CN102459198A - 晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明的主要目的在于提供一种2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(以下称为化合物A)的新型晶体。化合物A的I型晶体在其粉末X射线衍射图中至少在下述衍射角2θ：9.4度、9.8度、17.2度及19.4度处显示出衍射峰。化合物A的II型晶体在其粉末X射线衍射图中至少在下述衍射角2θ：9.0度、12.9度、20.7度及22.6度处显示出衍射峰。化合物A的III型晶体在其粉末X射线衍射图中至少在下述衍射角2θ：9.3度、9.7度、16.8度、20.6度及23.5度处显示出衍射峰。

Description

晶体
技术领域
本发明涉及2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(以下称为化合物A)的新型晶体。
[化1]
Figure BDA0000124122380000011
背景技术
已知化合物A具有优良的PGI2受体激动作用，显示出血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管肌扩张作用、脂质沉积抑制作用、白血球活化抑制作用等各种药效(例如参照专利文献1)。
具体而言，已知化合物A可用作短暂性脑缺血发作(TIA)、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环障碍(例如慢性动脉阻塞性疾病、间歇性跛行、末梢动脉栓塞、振动病、雷诺氏病)、胶原病(例如全身性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病、血管炎综合征)、经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的再阻塞·再狭窄、动脉硬化、血栓症(例如急性脑血栓、肺栓塞)、高血压、肺动脉高压、缺血性疾病(例如脑梗塞、心肌梗塞)、心绞痛(例如稳定心绞痛、不稳定心绞痛)、肾小球肾炎、糖尿病性肾炎、慢性肾功能衰竭、过敏、支气管哮喘、溃疡、褥疮、经皮腔内斑块旋切术及支架置入等经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄、透析导致的血小板减少、脏器或组织的纤维化相关疾病[例如肾脏疾病(例如肾小管间质性肾炎)、呼吸器官疾病(例如间质性肺炎(肺纤维化)、慢性阻塞性肺疾病等)、消化器官疾病(例如肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰腺炎、胃硬癌)、心血管疾病(例如心肌纤维化)、骨·关节疾病(例如骨髓纤维化、类风湿性关节炎)、皮肤病(例如手术后的瘢痕、烧瘢痕、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕)、妇科疾病(例如子宫肌瘤)、泌尿器官疾病(例如前列腺肥大症)、其它疾病(例如阿尔茨海默病、硬化性腹膜炎、I型糖尿病、手术后脏器粘连)]、勃起障碍(例如糖尿病性勃起障碍、心理性勃起障碍、精神病性勃起障碍、慢性肾功能衰竭导致的勃起障碍、用于前列腺切除的骨盆内手术后的勃起障碍、伴随衰老或动脉硬化而发生的血管性勃起障碍)、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠结核、缺血性结肠炎、伴随贝切特病发生的肠溃疡)、胃炎、胃溃疡、缺血性眼病(例如视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、缺血性视神经病变)、突发性聋、无血管性骨坏死、伴随非甾体类抗炎药(NSAIDs)(例如双氯芬酸、美洛昔康、奥沙普秦、萘丁美酮、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞来考昔)的给药而发生的肠道损伤(只要是在例如十二指肠、小肠、大肠中发生的损伤就没有特别限制，例如十二指肠、小肠、大肠中产生的糜烂等粘膜损伤或溃疡)、伴随椎管狭窄症(例如颈部椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症、发育性椎管狭窄症、骶骨狭窄症)而产生的症状(例如麻痹、感觉减退、疼痛、麻木、步行能力下降)的预防剂或治疗剂(例如参照专利文献1～6)。还已知化合物A也可用作基因治疗或自体骨髓细胞移植等血管新生疗法的促进剂、末梢血管重建术或血管新生疗法中的血管形成促进剂(例如参照专利文献1)。
