ラクトン環を水酸化ナトリウムで開環することによりカンプトテシンの水溶性ナトリウム塩を生成しようとする早期の試みは不充分な抗腫瘍活性を有する化合物をもたらした。その後に、閉環されたラクトン形態が抗腫瘍活性の絶対必要条件であることが報告された。Wani, M. C.ら, J. Med. Chem., 23, 554 (1980)を参照のこと。更に最近、構造−活性研究が更に良好な溶解性及び更に良好な抗腫瘍活性を有する類似化合物を同定していた。例えば、トポテカン(TPT)及びイリノテカン(IRT)が最近米国において販売について認可されており、一方、GI-147211Cが後期臨床試験中である。これらの類似体は種々の治療し難い充実性腫瘍、例えば、悪性メラノーマ、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び結腸直腸癌に対し有効であり、徐々に分裂する癌系の治療に特に有望と思われる。例えば、Kingsbury, W. D.ら, J. Med. Chem., 34, 98 (1991); Sawada, S.ら, Chem. Pharm. Bull., 39, 1446 (1991); Luzzio, M. J.ら, J. Med. Chem., 38, 395 (1995); Abigerges, D.ら, J. Clin. Oncol., 13, 210 (1995)を参照のこと。更に、相乗効果又は累積的効果がシスプラチン、放射線、又は温熱療法との組み合わせ療法で観察されていた。Fukuda, M.ら, Canc. Res., 56, 789 (1996); Goldwasser, F.ら, Clin. Canc. Res., 2, 687 (1996); Wang, D. S.ら, Biol. Pharm. Bull., 19, 354 (1996)を参照のこと。
【０００５】
殆どの研究がカンプトテシンの水溶性誘導体の開発に集中していたが、新規製剤化、例えば、脂質−複合体形成、リポソーム封入、及び湿式混錬技術が最近開発されていた。このような製剤化は不充分に水溶性のカンプトテシンに新しい治療機会をもたらす。Daoud, S. S.ら, Anti-Cancer Drugs, 6, 83 (1995); Merisko-Liversidge, E.ら, Pharm. Res., 13, 272 (1996); 及びPantazis, P., Leukemia Res., 19, 775 (1995)を参照のこと。これらの製剤化の魅力的な特徴は薬物生体分布に関するそれらの影響である。Sugarman及び共同研究者らは遊離カンプトテシンが肺の柔組織中で最大濃度に達するが、脂質−複合体形成されたカンプトテシンが胃腸道中で最高濃度を有することを最近報告していた。これらの結果は結腸癌の治療に新しくかつ重要な見通しを開く。Sugarman, S. M.ら, Canc. Chemother. Pharmacol., 37, 531 (1996)を参照のこと。不溶性カンプトテシン類似体を使用することの別の重要な局面はそれらがそれらの水溶性同種物よりも通常活性であり、薬物誘発耐性を生じそうにないことである。何とならば、おそらくそれらがp-糖タンパク質多薬物トランスポーターの基質ではないからである。Pantazis, P., Clin. Canc. Res., 1, 1235 (1995)を参照のこと。
この状況下で、良好乃至優れた抗腫瘍活性と異なる溶解性及び生体分布プロフィールとを併有する新規カンプトテシン類似体が種々の型の癌の治療の治療集積に重要な役割を果たし得る。
カンプトテシン及びその類似体の判明した有益な生物活性を考えると、付加的なカンプトテシン類似体及びカンプトテシン類似体の調製方法を開発することが望ましい。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は一般に下記の式(1)：
【０００７】
を有する化合物を提供する。
R1及びR2は独立に同じであり、又は異なり、好ましくは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アシル基、アミノ基、-SRc（式中、Rcは水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基である）であり、又はR1及びR2は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成する。
R3は好ましくはＨ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、又はシアノ基である。また、R2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成することができる。
R4は好ましくはＨ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、又はC1-3アルコキシル基である。
R5はC1-10アルキル基であることが好ましい。好ましいアルキル基はエチル基である。R5に好ましい置換アルキル基として、アリル基、プロパルギル基及びベンジル基が挙げられる。
R6、R7及びR8は好ましくは独立に（同じであり、又は異なり）C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基又はアリール基である。R6、R7及びR8に好ましい置換アルキル基は-(CH2)NR9基（式中、Ｎは１〜10の範囲内の整数であり、かつR9はヒドロキシル基、アルコキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である。R9に好ましいアミノ基として、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基が挙げられる。
【０００９】
“アルキル”、“アリール”という用語及びその他の基は特にことわらない限り未置換基及び置換基の両方を一般に表す。特にことわらない限り、アルキル基はC1-C15（即ち、１〜15個の炭素原子を有する）アルキル基であることが好ましく、C1-C10アルキル基であることが更に好ましく、分岐又は非分岐の非環式又は環式であってもよい。アルキル基の上記定義及びその他の定義はまたその基が別の基の置換基（例えば、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基の置換基としてのアルキル基）である場合にも適用される。“アリール”という用語はフェニル又はナフチルを表す。本明細書に使用される“ハロゲン”又は“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。
“アルコキシル”という用語は-ORd（式中、Rdはアルキル基である）を表す。“アリールオキシ”という用語は-ORe（式中、Reはアリール基である）を表す。アシルという用語は-OCRfを表す。“アルケニル”という用語は好ましくは2-15個の炭素原子、更に好ましくは3-10個の炭素原子を有する不飽和基(-C=CHRg)を表す。“アルキニル”という用語は好ましくは2-15個の炭素原子、更に好ましくは3-10個の炭素原子を有する不飽和基(-C≡CRh)を表す。
【００１０】
先に示された基は、活性を保持するカンプトテシン類似体を合成するための種々の置換基で置換し得る。例えば、アルキル基はベンジル基、フェニル基、アルコキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基（例えば、遊離アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアリールアミノ基を含む）、アルケニル基、アルキニル基及びアシルオキシ基を含むが、これらに限定されない一つ以上の基で置換されることが好ましいかもしれない。アミノ基(-NRaRb)の場合、Ra及びRbは独立に水素、アシル基、アルキル基、又はアリール基であることが好ましい。アシル基はアルキル基、ハロアルキル基（例えば、ペルフルオロアルキル基）、アルコキシル基、アミノ基及びヒドロキシル基で置換されることが好ましく、即ち、Rfがこれらの置換基であることが好ましい。アルキニル基及びアルケニル基はアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基及びベンジル基を含むが、これらに限定されない一つ以上の基で置換されることが好ましく、即ち、Rg及びRhがこれらの置換基であることが好ましい。
【００１１】
本明細書に使用される“アシルオキシ”という用語は基
【００１２】
を表す。
本明細書に使用される“カルボニルオキシ”という用語は基
【００１４】
を表す。
本明細書に使用される“カルバモイルオキシ”という用語は基
【００１６】
を表す。
アミノ基及びヒドロキシル基は当業界で知られているような保護基を含んでいてもよい。アミノ基に好ましい保護基として、tert-ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ベンジル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、トリチルが挙げられる。当業者に知られているようなその他の好適な保護基がGreen, T., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1991)に開示されており、その開示が参考として本明細書に含まれる。
一般に、R1、R2、R3、R6、R7及びR8は得られるカンプトテシン類似体の活性を維持するために過度に嵩高ではないことが好ましい。それ故、R1、R2、R3、R6、R7及びR8は独立に約250未満の分子量を有することが好ましい。R1、R2、R3、R6、R7及びR8は約200未満の分子量を有することが更に好ましい。
本発明のカンプトテシン類似体の幾つかは無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩（これらに限定されない）として医薬上の使用のために調製し得る。また、カンプトテシン類似体は有機酸との塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びステアリン酸塩（これらに限定されない）として調製し得る。その他の酸は本発明の化合物及びそれらの医薬上許される塩の調製において中間体として使用し得る。
【００１８】
精製目的のために、Ｅ環（ラクトン環）はアルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カルシウム（これらに限定されない）で開環されて式(1)の化合物の開環されたＥ環類似体を生成してもよい。こうして得られた中間体は水中で更に可溶性であり、精製されて、酸による処理後に、本発明のカンプトテシン類似体の精製形態を生成してもよい。
また、Ｅ環は修飾されて水又はその他の溶媒中の異なる溶解性プロフィールを有する式(1)の化合物の類似体を生成してもよい。この目標を達成するための方法として、水溶性アミノ基によるＥ環の開環又は水溶性基、例えば、ポリエチレングリコール基によるＥ環の位置20におけるヒドロキシル基の官能化が挙げられるが、これらに限定されない。こうして調製された類似体はプロドラッグとして作用する。換言すれば、これらの類似体は生きている生物に投与された時に式(1)の化合物（閉環されたＥ環構造を有する）を再生する。Greenwald, R.B.ら, J. Med. Chem., 39, 1938 (1996)を参照のこと。
【００１９】
また、本発明は医薬有効量の式(1)の化合物又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とする患者の治療方法を提供する。化合物は、例えば、静脈内、筋肉内、経口、皮下、腫瘍内、皮内、及び非経口を含むが、これらに限定されない投与のあらゆる通常の経路により癌及び／又は白血病で冒された患者に投与されてもよい。医薬有効量又は投与量は体重1kg当り式(1)の化合物0.01〜60mgであることが好ましい。医薬有効量又は投与量は体重1kg当り式(1)の化合物0.1〜40mgであることが更に好ましい。一般に、医薬有効量又は投与量は抗白血病挙動及び／または抗腫瘍（抗癌）挙動を示すのに有効な式(1)の化合物の量を含む。医薬上許される担体又は希釈剤と混在して活性成分として式(1)の化合物又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物がまた本発明の範囲内にある。
また、本発明は式(1)の化合物のいずれかと医薬上許される担体とを含む医薬組成物を提供する。組成物は式(1)の化合物0.1mg〜500mgを含んでもよく、また投与の様式に適したあらゆる形態に構成されてもよい。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
化合物
式(1)の化合物の中で、Ｅ環の位置20に(S)配置を有する化合物が医薬上の使用に好ましい。
R1及びR2が独立に（同じであり、又は異なり）Ｈ、ヒドロキシル基、ハロ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C1-3ペルハロアルキル基、C1-3アルケニル基、C1-3アルキニル基、C1-3アルコキシル基、C1-3アミノアルキル基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3ジアルキルアミノ基であることが好ましく、又はR1及びR2が一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成する。R1及びR2が独立に（同じであり、又は異なり）Ｈ、メチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、等であることが更に好ましい。
R3がＦ、アミノ基、又はヒドロキシル基であることが好ましい。R4がＨ又はＦであることが好ましい。R5がエチル基であることが好ましい。R6、R7及びR8が独立に（同じであり、又は異なり）C1-6アルキル基、フェニル基又は-(CH2)NR10基（式中、Ｎは１〜６の範囲内の整数であり、かつR10はハロゲン又はシアノ基である）であることが好ましい。
【００２１】
調製の方法
本発明の化合物は図１に示された一般の合成スキームに従って調製し得る。図１の合成スキームにおいて、ヨードピリドン２が最初にプロパルギル誘導体でN-アルキル化されて遊離基前駆体４を生じる。次いで遊離基前駆体４がアリールイソニトリル５で遊離基カスケードを受けて生成物１を生じる。N-アルキル化は最適化条件に従って円滑に進行する。Curran, D.P.ら, Tetrahedron Lett., 36, 8917 (1995)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。ヨードピリドン２の合成及び遊離基カスケードの条件は既に報告されていた。プロパルギル化剤３は好適なシリル化剤R6R7R8SiXによるプロパルギルアルコールのジアニオンの通常のシリル化、続いて脱離基、例えば、ブロミド、ヨージド又はスルホネートへのプロパルギルアルコールの変換により容易に調製される。Curran, D.P.ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34, 2683 (1995) （その開示が参考として本明細書に含まれる）、及び1995年５月８日に出願された米国特許出願第08,436,799号（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。
