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Abstract

本发明公开了一种从6‑APA结晶母液中回收6‑APA的方法，它采用纳滤法，包括如下步骤：(1)除溶媒：将6‑APA结晶母液用无机碱调节pH，用蒸发器蒸去残余的溶媒；(2)纳滤浓缩；(3)一次等电点结晶，过滤，洗涤；(4)二次等电点结晶，过滤，洗涤，干燥，得6‑APA干粉。本发明采用的减压蒸馏法在较低的温度下成功地脱除了6‑APA结晶母液中的溶媒，不仅实现使用普通的纳滤膜就能回收6‑APA，降低了生产成本，同时还显著减少母液中的有机溶剂残留量，减轻环境污染；采用两次等电点结晶法提纯的6‑APA的质量指标符合行业标准，收率大于60％，生产总收率提高6％以上，有效提高了6‑APA的生产收率；本发明经济、环保，具有较强的实际应用价值。

Description

一种从6-APA结晶母液中回收6-APA的方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种从6-APA结晶母液中回收 6-APA的方法。
背景技术
6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid，6-APA)是青霉素族抗生素的母核，是合成各种半合成青霉素的中间体，其分子式为C8H12O3N2S，结构式如下所示：
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通过在6-APA的氨基上引入不同的侧链可以制备氨苄青霉素、阿莫西林、甲氧西林等多种高效、稳定、广谱抗菌、服用方便的半合成青霉素，其效果远远优于传统的青霉素G，所以，近年来在世界范围内对6-APA的年需求量也逐年上升。
在工业生产中，6-APA目前普遍采用青霉素G钾盐在青霉素酰化酶的作用下裂解制得，其裂解液结晶后的废液中仍然有约0.3％(质量分数)的 6-APA，少量的苯乙酸、青霉素原料以及微量的其他杂质。这些结晶母液中的6-APA仍然有很高的经济效益，如果直接排放，这部分排放掉的废液中的 6-APA不仅造成了资源经济浪费，同时提高了环保部门对其处理的费用。所以，回收废液中的6-APA在经济效益和绿色环保方面具有重要的意义。
目前从6-APA废液中回收低浓度的6-APA的过程有很多困难，常见的处理的方法有耐溶媒纳滤法、溶剂萃取法、反渗透法等。然而，由于6-APA的母液中含有少量的有机溶剂，一般的反渗透膜及纳滤膜无法承受有机溶剂的侵蚀，使得普通的纳滤和反渗透工艺浓缩面临困难；而溶剂萃取法却具有溶剂消耗大、操作繁琐等缺点；故，上述方法都无法从6-APA废液中有效的回收6-APA。
李敏等，“耐溶媒纳滤膜在6-APA母液回收中的应用”，河北化工2008 年第31期公开了采用SelROTM耐溶媒纳滤膜浓缩回收6-APA母液，将浓缩液重结晶，可获得6-APA，总收率达到50％以上，收率可以提高2％-3％。然而，该方法不仅使用的耐溶媒纳滤膜的价格昂贵，而且母液中的有机溶剂残留量高，会造成一定的环境污染。
发明内容
本发明提供了一种新的从6-APA结晶母液中回收6-APA的方法。
本发明提供了一种从6-APA结晶母液中回收6-APA的方法，它采用纳滤法，包括如下步骤：
(1)除溶媒：将6-APA结晶母液用无机碱调至pH6.0～8.0后，进行减压蒸馏脱除6-APA结晶母液中的溶媒，使溶媒含量小于0.05％；
(2)浓缩：将上述脱除溶媒的6-APA结晶母液冷却到1～5℃后，进行浓缩，得到浓缩液；
(3)一次等电点结晶：将浓缩液用无机酸调节pH至6-APA的等电点， 6-APA结晶析出，过滤，洗涤，得到一次结晶的6-APA；
(4)二次等电点结晶：将上述结晶的6-APA溶解于纯水中，然后加无机碱至完全溶解，再用无机酸调节pH至6-APA等电点，6-APA结晶析出，过滤，洗涤，得到二次结晶的6-APA，干燥，得6-APA干粉。
其中，步骤(1)中，所述的无机碱为10-30％NaOH溶液，调节pH值为 6.0-8.0，蒸馏所用的蒸发器为真空薄膜蒸发器，真空度为-0.09～-0.095MPa；优选地，所述的NaOH溶液浓度为20％。
其中，步骤(2)中，所述的浓缩采用纳滤膜浓缩系统浓缩，膜浓缩系统所采用的膜的截流分子量大于100，操作温度控制在1～3℃，6-APA浓缩至 40～50mg/ml。
其中，步骤(3)中，所述的无机酸为浓盐酸。
其中，步骤(3)中，所述的等电点结晶为将浓缩液调节pH至5.2～5.5，出晶后，养晶10-20分钟，继续加入浓盐酸调节pH至4.0～4.2，缓慢搅拌1.5-2.5 小时，结晶结束。
其中，步骤(3)中，所述的洗涤为每千克6-APA加入纯化水2.0L。
其中，步骤(4)中，所述的无机碱为10-30％氨水，6-APA溶解后的浓度为40～50mg/ml，pH值小于8.0；无机酸为浓盐酸；优选地，所述的氨水浓度为20％。
其中，步骤(4)中，所述的等电点结晶为将6-APA溶解液调节pH至5.2～ 5.5，出晶后，养晶25-35分钟，继续加入浓盐酸调节pH至4.0～4.2，缓慢搅拌1.5-2.5小时，结晶结束。
其中，步骤(4)中，所述的洗涤为每千克6-APA加入纯化水2L洗涤一次，然后过滤，再按照每千克6-APA用1L的80-95％乙醇洗涤一次，过滤得二次结晶的6-APA；优选地，所述的乙醇洗涤浓度为90％。
其中，步骤(4)中，所述的干燥温度为35-50℃，真空干燥2-3小时；优选地，所述的干燥温度为40℃，真空干燥2小时。
