CN103275101B

CN103275101B - 制备头孢噻肟钠晶体的方法

Info

Publication number: CN103275101B
Application number: CN201310186143.1A
Authority: CN
Inventors: 鲍颖; 尹永恒; 王永莉; 张海涛; 侯宝红; 高振国; 张美景; 尹秋响; 郝红勋; 谢闯
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2013-05-17
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2015-08-05
Anticipated expiration: 2033-05-17
Also published as: CN103275101A

Abstract

本发明涉及一种制备头孢噻肟钠晶体的方法。10-40℃下，将醋酸钠溶解在有机溶剂与水的混合溶剂中，混合溶剂中有机溶剂体积分数为30%-70%；加入头孢噻肟酸，搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应。向溶液中加入头孢噻肟钠晶种，然后加入溶析剂，溶析剂流加时间2-8h，将温度降至-5-5℃。晶浆经过滤、洗涤、干燥后得到头孢噻肟钠晶体产品。本发明可以避免头孢噻肟钠结晶过程中常见的胶凝现象，所得产品粒度分布集中且主粒度在5-60μm间可调。产品流动性好，过程收率高于87%，产品纯度高于95.5%。

Description

制备头孢噻肟钠晶体的方法

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，特别涉及一种制备头孢噻肟钠晶体的方法。

背景技术

头孢噻肟钠，分子式C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na，分子量477.44，化学名称为(6R,7R-3-［（乙酰氧基）甲基］-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酞胺基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下结构所示。头孢噻肟钠为白色至微黄色结晶，无臭或微有特殊臭，CAS号：64485-93-4。

头孢噻肟钠属于第三代半合成头孢菌素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抵抗活性。头孢噻肟钠对杆菌作用强，如大肠杆菌、肠杆菌、流感杆菌等，而且对大部分厌氧菌有很好的抑制作用。临床广泛应用于各种敏感菌感染，如败血症、呼吸道感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等，还可作为婴幼儿脑膜炎的选用药物。头孢噻肟钠是近年来国内头孢抗生素市场发展迅速的典型品种之一。

头孢噻肟钠是由头孢噻肟酸与成盐剂进行成盐反应，然后结晶析出的方法制得。反应与结晶这两步操作直接关系最终产品质量和过程收率。

CN200410155402.5公开了一种直接从7-ACA制备头孢噻肟钠的一步工艺方法，该方法简化了工艺流程，将头孢噻肟酸的制备和头孢噻肟钠的反应-结晶一步完成；但制备头孢噻肟酸反应生成的副产物没有从体系中分离去除，可能会在后面溶析结晶时与头孢噻肟钠一起析出，影响最终头孢噻肟钠产品的纯度。

CN201210023057.4公开了一种使用无水结晶工艺制备头孢噻肟钠的方法，在甲酰胺、甲醇等有机溶剂中使头孢噻肟酸与成盐剂反应，再进行溶析结晶，所用溶析剂为甲苯、乙酸乙酯等。但该方法整个过程全部使用有机溶剂，有机溶剂用量大；为了得到水分含量低的产品，该方法的干燥条件为50-60℃直至水分合格，头孢类药物产品的高温耐受性较差，长时间过高的温度会使头孢噻肟钠发生降解，产品色级变差。

印度专利IN200300023-I4使用极性和弱极性混合溶剂，胺类溶剂助溶，将头孢噻肟酸溶解，加入溶有钠盐的乙酸乙酯溶液进行反应，再用酯类溶析剂进行溶析结晶。该方法中头孢噻肟酸的溶解过程需要加入助溶剂三乙胺、二乙胺或正丁胺，胺类溶剂毒性较大，具强刺激性，应限制使用。

印度专利IN200902096-I1涉及了一种使用醇类或酯类溶剂进行溶析结晶制备头孢噻肟钠的方法。在醇类或酯类溶剂中将头孢噻肟酸与异辛酸钠进行反应，反应完毕后脱色、过滤、洗涤，然后使用醇或酯类溶剂进行溶析结晶。该方法的最佳操作温度为-10℃，温度较低，对冷源品质要求高，耗能较多。

上述专利中提到的头孢噻肟钠结晶过程使用的有机溶剂毒性较大，同时对头孢噻肟钠的溶解度较低，需大量使用溶剂，造成处理能力低，有机溶剂消耗高。

专利CN02112393.4公开，在60%醇类-水混合溶剂中进行头孢噻肟钠成盐反应，将反应后的头孢噻肟钠溶液滴加到醇类溶析剂中。得到头孢噻肟钠产品纯度为92%左右。该方法将含头孢噻肟钠的溶液反滴到溶析剂中，容易析出无定型产品，导致产品纯度较低。

