KR101906617B1 - 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산의 제조방법 - Google Patents

2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

저렴한 원료로부터 효율 좋게 4,5-디알콕시-2-하이드록시 벤조산을 제조하는 방법을 제공한다. 하기 화학식 (1) (식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 3,4-디알콕시 벤조산에, 농염산 중에서 브롬을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (2) (식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)으로 표시되는 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산의 제조방법.
Figure 112013042586081-pct00019

Description

2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산의 제조방법 {Method for producing 2-bromo-4,5-dialkoxy benzoic acid}
본 발명은 의약품 등의 합성 중간체로서 유용한 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산의 제조방법에 관한 것이다.
4,5-디알콕시-2-하이드록시 벤조산(3)은 여러 종류의 의약품 또는 농약의 원료나 합성중간체로서 알려져 있으며, 그의 제조방법으로서는 하기 반응식:
Figure 112013042586081-pct00001
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 바와 같이, 2,4,5-트리알콕시 벤조산(a)에 에스테르계, 케톤계 또는 아미드계 용매중, 루이스산을 반응시킴으로써 2 위치의 메톡시기를 선택적으로 탈메틸화 하는 방법이 알려져 있다 (특허 문헌 1).
특허 문헌 1: 국제출원 공개 WO2006/022252호 팜플렛 특허 문헌 2: 일본국특개 2003-252826호 공보
그러나 앞서 기술한 방법에 있어서는, 원료로서 사용하는 2,4,5-트리알콕시 벤조산의 제조가 복잡하고, 가격이 높아지면 문제가 있을 뿐만 아니라 사염화 티탄이나 염화 알루미늄과 같은 금속시약을 화학량론 이상 사용할 필요가 있으며, 이와 같은 금속시약은 물에 약하고, 비수계에서 실시할 필요가 있으며 관리가 번잡하였다. 또한 유기용매를 대량으로 사용하지 않으면 안된다는 문제가 있다.
따라서 본 발명의 과제는 저렴한 원료로부터 효율 좋게 4,5-디알콕시-2-하이드록시 벤조산을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
여기서 본 발명자는 저렴한 원료로서 3,4-디알콕시 벤조산에 착안하여, 상기 화합물의 6위치에 선택적으로 하이드록시기를 도입하는 방법에 대해 검토하였다. 먼저, 원료로서 저렴한 3,4-디알콕시 벤조산을 사용하고, 상기 벤조산의 6 위치를 할로겐화하고, 이어서 그의 할로겐을 가수분해하는 반응을 검토하였다. 상기 3,4-디알콕시 벤조산의 6위치의 할로겐화 반응은 할로겐화 탄화수소, 에테르, 카르본산, 에스테르 등의 유기용매 중에서 수행하는 방법이 알려져 있지만(특허문헌 2), 이 방법에서는 벤조산의 6 위치 이외의 위치에서도 할로겐화가 진행하여 버리고, 이들의 부생성분은 분리가 곤란하고, 또한 수율도 78% 정도이며, 충분히 만족할만한 것은 아니었다. 그래서 더욱 검토해본 결과, 전혀 뜻밖에 이 반응을 농염산 중에서 브롬을 사용하여 수행하면 수율이 높고, 또한 선택적으로 3,4-디알콕시 벤조산의 6 위치가 고선택적으로 브롬화된다는 것을 밝혀냈다. 또한 얻어진 2-브로모 -4,5-디알콕시 벤조산을 구리 화합물과 아민 화합물의 존재하에 가수분해하면 고수율 및 고순도의 4,5-디알콕시-2-하이드록시 벤조산이 얻어진다는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 하기 화학식 (1):
Figure 112013042586081-pct00002
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 3,4-디알콕시 벤조산에, 농염산 중에서 브롬을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (2):
Figure 112013042586081-pct00003
(식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)으로 표시되는 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 (1):
Figure 112013042586081-pct00004
