CN103237781B - 2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由价格低廉的原料有效地制造4，5－二烷氧基－2－羟基苯甲酸的方法。通式（2）所示的2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法，其特征在于，在浓盐酸中使溴与通式（1）所示的3，4－二烷氧基苯甲酸反应。（式中，R1和R2各自独立地表示低级烷基）（式中，R1和R2与上述相同）。

Description

2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法
技术领域
本发明涉及作为药品等的合成中间体有用的2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法。
背景技术
4，5－二烷氧基－2－羟基苯甲酸（3）作为各种药品或农药的原料、合成中间体而被知悉，作为其制造方法，已知有如下方法，即，如下述反应式所示，在酯系、酮系或酰胺系溶剂中，使路易斯酸与2，4，5－三烷氧基苯甲酸（a）反应，由此选择性地将2位的甲氧基脱甲基化（专利文献1）。
（式中，R1和R2各自独立地表示低级烷基）
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2006/022252号小册子
专利文献2：日本特开2003－252826号公报
发明内容
然而，在上述方法中，作为原料使用的2，4，5－三烷氧基苯甲酸的制造繁杂，存在价格变高的问题，而且，需要使用化学计量以上的四氯化钛、氯化铝之类的金属试剂，这种金属试剂不耐水，需要在非水系中实施，管理繁杂。此外，存在必须大量使用有机溶剂的问题。
因此，本发明的课题在于提供一种由价格低廉的原料有效地制造4，5－二烷氧基－2－羟基苯甲酸的方法。
于是，作为价格低廉的原料，本发明人着眼于3，4－二烷氧基苯甲酸，并对在该化合物的6位选择性地导入羟基的方法进行了研究。对下述反应进行了研究，即，首先，使用价格低廉的3，4－二烷氧基苯甲酸作为原料，将该苯甲酸的6位卤化，接着将该卤素水解。该3，4－二烷氧基苯甲酸的6位的卤化反应已知有在卤代烃、醚、羧酸、酯等有机溶剂中进行的方法（专利文献2），但是该方法在苯甲酸的6位以外的位置也进行了卤化，这些副产成分难以分离，而且收率也为78％左右，无法充分令人满意。于是进一步进行了研究，结果完全意外地发现，如果在浓盐酸中使用溴进行该反应，则能高收率、且选择性地将3，4－二烷氧基苯甲酸的6位高选择性地溴化。进而发现，如果在铜化合物和胺化合物存在的条件下将所得的2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸水解，则能够得到高收率且高纯度的4，5－二烷氧基－2－羟基苯甲酸，从而完成了本发明。
即，本发明提供通式（2）所示的2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法，其特征在于，在浓盐酸中使溴与通式（1）所示的3，4－二烷氧基苯甲酸反应。
（式中，R1和R2各自独立地表示低级烷基）
（式中，R1和R2与上述相同）
此外，本发明提供通式（3）所示的4，5－二烷氧基－2－羟基苯甲酸的制造方法，其特征在于，在浓盐酸中使溴与通式（1）所示的3，4－二烷氧基苯甲酸反应，接着将得到的通式（2）所示的2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸在铜化合物和胺化合物存在的条件下水解。
（式中，R1和R2与上述相同）
（式中，R1和R2与上述相同）
（式中，R1和R2与上述相同）
根据本发明方法，通过工业上有利的反应条件，能够由价格低廉的3，4－二甲氧基苯甲酸得到高收率且高纯度的2－溴－4，5－二甲氧基苯甲酸，而且在工业上有利地得到高纯度的4，5－二甲氧基－2－羟基苯甲酸。
具体实施方式
若以反应式表示本发明方法，则如下所示。
（式中，R1和R2与上述相同）
［工序1］