CN200910111046.X用丙酮-水混合溶剂作溶媒，反应完毕后加入80-120目（120-180μm）之间晶种，晶种量为投入头孢噻肟酸重量的0.03%-0.1%。该方法使用晶种粒度较大、比表面积小，不能提供足够多的界面促进晶体生长，初级成核难以避免，必然发生成胶现象。而且该方法在配制丙酮-水混合溶剂时丙酮体积分数为80%，加晶种时丙酮体积分数超过85%，溶液中头孢噻肟钠过饱和度较大，会使后期晶体粒度难以调节。

头孢噻肟钠反应-结晶过程中使用含水溶剂最大的优势就是无毒、易得、成本低，但是使用含水溶剂的结晶过程极易出现胶凝现象，头孢噻肟钠在结晶过程中极易形成胶体，导致结晶过程很不稳定，收率低，结晶产品纯度低、澄清度差等问题。

发明内容

国内头孢噻肟钠结晶生产工艺的主要问题在于，晶体的粒度分布不均匀、流动性差，产品纯度较低，其反应-结晶过程极易出现胶凝现象，图1为国内某厂头孢噻肟钠产品的粒度分布图，为双峰，粒度分布宽。由此，本发明提出了一种反应-结晶制备头孢噻肟钠晶体的方法，其技术方案主要包括：

1）温度为10-40℃，将醋酸钠溶解在有机溶剂和水的混合溶剂中，醋酸钠溶液浓度为0.03-0.07g/mL，混合溶剂中有机溶剂体积分数为30%-70%；加入头孢噻肟酸，头孢噻肟酸与醋酸钠质量比1:0.18-0.27；搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应，得到含头孢噻肟钠的溶液。

2）向溶液中加入头孢噻肟钠晶种，然后向溶液中加入溶析剂，溶析剂体积用量为初始混合溶剂体积的3～10倍，溶析剂流加时间2-8h，溶析剂流加完毕后将温度降至-5-5℃。晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠结晶产品。

所述的有机溶剂选自醇类或丙酮。其中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种。使用混合溶剂可以在一定程度上减弱水对头孢噻肟钠的成胶影响，同时可以提高过程收率。

所述的溶析剂选自醇类或酮类。其中醇类溶析剂选自乙醇或异丙醇中的一种；酮类溶析剂选自丙酮或丁酮中的一种。

步骤2）中，在加晶种前，向溶液中加入溶析剂，溶析剂体积加量小于等于初始混合溶剂体积的0.3倍；加晶种后，养晶小于等于1h。

所述加入的头孢噻肟钠晶种，其主粒度在1-40μm，加入量为投入头孢噻肟酸质量的0.5%-5%。晶种由超声波处理、筛分、研磨、洗涤等方法制备得到。

步骤2）中，溶析剂流加2-4h得到主粒度为60-10μm的头孢噻肟钠产品；溶析剂流加4-8h得到主粒度为20-5μm的头孢噻肟钠产品。溶析剂流加速度越快，成核速率越快，晶体聚集程度越高，产品粒度越大。

步骤2）中，溶析剂流加完毕，并降温至-5-5℃后，养晶小于等于2h。

所述干燥条件为20-40℃、真空度0.09-0.1MPa、干燥18-24小时。

本发明通过反应-结晶工艺，制备头孢噻肟钠溶液，使用晶种加速固体和溶液之间的传质、诱导结晶，然后通过溶析结晶得到头孢噻肟钠晶体。可以避免头孢噻肟钠溶析结晶过程中常见的胶凝现象，得到粒度分布集中、流动性好的产品，过程摩尔收率高于87%，产品纯度高于95.5%，产品主粒度在5-60μm之间可调。

附图说明

图1国内某厂头孢噻肟钠产品的粒度分布图；

图2实施例1的产品粒度分布图；

图3实施例2的产品粒度分布图；

图4本发明得到的两种不同主粒度产品粒度分布对比图。

具体实施方式

实施例1：

温度为30℃，将2.1g醋酸钠溶解在正丙醇体积分数为55%的正丙醇-水混合溶剂30mL中，得到浓度为0.07g/mL的醋酸钠溶液；加入头孢噻肟酸10g，搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应，得到头孢噻肟钠溶液；向溶液中加入0.4g主粒度为10μm的头孢噻肟钠晶种；加入丙酮240mL，流加时间为5h。流加完毕后降温至2℃。晶浆经过滤、洗涤，40℃、真空度0.09MPa下干燥20小时后，得到头孢噻肟钠晶体9.29g。

产品的主粒度12.2μm，产品摩尔收率88.6%，产品纯度95.6%。产品的粒度分布见图2。

实施例2：

温度为10℃，将2.3g醋酸钠溶解在乙醇体积分数为70%的乙醇-水混合溶剂40mL中，得到浓度为0.0575g/mL的醋酸钠溶液；加入头孢噻肟酸10g，搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应，得到头孢噻肟钠溶液；向溶液中加入5mL乙醇，然后加入0.1g主粒度为1μm的头孢噻肟钠晶种，继续加入乙醇400mL，流加时间为3h。流加完毕后降温至0℃，养晶2h。晶浆经过滤、洗涤，30℃、真空度0.095MPa下干燥24小时后，得到头孢噻肟钠晶体9.29g。