【００２２】
一般に、ヘキサメチルスズ、ヘキサメチルジシラン、又はテトラキス（トリメチルシリル）シランを含むが、これらに限定されない種々の試薬が遊離基カスケードに使用し得る。この反応のエネルギーの源は太陽灯又は紫外線灯であってもよい。温度は約25℃〜150℃にセットされることが好ましい。温度は約70℃にセットされることが更に好ましい。一般に遊離基カスケードに不活性であること以外に、使用される溶媒の選択に制限はない。好ましい溶媒として、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、THF及びtert-ブタノールが挙げられる。また、反応条件の温和なことのためにアルキン及びイソニトリルの置換基の選択に非常に広い許容範囲がある。
図２は(20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン12の合成に関する一般合成スキームの実施態様を示す。この合成スキームの問題は、アリールイソニトリルの両方のオルト位が環化に利用できる（即ち、R4が式１の最終化合物中でＨである）場合に遊離基カスケードの部位選択性を調節することである。この問題の一つの解決策はアリールイソニトリルへのトリメチルシリル基の導入（例えば、3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニルイソニトリル９）に頼る。トリメチルシリル置換基は環化に対しイソニトリルのオルト位の一つをブロックし、ヒドロデシリレーションによりカスケード反応後に除去し得る。この例において、選択性はトリメチルシリル基の一つのみが最後の工程で除去されるという意味で更に進行する。
【００２３】
幾つかの新規カンプトテシン誘導体の調製に関する一般合成スキームのその他の実施態様が図３〜６、及び実施例に示される。
本発明はカンプトテシンファミリーにおける既知の構造−活性関係に良く適した短く、かつ有効な合成スキームを提供する。実際に、カンプトテシン骨格の生物活性は７位及び／または9-11位以外の置換基に対し不耐性であり、又は非常にわずかな寛容性を有する。合成後に、これらの置換基が夫々アルキニル誘導体３及びアリールイソニトリル５により導入される。
抗腫瘍活性
式１の幾つかの化合物の抗腫瘍活性が表１に示され、幾つかの公知のカンプトテシン類似体の抗腫瘍活性と比較される。表１に示された本発明の種々の例示化合物の合成がこの節の後の実施例の節に更に詳しく説明される。
表１（２０Ｓ）−７−シリル−カンプトテシン誘導体の生物活性
【００２４】
【表１】
a)OPP＝イリノテカンのピロリジニルピロリジンカルバメート；TMS＝トリメチルシリル；TBDMS＝t-ブチルジメチルシリル；TBDPS＝t-ブチルジフェニルシリル；TES＝トリエチルシリル；TIPS＝トリイソプロピルシリル；DMNPS＝ジメチルイノルピニルシリル；DMCPS＝ジメチル-3-シアノプロピルシリル；DMHPS＝ジメチル-3-ハロプロピルシリル；b)BD2F1マウス試験でS-180中でCPTよりも更に活性 c) BD2F1マウスでルイス肺癌腫中でCPTよりも更に活性。
表１に示されるように、本発明の化合物はカンプトテシン(CPT)及びイリノテカン(IRT)と較べて良好乃至優れた抗腫瘍活性を示す。
【００２６】
細胞毒性アッセイ
カンプトテシン誘導体をin vitroでHL-60（ヒト前骨髄細胞白血病）細胞、833K（ヒト奇形癌）細胞及びDC-3F（ハムスター肺）細胞の増殖に関するそれらの細胞毒性効果について評価した。細胞を5 x 10-4細胞/mlの初期密度で培養した。それらを５％CO2保湿雰囲気中で37℃でペニシリン(100u/ml)／ストレプトマイシン(100μg/ml) (GIBCO-BRL)及び10％熱不活化ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地(GIBCO-BRL グランドアイランド、ニューヨーク)中で管理した。そのアッセイを96ウェルミクロプレート中で２回反復で行った。72時間のインキュベーション後のHL-60細胞に対する化合物の細胞毒性をXTT微量培養テトラゾリウムアッセイにより測定した。Scudiero, D.A.ら, Cancer Res., 48, 4827 (1988)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。2',3'-ビス-（メトキシ-4-ニトロ-5-スルフェニル）-5-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-2H-テトラゾリウムヒドロキシド(XTT)を血清を含まない前もって温めた（37℃）媒体中で1mg/mlで調製した。フェナジンメソスルフェート(PMS)及び新しいXTTを一緒に混合して0.075 mM PMS-XTT溶液を得た（5 mM PMS原液25μlを1 mg/ml XTT 5 ml当りに添加した）。この混合物50μlを72時間のインキュベーションの終了時に細胞培養液の夫々のウェルに添加した。37℃で４時間のインキュベーション後に、450nm及び630nmにおける吸光度をミクロプレートリーダー（EL340、バイオ−テク・インストルメンツ社、ウィノースキイ、バーモント）で測定した。
833K奇形癌充実性腫瘍細胞及びDC-3Fハムスター肺細胞に対するカンプトテシン化合物の細胞毒性を細胞タンパク質濃度を測定するためのSkehanらにより記載された方法により96ウェルミクロプレート中で測定した。Skehanら,“New Colorometric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening", J. Nat'l Cancer Inst., 82, 1107 (1990)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。培養液をトリクロロ酢酸で定着し、次いで１％酢酸に溶解した0.4％スルフォーローダミンＢで30分間にわたって染色した。未結合色素を酢酸洗浄液により除去し、タンパク質結合色素を96ウェルミクロプレートリーダー中で570nmにおける吸光度の測定のために未緩衝トリス塩基〔トリス（ヒドロキシ−メチル）アミノメタン〕で抽出した。５〜６種の濃度の試験薬物を使用して、実験を２回反復で行った。データをコンピュータ・ソフトウェアにより分析した。Chou, J.及びChou, T.C., Dose-Effect Analysis With Microcomputers: Quantitation of ED50, LD50, Synergism, Antagonism, Low-Dose Risk, Receptor-Ligand Binding and Enzyme Kinetics,第２編, Biosoft, Cambridge (1987);及びChou, T.C.,“The Median-Effect Principle and the Combination Index for Quantitation of Synergism and Antagonism", Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, San Diego, 61-102 (1991)（これらの開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。
【００２７】
トポＩ媒介 DNA 開裂アッセイ
DNA開裂アッセイについて、その反応混合物は既に記載されたように20μlの最終容積で精製DNAトポイソメラーゼＩの存在下でTris-HCl緩衝液10 mM、pH7.5; PBR322超らせん二本鎖環状DNA（ベーリンガー・マンハイム・バイオケミカルズからの4363塩基対）0.125μg/ml、１、10及び100μMの濃度の薬物（カンプトテシン又はその誘導体）を含んでいた。Hsiang, Y.H.ら,“Camptothecin Induces Protein-linked DNA Breaks Via Mammalian DNA Topoisomerase I", J. Biol. Chem., 260, 14873 (1985)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。インキュベーションを37℃で60分間にわたって行った。ローディング緩衝剤色素（２％ドデシル硫酸ナトリウム、0.05％ブロモフェノール・ブルー及び６％グリセロール）を添加することにより反応を停止した。電気泳動をTBE緩衝液（Tris-塩基-ホウ酸-EDTA）中で１％アガロースゲル＋臭化エチジウム（１μg/ml）で行い、25Vで18時間にわたって実験した。ポラロイドフィルム型55/Nを使用して写真を紫外線の下で撮影し、製造業者により示されたようにして現像した。
【００２８】
超らせん DNA のトポＩ媒介弛緩の抑制
DNAのDNAトポイソメラーゼＩ媒介弛緩に関する抑制効果を研究するために、Liu及びMillerにより記載された方法を使用した。Liu, H.F.ら,“Cleavage of DNA by Mammalian DNA Topoisomerase II", J. Biol. Chem., 258, 15365 (1980)（その開示が参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。このアッセイのために、50 mM Tris-HCl, pH 7.5、120 mM KCl、10 mM MgCl2、0.5 mM DTT、0.5 mM EDTA、30μg/mlのBSA、20μg/mlのPBR322 DNA及び種々の量の酵素を含む反応混合物（20μl）中のPBR322 DNA 0.18μg、トポＩ (GIBCO-BRL) 0.5 U、種々の濃度（1-100μM）のカンプトテシン又は類似体を37℃で30分間にわたってインキュベートし、５％SBS及び150μg/mlのプロテイナーゼＫで停止した。サンプルをTAE運転緩衝液中１％アガロースに装填し、39Vで一夜電気泳動し、EtBrで染色し、紫外線の下で写真撮影した。
【００２９】
in vivo の抗腫瘍活性
カンプトテシン誘導体の抗腫瘍活性を肉腫-180又はルイス肺マウス充実性腫瘍を有するB6D2F1マウスで試験した。S-180について、3 x 106細胞を３日目に皮下に接種した。抗腫瘍治療が５日間にわたって毎日２回の腹腔内で１日目に開始した。７日目及び14日目に腫瘍体積を測定した。平均腫瘍体積を治療したもの対未治療対照の比(T/C)として記載した。７日目及び14日目に関する対照（DMSOビヒクルのみで措置した）腫瘍体積は夫々0.11cm3及び0.61cm3であった。T/Cカンプトテシンを“+++”で表示する。2mg/kgの投与量で14日目のカンプトテシンT/Cと較べて10％の増分又は減分を夫々一つの“+”単位の増加又は減少で表示する。
ルイス肺癌について、腫瘍細胞（1 x 106）を０日目に皮下接種し、治療が５日間にわたって毎日２回の腹腔内で１日目に開始した。効果の等級付けは上記のとおりであった。
表１に示されたように、in vitroの抗腫瘍細胞毒性について試験したカンプトテシン誘導体の多くが１種〜３種の細胞系でカンプトテシンよりも高い効力を示した。また、高い抗腫瘍細胞毒性を示すこれらの化合物の殆どがPBR322DNAのDNAトポイソメラーゼＩ媒介開裂を増進し、又はPBR322DNAのDNAトポイソメラーゼＩ媒介弛緩を抑制するのに高い効力を示した。これらの結果はDNAトポイソメラーゼＩの機能を抑制するそれらの能力とカンプトテシン化合物の抗腫瘍細胞毒性の間の優れた相関関係を示唆する。
腫瘍を有するマウスにおけるin vivo化学療法効果について、例えば、7-トリメチルシリルカンプトテシンは腫瘍体積減少に関して投与量依存様式で幾つかの均等投与量でB6D2F1マウスで肉腫180に対しカンプトテシンよりも良好な活性を示した。同様に、ルイス肺癌腫について、7-トリメチルシリル-11-フルオロカンプトテシンはカンプトテシンよりも４倍少ない投与量で腫瘍体積減少に関してカンプトテシンと同様の抗腫瘍効果を示した。こうして、7-トリメチルシリル-11-フルオロカンプトテシンはin vivoのその抗腫瘍効果でカンプトテシンよりも効力がある。
こうして、本発明者らはカンプトテシン構造の７位におけるシリル基（例えば、トリメチルシリル基）の導入がカンプトテシンよりも良好な抗腫瘍活性を有する化合物を典型的にもたらすことを発見した（例えば、(20S)-CPTと較べて実施例１の化合物を参照のこと）。また、シリル基はイリノテカン系列に有益である（例えば、イリノテカンと較べて実施例６の化合物を参照のこと）。
【００３０】
抗腫瘍活性は、ヒドロキシ基が実施例１の化合物の10位に導入されて実施例５の化合物を生成する時に実質的に変化されないままである。実施例６の化合物はイリノテカンの活性代謝産物であるSN-38の類縁体である。最高の活性の幾つかがトリメチルシリル基を11位でフルオロ原子（例えば、実施例７の化合物を参照のこと）、又は10位もしくは11位で一級アミン基（夫々、実施例８及び９を参照のこと）と一緒に導入した時に本研究で観察された。また、12位のフルオロ原子の導入がカンプトテシンよりも約２倍効力の小さい類似体をもたらす（(20S)-CPTと較べて実施例11を参照のこと）。この結果は、文献に既に報告された12-置換カンプトテシンの不充分な活性を考えると驚くべきことである。
こうして、哺乳類（ヒト又は動物）が医薬有効量の式(1)の化合物又はその医薬上許される塩の哺乳類への投与を含む方法により治療し得る。哺乳類の症状がそれにより改善し得る。
本発明の化合物は、例えば、非経口（例えば、静脈内、皮内、筋肉内又は皮下）、経口（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル、懸濁液又は液体溶液の形態で）、座薬の形態で直腸又は膣、又は局所（例えば、ペースト、クリーム、ゲル又はローションとして）を含む種々の投薬形態で投与し得る。
投与される最適投与量は当業者により決められ、使用される式(1)の特別な化合物、製剤の濃度、投与の様式、投与の時間及び頻度、並びに患者の症状の進行により変化するであろう。特別な患者に応じた付加的な因子が投薬量を調節する必要を生じるであろう。このような因子として、患者の年齢、体重、性及び食事が挙げられる。投与量は一度に投与されてもよく、又は時間の種々の間隔で投与される幾つかの少量の投薬量に分けられてもよい。
【００３１】
