JP2022533394A

JP2022533394A - 肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者のセレキシパグへの移行方法

Info

Publication number: JP2022533394A
Application number: JP2021568786A
Authority: JP
Inventors: ジャオキャロル; コルヴィンリーセンジョアンナ; ゲーリーパーマーアーノルド; キーティングマイケル; ハートラインブライアン; ベントンウェイド; ドゥミトレスクカミーリア; メユールシャービピンチャンドラ
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2019-05-21
Filing date: 2020-05-20
Publication date: 2022-07-22
Also published as: US20220257594A1; EP3972602A2; WO2020234361A3; WO2020234361A2

Abstract

本開示は、非セレキシパグプロスタサイクリン経路薬剤（ＰＰＡ）で肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者をセレキシパグに移行させる方法を提供する。【選択図】図３Ａ

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／８５０，７９２号の優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本発明は、肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者をセレキシパグに移行させる方法に関する。

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、患者は肺の血圧が高い、広範な状態の肺高血圧症の一種である。しかし、ＰＡＨでは、血圧上昇は肺の小動脈の閉塞によって引き起こされる。多くの場合、ＰＡＨ病因は不明である。しかし、ＰＡＨの病因には、薬物使用、ＨＩＶ感染、結合組織病、自己免疫疾患などがある。病因に関係なく、ＰＡＨは典型的に、心臓の損傷を引き起こし、治療しないと死に至ることがよくある。

多くの場合、ＰＡＨの現在の治療には、当初はＰＡＨ固有の薬剤が最初に含まれる。しかし、治療は、他の要因の中でもとりわけ、患者と症状の重症度に基づく。一部の患者では、治療にもかかわらず病気が進行し、唯一の治療選択肢として肺移植が行われる。

必要なのはＰＡＨの代替治療である。

いくつかの態様では、本開示は、非セレキシパグプロスタサイクリン経路薬剤（ＰＰＡ）で肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者をセレキシパグに移行させる方法を提供する。方法は、セレキシパグを開始用量で患者に投与するステップと、変更又は中断することなく約１４日間を超えて維持される最大耐用維持用量に増加させるステップとを含む。いくつかの実施形態では、患者は、セレキシパグ開始時に非セレキシパグＰＰＡを約３０日間以上使用しており、セレキシパグ開始前の約７日未満に非セレキシパグＰＰＡを中止した。他の実施形態では、患者は、セレキシパグ開始時に非セレキシパグＰＰＡを使用し続け、その後、非セレキシパグＰＰＡを中止した。

ベースラインから６か月までのＷＨＯ機能クラスの変化を示す棒グラフである。以前のＰＰＡの投与経路によるベースラインから１２か月までのＷＨＯ機能クラスの変化を示す棒グラフである。以前のプロスタサイクリン経路薬剤の投与経路による、６か月及び１２か月での６分間歩行距離の中央値のベースラインからの変化を示す棒グラフである。吸入／経口プロスタサイクリン経路薬剤から移行した患者における６か月及び１２か月での評価されたリスク（改善、維持、又は悪化）のベースラインからの変化を示す棒グラフである。非経口プロスタサイクリン経路薬剤から移行した患者における６か月及び１２か月での評価されたリスク（改善、維持、又は悪化）のベースラインからの変化を示す棒グラフである。

本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数形への言及を包含し、特定の数値への言及は、少なくともその特定の値を包含する。したがって、例えば、「材料（ａｍａｔｅｒｉａｌ）」への言及は、少なくとも１つのこのような材料、及び当業者に公知のその等価物、及び類似のものへの言及である。

値が、記述語「約」又は「実質的に」の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを日常的なこととして解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、それぞれの値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、全ての範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内の全ての値を含む。

リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせを別々の実施形態として解釈すべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。

別個の実施形態の文脈において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は除外されない限り、それぞれ個別の実施形態は、任意の他の実施形態に適合すると見なされ、このような組み合わせは、別の実施形態であると考えられる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供される場合もある。特許請求の範囲は、いずれかの任意要素を除外するように起案される場合もあることに更に留意されたい。したがって、この記載は、特許請求要素の列挙に関連する「だけ」、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の根拠として機能することを意図する。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより一般的な構造の一部として記載し得るが、各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよい。

方法
本開示は、非セレキシパグプロスタサイクリン経路薬剤（ＰＰＡ）で肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者をセレキシパグに移行させる方法を提供する。用語「肺動脈性肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」及び「ＰＡＨ」は交換可能であり、患者が肺に高血圧を患う肺高血圧症の状態を定義する。ＰＡＨは、肺全体の非常に小さな動脈の直径が狭くなると発症し、それにより、肺を通る血流に対する抵抗が増加する。いくつかの実施形態では、狭窄の根本的な病因、即ち特発性肺高血圧症は知られない。ＰＡＨはまた、（ｉ）家族性又は遺伝性ＰＡＨ、（ｉｉ）薬物又は毒素によって引き起こされるＰＡＨ、（ｉｉｉ）結合組織病（強皮症又は狼瘡）、先天性心臓病、肝臓の高血圧、ＨＩＶ、感染症（住血吸虫症）、及び鎌状赤血球貧血などの他の状態に関連するＰＡＨ、（ｉｖ）まれな血液状態（肺静脈閉塞性疾患又は肺毛細血
管腫症）によって引き起こされるＰＡＨ、又は（ｖ）乳児のＰＡＨ（新生児の持続性肺高血圧症）を含むサブグループに分類される。