工序1是在浓盐酸中使溴与通式（1）所示的3，4－二烷氧基苯甲酸（以下，也称为化合物（1））反应，得到通式（2）所示的2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸（以下，也称为化合物（2））的工序。
通式（1）～（3）中，R1和R2各自独立地表示低级烷基。作为低级烷基，可举出碳原子数1～6的直链或支链烷基，具体可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。其中，特别优选R1和R2为甲基。
原料化合物（1）能够容易地获得，特别是R1和R2均为甲基的3，4－二甲氧基苯甲酸能够价格低廉地获得。
本发明的工序1的反应在浓盐酸中进行。以往，该反应在乙酸乙酯等有机溶剂中进行（参照专利文献2），完全不知道在浓盐酸这样的无机溶剂中进行。使用的浓盐酸中的氯化氢浓度优选30％以上，更优选33％以上，进一步优选33～40％。
溴的使用量优选相对于化合物（1）为1.0～2.0当量，更优选1.0～1.5当量，特别优选1.0～1.1当量。在本反应中，溴的使用量以1.0～1.1当量这样的少量即可充分进行反应，副产物的生成少。
反应优选10～45℃，特别优选10～35℃。这些温度为常温，可无需任何能量地进行反应。反应时间根据规模等而不同，2～10小时、4～8小时就足够。
通过这些反应，能够选择性且高纯度地得到2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸。根据本反应，由于溴化在6位高选择性地进行，因此能够高收率地得到副产物少而高纯度的目标物。
［工序2］
工序2是在铜化合物和胺化合物存在的条件下将化合物（2）水解而得到通式（3）所示的4，5－二烷氧基－2－羟基苯甲酸（以下，也称为化合物（3））的工序。
作为所使用的铜化合物，可举出硫酸铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、氧化亚铜、氧化铜、乙酸铜、铜粉末等，其中特别优选硫酸铜。作为胺化合物，可举出仲胺、叔胺、芳香族胺。更具体而言，可举出吡啶、二烷基胺、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、三烷基胺等。这些胺化合物中特别优选吡啶。
铜化合物的使用量优选相对于化合物（2）为0.01～1.0当量，特别优选0.05～0.1当量。胺化合物的使用量优选相对于化合物（2）为0.1～5.0当量，特别优选0.5～1当量。
水解反应优选在碱的存在下进行。作为所使用的碱，可举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。这些碱的使用量优选相对于化合物（2）为1.0～3.0倍摩尔，特别优选1.25～1.5倍摩尔。
反应优选在水溶液中在50～100℃、特别是90～100℃下进行。反应时间优选1～8小时，特别优选1～3小时。
反应完成后，可以通过清洗、重结晶、各种色谱等常规方法对目标物进行精制。
根据本发明方法，由价格低廉的原料，通过简便的操作，能高收率地得到高纯度的4，5－二烷氧基－2－羟基苯甲酸（化合物（3））。如果使用该化合物（3），例如通过WO2006/022252记载的方法，则可得到作为改善消化道运动的药物等药品有用的化合物（8）。
（式中，R3表示低级烷基，R1和R2与上述相同）
即，使苯酚或亚磷酸三苯酯与化合物（3）而得到化合物（4），使化合物（5）与化合物（4）反应而得到化合物（6），接着使化合物（7）与化合物（6）反应，由此得到化合物（8）或其盐。在此，作为R3，优选碳原子数1～6的烷基。
实施例
接着举出实施例对本发明进行更加详细的说明。本发明不受这些实施例的任何限定。
实施例1
（化合物（1）→化合物（2））
将3，4－二甲氧基苯甲酸25.0g悬浮于浓盐酸（35％）500mL中，在25℃滴加溴23.0g（1.05当量）。然后，搅拌7小时。加入水500mL，搅拌1小时后，滤出析晶。减压干燥，以收率96.2％得到2－溴－4，5－二甲氧基苯甲酸粗结晶34.47g。
1H－NMR（DMSO－d6，δ）：3.79（s，3H），3.84（s，3H），7.21（s，1H），7.37（s，1H），13.08（bs，1H）.