（実施例）
以下の実施例は本発明の説明のために示され、本発明を限定することを目的とするのではない。
実施例1
(20S)-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造
【００３２】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-トリメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
DME(2.5 mL)及びDMF(0.60 mL)中の(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン [ヨードピリドン (2), 250 mg, 0.746 mmol]溶液に、0℃、アルゴン下、鉱油中の60% NaH(31.3 mg, 0.783 mmol)を添加した。LiBr (150 mg, 1.75 mmol)を10分後に添加した。室温で15分後、3-トリメチルシリル-2-プロピニルブロミド(430 mg, 2.24 mmol)を注入し、反応混合物を暗中、65℃で20時間加熱した。最終の溶液を塩水(20 mL)へ注ぎ、AcOEt(6 x 15 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒の除去後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/AcOEt 95:5)に付し、283mg(85%)のフォームを得た:[]20 D +36.7 (c 1, CHCl3); IR (ニート（neat）, cm1) 3384, 2940, 2166, 1730, 1634, 1518, 1406, 1130, 841, 752; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.14 (s, 9 H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 5.00 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.40, 7.7, 31.5, 44.5, 66.3, 71.8, 90.9, 97.9, 116.5, 118.1, 148.6, 157.9, 173.3; C16H20INO4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 445.0206,実測値445.0203; LRMS (EI) m/z 445 (M+), 430, 416, 386.
【００３４】
(2) (20S)-7-トリメチルシリルカンプトテシン
(1)で製造した化合物(36.6 mg, 0.082 mmol)、フェニル イソニトリル(0.25 mmol)及びヘキサメチルジチン(42 mg, 0.123 mmol)のベンゼン(1.3 mL)溶液に、アルゴン下、70℃で、275W GE サンランプ（sunlamp）を10時間照射した。最終の反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 96:4)に付し18.8mg(54%)のわずかに黄色の固体を得た:[]20 D +39.0 (c 0.2, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) 0.50 (s, 9 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 3.72 (br s, 1 H), 5.12 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.16 (br s, 2 H), 5.47 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) 0.9, 7.2, 29.3, 31.0, 51.7, 65.5, 98.3, 118.4, 127.3, 128.0, 129.7, 130.0, 131.8, 134.3, 144.7, 145.6, 147.3, 151.1, 173.5; C23H24N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 420.1505,実測値420.1501; LRMS (EI) m/z 420 (M+), 391, 376, 361, 347, 320, 291.
実施例2
(20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシンの製造
【００３５】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-tert-ブチルジメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い, ヨードピリドン (2) (200 mg, 0.60 mmol) 及び3-tert-ブチルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (280 mg, 1.20 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)後に、173mg(59%)の白色のフォームを得た:[]20 D +58 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3548, 2950, 2927, 2859, 1745, 1648, 1526; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.08 (s, 6 H), 0.92 (m, 12 H), 1.79 (m, 2 H), 3.77 (br s, 1 H), 5.00-5.25 (m, 3 H), 5.50 (d, J = 16.4 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 4.9, 7.63, 16.6, 26.0, 31.6, 44.5, 66.3, 71.8, 89.4, 98.6, 100.0, 116.5, 118.1, 148.6, 158.0, 173.2; C19H26INO4Si (M+)について計算したHRMS (EI) m/z 487.0679,実測値487.0676; LRMS (EI) m/z 487 (M+), 430, 386, 96, 81, 57.
【００３７】
(2) (20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン
実施例1-(2)に記載した手順に従い、 (1)で製造した化合物(48.7 mg, 0.10 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH 96:4; CH2Cl2/アセトン 9:1)後に、24.8 mg(54%)のオフイエロー色の固体を得た: []20 D +35.5 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3028, 2980, 2960, 2932, 2859, 1741, 1658, 1600, 1555, 1257, 1198, 1158, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.86 (s, 1 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.73 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.20 (t, J = 8.1 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) -0.56, 7.80, 19.2, 27.1, 31.6, 52.4, 66.3, 72.8, 97.7, 118.2, 127.0, 129.5, 129.6, 130.8, 132.7, 136.0, 143.0, 146.4, 148.0, 150.1, 150.6, 157.4, 173.9; C26H30N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 462.1974,実測値462.1975; LRMS (EI) m/z 462 (M+), 450, 361, 331, 304, 245, 223, 57.
実施例3
(20S)-7-tert-ブチルジフェニルシリルカンプトテシンの製造
【００３８】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-tert-ブチルジフェニルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン (2) (200 mg, 0.60 mmol) 及び3-tert-ブチルジフェニルシリル-2-プロピニルブロミド (428 mg, 1.20 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)後に、258 mg (70%)の白色のフォームを得た: []20 D +45.1 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3546, 2928, 2855, 1741, 1658, 1526; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.08 (s, 9 H), 1.80 (m, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.76 (br s, 1 H), 5.13 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 5.52 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.32-7.40 (m, 6 H), 7.76-7.78 (m, 4 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 7.6, 18.6, 27.0, 31.6, 44.6, 60.4, 66.3, 71.8, 86.5, 99.9, 102.2, 116.6, 127.7, 129.6, 132.6, 135.6, 148.7, 157.8, 173.2; C25H21INO4Si (M-C4H9 +) について計算したHRMS (EI) m/z 554.0279,実測値554.0285; LRMS (EI) m/z 554 (M-C4H9 +), 587, 510, 220, 143, 105.
【００４０】
(2) (20S)-7-tert -ブチルジフェニルシリルカンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、(1)で製造した化合物(61.1 mg, 0.10 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH 96:4; CH2Cl2/アセトン 9:1)後に、26.5 mg (45%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +35.2 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3003, 2984, 2969, 2958, 2935, 1741, 1658, 1599, 1555, 1428, 1226, 1216, 1158, 1102; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.84 (m, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.19 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.43 (m, 5 H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (m, 5 H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 7.9, 20.4, 30.2, 31.6, 52.2, 66.4, 72.8, 97.5, 118.2, 126.3, 128.6, 129.8, 130.3, 130.7, 131.9, 132.2, 134.6, 134.64, 136.4, 136.5, 138.1, 140.9, 146.2, 148.4, 149.9, 151.3, 157.1, 174.1; C36H34N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 586.2281,実測値586.2288; LRMS (EI) m/z 586 (M+), 542, 529, 485, 428, 407, 321, 181, 131, 69.
実施例4
(20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造 (図3参照)
【００４１】
(1) 4-アセトキシフェニル イソニトリル (14)
4-アセトキシホルムアミド (13) (358 mg, 1.0 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に、 0℃下、テトラブロモメタン (0.70 g, 2.1 mmol)、トリフェニルホスフィン (525 mg, 2.1 mmol)及びトリエチルアミン (320 mL, 2.1 mmol)を連続的に添加し、得られた混合物を暗中で3時間還流した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を氷冷Et2O (20 mL)中で摩砕し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 8:2)により精製し、243 mg (76%)のわずかに褐色の固体を得た: IR (ニート, cm-1) 2127, 1768, 1501, 1370, 1201, 1180, 909; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.29 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 21.0, 122.8, 127.6, 150.8, 164.3, 168.8; C9H7NO2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 161.0477,実測値161.0474; LRMS (EI) m/z 161 (M+), 133, 119, 91.