(식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)으로 표시되는 3,4-디알콕시 벤조산에, 농염산 중에서 브롬을 반응시키고, 이어서 얻어진 하기 화학식 (2):
Figure 112013042586081-pct00005
(식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)으로 표시되는 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산을, 구리 화합물 및 아민 화합물의 존재하에 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (3):
Figure 112013042586081-pct00006
(식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)으로 표시되는 4,5-디알콕시-2-히드록시 벤조산의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 공업적으로 유리한 반응조건에 의해, 저렴한 3,4-디메톡시 벤조산으로부터 고수율 및 고순도의 2-브로모-4,5-디메톡시 벤조산이 얻어지며, 또한 고순도의 4,5-디메톡시-2-히드록시 벤조산이 공업적으로 유리하게 얻어진다.
본 발명의 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112013042586081-pct00007
(식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)
[공정 1]
공정 1은 화학식 (1)로 표시되는 3,4-디알콕시 벤조산 (이하, 화합물(1)이라 함)에, 농염산 중에서 브롬을 반응시켜, 화학식(2)으로 표시되는 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산 (이하, 화합물 (2)라 함)을 얻는 공정이다.
화학식 (1) ~ (3) 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타낸다. 저급알킬기로서는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있다. 그 중, R1 및 R2가 메틸기인 것이 특히 바람직하다.
원료 화합물 (1)은 용이하게 구입할 수 있으며, 특히 R1 및 R2가 동시에 메틸기인 3,4-디메톡시 벤조산은 저렴하게 구입할 수 있다.
본 발명의 공정 1의 반응은 농염산 중에서 행하여진다. 종래, 이 반응은 초산 에틸 등의 유기용매 중에서 행하여지며 (특허문헌 2 참조), 농염산과 같은 무기 용매중에서 행하는 것은 전혀 알려져 있지 않다. 사용하는 농염산 중의 염화수소 농도는 30% 이상이 바람직하며, 33% 이상이 더욱 바람직하며, 33 ~ 40%가 더더욱 바람직하다.
브롬의 사용량은 화합물 (1)에 대하여 1.0 ~ 2.0 당량이 바람직하며, 1.0 ~ 1.5 당량이 더욱 바람직하며, 1.0 ~ 1.1 당량이 특히 바람직하다. 본 반응에서는 브롬의 사용량이 1.0 ~ 1.1 당량의 소량으로도 충분히 반응이 진행되며, 부생성 물의 생성이 적다.
반응은 10 ~ 45℃가 바람직하고, 특히 10 ~ 35℃가 바람직하다. 이러한 온도는 상온이며, 어떤 에너지를 필요로 하지 않고 반응이 진행된다.　반응시간은 규모 등에 따라 다르지만 2 ~ 10 시간, 4 ~ 8 시간 정도면 충분하다.
이들의 반응에 의해, 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산을 선택적으로 및 고순도로 얻을 수 있다. 본 반응에 따르면, 브롬화가 6-위치 고선택적으로 진행하기 때문에, 부생성물이 적은 고순도의 목적물을 고수율로 얻을 수 있다.
[공정 2]
공정 2는 화합물 (2)를, 구리 화합물 및 아민 화합물의 존재하에 가수분해하여 화학식(3)으로 표시되는 4,5-디알콕시-2-하이드록시 벤조산 (이하, 화합물(3)이라 함)을 얻는 공정이다.
사용되는 구리 화합물로서는, 황산 구리, 염화 제1 구리, 염화 제2 구리, 브롬화 제1 구리, 브롬화 제2 구리, 산화 제1 구리, 산화 제2 구리, 초산 구리, 구리 분말 등을 들 수 있으며, 이중 황산 구리가 특히 바람직하다. 아민 화합물로서는 제2급 아민, 제3급 아민, 방향족 아민을 들 수 있다. 더욱 구체적으로는, 피리딘, 디알킬아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 트리알킬아민 등을 들 수 있다. 이들 아민 화합물 중 피리딘이 특히 바람직하다.
구리 화합물의 사용량은 화합물(2)에 대하여 0.01 ~ 1.0 당량이 바람직하며, 특히 0.05 ~ 0.1 당량이 바람직하다. 아민 화합물의 사용량은 화합물(2)에 대하여 0.1 ~ 5.0 당량이 바람직하며, 특히 0.5 ~ 1 당량이 바람직하다.
가수분해반응은 알칼리의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 사용되는 알칼리로서는 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 이들 알칼리의 사용량은 화합물(2)에 대하여 1.0 ~ 3.0 배 몰이 바람직하며, 1.25~1.5배 몰이 특히 바람직하다.