在上述反应中，改变溴量、反应温度、反应时间同样地进行反应。将这些反应条件与收率的关系示于表1。表1中，A表示3－溴－4，5－二甲氧基苯甲酸，B表示3，4－二甲氧基苯甲酸，C表示1，2－二溴－4，5－二甲氧基苯，E和F表示2，3－二溴－4，5－二甲氧基苯甲酸和2，6－二溴－4，5－二甲氧基苯甲酸。
[表1]
由表1可知，通过在浓盐酸中使溴与化合物（1）反应，可在温和的条件下以高收率得到高纯度的化合物（2）。此外，还可知溴的使用量以1.0～1.1当量即足够。
根据专利文献2的实施例，在乙酸乙酯中添加溴1.8当量，在65℃使其与化合物（1）反应7小时，从而以收率78％得到化合物（2）。可知与专利文献2记载的方法相比，本发明方法在工业上有利。
在上述反应中，使溴量为1.1当量、反应温度20～30℃、使反应时间为3小时，改变所使用的浓盐酸浓度，对浓盐酸浓度的影响进行了研究。将其结果示于表2。
[表2](收率％)
由表2可知，浓盐酸浓度升高则化合物（2）的收率提高。应予说明，即使是30％浓盐酸，如果延长反应时间，收率也进一步提高。优选的浓盐酸浓度为33％以上。
实施例2
（化合物（2）→化合物（3））
在实施例1中得到的2－溴－4，5－二甲氧基苯甲酸粗结晶20.0g和碳酸钠10.1g中加入水80mL。加热搅拌至80℃，添加由硫酸铜五水合物1.91g、水20mL、吡啶3.1mL另外制备而成的硫酸铜溶液。进而，加热，在90～100℃搅拌1小时。冷却到50℃，滴加浓盐酸16.0g。冷却后，滤出析晶，减压干燥，以收率99.3％得到2－羟基－4，5－二甲氧基苯甲酸粗结晶15.08g。
1H－NMR（DMSO－d6，δ）：3.71（s，3H），3.81（s，3H），6.56（s，1H），7.17（s，1H），11.22（bs，1H），13.58（bs，1H）.
代替硫酸铜而使用各种与硫酸铜等当量的铜化合物，进行与实施例2同样的反应。应予说明，反应条件除了所使用的吡啶量为5当量以外，其余与上述同样。将化合物（3）的收率示于表3。
[表3]
铜催化剂 化合物(3)的收率
硫酸铜 96.80％
铜粉末 92.20％
溴化亚铜 98.80％
溴化铜 93.40％
氯化亚铜 98.30％
氧化亚铜 97.20％
氧化铜 98.60％
乙酸铜 97.10％
以吡啶的使用量为0.1当量(0.62mL)与实施例2同样地进行反应，结果化合物(3)的收率在8小时为83.4％。此外，以吡啶的使用量为1.0当量(6.2mL)与实施例2同样地进行反应，化合物(3)的收率在3小时为91.5％。
参考例
(1)在氩气流下，在1.5g甲苯中混合2.35g的P(OPh)3、1.5g的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸和40.3μL的H2SO4，将反应液加热回流，搅拌2.5小时。将反应液放冷，加入甲醇5g，搅拌30分钟，接着加入水2.5g，搅拌30分钟。将析出结晶滤出，进行减压干燥，以收率96％得到2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯2.0g。
[(2)在氩气流下，使5.0g的2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯、3.75g的2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯、5.49g的(PhO)3B悬浮于25g甲苯中，在100℃加热搅拌3小时。在70℃滴加甲醇25g后，加热回流1小时。放冷，在30℃以下搅拌1小时后，将析出结晶滤出。在60℃进行减压干燥，以1甲醇合物的形式以收率96％得到2-〔(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯6.49g。2-〔(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕-1，3-噻唑-4-羧酸甲基酯的1甲醇合物基于HPLC测得的纯度为99.78％，为极高纯度。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.19(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.05～4.15(bs，1H)，6.61(s，1H)，7.63(s，1H)，8.13(s，1H)，11.77(s，1H)，12.40(s，1H).
进一步在100℃进行减压干燥，得到2－〔（2－羟基－4，5－二甲氧基苯甲酰基）氨基〕－1，3－噻唑－4－羧酸甲酯。
1H－NMR（DMSO－d6，δ）：3.79（s，3H），3.83（s，3H），3.84（s，3H），6.61（s，1H），7.63（s，1H），8.13（s，1H），11.77（s，1H），12.40（s，1H）.