【００４３】
(2) (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (15)
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.10 mmol)及び (1)で製造した化合物(48.3 mg, 0.30 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 10:1)後に、29.9 mg(63%)のわずかに黄色の油を得た: []20 D +29.9 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.61 (s, 9 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 4.13 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.68 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.4, 7.8, 21.4, 31.5, 51.7, 66.2, 97.6, 118.3, 118.9, 124.6, 132.1, 135.0, 145.7, 146.1, 148.9, 150.1, 150.7, 157.3, 169.1, 173.7; C25H26N2O6Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 478.1560,実測値478.1582; LRMS (EI) m/z 478 (M+), 436, 392, 377, 336, 277.
実施例5
(20S)-10-ヒドロキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(16) の製造
【００４４】
MeOH (100 mL)及びH2O (100 mL)中の実施例5-(2)で製造した化合物(15)(16.8 mg, 0.035 mmol)及びK2CO3 (9.6 mg, 0.070 mmol)の溶液を、室温下で1時間30分攪拌した。反応混合物をAcOH (2滴)で酸性化し、塩水(10 mL)で希釈し、AcOEt (10 x 10 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH/AcOH 90:10:2; CHCl3/アセトン 2:1)により精製し、15.1 mg (99%)の白色固体を得た: []20 D +18.9 (c 0.2, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.45 (s, 9 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 5.12 (br s, 2 H), 5.12 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.8, 7.4, 31.1, 51.8, 65.7, 97.5, 109.8, 117.5, 122.3, 131.3, 133.7, 134.6, 141.7, 142.6, 146.3, 147.5, 151.1, 156.3, 157.6; C23H24N2O5Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 436.1454,実測値436.1450; LRMS (EI) m/z 436 (M+), 392, 377, 336, 323.
この化合物とNH2CH2CH2NMe2 との反応、続いてEtCOClとの反応により、生物学的試験用の開環E−環類似体を得た。
実施例6
(20S)7-トリメチルシリル-イリノテカン(図6参照)の製造
【００４６】
(1) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-ニトロ-フェニルエステル (32)
4-ニトロフェニル クロロホルマート (31) (5.15 g, 25.6 mmol)の150 mL乾燥THF溶液に、-78℃下、トリエチルアミン (10.7 mL, 76.2 mmol)を添加し、続いて4-ピペリジノピペリジン(30)(4.51 g, 25.6 mmol)の40mL THF溶液を添加した。この溶液を2時間攪拌し、その後溶媒を除去し、残渣をAcOEt中に集め、ろ過し、蒸発させた。粗い黄色の固体を、溶離剤としてAcOEtを使用し、中性アルミナのパッドを通過させ、蒸発後に6.73 g (79%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3046, 2937, 2859, 1704, 1620, 1513, 1466, 1242, 1197; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.20-1.80 (m, 8 H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.20-2.70 (m, 5 H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 12 Hz, 1 H), 4.30 (br s, 2 H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.5, 28.2, 40.1, 44.4, 50.1, 62.0, 122.2, 124.9, 144.8, 151.9, 156.3; C17H23N3O4 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 333.1676,実測値333.1688; LRMS (EI) m/z 333 (M+), 195, 167, 124, 110, 96, 55.
【００４８】
(2) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-アミノ-フェニルエステル
(1)で製造した化合物(1.012 g, 3.03 mmol)のAcOEt (125 ml)溶液に、10% Pd/C (0.15 g)を添加した。系をアルゴンで数回パージし、H2の1 L バルーンを添加した。得られた混合物を室温下で12時間攪拌した後、触媒をセライト（celite）を通したろ過により除去し、溶媒を蒸発させ、835 mg (91%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3453, 3400, 3028, 2936, 2859, 1703, 1513, 1429, 1242, 1226, 1210, 1197; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.30-1.70 (m, 8 H), 1.86 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.33-2.62 (m, 5 H), 2.68-3.04 (m, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 4.30 (br s, 2 H), 6.64 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.5, 28.1, 43.8, 43.9, 50.1, 62.3, 115.4, 122.3, 143.4, 143.7, 154.1; C17H25N3O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 303.1944 ,実測値303.1947; LRMS (EI) m/z 303 (M+), 195, 167, 124, 108, 96, 80, 65, 55.
【００４９】
(3) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-ホルミルアミノ-フェニルエステル (33)
ジシクロヘキシルカルボジイミド (272 mg, 1.32 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液に攪拌しながら、0℃下、98% ギ酸 (60.7 mg, 1.32 mmol)を滴下した。10 分後、得られた混合物を、実施例 (2)で製造した化合物(200 mg, 0.66 mmol)の in ピリジン (5 mL)溶液に、シリンジを介して0℃下で添加した。次いで反応混合物を室温まで暖め、3時間攪拌した。ピリジン溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中に集め、ろ過し、蒸発させ、塩基性アルミナカラム(CH2Cl2/MeOH 95:5)に直接付し、118 mg (83%)の白色固体を得た。これは、室温下で、ホルムアミドの炭素−窒素結合周囲の回転障害に由来するシス及びトランス回転異性体の混合物から構成されていた: IR (CHCl3, cm-1) 3025, 3013, 2937, 2888, 2861, 1703, 1517, 1466, 1275, 1226, 1210; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.38-1.80 (m, 8 H), 1.90 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.40-2.70 (m, 5 H), 2.83 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2.97 (t, J = 12 Hz, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 7.03-7.11 (m, 3 H), 7.37 (br s, .5 H) (シス), 7.46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 11 Hz, .5 H) (トランス), 8.32 (d, J = 2 Hz, .5 H) (シス), 8.59 (d, J = 11 Hz, .5 H) (トランス); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 24.6, 26.3, 27.6, 28.1, 44.2, 44.0, 50.1, 82.2, 120.0, 121.0, 122.1, 123.0, 133.9, 134.3, 147.5, 148.9, 153.9, 153.4, 159.1, 162.5; C18H25N3O3 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 331.1884,実測値331.1896; LRMS (EI) m/z 331 (M+), 244, 202, 167, 124, 80, 55.
【００５０】
(4) [1,4'] ビピペリジニル-1'-カルボン酸 4-イソニトリロ-フェニルエステル (34)
実施例 (3)で製造した化合物 (90.1 mg, 0.272 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に、連続的にトリエチルアミン (69.5 mg, 0.688 mmol)を滴下し、0℃下、トリホスゲン(68 mg, 0.229 mmol)の乾燥CH2Cl2 (10 mL)溶液を添加した。混合物を室温下で2時間攪拌し、7% NaHCO3 (5 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒の蒸発後に得られた粗い褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー (Et2O/Et2NH 95:5)に付し、67.2 mg (79%)の白色固体を得た: IR (CHCl3, cm-1) 3034, 2937, 2131, 1718, 1504, 1429, 1233, 1224, 1213, 1198, 1184; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.32-1.75 (m, 8 H), 1.90 (br d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.32-2.65 (m, 5 H), 2.84 (t, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.20-4.40 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 25.0, 26.5, 27.8, 28.5, 44.4, 50.6, 62.7, 123.3, 127.8, 152.1, 153.1, 164.4; C18H23N3O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 313.1779,実測値313.1790; LRMS (EI) m/z 313 (M+), 195, 167, 124 ,110, 84, 55.
【００５１】
(5) (20S)-7-トリメチルシリル-イリノテカン (35)
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.10 mmol)、(4)で製造した化合物(93.9 mg,0.3 mmol)及びヘキサメチルジチン(50 mg, 0.15 mmol)を乾燥ベンゼン(1.5 mL)中、275W GEサンランプを用いて、70℃で9時間照射した。反応物を蒸発させ、溶解性を補助するために数滴のDMSOを用いてMeOH中に溶解し、ウォーターズ逆相HPLCへ注入した。分離を行うために使用した条件は以下の通りであった。ウォーターズ490Eプログラマブル多波長検出器を備えたウォーターズ600Eシステムコントローラー 、サージェント ウェルチ（Sargent Welch）プロッター及びウォーターズC-18 25x10カートリッジカラムを使用した。勾配溶離 [ 5:95 MeCN/H2O (0.1% TFA)〜30:70 MeCN/H2O (0.1% TFA)]を20 mL/分で40 分間行い、凍結乾燥後に半精製された灰色の固体を得た。灰色の固体を、1 mm を使用したクロマトトロン（chromatotron）中で更に精製(CH2Cl2/EtOH 70:30)し、12 mg (19%)の黄色の固体を得た: []20 D +14.8 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3, cm-1) 3023, 2957, 2933, 1720, 1659, 1601, 1216, 1191, 1175, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.64 (s, 9 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.50-1.51 (br m, 2 H), 1.51-1.52 (br m, 6 H), 1.84 (m, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.01- 2.10 (br m, 2 H), 2.60-2.75 (br s, 5 H), 2.75-3.12 (br m, 2 H), 4.30-4.50 (br m, 2 H), 5.30 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.74 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.5, 7.8, 25.4, 29.7, 31.5, 43.8, 50.1, 51.8, 62.5, 66.3, 72.8, 97.5, 118.1, 119.0, 125.1, 132.0, 132.3, 134.9, 143.4, 145.6, 146.4, 150.1, 150.5, 152.8, 157.4, 174.0; C34H42N4O6Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 630.2898,実測値630.2874; LRMS (EI) m/z 630 (M+), 586, 501, 457, 195, 167, 153, 124, 111, 96, 84.
実施例7
(20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図2参照)
【００５２】
(1) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルベンズアルデヒド (7)
3-フルオロ-2-トリメチルシリルベンズアルデヒドの製造を、選択的オルトメタル化により進めた。Comins, D. L. et al., J. Org. Chem., 49, 1078 (1984)を参照のこと。更にSnieckus, V., Chem. Rev., 90, 879 (1990)も参照のこと。N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン (2.70 mL, 20 mmol)のTHF (50 mL)溶液に、1.6 N n-BuLiのヘキサン (13 mL, 21 mmol)溶液を-20℃下でゆっくりと添加し、続いて15分後に3-フルオロベンズアルデヒド (2.10 mL, 20 mmol)を添加した。この温度で15 分後、1.6 N n-BuLiのヘキサン (38 mL, 60 mmol)溶液を注入し、溶液を-35℃で1時間30分攪拌した。クロロトリメチルシラン (15 mL, 120 mmol)を添加し、反応混合物を室温下で一晩攪拌した。最終の溶液を氷冷1 N HCl (150 mL)へ注ぎ、Et2O (3 x 100)で迅速に抽出し、塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 95:5)により精製し、3.25 g (83%)の油を得た: IR (ニート, cm-1) 1701, 1440, 1252, 1233, 1109, 848, 764; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.40 (d, J = 2.6 Hz, 9 H), 7.18 (br t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J1 = J2 = 8.1 Hz, J3 = 5.4 Hz, 1 H), 7.70 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.8, 120.8 (d, JCF = 29 Hz), 126.8, 128.2, 131.2, 143.3, 167.6 (d, JCF = 244 Hz), 192.4; C9H10FOSi (M-CH3 +) について計算したHRMS (EI) m/z 181.0485,実測値181.0482; LRMS (EI) m/z 181 (M-CH3 +), 151, 125, 103, 91.