本发明采用的减压蒸馏法在较低的温度下成功地脱除了6-APA结晶母液中的溶媒，不仅实现使用普通的纳滤膜就能回收6-APA，降低了生产成本，同时还显著减少母液中的有机溶剂残留量，减轻环境污染；采用两次等电点结晶法提纯的6-APA的质量指标符合行业标准，收率大于60％，生产总收率提高6％以上，有效提高了6-APA的生产收率；本发明经济、环保，具有较强的实际应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1从6-APA结晶母液中回收6-APA的方法
(1)除溶媒：将148m3的6-APA结晶母液(含量3.42mg/ml)用20％NaOH 溶液调至pH值为6.5，然后导入真空薄膜蒸发器，真空度为-0.09Mpa，在温度为22℃下，进行减压蒸馏脱除6-APA结晶母液中的溶媒，使溶媒含量小于 0.05％；
(2)浓缩：将上述脱除溶媒的6-APA结晶母液冷却到3℃后，导入纳滤膜浓缩系统进行浓缩，所采用的膜的截流分子量大于100，操作温度控制在 0～3℃，6-APA浓缩至50mg/ml，得到浓缩液；
(3)一次等电点结晶：将浓缩液用浓盐酸调节pH至5.2，出晶后，养晶 15分钟，继续加入浓盐酸调节pH至4.0，进一步缓慢搅拌2小时左右，结晶结束；抽滤，得6-APA晶体，按照每千克6-APA加入2L纯化水洗涤。
(4)二次等电点结晶：将步骤(3)得到的6-APA晶体溶解于纯水中，然后加20％氨水至完全溶解，6-APA溶解后的浓度为45mg/ml，pH值小于8.0；再用浓盐酸调节pH至5.2，出晶后，养晶15分钟，继续加入浓盐酸调节pH 至4.0，缓慢搅拌2小时，结晶结束，抽滤，得结晶的6-APA，按照每千克6-APA 加入2L纯化水洗涤一次，抽滤，再按照每千克的6-APA用1L的90％乙醇洗涤一次，抽滤，得二次结晶的6-APA，将6-APA晶体在40℃，真空干燥4小时，得6-APA干粉；将二次结晶母液重新进入母液回收系统回用。
得到6-APA干粉289kg，收率为57.11％，6-APA生产总收率提高5.7％，通过二次母液回收，收率还可以提高约1％，6-APA含量98.4％、纯度为99.1％。
实施例2从6-APA结晶母液中回收6-APA的方法
(1)除溶媒：将143m3的6-APA结晶母液用20％NaOH溶液调至pH值为6.7，然后导入真空薄膜蒸发器，真空度为-0.095Mpa，在温度为22℃下，进行减压蒸馏脱除6-APA结晶母液中的溶媒，使溶媒含量小于0.05％；
(2)浓缩：将上述脱除溶媒的6-APA结晶母液冷却到5℃后，导入纳滤膜浓缩系统进行浓缩，所采用的膜的截流分子量大于100，操作温度控制在1～5℃，6-APA浓缩至50mg/ml，得到浓缩液；
(3)一次等电点结晶：将浓缩液用浓盐酸调节pH至5.2左右，出晶后，养晶25分钟，继续加入浓盐酸调节pH至4.2，进一步缓慢搅拌2.0小时，结晶结束；抽滤，得6-APA晶体，按照每千克6-APA加入2L纯化水洗涤。
(4)二次等电点结晶：将步骤(3)得到的6-APA晶体溶解于纯水中，然后加20％氨水至完全溶解，6-APA溶解后的浓度为50mg/ml，pH值小于8.0；再用浓盐酸调节pH至5.2，出晶后，养晶35分钟，继续加入浓盐酸调节pH 至4.0，缓慢搅拌2.0小时，结晶结束，抽滤，得结晶的6-APA，按照每千克 6-APA加入2L纯化水洗涤一次，抽滤，再按照每千克的6-APA用1L的80％乙醇洗涤一次，抽滤，得二次结晶的6-APA，将6-APA晶体在55℃，真空干燥5小时，得6-APA干粉；将二次结晶母液重新进入母液回收系统回收。
得到6-APA干粉274Kg，收率为54.8％，6-APA生产总收率提高5.5％，通过二次母液回收，收率还可以提高约1％，6-APA含量为98.1％、纯度为 98.9％。
实施例3从6-APA结晶母液中回收6-APA的方法
(1)除溶媒：将136m3的6-APA结晶母液用30％NaOH溶液调至pH值为6.0，然后导入真空薄膜蒸发器，真空度-0.09Mpa，在温度为22℃下，进行减压蒸馏脱除6-APA结晶母液中的溶媒，使溶媒含量小于0.05％，；
(2)浓缩：将上述脱除溶媒的6-APA结晶母液冷却到3℃后，导入纳滤膜浓缩系统进行浓缩，所采用的膜的截流分子量大于100，操作温度控制在 1～3℃，6-APA浓缩至50mg/ml，得到浓缩液；
(3)一次等电点结晶：将浓缩液用浓盐酸调节pH至5.5，出晶后，养晶 25分钟，继续加入浓盐酸调节pH至4.0，进一步缓慢搅拌2小时左右，结晶结束；抽滤，得6-APA晶体，按照每千克6-APA加入2L纯化水洗涤。
(4)二次等电点结晶：将步骤(3)得到的6-APA晶体溶解于纯水中，然后加30％氨水至完全溶解，6-APA溶解后的浓度为40mg/ml，pH值小于8.0；再用浓盐酸调节pH至5.5，出晶后，养晶30分钟，继续加入浓盐酸调节pH 至4.0，缓慢搅拌2小时，结晶结束，抽滤，得结晶的6-APA，按照每千克6-APA 加入2L纯化水洗涤一次，抽滤，再按照每千克6-APA用1L的80％乙醇洗涤一次，抽滤，得二次结晶的6-APA，将6-APA晶体在40℃，真空干燥2小时，得6-APA干粉；将二次结晶母液重新进入母液回收系统回用。
得到6-APA干粉269kg，收率为56.5％，6-APA生产总收率提高5.6％，通过二次母液回收，收率还可以提高约1％，6-APA纯度为99.0％，6-APA含量为98.4％。
综上，本发明采用的减压蒸馏法在较低的温度下成功地脱除了6-APA结晶母液中的溶媒，不仅实现使用普通的纳滤膜就能回收6-APA，降低了生产成本，同时还显著减少母液中的有机溶剂残留量，减轻环境污染；采用两次等电点结晶法提纯的6-APA的质量指标符合行业标准，收率大于60％，生产总收率提高6％以上，有效提高了6-APA的生产收率；本发明经济、环保，具有较强的实际应用价值。