반응은 수용액 중에서 50 ~ 100 ℃, 특히 90 ~ 100 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응시간은 1 ~ 8 시간이 바람직하며, 특히 1 ~ 3 시간이 바람직하다.
반응 종료 후는 목적물을 세정하고, 재결정하고, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 저렴한 원료로부터 간편한 조작에 의해 고순도의 4,5-디알콕시-2-하이드록시 벤조산 (화합물 (3))을 고수율로 얻을 수 있다. 상기 화합물 (3)를 사용하면, 예를 들면 WO 2006/022252호에 기재된 방법에 의해, 소화관 운동 개선제 등의 의약품으로서 유용한 화합물 (8)를 얻을 수 있다.
Figure 112013042586081-pct00008
Figure 112013042586081-pct00009
Figure 112013042586081-pct00010
(식중, R3는 저급 알킬기를 나타내며, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)
즉, 화합물 (3)에 페놀 또는 트리페닐포스페이트를 반응시켜 화합물 (4)를 얻고, 이것에 화합물(5)를 반응시켜 화합물(6)을 얻고, 이어서 이것에 화합물(7)을 반응시킴으로써, 화합물 (8) 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 여기에서 R3로서는 탄소 수 1 ~ 6의 알킬기가 바람직하다.
실시예
다음에 실시예를 열거하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은 어떤 형태로든 이들 실시예로 한정되지 않는다.
실시예 1
(화합물 (1) → 화합물 (2))
3,4-디메톡시 벤조산 25.0 g을 농염산 (35%) 500mL에 현탁하고, 25℃에서 브롬 23.0 g (1.05 당량)을 적가하였다. 그 후 7 시간 교반하였다. 물 500mL을 첨가하고, 1 시간 교반 후 석출 결정을 여취하였다. 감압건조하고, 2-브로모-4,5-디메톡시 벤조산 조결정 34.47%를 수율 96.2%로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.79(s,3H),3.84(s,3H),7.21(s,1H),7.37(s,1H),13.08(bs,1H).
상기 반응에서 브롬 양, 반응온도, 반응시간을 변화시켜 동일하게 반응을 행하였다. 이들 반응조건과 수율의 관계를 표 1에 나타낸다. 표 1에서 A는 3-브로모-4,5-디메톡시 벤조산, B는 3,4-디메톡시 벤조산, C는 1,2-디브로모-4,5-디메톡시벤젠, E 및 F는 2,3-디브로모-4,5-디메톡시 벤조산 및 2,6-디브로모-4,5-디메톡시 벤조산을 나타낸다.
Figure 112013042586081-pct00011
표 1로부터 화합물 (1)에 농염산 중에서 브롬을 반응시킴으로써, 온화한 조건에서 고수율로 고순도의 화합물(2)이 얻어진다는 것을 알 수 있다. 또한 브롬의 사용량은 1.0 ~ 1.1 당량으로 충분하다는 것을 알 수 있다.
특허문헌 2의 실시예에 따르면, 화합물(1)에 초산에틸 중에서 브롬 1.8 당량 첨가하고, 65℃에서 7시간 반응시켜, 화합물 (2)를 수율 78%로 얻었다. 특허문헌 2에 기재된 방법에 비하여, 본 발명의 방법이 공업적으로 유리하다는 것을 알 수 있다.
상기 반응에서 브롬 양을 1.1 당량, 반응온도 20 ~ 30℃, 반응시간을 3 시간으로 하고, 사용하는 농염산 농도를 변화시켜 농염산 농도의 영향을 검토하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다. (수율%)
Figure 112013042586081-pct00012
표 2에서 명백한 바와 같이, 농염산 농도가 높아지면 화합물(2)의 수율이 높아졌다. 또한 30% 농염산에서도 반응시간을 길게 하면 수율은 더욱 높아진다. 바람직한 농염산 농도는 33% 이상이었다.
실시예 2
(화합물(2) → 화합물 (3))
실시예 1에서 얻은 2-브로모-4,5-디메톡시 벤조산 조결정 20.0 g과 탄산나트륨 10.1 g에 물 80mL을 첨가했다. 80℃로 가열 교반하고 황산구리 5수화물 1.91 g, 물 20mL, 피리딘 3.1 mL으로부터 별도로 조제한 황산구리 용액을 첨가했다. 추가로 가열하고, 90 ~ 100℃에서 1 시간 교반하였다. 50℃로 냉각하고, 농염산 16.0 g를 적가하였다. 냉각 후 석출 결정을 여취하고, 감압 건조하고, 2-하이드록시-4,5-디메톡시 벤조산 조결정 15.08g을 수율 99.3%로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,δ): 3.71(s,3H), 3.81(s,3H), 6.56(s,1H), 7.17(s,1H), 11.22(bs,1H), 13.58(bs,1H).