产品的主粒度41.4μm，产品摩尔收率88.6%，产品纯度95.8%，产品的粒度分布见图3。实施例1和实施例2不同主粒度产品的粒度分布对比如图4所示。

实施例3：

温度为40℃，将1.8g醋酸钠溶解在甲醇体积分数为50%的甲醇-水混合溶剂30mL中，得到浓度为0.06g/mL的醋酸钠溶液；加入头孢噻肟酸10g，搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应，得到头孢噻肟钠溶液；向溶液中加入9mL丙酮，然后加入0.5g主粒度为10μm的头孢噻肟钠晶种，养晶0.5h；继续加入丙酮270mL，流加时间8h。流加完毕后降温至-5℃，养晶1h。晶浆经过滤、洗涤，40℃、真空度0.09MPa下干燥18小时后，得到头孢噻肟钠晶体9.40g。

产品的主粒度6.1μm，产品摩尔收率89.7%，产品纯度95.6%。

实施例4：

温度为20℃，将2.7g醋酸钠溶解在异丙醇体积分数为30%的异丙醇-水混合溶剂40mL中，得到浓度为0.0675g/mL的醋酸钠溶液；加入头孢噻肟酸10g，搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应，得到头孢噻肟钠溶液；向溶液中加入10mL丁酮，然后加入0.05g主粒度为20μm的头孢噻肟钠晶种，养晶1h；继续加入丁酮120mL，流加时间为2h。流加完毕后降温至5℃，养晶1h。晶浆经过滤、洗涤，20℃、真空度0.1MPa下干燥24小时后，得到头孢噻肟钠晶体9.28g。

产品的主粒度55.17μm，产品摩尔收率88.5%，产品纯度95.5%。

实施例5：

温度为40℃，将1.9g醋酸钠溶解在甲醇体积分数为70%的甲醇-水混合溶剂50mL中，得到浓度为0.038g/mL的醋酸钠溶液；加入头孢噻肟酸10g，搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应，得到头孢噻肟钠溶液；向溶液中加入15mL异丙醇，然后加入0.1g主粒度为5μm的头孢噻肟钠晶种，养晶0.5h；继续加入异丙醇350mL，流加时间为6h。流加完毕后降温至-2℃，养晶2h。晶浆经过滤、洗涤，25℃、真空度0.095MPa下20小时后得到头孢噻肟钠晶体9.40g。

产品的主粒度9.69μm，产品摩尔收率89.7%，产品纯度95.9%。

实施例6：

温度为10℃，将2.1g醋酸钠溶解在丙酮体积分数为60%的丙酮-水的混合溶剂70mL中，得到浓度为0.03g/mL的醋酸钠溶液；加入头孢噻肟酸10g，搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应，得到头孢噻肟钠溶液；向溶液中加入0.2g主粒度为40μm的头孢噻肟钠晶种，养晶0.7h；加入乙醇450mL，流加时间为4h；流加完毕后降温至3℃。晶浆经过滤、洗涤，35℃、真空度0.1MPa下干燥18小时后得到头孢噻肟钠晶体9.16g。

产品的主粒度18.58μm，产品摩尔收率87.4%，产品纯度95.7%。

本发明公开和提出一种制备头孢噻肟钠晶体的方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种制备头孢噻肟钠晶体的方法，其特征是步骤如下：

1)温度为10～40℃，将醋酸钠溶解在有机溶剂和水的混合溶剂中，醋酸钠溶液浓度为0.03～0.07g/mL，混合溶剂中有机溶剂体积分数为30％～70％；加入头孢噻肟酸，头孢噻肟酸与醋酸钠质量比1:0.18～0.27；搅拌使头孢噻肟酸在溶液中反应，得到含头孢噻肟钠的溶液；

2)向溶液中加入头孢噻肟钠晶种，然后向溶液中加入溶析剂，溶析剂体积用量为初始混合溶剂体积的3～10倍，溶析剂流加时间2～8h，溶析剂流加完毕后将温度降至-5～5℃；晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠结晶产品；

步骤2)中，在加晶种前，向溶液中加入溶析剂，溶析剂体积加量小于等于初始混合溶剂体积的0.3倍；

步骤2)中，头孢噻肟钠晶种主粒度为1～40μm，加入量为投入头孢噻肟酸质量的0.5％～5％；

步骤2)中，溶析剂流加2～4h得到主粒度为60～10μm的头孢噻肟钠产品；溶析剂流加4～8h得到主粒度为20～5μm的头孢噻肟钠产品；

所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种；

所述的溶析剂选自乙醇、异丙醇、丙酮或丁酮中的一种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤2)中，加晶种后，养晶小于等于1h。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤2)中，溶析剂流加完毕，并降温至-5～5℃后，养晶小于等于2h。