本明細書に記載の方法はまた、患者がＰＡＨを患っていることの判定を含み得る。典型的には、その判定は主治医によって行われる。ＰＡＨの診断又は判定は、当業者に知られる技術を使用して実施され得る。例えば、患者の肺動脈性肺高血圧症を確認するために、右心カテーテル検査を実施し得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、セレキシパグの開始後約１２か月後に、患者の世界保健機関の機能クラスを有利に改善する。他の実施形態では、この方法は、セレキシパグ開始後約１２か月後の患者の６分間歩行距離を改善する。更なる実施形態では、本明細書に記載の方法は、セレキシパグ開始後約１２か月後の、患者の世界保健機関の機能クラス及び６分間歩行距離を有利に改善する。

セレキシパグによる治療を開始する前は、患者は典型的に、世界保健機関（ＷＨＯ）の機能クラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶに属する。当業者に知られるように、ＷＨＯは肺高血圧症をクラスＩ～ＩＶに分類している。表Ａを参照されたい。いくつかの実施形態では、患者は、セレキシパグによる治療の前に、ＷＨＯ機能クラスＩＩにある。他の実施形態では、患者は、セレキシパグによる治療の前に、ＷＨＯ機能クラスＩＩＩにある。更なる実施形態では、患者は、セレキシパグによる治療の前に、ＷＨＯ機能クラスＩＶにある。

セレキシパグによる治療を開始する前に、患者は非セレキシパグＰＰＡを使用することになる。いくつかの実施形態では、患者は、セレキシパグ開始時に約３０日間以上非セレキシパグＰＰＡを使用することになる。他の実施形態では、患者は非セレキシパグを少なくとも約３０日間、約６０日間、約９０日間、約１８０日間、約２１０日間、約２４０日間、約２７０日間、約３００日間、約３３０日間、約３６０日間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、又は約５年間使用することになる。

患者は、セレキシパグによる治療を開始すると、非セレキシパグＰＰＡの使用を中止することになる。いくつかの実施形態では、患者は、セレキシパグ開始の約７日未満前に非セレキシパグの使用を中止することになる。他の実施形態では、患者は、セレキシパグ開始時に非セレキシパグＰＰＡを使用し続け、その後、非セレキシパグＰＰＡを中止した。したがって、セレキシパグと非セレキシパグＰＰＡの投与が重複する可能性がある。

本明細書で使用される用語「非セレキシパグプロスタサイクリン経路薬剤（ｎｏｎ－ｓｅｌｅｘｉｐａｇｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｐａｔｈｗａｙａｇｅｎｔ）」又は「非セレキシパグＰＰＡ（ｎｏｎ－ｓｅｌｅｘｉｐａｇＰＰＡ）」は、プロスタサイクリン経路薬剤として作用するが、本明細書で定義されるセレキシパグ又はその代謝産物ではない任意の医薬品を指す。非セレキシパグＰＰＡは、吸入ＰＰＡ、経口ＰＰＡ（服用）、又は非経口ＰＰＡであり得る。いくつかの実施形態では、非セレキシパグＰＰＡは、吸入
又は経口ＰＰＡである。他の実施形態では、非セレキシパグＰＰＡは吸入ＰＰＡである。更なる実施形態では、非セレキシパグＰＰＡは、経口ＰＰＡである。更なる実施形態では、非セレキシパグＰＰＡは、皮下又は静脈内ＰＰＡなどの非経口ＰＰＡである。いくつかの態様では、非セレキシパグ非経口ＰＰＡは皮下ＰＰＡである。他の態様では、非セレキシパグ非経口ＰＰＡは静脈内ＰＰＡである。非セレキシパグＰＰＡの非限定的な例は、エポプロステノール（Ｆｌｏｌａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｅｔｒｉ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）、Ｏｒｅｎｉｔｒａｍ（登録商標））、又はイロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（商標）、Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態では、非セレキシパグＰＰＡは、静脈内エポプロステノール、トレプロスチニル、又はイロプロストである。他の実施形態では、非セレキシパグＰＰＡは皮下トレプロスチニルである。更なる実施形態では、非セレキシパグＰＰＡは、吸入トレプロチニル又はイロプロストである。更に他の実施形態では、非セレキシパグＰＰＡは経口トレプロスチニルである。

この方法は、セレキシパグの開始用量を患者に投与するステップと、変更又は中断することなく約１４日間を超えて維持される最大耐用維持用量に増加させるステップとを含む。

セレキシパグは開始用量で投与され、維持用量を決定するために増加される。本明細書で使用される用語「維持用量」は、有害な身体的及び／又は薬理学的効果をもたらすことなく、１日あたりに患者に投与され得るセレキシパグの量を指す。したがって、維持用量は典型的に、患者ごとに個別に評価される。いくつかの態様では、セレキシパグの開始用量は維持用量と同じである。更なる態様では、セレキシパグの開始用量は、維持用量よりも低い。

開始用量又は維持用量は、毎日、少なくとも約１０μｇである。いくつかの実施形態では、開始用量又は維持用量は、毎日、少なくとも約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、又は約３５００μｇである。いくつかの実施形態では、開始用量は、約２００μｇであり、１日２回である。１日用量は、１日１回、１日２回、又は１日３回、好ましくは１日２回投与し得る。