황산 구리 대신에 여러 종류의 황산구리와 동일한 당량의 구리 화합물을 사용하여 실시예 2와 동일한 반응을 행하였다. 또한 반응조건은 사용한 피리딘 량이 5 당량인 것을 제외하고는, 상기와 동일하게 하였다. 화합물(3)의 수율을 표 3에 나타낸다.
Figure 112013061794229-pct00021
피리딘의 사용량을 0.1 당량 (0.62 mL)으로 하여 실시예 2와 동일하게 반응을 수행한 결과, 화합물(3)의 수율은 8시간으로 83.4%이었다. 또한 피리딘의 사용량을 1.0 당량 (6.2mL)로 하여 실시예 2와 동일하게 반응을 행한 결과, 화합물 (3)의 수율은 3시간으로 91.5%이었다.
참고예
(1) 아르곤 기류하에, 톨루엔 1.5g에 P(OPh)3 2.35g, 2-하이드록시-4,5-디메톡시 벤조산 1.5g, 및 H2SO4 40.3 μL을 혼합하고, 반응액을 가열 환류시켜 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 방냉하고, 메탄올 5g을 첨가하고, 30 분간 교반하고, 이어서 물 2.5g을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 석출 결정을 여취하고, 감압 건조시켜 2-하이드록시-4,5-디메톡시 벤조산 페닐 2.0g을 수율 96%로 얻었다.
(2) 아르곤 기류하에, 톨루엔 25g에 2-하이드록시-4,5-디메톡시 벤조산 페닐 5.0g, 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르본산 메틸 3.75g (PhO)3B 5.49g을 현탁시키고, 100℃에서 3 시간 가열 교반하였다. 70℃에서 메탄올 25g을 적가한 후에, 1 시간 가열 환류하였다. 방치 냉각하고 30℃ 이하에서 1 시간 교반한 후에, 석출 결정을 여취하였다. 60℃에서 감압 건조를 행하고, 2-[(2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-1,3-티아졸-4-카르본산 메틸에스테르를 1 메탄올 화물(和物)로서 6.49g을 수율 96%로 얻었다. 2-[(2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-1,3-티아졸-4-카르본산 메틸에스테르의 1 메탄올 화물의 HPLC에 의한 순도는 99.78%이며, 극히 고순도였다.
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ）：３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０５～４．１５（ｂｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
　추가로 １００℃에서 감압 건조를 행하고, 2-[(2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조일）아미노]-1,3-티아졸-4-카르본산 메틸에테르를 얻었다.
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ）：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
(3）톨루엔３０ｍＬ에 2-[(2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-1,3-티아졸-4-카르본산메틸에스테르 10.81 ｇ를 현탁시켜, 아르곤 기류하에, 70℃에서 디이소프로필에틸렌디아민을 적가한 후, 100 ℃에서 ５시간 가열 교반하였다. 반응액을 방치 냉각하고 75℃에서 10％（ｗ／ｗ）염화 나트륨 수용액 20ｍＬ을 첨가하고, 추출조작을 행하였다. 이러한 조작을 다시 한번 반복하였다. 수층을 제거한 후, 톨루엔을 감압 류거하고 잔사를 80％ (v/v) 2-프로판올수 38ｍＬ로 희석하였다. 3５％ 염산 9.22ｇ을 적가하고, N-[2-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-[(2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-1,3-티아졸－４－카르복사미드 염산염을 석출시켰다. 석출 결정을 여취하고、2-프로판올로 세정한 후, 5０℃에서 감압 건조를 행하고, N-(2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-[(2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드의 염산염 14.45ｇ을 수율 97％로 얻었다.
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，δ）：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１６－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），１２．０５－１２．１５（ｂｓ，１Ｈ）．