如上所述，已知化合物A可用作针对各种疾病的治疗药等，但对于晶体的存在与否等既无记载也无启示。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2002/088084号
专利文献2：国际公开第2009/157396号
专利文献3：国际公开第2009/107736号
专利文献4：国际公开第2009/154246号
专利文献5：国际公开第2009/157397号
专利文献6：国际公开第2009/157398号
发明的揭示
发明所要解决的问题
本发明的主要目的在于提供一种具有优良的药效的化合物A的新型晶体。此外，本发明的目的还在于提供一种该晶体的制法和含有该晶体作为有效成分的医药组合物。
解决问题的手段
人们希望医药品原料粉末(日语：原末)是始终可期待一定的作用效果的高品质产品，并且呈工业上容易处理的形态。
因此，本发明人进行了反复认真的研究，结果发现了化合物A的新型晶体，从而完成了本发明。
作为本发明，可例举例如下述(1)～(4)。
(1)一种化合物A的I型晶体(以下称为本发明I型晶体)，该化合物A的粉末X射线衍射图中，至少在下述衍射角2θ：9.4度、9.8度、17.2度及19.4度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用Cu Kα射线(
Figure BDA0000124122380000031
)得到的图谱；
(2)一种化合物A的II型晶体(以下称为本发明II型晶体)，该化合物A的粉末X射线衍射图中，至少在下述衍射角2θ：9.0度、12.9度、20.7度及22.6度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用Cu Kα射线(
Figure BDA0000124122380000032
)得到的图谱；
(3)一种化合物A的III型晶体(以下称为本发明III型晶体)，该化合物A的粉末X射线衍射图中，至少在下述衍射角2θ：9.3度、9.7度、16.8度、20.6度及23.5度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用Cu K α射线(
Figure BDA0000124122380000034
)得到的图谱；
(4)含有(1)～(3)中任一项所述的晶体作为有效成分的医药组合物(以下称为本发明医药组合物)。
确定本发明的实施例及权利要求书中的衍射峰的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±0.2度的范围内，较好是在该值的±0.1度的范围内。
附图的简单说明
图1所示为本发明I型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图2所示为本发明II型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图3所示为本发明III型晶体的粉末X射线衍射图。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图4所示为本发明I型晶体的扫描型电子显微镜照片。
图5所示为本发明II型晶体的扫描型电子显微镜照片。
图6所示为本发明III型晶体的扫描型电子显微镜照片。
实施发明的最佳方式
本发明I型晶体的特征在于，在粉末X射线衍射图中，至少在9.4度、9.8度、17.2度及19.4度处显示出衍射峰。
本发明II型晶体的特征在于，在粉末X射线衍射图中，至少在9.0度、12.9度、20.7度及22.6度处显示出衍射峰。
本发明III型晶体的特征在于，在粉末X射线衍射图中，至少在9.3度、9.7度、16.8度、20.6度及23.5度处显示出衍射峰。
A.化合物A的制造
化合物A例如可通过专利文献1中记载的方法来制造，也可通过下文中所述的制法来制造。
[化2]
工序1
通过使6-氯-2，3-二苯基吡嗪与碘化钠反应，可制得6-碘-2，3-二苯基吡嗪。该反应在酸的存在下在有机溶剂(例如乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或它们的混合溶剂)中进行。作为所用的酸，可例举例如乙酸、硫酸或它们的混合酸。作为碘化钠的用量，例如较好是相对于6-氯-2，3-二苯基吡嗪在1倍摩尔量～10倍摩尔量的范围内，优选在2倍摩尔量～3倍摩尔量的范围内。反应温度根据所用的原料和酸的种类而不同，通常在60℃～90℃的范围内进行。反应时间根据所用的原料和酸的种类、反应温度而不同，通常较好是在9小时～15小时的范围内。
工序2