望ましくは、維持用量は、１日２回約１６００μｇを超えない、即ち、１日あたり３２００μｇを超えない。いくつかの実施形態では、維持用量は、１日２回、約１００～約３５００μｇ、約２００～約３２００、約２００～約３０００、約２００～約２８００、約２００～約２６００、約２００～約２４００、約２００～約２２００、約２００～約２０００、約２００～約１８００、約２００～約１６００、約２００～約１４００、約２００～約１２００、約２００～約１０００、約２００～約８００、約２００～約６００、約２００～約４００、約４００～約３２００、約４００～約３０００、約４００～約２８００、約４００～約２６００、約４００～約２４００、約４００～約２２００、約４００～約２０００、約４００～約１８００、約４００～約１６００、約４００～約１４００、約４００～約１２００、約４００～約１０００、約４００～約８００、約４００～約６００、約６００～約３２００、約６００～約３０００、約６００～約２８００、約６００～約２６００、約６００～約２４００、約６００～約２２００、約６００～約２０００、約６００～約１８００、約６００～約１６００、約６００～約１４００、約６００～約１２００、約６００～約１０００、約６００～約８００、約８００～約３２００、約８００～約３０００、約８００～約２８００、約８００～約２６００、約８００～約２４００、約８０
０～約２２００、約８００～約２０００、約８００～約１８００、約８００～約１６００、約８００～約１４００、約８００～約１２００、約８００～約１０００、約１０００～約３２００、約１０００～約３０００、約１０００～約２８００、約１０００～約２６００、約１０００～約２４００、約１０００～約２２００、約１０００～約２０００、約１０００～約１８００、約１０００～約１６００、約１０００～約１４００、約１０００～約１２００、約１２００～約３２００、約１２００～約３０００、約１２００～約２８００、約１２００～約２６００、約１２００～約２４００、約１２００～約２２００、約１２００～約２０００、約１２００～約１８００、約１２００～約１６００、約１２００～約１４００、約１４００～約３２００、約１４００～約３０００、約１４００～約２８００、約１４００～約２６００、約１４００～約２４００、約１４００～約２２００、約１４００～約２０００、約１４００～約１８００、約１４００～約１６００、約１６００～約３２００、約１６００～約３０００、約１６００～約２８００、約１６００～約２６００、約１６００～約２４００、約１６００～約２２００、約１６００～約２０００、約１６００～約１８００、約１８００～約３２００、約１８００～約３０００、約１８００～約２８００、約１８００～約２６００、約１８００～約２４００、約１８００～約２２００、約１８００～約２０００、約２０００～約３２００、約２０００～約３０００、約２０００～約２８００、約２０００～約２６００、約２０００～約２４００、約２０００～約２２００、約２２００～約３２００、約２２００～約３０００、約２２００～約２８００、約２２００～約２６００、約２２００～約２４００、約２４００～約３２００、約２４００～約３０００、約２４００～約２８００、約２４００～約２６００、約２６００～約３２００、約２６００～約３０００、約２６００～約２８００、約２８００～約３２００、約２８００～約３０００、又は約３０００～約３２００μｇである。更なる実施形態では、維持用量は、１日２回、約２００～約１６００μｇである。他の実施形態では、維持用量は、１日２回、約１０００μｇ～約１６００μｇである。更に別の実施形態では、維持用量は、１日２回、約１４００～約１６００μｇである。

望ましくは、開始用量は、維持用量に達するまで増加される。用量を増加させるこの期間は、当業者によって決定され得る。典型的には、維持用量に達するまでの期間は少なくとも約１週間である。いくつかの実施形態では、維持用量に達する期間は、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、又は約１６週間である。他の実施形態では、維持用量に達するまでの期間は、約２～約１６週間、約２～約１４週間、約２～約１２週間、約２～約１０週間、約２～約８週間、約２～約６週間、約２～約４週間、約４～約１６週間、約４～約１４週間、約４～約１２週間、約４～約１０週間、約４～約８週間、約４～約６週間、約５～約１５週間、約５～約１０週間、約６～約１６週間、約６～約１４週間、約６～約１２週間、約６～約１０週間、約６～約８週間、約８～約１６週間、約８～約１４週間、約８～約１２週間、約８～約１０週間、約１０～約１６週間、約１２～約１６週間、約１２～約１４週間、又は約１４週間～約１６週間である。更なる実施形態では、維持用量に達する期間は、約５～約１０週間である。

維持用量に達する期間の間に、維持用量が決定されるまで、当業者によって決定されるように、セレキシパグ用量が増加される。いくつかの実施形態では、セレキシパグの用量は毎日増加される。他の実施形態では、セレキシパグの用量は毎週増加される。更なる実施形態では、セレキシパグの用量は毎月増加される。好ましくは、セレキシパグの用量は毎週増加される（７日の週に基づく）。セレキシパグの用量を毎週増加させる場合は、毎週同じ日に、又は予定された投与日の１日間以内に投与することができる。例えば、セレキシパグの用量が月曜日に投与される場合、次のセレキシパグの用量は、次の週の日曜日、月曜日、又は火曜日に投与され得る。毎月増量する場合、セレキシパグの投与量は、毎月同じ日に、又は次の予定された投与日から３日間以内に投与することができる。例えば、セレキシパグの用量が１月７日に投与される場合、次のセレキシパグの用量は、２月４
日、５日、６日、７日、８日、９日、又は１０日に投与され得る。

維持用量に達すると、維持段階の間、維持される。この維持段階の期間の長さは、当業者によって決定されてよく、典型的には、少なくとも約１４週間であり、患者が治療を必要とする限り継続され得る。いくつかの実施形態では、維持段階は約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、約３０、約３２、約３４、約３６、約３８、約４０、約４２、約４４、約４６、約４８、約５０、又は約５２週間である。他の実施形態では、維持段階は少なくとも約１４週間である。更なる実施形態では、維持段階は少なくとも約２６週間である。

当業者によって決定されるように、維持段階の後に追加の用量増加があってもよい。しかし、このような増量は、望ましくは１日２回１６００μｇを超えないようにする。

この方法は、治療上有効量のセレキシパグを投与するステップを含む。本明細書で使用される用語「治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｍｏｕｎｔ）」は、治療されている疾患若しくは障害の症状の緩和を含む、研究者、医師、又は他の臨床医により求められているヒトにおける生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的作用物質の量を意味する。セレキシパグは、治療上有効量を達成するために、１日１回、１日２回、又は１日３回投与され得る。いくつかの態様では、セレキシパグは１日１回投与される。他の態様では、セレキシパグは１日２回投与される。更なる態様では、セレキシパグは１日３回投与される。好ましくは、セレキシパグは、治療上有効量を達成するために１日２回投与される。