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (1):
    Figure 112018058797414-pct00014

    (식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 3,4-디알콕시 벤조산에, 염화수소 농도 30중량% 이상의 농염산 중 10~45℃에서 브롬을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (2):
    Figure 112018058797414-pct00015

    (식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)으로 표시되는 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 농염산이 염화수소 농도 33중량% 이상인 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 브롬의 사용량이 1.0~1.1 당량인 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 반응 온도가 10~35℃인 제조방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1) 및 화학식(2) 중, R1 및 R2가 메틸기인 제조방법.
  6. 하기 화학식 (1):
    Figure 112018058797414-pct00016

    (식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 3,4-디알콕시 벤조산에, 염화수소 농도 30중량% 이상의 농염산 중 10~45℃에서 브롬을 반응시키고, 이어서 얻어진 하기 화학식 (2):
    Figure 112018058797414-pct00017

    (식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)으로 표시되는 2-브로모-4,5-디알콕시 벤조산을, 구리 화합물 및 아민 화합물의 존재하에 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (3):
    Figure 112018058797414-pct00018

    (식 중, R1 및 R2는 전술한 바와 같음)으로 표시되는 4,5-디알콕시-2-하이드록시 벤조산의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서, 구리 화합물이 황산 구리, 염화 제1 구리, 염화 제2 구리, 브롬화 제1 구리, 브롬화 제2 구리, 산화 제1 구리, 산화 제2 구리, 초산 구리 및 구리 분말로부터 선택되는 화합물인 제조방법.
  8. 제 6항에 있어서, 아민 화합물이 피리딘, 디알킬아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 및 트리알킬아민로부터 선택되는 화합물인 제조방법.
  9. 제 6항에 있어서, 가수분해 반응이 알칼리 조건하에 수행되는 제조방법.
  10. 제 6항에 있어서, 농염산이 염화수소 농도 33중량% 이상인 제조방법.
  11. 제 6항에 있어서, 브롬의 사용량이 1.0~1.1 당량인 제조방법.
  12. 제 6항에 있어서, 브롬을 반응시키는 반응 온도가 10~35℃인 제조방법.
  13. 제 6항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), 화학식(2) 및 화학식(3) 중, R1 및 R2가 메틸기인 제조방법.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447612A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
CN103508893A (zh) * 2013-10-09 2014-01-15 江苏弘和药物研发有限公司 一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法
CN103896873B (zh) * 2013-10-23 2015-11-25 山东诚创医药技术开发有限公司 一种盐酸阿考替胺的精制方法
CN104672163A (zh) * 2013-12-03 2015-06-03 山东富创医药科技有限公司 一种盐酸阿考替胺的制备方法
CN104045606B (zh) * 2014-07-11 2015-09-30 杭州新博思生物医药有限公司 一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法
CN105439977A (zh) * 2014-09-26 2016-03-30 广州朗圣药业有限公司 一种阿考替胺及其盐酸盐的制备方法
US10364206B2 (en) 2015-04-13 2019-07-30 Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Method for producing 2-halogenated benzoic acids
CN105924406B (zh) * 2016-05-04 2018-04-10 河北国龙制药有限公司 一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法
CN106316979B (zh) * 2016-08-22 2018-11-27 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸阿考替胺的制备方法
DE20168827T1 (de) 2017-06-30 2021-01-21 Gtx Medical B.V. System zur neuromodulierung
EP3653256B1 (en) 2018-11-13 2022-03-30 ONWARD Medical N.V. Control system for movement reconstruction and/or restoration for a patient
EP3695878B1 (en) 2019-02-12 2023-04-19 ONWARD Medical N.V. A system for neuromodulation
EP3827871A1 (en) 2019-11-27 2021-06-02 ONWARD Medical B.V. Neuromodulation system
CN111440128A (zh) * 2020-05-27 2020-07-24 廊坊市泽康医药科技有限公司 一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009528374A (ja) * 2006-03-01 2009-08-06 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU76781A1 (ru) * 1948-11-05 1948-11-30 Н.М. Косникова Способ получени альфа-бромпиридина
DE4423356A1 (de) * 1994-07-04 1996-01-11 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dihydroxy-4-brombenzoesäure
JP2003252826A (ja) 2002-02-26 2003-09-10 Mitsui Chemicals Inc アルコキシ安息香酸類の製造方法
ATE515490T1 (de) 2004-08-23 2011-07-15 Zeria Pharm Co Ltd Verfahren zur herstellung eines aminothiazolderivats und zwischenprodukt
US8586761B2 (en) 2004-08-23 2013-11-19 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate
US7335791B1 (en) 2006-11-28 2008-02-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for the synthesis of hydroxy aromatic acids

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009528374A (ja) * 2006-03-01 2009-08-06 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤

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