通过使6-碘-2，3-二苯基吡嗪与4-羟基丁基(异丙基)胺反应，可制得5，6-二苯基-2-[4-羟基丁基(异丙基)氨基]吡嗪。该反应在碱的存在下在有机溶剂(例如环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮、二甲亚砜或它们的混合溶剂)中进行。作为所用的碱，可例举例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠或它们的混合碱。作为4-羟基丁基(异丙基)胺的用量，例如较好是相对于6-碘-2，3-二苯基吡嗪在1.5倍摩尔量～5.0倍摩尔量的范围内，优选在2倍摩尔量～3倍摩尔量的范围内。反应温度根据所用的原料和碱的种类而不同，通常在170℃～200℃的范围内进行。反应时间根据所用的原料和碱的种类、反应温度而不同，通常较好是在5小时～9小时的范围内。
工序3
通过使5，6-二苯基-2-[4-羟基丁基(异丙基)氨基]吡嗪与N-(2-氯乙酰基)-甲磺酰胺反应，可制得化合物A。该反应在碱的存在下在有机溶剂(N-甲基吡咯烷酮、2-甲基-2-丙醇或它们的混合溶剂)中进行。作为所用的碱，可例举例如叔丁醇钾、叔丁醇钠或它们的混合碱。作为N-(2-氯乙酰基)-甲磺酰胺的用量，例如较好是相对于5，6-二苯基-2-[4-羟基丁基(异丙基)氨基]吡嗪在2倍摩尔量～4倍摩尔量的范围内，优选在2倍摩尔量～3倍摩尔量的范围内。反应温度根据所用的原料和碱的种类而不同，通常在-20℃～20℃的范围内进行。反应时间根据所用的原料和碱的种类、反应温度而不同，通常较好是在0.5小时～2小时的范围内。
上述化合物A的制法中，作为原料使用的各化合物是公知化合物，或者可以根据公知的方法制造。
B.本发明I型晶体、本发明II型晶体、本发明III型晶体(以下统称为 本发明晶体)的制造
(I)本发明I型晶体的制造
本发明I型晶体例如可通过下述方法获得。
(1)溶解工序
该工序是进行加热以使化合物A溶解于溶剂的工序。作为可在该工序中使用的溶剂，较好是例如醇类溶剂、醇类溶剂与酮类溶剂的混合溶剂。作为可在该工序中使用的醇类溶剂，较好是例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选乙醇。作为可在该工序中使用的酮类溶剂，较好是例如甲基乙基酮。
作为可在该工序中使用的溶剂，特别优选乙醇或乙醇与甲基乙基酮的混合溶剂。作为乙醇与甲基乙基酮的混合溶剂的混合比，例如较好是乙醇相对于甲基乙基酮在1.5倍(v/v)～100倍(v/v)的范围内，优选在3倍(v/v)～50倍(v/v)的范围内，更优选在6倍(v/v)～20倍(v/v)的范围内。
作为可在该工序中使用的溶剂的总量，相对于化合物A优选在2倍(mL/g)～30倍(mL/g)的范围内，更优选在3倍(mL/g)～20倍(mL/g)的范围内，例如特别优选在4倍(mL/g)～15倍(mL/g)的范围内。加热温度根据溶剂的种类及其用量而不同，通常在溶剂的沸点以下，且优选在60℃～100℃的范围内，特别优选在70℃～90℃的范围内。
该工序中可以根据需要对化合物A的溶液进行过滤以除去不溶物。为了防止过滤过程中的晶体析出，过滤优选在加压下用带加热装置的漏斗进行。滤液中可见晶体析出的情况下，优选在过滤后再次加热使其重新溶解。
(2)冷却工序
该工序是将上述工序(1)中制备的溶液冷却、使本发明I型晶体析出的工序。该工序优选使用带加温功能和搅拌功能的晶析装置。
冷却温度(采集析出晶体时的温度)较好是在-10℃～50℃的范围内，优选在0℃～20℃的范围内，更优选在0℃～10℃的范围内。该工序中，较好是用3小时～95小时的时间缓慢冷却，直至到达该冷却温度。
此外，该工序中可以添加本发明I型晶体的晶种；添加本发明I型晶体的晶种的情况下，优选在溶液被冷却至60℃～90℃的范围内时添加。本发明I型晶体的晶种的添加量没有特别限制，相对于化合物A优选在1重量％～10重量％的范围内。
(3)晶体采集、干燥工序
该工序是通过过滤、离心分离等公知方法采集上述工序(2)中得到的析出晶体并使其干燥的工序。
干燥工序可通过减压干燥、采用干燥剂的干燥等常规方法进行，优选在减压下进行，更优选在20℃～70℃、10mmHg以下的条件下进行1小时～48小时。
此外，可以在上述工序(1)后，将上述工序(1)中制备的溶液在加热搅拌下蒸除溶剂，使晶体部分析出，然后进行上述工序(2)、(3)，从而获得本发明I型晶体。蒸除溶剂的工序中可以添加本发明I型晶体作为晶种，该晶种的添加量例如较好是相对于上述工序(1)中所用的化合物A在0.1重量％～10重量％的范围内。
(II)本发明II型晶体的制造
本发明II型晶体例如可通过下述方法获得。
(1)溶解工序