Claims (12)

1.一种从6-APA结晶母液中回收6-APA的方法，它采用纳滤法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）除溶媒：将 6-APA结晶母液用无机碱调至pH6.0～8.0后，进行减压蒸馏脱除6-APA结晶母液中的溶媒，使溶媒含量小于0.05%；
（2）浓缩：将上述脱除溶媒的6-APA结晶母液冷却到1~5℃后，进行浓缩，得到浓缩液；
（3）一次等电点结晶：将浓缩液用无机酸调节pH至6-APA的等电点，6-APA结晶析出，过滤，洗涤，得到一次结晶的6-APA；
（4）二次等电点结晶：将上述结晶的6-APA溶解于纯水中，然后加无机碱至完全溶解，再用无机酸调节pH至6-APA等电点，6-APA结晶析出，过滤，洗涤，得到二次结晶的6-APA，干燥，得6-APA干粉；
步骤（3）中，所述的等电点结晶为将浓缩液调节pH至5.2～5.5，出晶后，养晶10-20分钟，继续加入浓盐酸调节pH至4.0～4.2，缓慢搅拌1.5-2.5小时，结晶结束；
步骤（4）中，所述的等电点结晶为将6-APA溶解液调节pH至5.2～5.5，出晶后，养晶25-35分钟，继续加入浓盐酸调节pH至4.0～4.2，缓慢搅拌1.5-2.5小时，结晶结束。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤（1）中，所述的无机碱为10-30%NaOH溶液，调节pH值为6.0-8.0，蒸馏所用的蒸发器为真空薄膜蒸发器，真空度为-0.09~-0.095 MPa。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的NaOH溶液浓度为20%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的浓缩采用纳滤膜浓缩系统浓缩，膜浓缩系统所采用的膜的截流分子量大于100，操作温度控制在1~3℃，6-APA浓缩至40~50mg/ml。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的无机酸为浓盐酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的洗涤为每千克6-APA加入纯化水2.0L。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的无机碱为10-30%氨水，6-APA溶解后的浓度为40～50mg/ml，pH值小于8.0；无机酸为浓盐酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的氨水浓度为20%。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的洗涤为每千克6-APA加入纯化水2L洗涤一次，然后过滤，再按照每千克的6-APA用1L的80-95%乙醇洗涤一次，过滤得二次结晶的6-APA。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的乙醇洗涤浓度为90%。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的干燥温度为35-50℃下，真空干燥2-3小时。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的干燥温度为40℃，真空干燥2小时。
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