本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、用語「セレキシパグ」は、式（Ｉ）の２－｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝－Ｎ－（メタンスルホニル）アセトアミドを指す。

本明細書で使用される場合、「セレキシパグ」はまた、セレキシパグの非晶形又は結晶形、例えばその多形体を指す。いくつかの実施形態では、セレキシパグは、結晶形、例えばその多形体である。他の実施形態では、セレキシパグは非晶形である。他の実施形態では、セレキシパグは、米国特許第８，７９１，１２２号及び同第９，２８４，２８０号に記載される様式Ｉ、米国特許第９，３４０，５１６号に記載される様式ＩＩ、又は米国特許第９，４４０，９３１号に記載される様式ＩＩＩであり、それらは全て参照により本明細書に組み込まれる。結晶化度は、例えば、中でも単一結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、融点などの１つ以上の技術を使用して、当業者によって決定され得る。

本明細書で使用される「セレキシパグ」は、その無水物又は水和物を含む。特定の実施形態では、セレキシパグは無水形である。他の実施形態では、セレキシパグはその水和物である。

本明細書で使用される「セレキシパグ」は更に、その溶媒和物を指す。そのような溶媒
和物は、分子間力又は化学結合を介してセレキシパグ分子の１つ以上の位置に結合した溶媒の分子を含む。

用語「セレキシパグ」はまた、その薬学的に許容される塩を含んでもよく、それは、当業者によって容易に選択され得る。「薬学的に許容される塩」は、非毒性、生物学的に許容可能、又は別様に対象への投与に生物学的に適するセレキシパグの塩を意味することを意図する。例えば、Ｂｅｒｇｅ，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，ＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ
ａｎｄＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２（これらは参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。セレキシパグは、遊離塩基又は酸の形態で使用することができるが、既知の方法によって薬学的に許容される塩に形成した後に使用することもできる。セレキシパグが塩基性である場合、「塩」の例は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びカンファースルホン酸などの有機酸の塩を含む。セレキシパグが酸性である場合、「塩」の例は、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含む。

セレキシパグ又はそれらの混合物の幾何異性体（Ｚ体及びＥ体）も企図される。

セレキシパグは、当業者に理解されるように、市販されている。例えば、米国特許第７，２０５，３０２号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。例えば、セレキシパグはＵｐｔｒａｖｉ（登録商標）として入手可能であり、ＡＣＴ－２９３９８７又はＮＳ－３０４としても知られる。セレキシパグはプロスタサイクリン受容体のアゴニストであり、米国特許第７，２０５，３０２号に開示されるプロセスに従って調製され得る。

本開示はまた、セレキシパグ代謝産物の投与を企図する。望ましくは、セレキシパグ代謝産物は代謝活性化合物である。したがって、特定の実施形態では、セレキシパグ代謝産物は式Ｍ１のものである。Ｍ１は、コード名ＡＣＴ－３３３６７９又はＭＲＥ－２６９でも知られる。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「治療すること」、「治療」などは、疾患、状態、又は障害と闘う目的での、患者の管理及びケアを含むものとする。用語「治療すること」及び「治療」はまた、（ａ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を緩和するため、（ｂ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症の発病を予防するため、及び／又は（ｃ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を排除するための、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の投与を含む。

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「予防すること」及び「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度を低減すること、（ｂ）１つ以上の症状の重大度を低減すること、（ｃ）更なる症状の発症を遅延させる、緩徐化する若しくは回避すること、及び／又は（ｄ）障害若しくは状態の後期若しくはより重篤な形態への発症を緩徐化する若しくは回避すること、を含むものとする。

当業者は、本開示が予防方法に関するものである場合、それを必要とする患者は、任意の患者、又は予防されるべき障害、疾患若しくは状態の少なくとも１つの症状を経験又は示した患者を含まなければならないことを認識する。更に、それを必要とする患者は、加えて、予防すべき障害、疾患若しくは状態の症状を全く呈したことがないものの、医師、臨床医若しくは他の医療専門家により、このような障害、疾患若しくは状態を発症するリスクがあると見なされた患者とすることができる。例えば、患者の家族歴、素因、併発（重複）疾患又は併発（重複）状態、遺伝子検査などを含むがこれらに限定されない患者の医療歴の結果として、患者を、障害、疾患、又は状態の発症のリスクがある（それ故に予防又は予防的治療の必要がある）とみなし得る。

本明細書では、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」及び「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、治療、観察又は実験の対象であったヒトを指すために交換可能に使用される。好ましくは、患者は、治療すべき及び／又は予防すべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験する及び／又は示す。

本明細書に記載の方法では、治療上有効量のセレキシパグが安全である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など）がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益／リスク比に相応する。

処方／組成物
セレキシパグを有効成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、１つの化合物又は複数の化合物を医薬担体とよく混合することによって調製され得る。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＮｉｎｅｔｅｅｎｔｈＥｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ
Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，ＳｅｖｅｎｔｈＥｄ．（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に記載されている。

セレキシパグは、組成物の総重量に基づき、例えば、０．１％～９９．５重量％、好ましくは０．５％～９０％のレベルで化合物を含む医薬組成物として、それ自体で、又は薬学的に許容される非毒性の不活性担体との混合物で患者に投与され得る。担体として、固体、半固体及び液体の希釈剤、充填剤、並びに薬物製剤のための他の補助剤などの、製剤のための１つ以上の補助剤を使用し得る。医薬組成物は、単位剤形として投与されること
が望ましい。医薬組成物は、組織内に、又は静脈内、経口、局所（経皮）若しくは直腸に投与することができる。上記の投与様式のいずれかに適した剤形が使用されることは当然のことである。例えば、経口投与が好ましい。