该工序是进行加热以使化合物A溶解于溶剂的工序。作为可在该工序中使用的溶剂，较好是例如醇类溶剂、酮类溶剂、饱和烃类溶剂、醚类溶剂、水或它们的混合溶剂。作为混合溶剂，优选例如醚类溶剂与饱和烃类溶剂或水的混合溶剂，或者醇类溶剂与酮类溶剂或水的混合溶剂。作为可在该工序中使用的醇类溶剂，可例举例如直链状或支链状的碳数1～8的醇，具体可例举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇。作为可在该工序中使用的醚类溶剂，可例举例如四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000124122380000071
烷。作为可在该工序中使用的饱和烃类溶剂，可例举例如直链状或支链状的碳数6～8的烷烃或碳数6～8的环烷烃，具体可例举己烷、庚烷、辛烷、环己烷、环庚烷、环辛烷。作为可在该工序中使用的酮类溶剂，可例举例如直链状或支链状的碳数3～8的酮，具体可例举丙酮、甲基乙基酮。
作为可在该工序中使用的溶剂的总量，例如相对于化合物A较好是在2倍(mL/g)～20倍(mL/g)的范围内，优选在3倍(mL/g)～15倍(mL/g)的范围内，更优选在5倍(mL/g)～10倍(mL/g)的范围内。加热温度根据所用的溶剂的种类及用量而不同，通常在溶剂的沸点以下，且较好是在60℃～90℃的范围内，优选在70℃～80℃的范围内。
该工序中可以根据需要对化合物A的溶液进行过滤以除去不溶物。为了防止过滤过程中的晶体析出，过滤优选在加压下用带加温装置的漏斗进行。滤液中可见晶体析出的情况下，优选在过滤后再次加热使其重新溶解。
(2)冷却工序
该工序是将上述工序(1)中制备的溶液冷却、使本发明II型晶体析出的工序。该工序优选使用带加温功能和搅拌功能的晶析装置。
冷却温度(采集析出晶体时的温度)例如较好是在-10℃～50℃的范围内，优选在0℃～20℃的范围内，更优选在0℃～10℃的范围内。
此外，该工序中可以添加本发明II型晶体的晶种。本发明II型晶体的晶种的添加量例如相对于所用的化合物A优选在1重量％～10重量％的范围内。
这里，使用醇类溶剂或醇类溶剂与酮类溶剂的混合溶剂来制造本发明II型晶体的情况下，需要在上述工序(1)中制备的溶液中添加本发明II型晶体的晶种并冷却，或者将上述工序(1)中制备的溶液急剧冷却。冷却速度较好是在60℃/小时～600℃/小时的范围内。
(3)晶体采集、干燥工序
该工序可通过与上述(I)本发明I晶体的制造的(3)晶体采集、干燥工序同样的方法进行。
(III)本发明III型晶体的制造
本发明III型晶体例如可通过下述方法获得。
(1)溶解工序
该工序是进行加热以使化合物A溶解于溶剂的工序。作为可在该工序中使用的溶剂，较好是例如酯类溶剂、芳烃类溶剂。作为可在该工序中使用的酯类溶剂，较好是例如碳酸二乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异戊酯、乙酸正戊酯，优选乙酸正丁酯。作为可在该工序中使用的芳烃类溶剂，较好是例如乙苯。
作为可在该工序中使用的溶剂的总量，相对于化合物A较好是在5倍(mL/g)～30倍(mL/g)的范围内，优选在7倍(mL/g)～20倍(mL/g)的范围内，更优选在10倍(mL/g)～15倍(mL/g)的范围内。加热温度根据所用的溶剂的种类及用量而不同，通常在溶剂的沸点以下，且较好是在40℃～90℃的范围内，优选在50℃～80℃的范围内。
该工序中可以根据需要对化合物A的溶液进行过滤以除去不溶物。为了防止过滤过程中的晶体析出，过滤优选在加压下用带加温装置的漏斗进行。滤液中可见晶体析出的情况下，优选在过滤后再次加热使其重新溶解。
(2)冷却工序
该工序是将上述工序(1)中制备的溶液冷却、使本发明III型晶体析出的工序。该工序优选使用带加温功能和搅拌功能的晶析装置。
冷却速度较好是在0.5℃/小时～120℃/小时的范围内。冷却温度(采集析出晶体时的温度)较好是在-10℃～30℃的范围内，优选在0℃～20℃的范围内，更优选在0℃～10℃的范围内。
(3)晶体采集、干燥工序
该工序可通过与上述(I)本发明I晶体的制造的(3)晶体采集、干燥工序同样的方法进行。
C.医药用途、本发明医药组合物
本发明的化合物A具有优良的PGI2受体激动作用，显示出血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管肌扩张作用、脂质沉积抑制作用、白血球活化抑制作用等各种药效(例如参照专利文献1)。