（3）使2－〔（2－羟基－4，5－二甲氧基苯甲酰基）氨基〕－1，3－噻唑－4－羧酸甲酯10.81g悬浮于甲苯30mL中，在氩气流下，在70℃滴加二异丙基乙二胺后，在100℃加热搅拌5小时。将反应液放冷，在75℃加入10％（w/w）氯化钠水溶液20mL，进行萃取操作。将该操作再重复一次。除去水层后，将甲苯减压馏去，将残渣用80％（v/v）2－丙醇水38mL稀释。滴加35％盐酸9.22g，使N－〔2－（二异丙基氨基）乙基〕－2－〔（2－羟基－4，5－二甲氧基苯甲酰基）氨基〕－1，3－噻唑－4－羧酰胺盐酸盐析出。将析出结晶滤出，用2－丙醇清洗后，在50℃进行减压干燥，以收率97％得到N－〔2－（二异丙基氨基）乙基〕－2－〔（2－羟基－4，5－二甲氧基苯甲酰基）氨基〕－1，3－噻唑－4－羧酰胺的盐酸盐14.45g。
1H－NMR（DMSO－d6，δ）：1.32（d，6H，J＝6.4Hz），1.35（d，6H，J＝6.4Hz），3.16－3.19（m，2H），3.59－3.67（m，4H），3.78（s，3H），3.82（s，3H），6.89（s，1H），7.50（s，1H），7.91（s，1H），8.74（t，1H，J＝5.9Hz），9.70（s，1H），11.80（s，1H），12.05－12.15（bs，1H）.

Claims (28)

1.通式(2)所示的2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法，其特征在于，在浓盐酸中使溴与通式(1)所示的3，4－二烷氧基苯甲酸反应，浓盐酸的氯化氢浓度为33～40％，反应温度为10～35℃，溴的使用量相对于通式(1)所示的3，4－二烷氧基苯甲酸为1.0～1.5当量，
式(1)中，R1和R2各自独立地表示碳原子数1～6的直链或支链烷基，
式(2)中，R1和R2与上述相同。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，溴的使用量为1.0～1.1当量。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，式(1)和(2)中，R1和R2为甲基。
4.通式(3)所示的4，5－二烷氧基－2－羟基苯甲酸的制造方法，其特征在于，在浓盐酸中使溴与通式(1)所示的3，4－二烷氧基苯甲酸反应，接着在铜化合物和胺化合物存在的条件下将得到的通式(2)所示的2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸水解，浓盐酸的氯化氢浓度为33～40％，使溴反应的反应温度为10～35℃，溴的使用量相对于通式(1)所示的3，4－二烷氧基苯甲酸为1.0～1.5当量，
式(1)中，R1和R2各自独立地表示碳原子数1～6的直链或支链烷基，
式(2)中，R1和R2与上述相同，
式(3)中，R1和R2与上述相同。
5.如权利要求4所述的制造方法，其中，铜化合物是选自硫酸铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、氧化亚铜、氧化铜、乙酸铜和铜粉末中的化合物。
6.如权利要求4或5所述的制造方法，其中，胺化合物是选自二烷基胺和三烷基胺中的化合物。
7.如权利要求4或5所述的制造方法，其中，胺化合物是选自吡啶、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪中的化合物。
8.如权利要求4或5所述的制造方法，其中，水解反应在碱性条件下进行。
9.如权利要求6所述的制造方法，其中，水解反应在碱性条件下进行。
10.如权利要求7所述的制造方法，其中，水解反应在碱性条件下进行。
11.如权利要求4或5所述的制造方法，其中，溴的使用量为1.0～1.1当量。
12.如权利要求6所述的制造方法，其中，溴的使用量为1.0～1.1当量。
13.如权利要求7所述的制造方法，其中，溴的使用量为1.0～1.1当量。
14.如权利要求8所述的制造方法，其中，溴的使用量为1.0～1.1当量。
15.如权利要求9所述的制造方法，其中，溴的使用量为1.0～1.1当量。
16.如权利要求10所述的制造方法，其中，溴的使用量为1.0～1.1当量。
17.如权利要求4或5所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
18.如权利要求6所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
19.如权利要求7所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
20.如权利要求8所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
21.如权利要求9所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
22.如权利要求10所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
23.如权利要求11所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
24.如权利要求12所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
25.如权利要求13所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
26.如权利要求14所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
27.如权利要求15所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
28.如权利要求16所述的制造方法，其中，式(1)、(2)和(3)中，R1和R2为甲基。
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