【００５４】
(2) 3-フルオロ-2-トリメチルシリル安息香酸
次いで遊離酸の古典的酸化を行った。Hill, L. R. et al., J. Org. Chem., 50, 470 (1985)を参照のこと。(1)で製造した化合物 (3.41 g, 17.3 mmol)のtert-ブタノール (20 mL)溶液に、2N 2-メチル-2-ブテンのTHF (55 mL, 110 mmol)溶液を添加し、次いでゆっくりと10 分間かけて、80% NaClO2 (2.55 g, 22.5 mmol) 及びNaH2PO4.H2O (3.10 g, 22.5 mmol)の水溶液(18 mL)を連続的に添加した。得られた混合物を室温下で16時間攪拌し、tert-ブタノールを蒸発させ、残渣を1 N NaOH (50 mL)中に集め、ヘキサン (3 x 20 mL)で洗浄した。水性層 を1N HClでpH 2まで酸性化し、NaClで飽和し、Et2O (3 x 50 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発し、3.13 g (85%)の白色固体を得た: IR (NaCl, cm-1) 2982, 1700, 1434, 1294, 1271, 1253, 1230, 849, 763; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.39 (d, J = 2.6 Hz, 9 H), 7.16 (br t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J1 = J2 = 7.9 Hz, J3 = 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.3, 119.5 (d, JCF = 27 Hz), 126.0, 127.3, 130.9, 138.0, 167.5 (d, JCF = 243 Hz), 174.5; C9H10FO2Si (M-CH3 +) について計算したHRMS (EI) m/z 197.0434,実測値197.0433; LRMS (EI) m/z 197 (M-CH3 +), 179, 133, 115, 105.
【００５５】
(3) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニル イソシアネート (8)
中間体イソシアネートの製造を、クルティウス転移により行った。Capson, T. L. et al., Tetrahedron Lett., 25, 3515 (1984)及びこれの参考文献を参照のこと。(2)で製造した化合物 (3.03 g, 14.3 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液に、塩化オキサリル (1.30 mL, 15.0 mmol)を添加し、得られた混合物を室温下で3時間攪拌した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をTHF (10 mL)で希釈し、激しく攪拌しながらH2O (20 mL) 及びアセトン (50 mL)の氷冷溶液へ注入した。0℃で15分及び室温で1分後、溶液をEt2O (4 x 50 mL)で抽出し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をトルエン中で1時間30分還流し、溶媒を除去したときに、2.85 g (79%)のわずかに黄色の油を得た: IR (ニート, cm-1) 2269, 1598, 1433, 1252, 1228, 846, 788; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.38 (d, J = 1.9 Hz, 9 H), 6.82 (br t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.90 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.25 (ddd, J1 = J2 = 8.1 Hz, J3 = 6.6 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.4, 112.6 (d, JCF = 26 Hz), 120.5, 122.5, 131.5, 139.2, 167.4 (d, JCF = 241 Hz).
【００５６】
(4) 3-フルオロ-2-トリメチルシリルフェニル イソニトリル (9)
次いで脱酸素化により、予想されるイソニトリルを得た。Baldwin, J. E. et al., Tetrahedron , 39, 2989 (1983)を参照のこと。トリエチルアミン (4.10 mL, 29.3 mmol)を、0℃下、2 NトリクロロシランのCH2Cl2 (8.40 mL, 16.8 mmol)溶液をゆっくりと添加し、5分後、実施例 (3)で製造した化合物 (2.35 g. 11.2 mmol)を添加した。0℃で1時間30分及び室温で30分後、溶液をNH3で飽和し、セライトでろ過し、5% NaH2PO4 で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)した。次いで溶媒の蒸発後に得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 95:5)に付し、1.42 g (66%)のわずかに紫色の液体を得た: IR (ニート, cm-1) 2114, 1598, 1440, 1254, 1237, 1110, 943, 848, 793; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.45 (d, J = 1.8 Hz, 9 H), 7.01 (br t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.17 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J1 = J2 = 8.0 Hz, J3 = 6.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.1, 116.5 (d, JCF = 26 Hz), 124.3, 131.6, 166.8 (d, JCF = 243 Hz), 166.9; C10H12FNSi (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 193.0723,実測値193.0715; LRMS (EI) m/z 193 (M+), 178, 150, 116, 105.
【００５７】
(5) (20S)-11-フルオロ-7,12-ビス(トリメチルシリル)カンプトテシン(11)
実施例1-(2) に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物 (43.5 mg, 0.098 mmol)及び実施例 (4)で製造した化合物 (76 mg, 0.39 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 20:1)後に, 33.4 mg (67%)のわずかに黄色の油を得た: []20 D +23.6 (c 0.2, CHCl3) ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.53 (d, J = 1.7 Hz, 9 H), 0.60 (s, 9 H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 3.82 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.29 (br s, 2 H), 5.72 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.6, 1.7, 7.7, 31.4, 51.8, 66.3, 72.7, 97.2, 117.8 (d, JCF = 33 Hz), 124.3 (d, JCF = 28 Hz), 128.9, 131.1, 133.1, 144.4, 146.7, 150.1, 153.4, 157.4, 167.6 (d, JCF = 245 Hz), 173.9; C26H31FN2O4Si2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 510.1806,実測値510.1806; LRMS (EI) m/z 510 (M+), 495, 466, 451, 395, 319.
【００５８】
(6) (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (12)
実施例 (5)で製造した化合物(19.5 mg, 0.038 mmol)の48% HBr (1 mL)溶液を50℃で20時間加熱した。反応混合物を激しく攪拌しながらゆっくりと飽和NaHCO3 (10 mL)へ注ぎ、AcOEt (6 x 20 mL)で抽出し、乾燥 (Na2SO4)した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 8:1)により精製し、12.5 mg (83%)のわずかに黄色の固体を得た: []20 D +39.6 (c 0.2, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.62 (s, 9 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.28 (br s, 2 H), 5.72 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J = 9.6, 7.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.6, 7.8, 31.5, 51.7, 66.3, 72.7, 97.8, 114.3 (d, JCF = 20 Hz), 117.7 (d, JCF = 26 Hz), 118.5, 128.9, 130.0, 133.9, 144.4, 146.1, 149.3, 150.1, 151.7, 157.4, 162.6 (d, JCF = 250 Hz), 173.9; C23H23FN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 438.1411,実測値438.1412; LRMS (EI) m/z 438 (M+), 409, 394, 379, 365, 338, 309.
実施例8
(20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図4参照)
【００５９】
(1) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル イソニトリル (18)
イソニトリルを、古典的Boc-保護、続く脱水による2工程により製造した。Einhorn, J. et al., Synlett, 37 (1991)を参照のこと。4-アミノホルムアミド (1.71 g, 12.6 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.87 g, 13.2 mmol)及びNaHCO3 (1.11 g, 13.2 mmol)の無水EtOH (50 mL)中の混合物を、洗浄浴中4時間超音波処理した。最終の溶液をセライトのパッドでろ過し、乾燥物まで濃縮した。残渣を半塩水(50 mL)中に集め、AcOEt (6 x 30 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒の蒸発後、残った油をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)に付し、2.85 g (96%)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノホルムアミドを白色固体として得た。この中間体(945 mg, 4.0 mmol)を実施例5-(1)に記載の条件に付し、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:1)後に、502 mg (58%)のわずかに褐色の固体を得た: IR (NaCl, cm-1) 3370, 2121, 1691, 1524, 1412, 1364, 1239, 1158, 832; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.48 (s, 9 H), 6.75 (br s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.2, 81.3, 118.5, 127.1, 139.4, 152.3, 162.7; C12H14N2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 218.1055,実測値218.1044; LRMS (EI) m/z 218 (M+), 162, 144.
【００６１】
(2)(20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-7-トリメチルシリル カンプトテシン (19)
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.10 mmol)及び実施例 (1)で製造した化合物(65 mg, 0.30 mmol)を供給し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン 6:1)の後に、32.5 mg (60%)のわずかに黄色の固体を得た: []20 D +28.0 (c 0.2, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.63 (s, 9 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 1.86 (m, 2 H), 4.03 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.56 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 1.3, 7.8, 28.2, 31.5, 51.8, 66.3, 72.8, 97.1, 114.4, 117.8, 122.6, 131.3, 132.8, 135.0, 137.2, 142.9, 144.3, 146.6, 149.2, 150.1, 157.4, 173.9; C23H25N3O4Si (M-Boc+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1614,実測値435.1612; LRMS (EI) m/z 535 (M+), 479, 435, 391, 362, 335.
【００６２】
(3) (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン (20)
実施例 (2)で製造した化合物 (75.5 mg, 0.141 mmol)及びTFA (500 mL)のCH2Cl2 (2 mL)溶液を、室温下で3時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3 (50 mL)へ注ぎ、AcOEt (10 x 15 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)により精製し、55.4 mg (90%)の黄色の固体を得た: []20 D +18.7 (c 0.15, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.40 (s, 9 H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.08 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.6, 7.2, 30.8, 51.8, 65.5, 72.7, 97.0, 107.2, 116.8, 122.0, 130.7, 134.0, 134.7, 139.9, 141.7, 145.8, 146.9, 151.2, 157.5, 173.7; C23H25N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1614,実測値435.1613; LRMS (EI) m/z 435 (M+), 391, 376, 335, 290.
実施例9
(20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造
【００６３】
(1) 3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル イソニトリル
イソニトリルを、実施例9-(1)記載の手順と同一の手順に従い2工程で製造した。第一工程においては、3-アミノホルムアミド (1.80 g, 13.2 mmol)のBoc-保護を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5)後、2.65 g (85%)の3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノホルムアミドを白色固体として得た。次いでこの中間体(412 mg, 1.74 mmol)を実施例5-(1)に記載の条件に付し、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:1)後、190 mg (50%)の褐色の固体を得た: IR (NaCl, cm-1) 3318, 2126, 1715, 1603, 1547, 1433, 1236, 1162, 782; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.49 (s, 9 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.60 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.2, 81.3, 116.0, 118.9, 120.6, 129.8, 139.5, 152.3, 163.6; C12H14N2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 218.1055,実測値218.1047; LRMS (EI) m/z 218 (M+), 196, 162, 152, 118.