医薬組成物は、当業者によって決定されるいくつかの経路によって投与され得る。好ましくは、医薬組成物は、セレキシパグに適した経路によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、又はそれらの任意の組み合わせで投与される。他の実施形態では、医薬組成物は経口投与される。更なる実施形態では、医薬組成物は、非経口投与される。

医薬組成物は、選択された投与経路に適した形態で投与され得る。したがって、医薬組成物は、懸濁液、エリキシル剤、溶液、散剤、カプセル剤、錠剤、又はカプレットなどの丸薬、トローチ、顆粒、シロップ、薄膜、薬用キャンディー、スプレー、ペースト、又は注射剤として投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、骨内注射、腹腔内注射、又は静脈内注射などの注射として投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、懸濁液、エリキシル剤、溶液、散剤、カプセル剤（ハード又はソフト）、錠剤、又はカプレットなどの丸薬、トローチ、顆粒、シロップ、薄膜、薬用キャンディー、スプレー、又はペーストとして投与される。更なる実施形態では、医薬組成物は、例えば、携帯型ポンプ又は埋め込み型ポンプを使用し、中心静脈カテーテルを介した持続注入により投与される。更に他の実施形態では、医薬組成物は、皮下カテーテルを使用する持続注入により投与される。

丸薬は、嚥下、チュアブル、舌下使用、若しくは口腔内使用のために処方されてもよく、又は投与前に水に溶解若しくは分散させるために発泡性であってもよい。いくつかの実施形態では、医薬品は、丸薬、錠剤、散剤、滅菌非経口溶液、又は液体スプレーを含む。望ましくは、医薬品は錠剤を含む。

担体は、望ましい投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、様々な形態をとることができる。それゆえに、例えば懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固形経口製剤はまた、主要な吸収部位を調節するために、糖などの物質でコーティングし、又は腸溶コーティングすることができる。非経口投与では、担体は通常、滅菌水から構成され、溶解度の向上又は保存のために他の成分を添加されてもよい。したがって、非経口投与の場合、医薬組成物又は医薬製剤は、滅菌非経口溶液である。注射用の懸濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製してもよい。

そのような医薬組成物を調製するために、有効成分としてのセレキシパグは、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば、経口又は筋肉内等の非経口に応じて様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形で調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。例えば、散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶剤コーティングしてもよい。
非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、小さじ１杯などごとに、上記の有効用量を送達するのに必要な有効成分の量を含有することになる。

本明細書の医薬組成物は、単位投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、坐剤、ティースプーン１杯など、好ましくは錠剤ごとに、少なくとも約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、又は約３５００μｇを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００～約３５００μｇ、約２００～約３２００、約２００～約３０００、約２００～約２８００、約２００～約２６００、約２００～約２４００、約２００～約２２００、約２００～約２０００、約２００～約１８００、約２００～約１６００、約２００～約１４００、約２００～約１２００、約２００～約１０００、約２００～約８００、約２００～約６００、約２００～約４００、約４００～約３２００、約４００～約３０００、約４００～約２８００、約４００～約２６００、約４００～約２４００、約４００～約２２００、約４００～約２０００、約４００～約１８００、約４００～約１６００、約４００～約１４００、約４００～約１２００、約４００～約１０００、約４００～約８００、約４００～約６００、約６００～約３２００、約６００～約３０００、約６００～約２８００、約６００～約２６００、約６００～約２４００、約６００～約２２００、約６００～約２０００、約６００～約１８００、約６００～約１６００、約６００～約１４００、約６００～約１２００、約６００～約１０００、約６００～約８００、約８００～約３２００、約８００～約３０００、約８００～約２８００、約８００～約２６００、約８００～約２４００、約８００～約２２００、約８００～約２０００、約８００～約１８００、約８００～約１６００、約８００～約１４００、約８００～約１２００、約８００～約１０００、約１０００～約３２００、約１０００～約３０００、約１０００～約２８００、約１０００～約２６００、約１０００～約２４００、約１０００～約２２００、約１０００～約２０００、約１０００～約１８００、約１０００～約１６００、約１０００～約１４００、約１０００～約１２００、約１２００～約３２００、約１２００～約３０００、約１２００～約２８００、約１２００～約２６００、約１２００～約２４００、約１２００～約２２００、約１２００～約２０００、約１２００～約１８００、約１２００～約１６００、約１２００～約１４００、約１４００～約３２００、約１４００～約３０００、約１４００～約２８００、約１４００～約２６００、約１４００～約２４００、約１４００～約２２００、約１４００～約２０００、約１４００～約１８００、約１４００～約１６００、約１６００～約３２００、約１６００～約３０００、約１６００～約２８００、約１６００～約２６００、約１６００～約２４００、約１６００～約２２００、約１６００～約２０００、約１６００～約１８００、約１８００～約３２００、約１８００～約３０００、約１８００～約２８００、約１８００～約２６００、約１８００～約２４００、約１８００～約２２００、約１８００～約２０００、約２０００～約３２００、約２０００～約３０００、約２０００～約２８００、約２０００～約２６００、約２０００～約２４００、約２０００～約２２００、約２２００～約３２００、約２２００～約３０００、約２２００～約２８００、約２２００～約２６００、約２２００～約２４００、約２４００～約３２００、約２４００～約３０００、約２４００～約２８００、約２４００～約２６００、約２６００～約３２００、約２６００～約３０００、約２６００～約２８００、約２８００～約３２００、約２８００～約３０００、又は約３０００～約３２００μｇのセレキシパグを含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、約２００～約１６００μｇのセレキシパグを含む。更に他の実施形態では、医薬組成物
は、約２００μｇのセレキシパグを含む。更に別の実施形態では、医薬組成物は、約４００μｇのセレキシパグを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、約８００μｇのセレキシパグを含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、約１０００μｇのセレキシパグを含む。更に他の実施形態では、医薬組成物は、約１２００μｇのセレキシパグを含む。更に別の実施形態では、医薬組成物は、約１４００μｇのセレキシパグを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、約１６００μｇのセレキシパグを含む。しかし、患者の要求、治療する状態の重症度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてもよい。