因此，本发明晶体或本发明医药组合物可用作短暂性脑缺血发作(TIA)、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环障碍(例如慢性动脉阻塞性疾病、间歇性跛行、末梢动脉栓塞、振动病、雷诺氏病)、胶原病(例如全身性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病、血管炎综合征)、经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的再阻塞·再狭窄、动脉硬化、血栓症(例如急性脑血栓、肺栓塞)、高血压、肺动脉高压、缺血性疾病(例如脑梗塞、心肌梗塞)、心绞痛(例如稳定心绞痛、不稳定心绞痛)、肾小球肾炎、糖尿病性肾炎、慢性肾功能衰竭、过敏、支气管哮喘、溃疡、褥疮、经皮腔内斑块旋切术及支架置入等经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄、透析导致的血小板减少、脏器或组织的纤维化相关疾病[例如肾脏疾病(例如肾小管间质性肾炎)、呼吸器官疾病(例如间质性肺炎(肺纤维化)、慢性阻塞性肺疾病等)、消化器官疾病(例如肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰腺炎、胃硬癌)、心血管疾病(例如心肌纤维化)、骨·关节疾病(例如骨髓纤维化、类风湿性关节炎)、皮肤病(例如手术后的瘢痕、烧瘢痕、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕)、妇科疾病(例如子宫肌瘤)、泌尿器官疾病(例如前列腺肥大症)、其它疾病(例如阿尔茨海默病、硬化性腹膜炎、I型糖尿病、手术后脏器粘连)]、勃起障碍(例如糖尿病性勃起障碍、心理性勃起障碍、精神病性勃起障碍、慢性肾功能衰竭导致的勃起障碍、用于前列腺切除的骨盆内手术后的勃起障碍、伴随衰老或动脉硬化而发生的血管性勃起障碍)、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠结核、缺血性结肠炎、伴随贝切特病发生的肠溃疡)、胃炎、胃溃疡、缺血性眼病(例如视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、缺血性视神经病变)、突发性聋、无血管性骨坏死、伴随非甾体类抗炎药(NSAIDs)(例如双氯芬酸、美洛昔康、奥沙普秦、萘丁美酮、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞来考昔)的给药而发生的肠道损伤(只要是在例如十二指肠、小肠、大肠中发生的损伤就没有特别限制，例如十二指肠、小肠、大肠中产生的糜烂等粘膜损伤或溃疡)、伴随椎管狭窄症(例如颈部椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症、发育性椎管狭窄症、骶骨狭窄症)而产生的症状(例如麻痹、感觉减退、疼痛、麻木、步行能力下降)的预防剂或治疗剂。此外，本发明晶体或本发明医药组合物也可用作基因治疗或自体骨髓细胞移植等血管新生疗法的促进剂、末梢血管重建术或血管新生疗法中的血管形成促进剂。
将本发明晶体作为药品给药时，直接给予本发明晶体，或者在例如0.1～99.5％的范围内、较好是0.5～90％的范围内含于医药学上允许的无毒性且惰性的载体中给药。
作为上述载体，可以例举固体、半固体或液状的稀释剂、填充剂或其他处方用的助剂。这些载体可以使用一种或两种以上。
本发明医药组合物能够以固体或液状的用量单位采用粉末剂、胶囊剂、片剂、糖衣片、颗粒剂、散剂、混悬剂、液剂、糖浆剂、酏剂、含片剂等口服制剂或者注射剂、栓剂等非口服制剂中的任一种形态。可以是缓释性制剂。其中，特别好是片剂等口服制剂。
粉末剂可以通过使本发明晶体达到适当的细碎程度来制造。
散剂可以如下制造：使本发明晶体达到适当的细碎程度，再与同样粉碎的例如淀粉、甘露糖醇这样的可食用性碳水化合物等医药用载体混合。可以任意地添加矫味剂、保存剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊剂可以通过将首先如上所述形成粉末状的粉末剂或散剂或者如片剂的项中所述颗粒化而得的材料填充至例如明胶胶囊等胶囊外皮中来制造。
也可以如下制造：将例如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇等润滑剂或助流剂与呈粉末状的粉末剂或散剂混合，然后进行填充操作。如果添加例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代率羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠等崩解剂或助溶剂，则可以改善摄取胶囊剂时的医药品的有效性。此外，还可以将本发明晶体的微粉悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，将其用明胶片材包裹而制成软胶囊剂。
片剂可以如下制造：在经粉末化的本发明晶体中加入赋形剂制成粉末混合物，进行颗粒化或碎渣化，再加入崩解剂或润滑剂后压片。
粉末混合物可以通过将经适当地粉末化的本发明晶体与稀释剂或基剂混合来制造。根据需要，可以添加粘合剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇)、溶解延迟剂(例如石蜡)、再吸收剂(例如季盐)、吸附剂(例如膨润土、高岭土)等。
粉末混合物可以如下制造：首先，用例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液等粘合剂湿润，搅拌混合，将其干燥、粉碎而制成颗粒。除了这样将粉末颗粒化以外，还可以先用压片机处理后，将所得的不完全的形态的碎渣粉碎而形成颗粒。通过在这样制成的颗粒中添加作为润滑剂的硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等，可以防止相互附着。
此外，片剂可以不经过如上所述的颗粒化或碎渣化的工序，通过将本发明晶体与流动性的惰性载体混合后直接压片来制造。
对于这样制成的片剂，可以实施覆膜或糖衣被覆。还可以使用由紫胶的密闭被膜形成的透明或不透明的保护被膜、糖或高分子材料的被膜以及由蜡形成的研磨(日语：磨上)被膜。
例如液剂、糖浆剂、含片剂、酏剂等其他口服制剂也能够以其一定量中含有一定量的本发明晶体的方式制成用量单位形态。
糖浆剂可以通过使本发明晶体溶解于适当的香味水溶液来制造。酏剂可以通过使用无毒性的醇性载体来制造。
混悬剂可以通过使本发明晶体分散于无毒性载体中来制造。根据需要，可以添加助溶剂或乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯类)、保存剂、风味赋予剂(例如薄荷油、糖精)等。
如果需要，可以将用于口服的用量单位处方微胶囊化。该处方还可以通过被膜或埋入高分子或蜡等中来实现作用时间的延长和持续释放。
非口服制剂可以采用皮下、肌肉或静脉内注射用的液状用量单位形态，例如溶液或混悬液的形态。该非口服制剂可以如下制造：将一定量的本发明晶体悬浮或溶解于适合用于注射的无毒性的液状载体，例如水性或油性的介质，再对该混悬液或溶液进行灭菌。此外，还可以添加稳定剂、保存剂、乳化剂等。
栓剂可以使本发明晶体溶解或悬浮于例如聚乙二醇、可可脂、半合成的油脂(例如Witepsol(注册商标))、高级酯类(例如棕榈酸肉豆蔻酯)或它们的混合物等低熔点的可溶于水或不溶于水的固体来制造。
给药量根据体重和年龄等患者的状态、给药途径、疾病的性质和程度等而不同，一般对于成人，以本发明晶体的量计，较好是在每天0.001mg～100mg的范围内，更好是在每天0.01mg～10mg的范围内。
根据情况，有时该范围以下的量即可，有时反而需要该范围以上的用量。此外，可以1天给药1次～数次，或者以1天～数天的间隔给药。
实施例
以下，例举实施例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此。
粉末X射线衍射图采用RINT-UltimaIII(理学株式会社((株)リガク)制)(靶：Cu，电压：40kV，电流：40mA，扫描速度：4度/分钟)测定。
实施例1本发明I型晶体的制造
在化合物A(40g)中添加乙醇(440mL)，在100～110℃的油浴中边加热边搅拌，待化合物A溶解后蒸除乙醇(280mL)。在80℃的水浴中使所得浓缩液加热回流，并同时搅拌1小时。一边搅拌一边用20小时的时间缓慢冷却至10℃，滤取析出的晶体。用少量的乙醇(48mL)清洗所得晶体，于60℃减压干燥，得到本发明I型晶体(38.93g，97.3％)。本发明I型晶体的粉末X射线衍射图示于图1。
熔点：140.4℃(日本药典，熔点测定法第一方法)
实施例2本发明I型晶体的制造
在化合物A(20g)中添加乙醇(99g)和甲基乙基酮(11g)，加热至77℃，待化合物A溶解后，用20小时的时间缓慢冷却至10℃。在冷却过程中添加少量的本发明I型晶体。冷却后，滤取析出的晶体，用乙醇清洗后，于60℃减压干燥，得到本发明I型晶体(18.72g，93.6％)。
实施例3本发明II型晶体的制造
在化合物A(100g)中添加乙醇(550g)和甲基乙基酮(55g)，加热至77℃，进行热溶加压过滤。一边搅拌所得滤液一边用30分钟的时间从70℃冷却至0℃，到达0℃后，于0℃搅拌2.5小时。滤取析出的晶体，用乙醇(200mL)清洗后减压干燥。在所得晶体(20g)中添加乙醇(99g)和甲基乙基酮(11g)，加热至70℃，于70℃保持1小时后，用20小时的时间缓慢冷却至10℃，到达10℃后，于10℃搅拌1小时。滤取析出的晶体，用乙醇(40mL)清洗后减压干燥，得到本发明II型晶体(18.73g，93.7％)。本发明II型晶体的粉末X射线衍射图示于图2。
熔点：135.2℃(日本药典，熔点测定法第一方法)
实施例4本发明II型晶体的制造
在化合物A(20g)中添加乙醇(99g)和甲基乙基酮(11g)，加热至77℃，待化合物A溶解后，冷却至10℃。在冷却过程中添加少量的本发明II型晶体。冷却后，滤取析出的晶体，用乙醇清洗后，于60℃减压干燥，得到本发明II型晶体(19.70g，98.5％)。
实施例5本发明III型晶体的制造
在化合物A(36.7g)中添加乙酸正丁酯(500mL)，加热至75℃，待化合物A溶解后，冷却至5℃。接着，进行加热至60℃后冷却至5℃的操作，反复进行该操作。滤取析出的晶体，用乙酸异丙酯(50mL)清洗，减压干燥，得到本发明III型晶体(29.0g，79.0％)。本发明III型晶体的粉末X射线衍射图示于图3。
熔点：138.0℃(日本药典，熔点测定法第一方法)
作为以下试验例1～3中使用的本发明晶体，采用通过下述方法制备的晶体。
本发明I型晶体、本发明II型晶体、本发明III型晶体分别是通过与实施例2、实施例4、实施例5同样的方法制备的晶体。
试验例1粒径测定
(1)本发明晶体的粒径分布的测定
在20mg的本发明晶体中添加10mL分散介质，振动混合后用超声波分散。对于该分散液，用LA-910(株式会社堀场制作所制)求出粒径分布。其结果示于表1。
作为分散介质，用0.1v/v％聚山梨醇酯80水溶液制备化合物A的饱和溶液并过滤，使用过滤而得的滤液。
[表1]
  晶形   D10   D50   D90
  1   本发明I型晶体   5.6   12.8   25.8
  2   本发明II型晶体   5.2   11.3   22.0
  3   本发明III型晶体   4.3   8.0   14.4
D10：表示体积基准的累计粒径分布的筛底10％的粒径(μm)。
D50：表示体积基准的累计粒径分布的筛底50％的粒径(μm)。
D90：表示体积基准的累计粒径分布的筛底90％的粒径(μm)。
(2)本发明晶体的扫描型电子显微镜观察
用TM-1000 Miniscope(日立高新株式会社((株)日立ハィテクノロジ一ズ)制)观察本发明晶体。
本发明I型晶体的扫描型电子显微镜照片示于图4，本发明II型晶体的扫描型电子显微镜照片示于图5，本发明III型晶体的扫描型电子显微镜照片示于图6。
由上述(1)和(2)的结果可知，本发明I型晶体的粒径大于本发明II型晶体和本发明III型晶体。
试验例2本发明晶体中所含的残留溶剂浓度的测定
采用以下测定条件测定本发明晶体中所含的残留溶剂浓度。其结果示于表2。
(测定条件)
GC装置：
检测器：氢火焰离子化检测器
柱：毛细管柱
柱温：150℃～230℃
注入口温度：200℃
检测器温度：300℃
载气：氦
[表2]
Figure BDA0000124122380000151
各本发明晶体在其晶体中均不含高水平的残留溶剂，而其中，本发明I型晶体与本发明II型晶体、本发明III型晶体相比，晶体中所含的残留溶剂最少。
试验例3 重结晶的杂质除去效果
采用以下测定条件(反相液相色谱)测定本发明晶体的重结晶工序的杂质除去效果。
(测定条件)
HPLC装置：
检测器：紫外吸光光度计
柱：ODS柱
柱温：40℃
流动相：水/乙腈/甲磺酸混合液
首先，根据HPLC色谱通过下式算出各晶体中的化合物A的纯度(％)。
各晶体中的化合物A的纯度(％)＝
(各晶体中的化合物A的峰面积)/(所有峰面积的总和)×100
接着，通过下式算出各晶体中的杂质除去率(％)。
各晶体中的杂质除去率(％)
＝[{(各晶体中的化合物A的纯度)-(原料中的化合物A的纯度)}/{100-(原料中的化合物A的纯度)}]×100
其结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0000124122380000161
根据以上结果，本发明I型晶体与本发明II型晶体、本发明III型晶体相比，重结晶工序的杂质除去效果更好。
试验例4结晶化溶剂的研究
按照以下(1)、(2)的方法进行结晶化研究。
(1)在化合物A中添加结晶化溶剂(参照表4及表5)，一边加热至50℃一边搅拌60分钟，过滤。过滤后，将滤液一边加热至60℃一边搅拌30分钟。然后，一边搅拌一边用11小时的时间缓慢冷却至5℃，于5℃搅拌72小时，滤取析出物。将所得析出物于20℃减压干燥。
对所得析出物测定粉末X射线衍射图，确定晶形。
其结果示于表4(针对单一溶剂的研究)及表5(针对混合溶剂的研究)。
针对混合溶剂的结晶化研究中，使用将各种溶剂以相同容量混合而成的混合溶剂。
[表4]
NA：未能获得析出物。
[表5]
Figure BDA0000124122380000191
NA：未析出晶体。
(2)针对上述(1)的结晶化溶剂(参照表4及表5)的研究中未能获得晶体的条件以及与之类似的条件，进一步用以下方法进行研究。进行进一步研究的结晶化溶剂考虑溶剂的毒性、化合物A在溶剂中的溶解性、是否是能在工业上使用的溶剂等因素来选择。
在化合物A中添加比上述(1)中的研究更少的量的结晶化溶剂，一边加热至75℃一边搅拌，待化合物A溶解后，接着一边加热至65℃一边搅拌5小时～8小时。然后，一边搅拌一边用9小时的时间缓慢冷却至20℃，滤取析出的晶体。将所得晶体于70℃减压干燥。对所得晶体测定粉末X射线衍射图，确定晶形。
其结果示于表6。
针对混合溶剂的结晶化研究中，使用将各种溶剂以相同容量混合而成的混合溶剂。
[表6]
Figure BDA0000124122380000201
NA：未析出晶体。
由上述(1)、(2)的研究结果可知，本发明II型晶体和本发明III型晶体可通过使用各种结晶化溶剂来取得。
另一方面，使用醇类溶剂作为结晶化溶剂时，能够取得包含本发明I型晶体的晶体，使用乙醇时，能够取得高纯度的本发明I型晶体。

Claims (11)

1.2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的I型晶体，该晶体的粉末X射线衍射图中，至少在下述衍射角2θ：9.4度、9.8度、17.2度及19.4度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用Cu Kα射线得到的图谱。
2.2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的II型晶体，该晶体的粉末X射线衍射图中，至少在下述衍射角2θ：9.0度、12.9度、20.7度及22.6度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用Cu K α射线得到的图谱。
3.2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的III型晶体，该晶体的粉末X射线衍射图中，至少在下述衍射角2θ：9.3度、9.7度、16.8度、20.6度及23.5度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用Cu Kα射线得到的图谱。
4.医药组合物，其含有权利要求1～3中任一项所述的晶体作为有效成分。
5.PGI2受容体激动剂，其含有权利要求1～3中任一项所述的晶体作为有效成分。
6.短暂性脑缺血发作、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环障碍、胶原病、经皮冠状动脉成形术即PTCA后的再阻塞·再狭窄、动脉硬化、血栓症、高血压、肺动脉高压、缺血性疾病、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾炎、慢性肾功能衰竭、过敏、支气管哮喘、溃疡、褥疮、经皮腔内斑块旋切术及支架置入等经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄、透析导致的血小板减少、脏器或组织的纤维化相关疾病、勃起障碍、炎性肠病、胃炎、胃溃疡、缺血性眼病、突发性聋、无血管性骨坏死、伴随非甾体类抗炎药即NSAIDs的给药而发生的肠道损伤、伴随椎管狭窄症而产生的症状的预防剂或治疗剂，其含有权利要求1～3中任一项所述的晶体作为有效成分。
7.基因治疗或自体骨髓细胞移植中的血管新生疗法的促进剂，其含有权利要求1～3中任一项所述的晶体作为有效成分。
8.末梢血管重建术或血管新生疗法中的血管形成促进剂，其含有权利要求1～3中任一项所述的晶体作为有效成分。
9.2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的I型晶体的制造方法，其特征在于，进行加热以使2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺溶解于醇类溶剂或醇类溶剂与酮类溶剂的混合溶剂，将所得溶液缓慢冷却以使其结晶化。
10.2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的II型晶体的制造方法，其特征在于，使2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺在醇类溶剂、酮类溶剂、饱和烃类溶剂、醚类溶剂、水或它们的混合溶剂中结晶化。
11.2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的III型晶体的制造方法，其特征在于，使2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺在酯类溶剂、芳烃类溶剂中结晶化。
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