【００６５】
(2) (20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシン
実施例1-(2) に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物 (44.5 mg, 0.10 mmol)及び実施例 (1)で製造した化合物(65.5 mg, 0.3 mmol)を得、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5; CHCl3/アセトン 5:1)の後、23.1 mg (43%)のわずかに黄色の油を得た。この中間体(14.7 mg, 0.027 mmol)を、実施例9-(3)に記載の条件に従い脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 9:1)の後、その他の異性体を除いて、11.8 mg (99%)の(20S)-11-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンを黄色の固体として得た: []20 D +15.0 (c 0.1, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 0.44 (s, 9 H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 5.14 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 4:1) 1.1, 7.4, 31.0, 51.7, 65.6, 97.9, 107.9, 117.8, 119.7, 125.9, 127.1, 129.0, 130.4, 135.4, 144.3, 149.5, 149.9, 151.1, 157.6, 175.3; C23H25N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 435.1614,実測値435.1626; LRMS (EI) m/z 435 (M+), 406, 391, 376, 335.
実施例10
(20S)-11-フルオロ-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの製造(図5参照)
【００６６】
(1) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼン(22) 2-フルオロ-4-ニトロアニリン(21) [Katritsky, A. R. et al., J. Org. Chem., 51, 5039 (1986)に従い製造] (2.16 g, 13.9 mmol)のCH2Cl2 (25 mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.19 g, 14.6 mmol)、トリエチルアミン (2.95 mL, 20.8 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン (210 mg, 1.67 mmol)を連続的に添加し、反応混合物を室温下で16時間攪拌した。最終の溶液をCH2Cl2 (75 mL)で希釈し、氷冷5% クエン酸 (4 x 50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 9:5)に付し、溶離順に最初に1.95 g (55%)のモノ−保護誘導体である4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼンを、第二に1.13 g (23%)のビス−保護誘導体である4-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-1-ニトロベンゼンを得た。モノ−保護誘導体の特徴は以下の通りであった: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.52 (s, 9 H), 6.99 (br s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.03 (br d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.34 (br t, J = 8.5 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.1, 82.5, 110.9 (d, JCF = 23 Hz), 118.3, 120.8, 133.5, 141.7, 150.1 (d, JCF = 243 Hz), 151.4; C11H13FN2O4 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 256.0859,実測値258.0854; LRMS (EI) m/z 256 (M+), 200, 182, 57.
【００６８】
(2) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロアニリン (24)
ニトロ基のアミン基への還元を、古典的手順に従い行った。Ram, S. et al., Tetrahedron Lett., 25, 3415 (1984)を参照のこと。実施例 (1)で製造した化合物 (1.62 g, 6.32 mmol)及びギ酸アンモニウム(1.70 g, 27 mmol)の無水MeOH (12 mL)溶液に、10% Pd-C (400 mg)を一度に添加した。室温で2時間後、最終の溶液をセライトでろ過し、濃縮し、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 9:1)に付し、1.40 g (98%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CD3SOCD3) 1.40 (s, 9 H), 5.22 (s, 2 H), 6.25-6.35 (m, 2 H), 6.93 (br t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.29 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.5, 80.4, 102.1 (d, JCF = 24 Hz), 110.7, 117.2, 122.8, 143.4, 153.1, 154.1 (d, JCF = 244 Hz); C11H15FN2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 226.1118,実測値226.1116; LRMS (EI) m/z 226 (M+), 170, 126, 83, 57.
【００６９】
(3) 4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロフェニル イソニトリル(25)
ジシクロヘキシルカルボジイミド (1.51 g, 7.31 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)攪拌溶液に、0℃下、ギ酸 (275 mL, 7.31 mmol)を滴下した。10 分後、得られた混合物を、CH2Cl2 (10 mL)及びピリジン (0.61 mL, 7.50 mmol)中の実施例 (2)で製造した化合物 (1.28 g, 5.66 mmol)の溶液へ5分かけて添加した。次いで反応混合物を室温まで暖め、16時間攪拌した。セライトでろ過した後、最終の溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/AcOEt 85:15)に付し、1.44 g (100%)の4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロホルムアミドを白色固体として得た。この中間体(1.38 g, 5.43 mmol)をCH2Cl2 (20 mL)に0℃下で溶解し、テトラブロモメタン (1.93 g, 5.80 mmol)、トリフェニルホスフィン (1.52 g, 5.80 mmol)及び1.4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO, 650 mg, 5.80 mmol)を連続的に添加した。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を氷冷Et2O (20 mL)で摩砕し、セライトでろ過した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt 95:5〜9:1)により精製し、660 mg (51%)のわずかに褐色の固体を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.51 (s, 9 H), 6.76 (br s, 1 H), 7.05-7.20 (m, 2 H), 8.17 (br t, J = 8.6 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 28.1, 81.8, 113.3 (d, JCF = 25 Hz), 119.7, 123.0, 128.6, 150.6 (d, JCF = 242 Hz), 151.8, 164.2; C12H13FN2O2 (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 236.0961,実測値236.0952; LRMS (EI) m/z 236 (M+), 180, 163, 136, 08, 57.
【００７０】
(4) (20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリル-カンプトテシン(26)及び(20S)-10-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-9-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(27) (それぞれが1.9:1の混合物)
【００７１】
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(66.8 mg, 0.15 mmol)及び実施例 (3)で製造した化合物(110 mg, 0.50 mmol)を提供し、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 96:4; CHCl3/アセトン 10:1)の後、前記位置異性体を含む47.6 mg (57%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.54 (d, J = 4.9 Hz, 9 Hマイナー), 0.65 (s, 9 Hメジャー), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.93 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hマイナー), 5.25 (br s, 2 Hメジャー), 5.25 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hメジャー), 5.30 (br s, 2 Hマイナー), 5.68 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hマイナー), 5.69 (d, J = 16.3 Hz, 1 Hメジャー), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1 Hマイナー), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1 Hメジャー), 7.52 (s, 1 Hマイナー), 7.53 (s, 1 Hメジャー), 7.74 (d, J = 12.1 Hz, 1 Hメジャー), 7.92 (br d, J = 9.3 Hz, 1 Hマイナー), 8.60 (br t, J = 8.4 Hz, 1 Hマイナー), 9.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 Hメジャー); C28H32FN3O6Siについて計算したHRMS (EI) m/z 553.2044,実測値553.2022; LRMS (EI) m/z 553 (M+), 493, 479, 453, 435, 424, 409, 394, 380, 353.
【００７３】
(5) (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン(28)
実施例 (4)で製造した化合物 (41.3 mg, 0.0746 mmol)を、実施例9-(3)に記載の条件に従い脱保護した。ワークアップ（workup）後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/アセトン/MeOH 70:10:1.5)に付し、溶離順に最初に14.1 mg (42%)の純粋な(20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリル-カンプトテシン、次いで (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-10-アミノ-9-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの約1:1混合物15.2 mgを得た。(20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの特徴は以下の通りであった: []20 D +20.0 (c 0.2, CHCl3/MeOH 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.59 (s, 9 H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.86 (br s, 1 H), 4.31 (br s, 2 H), 5.21 (br s, 2 H), 5.26 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) 1.4, 7.7, 31.4, 51.9, 66.1, 72.7, 97.1, 109.4, 113.6 (d, JCF = 20 Hz), 117.3, 130.8, 134.4, 136.4, 140.2, 142., 146.5, 147.6, 150.6, 153.9, 154.0 (d, JCF = 251 Hz), 157.6, 173.9; C23H24FN3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 453.1520,実測値453.1500; LRMS (EI) m/z 453 (M+), 424, 409, 394, 352, 181, 131, 119.
実施例11
(20S)-11,12-ジフルオロ7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-9,10-ジフルオロ7-トリメチルシリルカンプトテシン(それぞれ3:1の混合物)の製造
【００７４】
実施例1-(2)に記載の手順に従い、実施例1-(1)で製造した化合物(44.5 mg, 0.10 mmol)及び2,3-ジフルオロフェニル イソニトリル [Weber, W. P. et al., Tetrahedron Lett., 13, 1637 (1972)の手順に従い、収率20%で製造し、ワークアップ前に室温で2日間攪拌した] (42 mg, 0.30 mmol)を得、フラッシュクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 95:5; CHCl3/アセトン 10:1〜4:1)の後、前記の位置異性体を含む22.6 mg (50%)のわずかに黄色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 Hマイナー), 0.65 (s, 9 Hメジャー), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1 Hマイナー), 3.97 (br s, 1 Hメジャー), 5.0-5.47 (m, 3 H), 5.68 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 16.4 Hz, 1 Hマイナー), 7.31 (m, 1 Hマイナー), 7.44 (dt, J = 9.4, 7.4 Hz, 1 Hメジャー), 7.59 (s, 1 Hマイナー), 7.60 (s, 1 Hメジャー), 7.68 (m, 1 Hマイナー), 7.93 (m, 1 Hメジャー); C23H22F2N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 456.1317,実測値456.1321; LRMS (EI) m/z 456 (M+), 438, 428, 412, 383, 356, 327.
実施例12
20S-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシンの製造
【００７６】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(トリイソプロピルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン 2, (200 mg, 0.598 mmol) とトリイソプロピルシリル-2-プロピニルブロミド (329 mg, 1.196 mmol)とを組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、41.1 mg (13%)の白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.91 (t, J = 7 Hz, 6 H), 0.99 (s, 18 H), 1.71 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3.65 (s, 1 H), 5.0-5.2 (m, 3 H), 5.45 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 7.7, 11.2, 18.7, 31.7, 44.6, 66.5, 71.9, 87.7, 100.1, 116.6, 118.2, 148.6, 158.0, 173.4; について計算したHRMS (EI) m/z C22H32INO4Si (M+) 529.1162,実測値529.1145; LRMS (EI) m/z 529 (M+), 486, 442, 82, 59.
【００７８】
(2) (20S)-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシン
実施例1-(2)に記載の方法に従い、前記のピリドン(41 mg, 0.077 mmol)から23.3 mg (60%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +31.7 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3026, 3008, 2996, 2962, 2950, 2932, 2892, 2869, 1742, 1658, 1598, 1555, 1466, 1230, 1220, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.02 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 18 H), 1.60-2.0 (m, 5 H), 2.17 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 5.76 (d, J = 16, 1 H), 7.61 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 7 Hz 1 H), 8.20 (t, J = 7 Hz, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 7.9, 13.5, 19.2, 31.7, 52.6, 66.5, 72.9, 98.4, 118.6, 127.1, 129.7, 130.2, 130.4, 133.6, 136.3, 145.0, 146.0, 150.3, 150.6, 157.4, 174.1; C29H36N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 504.2444,実測値504.2436; LRMS (EI) m/z 504 (M+), 461, 433, 419, 405, 391, 375, 361, 347, 311, 275, 174, 93, 69, 59.