好ましくは、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、液滴、アンプル、自己注射器デバイス又は坐剤などの単位剤形であり、経口非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与用である。錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要な有効成分（例えばセレキシパグ）を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はガムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。特定の実施形態では、２つの有効成分が、例えば二相錠剤製剤のように一緒に配合され得る。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な剤形に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。組成物の錠剤若しくは丸剤は、コーティングされ、又は他の方法により調合され、持続的作用の利点を付与する剤形を提供し得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。

本開示の組成物を経口投与又は注射により組み込み得る液剤の剤形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはピーナッツ油などの食用油による、香味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の製薬用賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル－ピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。

本明細書に記載される方法はまた、セレキシパグ、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施され得る。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固形剤形、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出及び徐放用処方物が挙げられる）、顆粒剤、及び散剤など、並びに液体剤形、例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁剤などが挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。

有利なことに、セレキシパグは、１回１日の用量で投与されてもよく、又は１日の総用量が１日２回、３回若しくは４回の分割用量で投与されてもよい。

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分（例えば、セレキシパグ）をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた、その混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。

液体は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの合成及び天然ガムのような、好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。

本開示の医薬組成物を調製するために、有効成分としてのセレキシパグは、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することができ、その担体は、投与に望まれる調製物の形態（例えば、経口又は非経口）に応じて様々な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会により出版されたＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

薬学的組成物を製剤化する方法は、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＲｅｖｉｓｅｄａｎｄＥｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－３，ｅｄｉｔｅｄｂｙＬｉｅｂｅｒｍａｎｅｔａｌ、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－２，ｅｄｉｔｅｄｂｙＡｖｉｓｅｔａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－２，ｅｄｉｔｅｄｂｙＬｉｅｂｅｒｍａｎｅｔａｌなどの多くの発行物に記載されている。それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

略語：ＩＱＲ＝四分位範囲、ＰＡＨ＝肺動脈性肺高血圧症、ＣＨ＝肺毛細血管腫症、ＰＰＡ＝プロスタサイクリン経路薬剤、ＰＶＯＤ＝肺静脈閉塞性疾患、ｍＰＡＰ＝平均肺動脈圧、ＹＨＡ＝ニューヨーク心臓協会、ＰＣＷＰ＝肺毛細血管楔入圧、ＰＶＲ＝肺血管抵抗、ＲＡＰ＝右房圧、ＷＨＯ＝世界保健機関、ＡＥ＝有害事象。

（実施例１）
セレキシパグは、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、及び１６００μｇの強度の様々な強度の丸いフィルムコーティング錠として提供される。

組成物を表Ａ及び表Ｂに示す。

（実施例２）
この例では、患者を非セレキシパグＰＰＡからセレキシパグに移行することの有効性を調査した。患者は最大１８か月追跡され、データは開始時、登録時、及び登録後約四半期ごとに収集された。適格な患者は１８歳以上であり、登録時にセレキシパグを新たに開始したか、既にセレキシパグを投与されたかのいずれかであり、滴定レジメンが文書化されていた。このデータは、別のＰＰＡから移行した最初の２５０人の患者のサブグループから取得された。

「移行患者」とは、（ｉ）セレキシパグ開始時に非セレキシパグＰＰＡを３０日間以上使用し、セレキシパグ開始の７日前以内に初期薬剤を中止した、又は（ｉｉ）セレキシパグを開始し、徐々にその薬剤から移行したとき、最初の非セレキシパグＰＰＡを継続して使用した患者と定義された。

維持用量は、変更及び／又は中断なしに１４日間以上維持された滴定後の第１用量とし
て定義された。収集された患者データは、（ｉ）人口統計、病歴、疾患の特徴、及びバックグラウンド療法、（ｉｉ）非セレキシパグＰＡＨ治療からセレキシパグへの移行プロセス及びセレキシパグから非セレキシパグＰＰＡへの移行プロセス、（ｉｉｉ）セレキシパグ投与レジメン、（ｉｖ）臨床経過と転帰、（ｖ）有害事事象を含んだ。

セレキシパグ開始に最も近い方法で実施された評価は、「ベースライン」と見なされた。ベースライン後６か月及び１２か月のデータは次のとおり：（ｉ）６か月の測定期間は０か月超～９か月未満であった、（ｉｉ）１２か月の測定期間は、９か月以上～１６か月未満であった、及び（ｉｉｉ）それぞれ６か月又は１２か月の時点に最も近い評価が使用された。

セレキシパグの作用機序に関連することが知られるＡＥは、それらが深刻であり、セレキシパグの中止につながり、又は異常な重症度のパターンを反映する場合にのみ報告された。

Ａ．リスクカテゴリの判定
リスクカテゴリが割り当てられた。世界保健機関又はニューヨーク心臓協会の機能クラス（ＦＣ）、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）、脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、並びに右房圧、心係数、及び混合静脈酸素飽和度などの血行力学的パラメータという７つの変数が使用された。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰとＢＮＰの両方が利用可能な場合、各値のリスク分類が共に平均化され、その平均がリスクカテゴリ化に使用された。２０１５年欧州心臓病学会／欧州呼吸器学会ガイドラインの閾値を適用し、利用可能な各変数にリスクスコアを割り当てた：１＝低リスク、２＝中リスク、３＝高リスク。次に、利用可能な全ての変数からのリスクスコアを平均化した。結果の数値は、患者の個々のリスクカテゴリを生成するために最も近い整数に四捨五入された：１＝低リスク、２＝中リスク、３＝高リスク。

Ｂ．患者と病気の特徴
２５０人の患者のうち、５６人（２２．４％）が非セレキシパグＰＰＡから移行し、１９４人（７７．６％）が非移行であった。移行患者と非移行患者は、診断時に移行患者のほうが若かったことを除き、同様のベースライン特徴を示し（中央値、５２歳［ＩＱＲ：３８．５～６２．０歳］対５７歳［ＩＱＲ：４３．０～６５．０歳］）、ＰＡＨ診断からセレキシパグ開始までの期間の中央値が長く（５．６［ＩＱＲ２．０～１０．０］対３．１［ＩＱＲ：１．２～６．９］年）、特発性ＰＡＨを発症する可能性が高く（６４％対４９％）、セレキシパグ開始時のＰＶＲが低かった（中央値４．８［ＩＱＲ３．６～７．０］対７．２［ＩＱＲ４．６～９．８］ウッド単位）。移行患者は非移行患者よりも維持用量が多かった（用量中央値、１４００［ＩＱＲ１０００～１６００］対１２００［ＩＱＲ８００～１６００］μｇ１日２回［ＢＩＤ］）。

５６人の移行患者のうち、８人は経口の非セレキシパグＰＰＡから移行し、２８人は吸入の非セレキシパグＰＰＡから移行し、３人は皮下投与（ＳＣ）の非セレキシパグＰＰＡから移行し、１７人は静脈内投与（ＩＶ）の非セレキシパグＰＰＡから移行した。２１人（３７．５％）の患者が３０日間以内にセレキシパグに移行し、１６人（２８．６％）が３１～６０日間で移行し、１９人（３３．９％）が６０日間以上で移行した。後者のグループでは、８人の患者が吸入の非セレキシパグＰＰＡから、３人が経口の非セレキシパグＰＰＡから、６人がＩＶの非セレキシパグＰＰＡから、２人がＳＣの非セレキシパグＰＰＡから移行した。

合計で、５６人のうち１６人の移行患者（２８．６％）がセレキシパグを中止したのに対し、非移行患者は１９４人中６５人（３３．５％）であった。５６人の移行患者の選択
された患者の人口統計と疾患の特徴を表１に示し、疾患の重症度データを表２に示す。患者の人口統計は、非経口の非セレキシパグＰＰＡから移行した患者と経口／吸入の非セレキシパグＰＰＡから移行した患者との間で概ね類似していたが、非経口の非セレキシパグＰＰＡから移行した患者は若く、診断からセレキシパグ開始までの期間が短く、セレキシパグの開始から試験登録までの期間が短かった。中央値６ＭＷＤ、ＦＣ分布、及び血行力学的データは、非経口ＰＰＡから移行した患者は、経口／吸入の非セレキシパグＰＰＡから移行した患者よりも健康であったことを示唆した。

Ｃ．セレキシパグ投与
全ての移行患者におけるセレキシパグの維持用量の中央値は１４００μｇＢＩＤ（ＩＱＲ：１０００～１６００μｇＢＩＤ）であり、この用量に達するまでの期間の中央値は８．１週間（ＩＱＲ：６．７～８．７週間）であった。非経口の非セレキシパグＰＰＡ（１６００μｇ［ＩＱＲ：１４００－１６００μｇ］）から移行した患者の維持用量の中央値は、吸入／経口の非セレキシパグＰＰＡ（１３００μｇ［ＩＱＲ：１０００～１６００μｇ］）から移行した患者よりも高かった。これらの用量に達するまでの期間の中央値は、両方のグループで８．１週間である（ＩＱＲ：吸入／経口及び非経口グループでそれぞれ５．６～８．４週間及び７．７～９．０週間）。

Ｄ．臨床経過
６か月及び１２か月で、ＦＣ（図１Ａ及び図１Ｂ）は、移行患者の大多数で維持されていた。６か月の時点で、２７％でＦＣが改善し、ＦＣが悪化した者はなかった。１２か月の時点で、２１％でＦＣが改善し、１０％でＦＣが悪化した。しかし、データは６か月の患者の４６％と、１２か月の患者の７０％でのみ利用可能であった。ＦＣの結果は、経口／吸入の非セレキシパグＰＰＡ又は非経口の非セレキシパグＰＰＡから移行した患者間で概ね類似していた。

６か月の時点で、６ＭＷＤは移行した集団全体のベースラインと類似していた。しかし、非経口の非セレキシパグＰＰＡから移行した患者は、ベースラインから中央値６ＭＷＤが減少し、経口／吸入ＰＰＡから移行した患者は６ＭＷＤが増加した（図２）。

１２か月までに、全ての患者が６ＭＷＤのわずかな増加を示した。データは、６か月の患者の５７％と、１２か月の患者の５２％でのみ利用可能であった。ベースラインでは、経口／吸入の非セレキシパグＰＰＡから移行した患者の７人（１９．４％）は低リスクにカテゴリ化され、２７人（７５．０％）は中リスクにカテゴリ化され、２人（５．６％）は高リスクにカテゴリ化された。６か月及び１２か月で（図３Ａ）、リスク状態は大多数の患者（それぞれ６３％及び６１％）で維持されていた。６か月の時点で、２１％でリスク状態を改善し、１７％でリスク状態が悪化した。１２か月の時点で、２４％でＦＣが改
善し、１５％でＦＣが悪化した。

ベースラインでは、非経口の非セレキシパグＰＰＡから移行した患者の６人（３０．０％）は低リスクにカテゴリ化され、１３人（６５．０％）は中リスクにカテゴリ化され、１人（５．０％）は高リスクにカテゴリ化された。６か月で、６７％がリスク状態を維持（４０％）又は改善（２７％）していたが、３３％はリスク状態が悪化した（図３Ｂ）。１２か月の時点で、８６％がリスク状態を維持（５７％）又は改善（２９％）していたが、１４％はリスク状態が悪化した。

Ｅ．安全性
安全性データは、患者が登録された期間のみ収集された。研究におけるセレキシパグ治療の合計期間の中央値は、全ての患者で１３．７か月（ＩＱＲ：９．１～１７．８か月）であり、吸入／経口群の患者で１３．８か月（ＩＱＲ：９．２～１７．８か月）であり、非経口群の患者で１３．４か月（ＩＱＲ：６．８～１５．９か月）であった。

合計で、患者の１９．６％がＡＥのためにセレキシパグを永久に中止し、患者の１６．７％が吸入／経口療法から移行し、患者の２５．０％が非経口療法から移行した。セレキシパグを中止した残りの５人の患者のうち、１人は死亡の場合の理由で（because if death）中止し、１人はＡＥ以外の不特定の理由で、３人の患者は理由が報告されなかった。

セレキシパグの中止をもたらした最も一般的に報告されたＡＥは、肺高血圧症の悪化であり（ｎ＝３）、これらの患者は全て、非経口の非セレキシパグＰＰＡから移行していた（表３）。注目すべきことに、非経口の非セレキシパグＰＰＡから移行した１人の患者は、右心室収縮圧の上昇のために中止した。

Ｆ．結論
患者が非セレキシパグＰＰＡのどの種類から移行してきたかに関係なく、ＦＣ、６ＭＷＤ、及びリスク状態によって示されるように、大多数はセレキシパグに移行してから１２か月後に疾患が変化しないか改善したことを示した。

本明細書に記載の実施例及び実施形態は単に例示を目的とするものであって、様々な修
正又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。

Claims

非セレキシパグプロスタサイクリン経路薬剤（ＰＰＡ）で肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者をセレキシパグに移行させる方法で使用するためのセレキシパグであって、前記方法は、セレキシパグを開始用量で前記患者に投与するステップと、変更又は中断することなく約１４日間を超えて維持される最大耐用維持用量に増加させるステップとを含み、前記患者は、セレキシパグ開始時に前記非セレキシパグＰＰＡを約３０日間以上使用しており、前記セレキシパグ開始前の約７日未満に前記非セレキシパグＰＰＡを中止した、又は、前記患者は、前記セレキシパグ開始時に前記非セレキシパグＰＰＡを使用し続け、その後、前記非セレキシパグＰＰＡを中止した、セレキシパグ。
前記非セレキシパグＰＰＡは、吸入、経口、又は非経口ＰＰＡである、請求項１に記載のセレキシパグ。
前記非セレキシパグＰＰＡは、吸入又は経口ＰＰＡである、請求項２に記載のセレキシパグ。
前記非セレキシパグＰＰＡは、非経口ＰＰＡである、請求項２に記載のセレキシパグ。
前記非経口ＰＰＡは、皮下又は静脈内ＰＰＡである、請求項４に記載のセレキシパグ。
前記セレキシパグは経口セレキシパグである、請求項１～５のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
前記開始用量は１日２回約２００μｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
前記維持用量は１日２回約１０００μｇ～約１６００μｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
前記維持用量に達するまでの時間は約５～約１０週間である、請求項１～８のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
前記維持用量は１日２回約１４００μｇ～約１６００μｇである、請求項４又は５に記載のセレキシパグ。
前記セレキシパグ開始時の前記患者の世界保健機関機能クラスは、前記セレキシパグ開始後約１２か月後に改善する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
前記セレキシパグ開始時の前記患者の６分間歩行距離は、前記セレキシパグ開始後約１２か月後に改善する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
非セレキシパグプロスタサイクリン経路薬剤（ＰＰＡ）で肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者をセレキシパグに移行させる方法であって、セレキシパグを開始用量で前記患者に投与するステップと、変更又は中断することなく約１４日間を超えて維持される最大耐用維持用量に増加させるステップとを含み、前記患者は、セレキシパグ開始時に前記非セレキシパグＰＰＡを約３０日間以上使用しており、前記セレキシパグ開始前の約７日未満に前記非セレキシパグＰＰＡを中止した、又は、前記患者は、前記セレキシパグ開始時に前記非セレキシパグＰＰＡを使用し続け、その後、前記非セレキシパグＰＰＡを中止した、方法。
前記非セレキシパグＰＰＡは、吸入、経口、又は非経口ＰＰＡである請求項１３に記載の方法。
前記非セレキシパグＰＰＡは、吸入又は経口ＰＰＡである、請求項１４に記載の方法。
前記非セレキシパグＰＰＡは非経口ＰＰＡである、請求項１４に記載の方法。
前記非経口ＰＰＡは、皮下又は静脈内ＰＰＡである、請求項１６に記載の方法。
前記セレキシパグは経口セレキシパグである、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
前記開始用量は１日２回約２００μｇである、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記維持用量は１日２回約１０００μｇ～約１６００μｇである、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の方法。
前記維持用量に達するまでの時間は約５～約１０週間である、請求項１３～２０のいずれか一項に記載の方法。
前記維持用量は１日２回約１４００μｇ～約１６００μｇである、請求項１６又は１７に記載の方法。
前記セレキシパグ開始時の前記患者の世界保健機関機能クラスは、前記セレキシパグ開始後約１２か月後に改善する、請求項１３～２２のいずれか一項に記載の方法。
前記セレキシパグ開始時の前記患者の６分間歩行距離は、前記セレキシパグ開始後約１２か月後に改善する、請求項１３～２３のいずれか一項に記載の方法。