実施例13
20S-7-トリイソプロピルシリルカンプトテシンの製造
【００７９】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(トリエチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)とトリエチルシリル-2-プロピニルブロミド (210 mg, 0.90 mmol)とを組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、97.0 mg (45%)の白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.54 (q, J = 8 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 8 Hz, 12 H), 1.74 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 1 H), 4.9-5.1 (m, 3 H), 5.46 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 4.1, 7.4, 7.6, 31.5, 44.5, 66.3, 71.8, 88.7, 99.2, 100.0, 116.5, 118.1, 148.5, 158.0, 173.2; C19H26INO4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 487.0676,実測値487.0688; LRMS (EI) m/z 487 (M+), 458, 430, 420, 402, 360, 332, 153, 141, 125, 96, 83, 68, 57.
【００８１】
(2) (20S)-7-トリエチルシリルカンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(48.7 mg, 0.1 mmol)より29.8 mg (65%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +35.9 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3015, 3002, 2960, 2935, 1741, 1658, 1599, 1219, 1199, 1158; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.80-1.00 (m, 12 H), 1.0-1.18 (m, 6 H), 1.70-1.90 (m, 2 H), 5.22-5.27 (m, 3 H), 5.69 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 7 Hz 1 H), 8.18 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 5.0, 7.6, 7.9, 31.7, 52.1, 66.5, 72.9, 97.7, 118.3, 127.4, 127.9, 129.7, 131.2, 132.6, 136.1, 142.6, 146.6, 147.9, 150.2, 150.9, 157.6, 174.1; C26H30N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 462.1975,実測値462.1982; LRMS (EI) m/z 462 (M+), 433, 418, 405, 389, 361, 256, 220, 205, 189, 178, 149, 137, 123, 109, 95, 81, 69, 57.
実施例14
(20S)-7-(ジメチル-(1エS,2エS,5エS) 7,7 ジメチルノルピニルシリル)カンプトテシンの製造
【００８２】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(ジメチル-(1S,2S,5S) 7,7 ジメチルノルピニルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)を、ジメチル-(1S, 2S, 5S)7,7 ジメチルノルピニルシリル-2-プロピニルブロミド (281 mg, 0.90 mmol)と組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、100.8 mg (39%)の白色のフォームを得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.10 (d, J = 2 Hz, 6 H), 0.48-0.70 (m, 2 H), 0.72 (s, 3 H), 0.93 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.15-1.40 (m, 3 H), 1.60-1.85 (m, 6 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.05-2.20 (m, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 4.95 (m, 3 H), 5.46 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 0.78, 7.8, 20.2, 23.1, 24.0, 24.8, 25.3, 27.0, 31.3, 31.7, 39.7, 40.7, 44.7, 49.1, 66.5, 71.9, 91.0, 98.5, 100.3, 116.6, 118.3, 148.7, 158.0, 173.4.
【００８４】
(2) (20S)-7-(ジメチル-(1エS,2エS,5エS) 7,7 ジメチルノルピニルシリル)カンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(57.0 mg, 0.1 mmol)より、29.4 mg (54%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +29.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3020, 3000, 2980, 2972, 2939, 2914, 2824, 2867, 1741, 1658, 1599, 1556, 1264, 1231, 1201, 1157, 843; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.50-0.70 (m, 8 H), 0.90-1.10 (m, 9 H), 1.10-1.35 (m, 4 H), 1.40-1.60 (m, 3 H), 1.72 (m, 1 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 2.05-2.11 (m, 2 H), 5.25 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.69 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.72 (t, J= 8 Hz, 1 H), 8.10-8.2 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 1.4, 7.9, 19.9, 23.0, 24.6, 25.3, 26.8, 31.6, 31.7, 39.6, 40.5, 49.3, 52.0, 66.5, 72.9, 97.7, 118.3, 127.3, 128.3, 129.7, 131.2, 132.1, 134.6, 144.6, 146.6, 148.0, 150.2, 150.9, 157.6, 174.0; C32H38N2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 542.2601,実測値542.2588; LRMS (EI) m/z 542 (M+), 498, 487, 460, 443, 431, 406, 387, 377, 362, 333, 318, 304, 289, 275, 219, 178, 166, 141, 115, 95, 67.
実施例15
(20S)-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル)カンプトテシン
【００８５】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード-3-オキソ-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
Ricoら(J. Org. Chem. 1994, 59, 415)により引用される手順に従い、ヨードピリドン2(150 mg, 0.450 mmol)を、3-シアノプロピルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (165 mg, 0.678 mmol)、K2CO3 (124 mg, 0.90 mmol)、Bu4N+Br- (14.5 mg, 0.045 mmol)、H2O (0.02 mL)及びトルエン (3.6 mL)と組み合わせた。この混合物を1時間還流した。ろ過及びクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)の後、34.0 mg (15%)の白色の油を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.17 (s, 6 H), 0.70-0.80 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.70-1.90 (m, 4 H), 2.39 (t, J = 7, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 4.9-5.22 (m, 3 H), 5.51 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) -2.1, 7.8, 15.4, 20.5, 20.6, 31.6, 44.6, 66.4, 71.9, 89.1, 99.6, 100.0, 116.7, 118.3, 119.7, 148.8, 158.0, 173.3; C19H23IN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 498.0472,実測値498.0480; LRMS (EI) m/z 498 (M+), 483, 470, 445, 430, 416, 402, 392, 371, 348, 335, 306, 290, 266, 223, 202, 185, 163, 136, 126, 109, 98, 81, 69, 57.
【００８７】
(2) (20S)-7-(3-シアノプロピルジメチルシリル)カンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記のピリドン(25.0 mg, 0.05 mmol)より、9.8 mg (41%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +34.3 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3025, 3016, 1741, 1659, 1600, 1264, 1222; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.71 (s, 6 H), 1.05 (t, J = 7 Hz,3 H), 1.26 (m, 2 H),1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2 H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8 Hz 1 H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.2, 7.9, 16.8, 20.7, 20.73, 31.7, 50.9, 66.5, 72.8, 97.9, 118.5, 119.2, 127.7, 127.8, 130.0, 131.4, 131.9, 135.2, 141.9, 146.3, 148.1, 150.3, 151.1, 157.5, 174.0; C26H27N3O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 473.1771,実測値473.1755; LRMS (EI) m/z 473 (M+), 444, 429, 414, 400, 389, 373 362, 344, 331, 303, 289, 2.75, 245, 219, 166, 152, 130, 98, 71.
実施例16
(20S)-7-(3-ハロプロピルジメチルシリル)カンプトテシンの製造
【００８８】
(1) (S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-6-ヨード(及び6-ブロモ)-3-オキソ-7-(3-クロロプロピルジメチルシリル-2-プロピニル)-1H-ピラノ[3,4-c]-8-ピリドン
実施例1-(1)に記載の手順に従い、[ヨードピリドン 2 (150 mg, 0.450 mmol) と3-クロロプロピルジメチルシリル-2-プロピニルブロミド (228 mg, 0.90 mmol)とを組み合わせた。クロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt 9:1)により、75.4 mg (33%)の透明な油を得た。NMR分析は、アルキルブロミド、更には所望のクロロ誘導体の存在を前者有利に1．6：1の割合で示した: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.09 (s, 6 H), 0.60-0.70 (m, 2 H), 0.85-0.89 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.60-1.95 (m, 4 H), 3.33 (t, J= 7 Hz, 2 H,ヨードに割り当てられる), 3.44 (t, J = 7 Hz, 2 H,ブロモに割り当てられる), 3.75 (s, 1 H), 4.91-5.18 (m, 3 H), 5.42 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H).
【００９０】
(2) (20S)-7-(3-ハロプロピルジメチルシリル)カンプトテシン
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記のピリドン(51 mg, 0.1 mmol)により、23 mg (49%)の明るい黄色の固体を得た。スペクトルデータの分析により、この固体を、クロロ、ブロモ及びヨード誘導体（1．6：1：1．3）の3成分混合物として同定した: []20 D +30.8 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3012, 2980, 2963, 2933, 1742, 1658, 1600, 1556, 1258, 1233, 1218, 1200, 1158, 1045, 843, 822, 794; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.18-1.30 (m, 2 H), 1.60-2.0 (m, 4 H), 3.15 (t, J= 7 Hz, 2 H,ヨードに割り当てられる), 3.36 (t, J= 7 Hz, 2 H,ブロモに割り当てられる), 3.48 (t, J = 7 Hz, 2 H, クロロに割り当てられる), 3.88 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.74 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.62-7.66 (m, 2 H), 7.87 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.2, 7.9, 14.7, 27.5, 31.7, 47.4, 51.9, 66.4, 72.8, 98.2, 118.6, 127.7, 127.9, 130.0, 131.0, 132.0, 135.2, 146.1, 147.6, 150.2, 157.5, 174.0; C25H27ClN2O4Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 482.1429,実測値482.1413; LRMS (EI) m/z 482 (M+), 453, 438, 361, 305, 275.
実施例17
(20S)10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシンの製造
【００９１】
実施例1-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(34.5 mg, 0.071 mmol)及びp-アセトキシイソニトリルより、21.3 mg (58%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +36.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3000, 2958, 2931, 2902, 2885, 2859, 1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256, 1232, 1195, 1166, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.80-2.00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.31.(s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.6, 7.9, 19.3, 21.5, 27.2, 31.7, 52.5, 66.5, 72.9, 97.7, 118.4, 120.4, 124.8, 132.1, 133.2, 136.7, 142.8, 146.2, 146.4, 149.0, 150.2, 150.8, 157.5, 169.1, 174.1; LRMS (EI) m/z 520 (M+), 478, 463, 421, 377, 347, 320, 291, 57.
【００９３】
実施例18
(2) (20S)10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン
実施例2-(2)に記載の手順に従い、前記ピリドン(34.5 mg, 0.071 mmol)より、同一のクロマトグラフィー条件を使用して、21.3 mg (58%)の明るい黄色の固体を得た: []20 D +36.2 (c 0.2, CH2Cl2); IR (CHCl3, cm-1) 3029, 3000, 2958, 2931, 2902, 2885, 2859, 1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256, 1232, 1195, 1166, 1045; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.69 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.80- 2.00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 5.30 (d, J = 16 Hz 1 H), 5.31.(s, 2 H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 0.6, 7.9, 19.3, 21.5, 27.2, 31.7, 52.5, 66.5, 72.9, 97.7, 118.4, 120.4, 124.8, 132.1, 133.2, 136.7, 142.8, 146.2, 146.4, 149.0, 150.2, 150.8, 157.5, 169.1, 174.1; C28H32N2O6Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 520.2030,実測値520.2014 LRMS (EI) m/z 520 (M+), 478, 463, 421, 377, 347, 320, 291, 57.
実施例19
【００９４】
(20S)10-ヒドロキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトテシン
実施例5に記載の手順に従い、実施例18に記載の化合物(13.4 mg, 0.026 mmol)をヒドロキシ誘導体に変換した。分離用TLCプレート上における精製(2:1 CH2Cl2:アセトン)により、10.6 mg (85%)の黄色の固体を得た: []20 D +17.4 (c 0.2, 3:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (300 MHz, 3:1 CDCl3/CD3OD) 0.66 (s, 6 H), 0.88-1.05 (m, 12 H), 1.80- 2.00 (m, 2 H), 5.25-5.30 (m, 3 H), 5.70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J 1= 9 Hz, J 2= 2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (3:1) CDCl3:CD3OD) 8.1, 20.6, 27.6, 30.4, 31.9, 53.6, 66.5, 73.9, 98.6, 112.1, 118.8, 123.3, 132.1, 135.6, 137.4, 141.6, 143.8, 147.3, 148.4, 152.6, 157.5, 158.7, 174.7; C26H30N2O5Si (M+) について計算したHRMS (EI) m/z 478.1924,実測値478.1947 LRMS (EI) m/z 478 (M+), 434, 421, 377, 304, 284, 227, 178, 149, 137, 109, 97, 83, 69, 57.
本発明を、前記の実施例と結びつけて詳細に記載したけれども、このような詳細な記載は単にその目的のためだけであり、添付の請求の範囲により限定されることを除いて本発明の精神から離れることなく当業者は改変を行うことができることを理解すべきである
【図面の簡単な説明】
【図１】 式１の化合物の調製に関する一般合成スキームの図である。
【図２】 (20S)-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図３】 (20S)-10-アセトキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシン及び(20S)-10-ヒドロキシ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図４】 (20S)-10-アミノ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図５】 (20S)-10-アミノ-11-フルオロ-7-トリメチルシリルカンプトテシンの合成の図である。
【図６】 イリノテカンの新規類似体の合成の図である。
Claims (15)
- 構造：
を有する化合物又はその医薬上許される塩。
（式中、
R 1 は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、-C(O)Rf（式中、Rfはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシル基、アミノ基又はヒドロキシル基である）、アミノ基、-SRc（式中、Rcは水素、-C(O)Rf、アルキル基、又はアリール基である）、-OC(O)Rd（式中、Rdはアルキル基である）若しくは-OC(O)ORd（式中、Rdはアルキル基である）であり、
R 2 はヒドロキシル基であり、
R3はＨ、Ｆ、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、又はシアノ基であり、又はR2及びR3は一緒になって式-O(CH2)nO-（式中、ｎは整数１又は２を表す）の基を形成し、
R4はＨ、Ｆ、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、又はC1-3アルコキシル基であり、
R5はC1-10アルキル基、又はプロパルギル基であり、かつ
R6、R7及びR8は独立にC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基又は-(CH2)NR9基（式中、Ｎは１〜10の範囲内の整数であり、かつR9はヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である。） - R4がＨである請求の範囲第１項記載の化合物。
- R 1 が、Ｈ、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基又はC1-3アルコキシル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- R1 がアルキル基又はアミノ基であって、R 1 としての前記アルキル基が、C1-3ペルハロアルキル基又はC1-3アミノアルキル基であり、R 1 としての前記アミノ基が、C1-3アルキルアミノ基又はC1-3ジアルキルアミノ基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- R 1 が、シアノ基又はヒドロキシル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- R1 がアルキル基又はアミノ基であって、R 1 としての前記アミノ基が、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、R 1 としての前記アルキル基が、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、又はジメチルアミノメチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- R3がＦ、アミノ基、又はヒドロキシル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- R5がエチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- R6、R7及びR8が独立に同じであり、又は異なり、C1-6アルキル基、フェニル基又は-(CH2)NR9基（式中、Ｎは１〜６の範囲内の整数であり、かつR9はヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基である）である請求の範囲第１項記載の化合物。
- R6、R7及びR8がメチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- R3がＦである請求の範囲第１項記載の化合物。
- 化合物が7-トリメチルシリル-10-ヒドロキシカンプトテシンである請求の範囲第１項記載の化合物。
- 医薬有効量の請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする、患者を治療するための医薬組成物。
- 医薬有効量の請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬上許される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、非ヒト患者の治療方法。
- 化合物が7-tert-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシカンプトテシンである請求の範囲第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/921,102 US6150343A (en) | 1993-06-30 | 1997-08-29 | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US08/921,102 | 1997-08-29 | ||
| PCT/US1998/017683 WO1999009996A1 (en) | 1997-08-29 | 1998-08-26 | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001513567A JP2001513567A (ja) | 2001-09-04 |
| JP2001513567A5 JP2001513567A5 (ja) | 2006-01-05 |
| JP4903936B2 true JP4903936B2 (ja) | 2012-03-28 |
Family
ID=25444921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000507386A Expired - Fee Related JP4903936B2 (ja) | 1997-08-29 | 1998-08-26 | カンプトテシン類似体及びその調製方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6150343A (ja) |
| EP (1) | EP1017399B1 (ja) |
| JP (1) | JP4903936B2 (ja) |
| AT (1) | ATE418338T1 (ja) |
| AU (1) | AU760543B2 (ja) |
| CA (1) | CA2302226C (ja) |
| DE (1) | DE69840388D1 (ja) |
| ES (1) | ES2320183T3 (ja) |
| WO (1) | WO1999009996A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136978A (en) * | 1993-06-30 | 2000-10-24 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6743917B2 (en) | 1993-06-30 | 2004-06-01 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6150343A (en) * | 1993-06-30 | 2000-11-21 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| US6207832B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| WO2002062340A1 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Highly lipophilic camptothecin prodrugs, methods of preparation, and formulations thereof |
| US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
| US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
| WO2003099825A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-12-04 | University Of Pittsburgh | Synthesis of polycyclic quinolines |
| CN100425611C (zh) | 2003-12-17 | 2008-10-15 | 比奥纽默里克药物公司 | 制备喜树碱衍生物的方法 |
| US7346153B2 (en) * | 2004-11-12 | 2008-03-18 | International Business Machines Corporation | Dynamically alerting callers of changes to menu structures in a telephone prompting system |
| PE20080145A1 (es) | 2006-03-21 | 2008-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1 |
| AU2007232206B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-04-04 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP5308447B2 (ja) * | 2007-10-16 | 2013-10-09 | バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | Ｃ１０−置換カンプトテシン類似体 |
| CA2700905C (en) * | 2007-10-16 | 2015-02-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | C7-substituted camptothecin analogs |
| PE20091102A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1 |
| WO2016064900A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods and systems for camptothecin analog synthesis |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5405963A (en) * | 1993-06-10 | 1995-04-11 | Smithkline Beecham Corporation | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues |
| US6743917B2 (en) * | 1993-06-30 | 2004-06-01 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6211371B1 (en) | 1993-06-30 | 2001-04-03 | University Of Pittsburgh | Intermediates in the synthesis of camptothecin and related compounds and synthesis thereof |
| US6136978A (en) * | 1993-06-30 | 2000-10-24 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6252079B1 (en) * | 1993-06-30 | 2001-06-26 | University Of Pittsburgh | Intermediates in the synthesis of camptothecin and related compounds and synthesis thereof |
| US6150343A (en) | 1993-06-30 | 2000-11-21 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US5744605A (en) | 1993-06-30 | 1998-04-28 | University Of Pittsburgh | Intermediates in the synthesis of (+) camptothecin and related compounds and synthesis thereof |
| KR100516593B1 (ko) * | 1996-08-19 | 2005-09-22 | 바이오누머릭 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 고 친유성 캠프토테신 유도체 |
| US6169080B1 (en) * | 1997-02-13 | 2001-01-02 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
| WO1998035940A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
| US6948279B1 (en) | 1997-04-22 | 2005-09-27 | Caldwell Manufacturing Company | Support system for laterally removable sash |
| US6057303A (en) * | 1998-10-20 | 2000-05-02 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic Camptothecin derivatives |
| US6403604B1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-06-11 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based camptothecin derivatives |
| US7687497B2 (en) * | 2007-10-16 | 2010-03-30 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | C10-substituted camptothecin analogs |
-
1997
- 1997-08-29 US US08/921,102 patent/US6150343A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-26 ES ES98944535T patent/ES2320183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 JP JP2000507386A patent/JP4903936B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 AU AU92056/98A patent/AU760543B2/en not_active Ceased
- 1998-08-26 WO PCT/US1998/017683 patent/WO1999009996A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-26 EP EP98944535A patent/EP1017399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 DE DE69840388T patent/DE69840388D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 AT AT98944535T patent/ATE418338T1/de active
- 1998-08-26 CA CA2302226A patent/CA2302226C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-07 US US09/633,561 patent/US6455699B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-20 US US10/251,153 patent/US20030105324A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-29 US US10/629,432 patent/US7271159B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-09 US US11/825,729 patent/US7514418B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-31 US US11/981,059 patent/US7655640B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2302226C (en) | 2010-08-24 |
| ATE418338T1 (de) | 2009-01-15 |
| US7271159B2 (en) | 2007-09-18 |
| JP2001513567A (ja) | 2001-09-04 |
| EP1017399A1 (en) | 2000-07-12 |
| US20030105324A1 (en) | 2003-06-05 |
| US7655640B2 (en) | 2010-02-02 |
| ES2320183T3 (es) | 2009-05-19 |
| US7514418B2 (en) | 2009-04-07 |
| US6150343A (en) | 2000-11-21 |
| US6455699B1 (en) | 2002-09-24 |
| WO1999009996A1 (en) | 1999-03-04 |
| US20040029835A1 (en) | 2004-02-12 |
| US20080269169A1 (en) | 2008-10-30 |
| CA2302226A1 (en) | 1999-03-04 |
| AU760543B2 (en) | 2003-05-15 |
| AU9205698A (en) | 1999-03-16 |
| DE69840388D1 (de) | 2009-02-05 |
| US20070259905A1 (en) | 2007-11-08 |
| EP1017399B1 (en) | 2008-12-24 |
| EP1017399A4 (en) | 2002-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7514418B2 (en) | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof | |
| NO322511B1 (no) | Derivater av camptothecin og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kreft | |
| JP4638987B2 (ja) | カンプトテシン類似体及びその調製方法 | |
| JP4923067B2 (ja) | カンプトテシン誘導体及びその応用 | |
| US6743917B2 (en) | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof | |
| JP5467046B2 (ja) | Ｃ７−置換カンプトテシン類似体 | |
| KR100706566B1 (ko) | 5환성 탁산 화합물 | |
| US7687496B2 (en) | C7-substituted camptothecin analogs | |
| JP5308447B2 (ja) | Ｃ１０−置換カンプトテシン類似体 | |
| Versace | The silatecans, a novel class of lipophilic camptothecins | |
| CN115594683B (zh) | 谷氨酰胺酶gls1抑制剂及其制备方法与应用 | |
| CN101495484B (zh) | 具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050825 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050825 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090413 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090713 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090721 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091013 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100812 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101112 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101119 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101210 |
|
| RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20110304 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110304 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110428 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110502 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110609 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110908 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110915 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111005 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111013 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111109 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111208 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120106 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150113 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |