KR20170024165A - 결정 - Google Patents

결정 Download PDF

Info

Publication number
KR20170024165A
KR20170024165A KR1020177005424A KR20177005424A KR20170024165A KR 20170024165 A KR20170024165 A KR 20170024165A KR 1020177005424 A KR1020177005424 A KR 1020177005424A KR 20177005424 A KR20177005424 A KR 20177005424A KR 20170024165 A KR20170024165 A KR 20170024165A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
present
powder
crystal
crystals
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
KR1020177005424A
Other languages
English (en)
Inventor
히데유키 이토우
고지 나카미치
다카시 도사카
Original Assignee
니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43386634&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170024165(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20170024165A publication Critical patent/KR20170024165A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C07D241/22—Benzenesulfonamido pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

본 발명의 주목적은, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드(이하, 「화합물 A」라고 함.)의 신규 결정을 제공하는 것에 있다. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.4도, 9.8도, 17.2도 및 19.4도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 I형 결정. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.0도, 12.9도, 20.7도 및 22.6도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 II형 결정. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.3도, 9.7도, 16.8도, 20.6도 및 23.5도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 III형 결정.

Description

결정{CRYSTALS}
본 발명은, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드(이하, 「화합물 A」라고 함.)의 신규 결정에 관한 것이다.
[화학식 A]
Figure pat00001
화합물 A는, 우수한 PGI2 수용체 작동 작용을 가지며, 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용, 기관지근 확장 작용, 지질 침착 억제 작용, 백혈구 활성화 억제 작용 등, 여러 가지의 약효를 나타내는 것이 알려져 있다(예컨대 특허문헌 1 참조).
구체적으로는, 화합물 A는, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장해(예컨대 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 말초 동맥 색전증, 진동병, 레이노병), 교원병(예컨대 전신성 에리테마토데스, 강피증, 혼합성 결합 조직병, 혈관염 증후군), 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재폐색·재협착, 동맥 경화증, 혈전증(예컨대 급성기 뇌혈전증, 폐색전증), 고혈압, 폐고혈압증, 허혈성 질환(예컨대 뇌경색, 심근경색), 협심증(예컨대 안정 협심증, 불안정 협심증), 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 만성 신부전, 알레르기, 기관지 천식, 궤양, 욕창(bedsore), 아테렉토미 및 스텐트 유치 등의 관동맥 인터벤션 후의 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소, 장기 또는 조직의 섬유화가 관여하는 질환[예컨대 신장 질환(예컨대 뇨세관 간질성 신염), 호흡기 질환(예컨대 간질성 폐렴(폐섬유증), 만성 폐색성 폐질환 등), 소화기 질환(예컨대 간경변, 바이러스성 간염, 만성췌염, 스킬스 위암), 심혈관 질환(예컨대 심근섬유증), 뼈·관절 질환(예컨대 골수섬유증, 류마티스 관절염), 피부 질환(예컨대 수술 후의 반흔, 열상성 반흔, 켈로이드, 비후성 반흔), 산과 질환(예컨대 자궁근종), 비뇨기 질환(예컨대 전립선 비대증), 그 외 질환(예컨대 알츠하이머병, 경화증 복막염, I형 당뇨병, 수술 후 장기 유착)], 발기 부전(예컨대 당뇨병성 발기 부전, 심인성 발기 부전, 정신병성 발기 부전, 만성 신부전에 의한 발기 부전, 전립선 적출을 위한 골반내 수술 후의 발기 부전, 가령(加齡)이나 동맥 경화에 따르는 혈관성 발기 부전), 염증성 장질환(예컨대 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염, 베체트증에 따르는 장궤양), 위염, 위궤양, 허혈성 안질환(예컨대 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 허혈성 시신경증), 돌발성 난청, 무혈관성 골괴사, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)(예컨대 디클로페낙, 멜록시캄, 옥사프로진, 나부메톤, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 셀레콕시브) 투여에 따르는 장관 상해(예컨대 십이지장, 소장, 대장에서 발증하는 상해이면 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 십이지장, 소장, 대장에서 발생하는 등의 점막 상해나 궤양), 척주관 협착증(예컨대 경부 척주관 협착증, 흉부 척주관 협착증, 요부 척주관 협착증, 광범 척주관 협착증, 선골 협착증)에 따르는 증상(예컨대 마비, 지각 둔마, 동통, 저림, 보행 능력의 저하)의 예방제 또는 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다(예컨대 특허문헌 1∼6 참조). 또한, 화합물 A는, 유전자 치료 또는 자기 골수 세포 이식 등의 혈관 신생 요법의 촉진제, 말초 혈관 재건술 또는 혈관 신생 요법에서의 혈관 형성 촉진제로서도 유용한 것이 알려져 있다(예컨대 특허문헌 1 참조).
상기한 바와 같이, 화합물 A가 각종 질환에 대한 치료약 등으로서 유용한 것이 알려져 있지만, 결정의 존재 유무 등에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
특허문헌 1: 국제 공개 제2002/088084호 특허문헌 2: 국제 공개 제2009/157396호 특허문헌 3: 국제 공개 제2009/107736호 특허문헌 4: 국제 공개 제2009/154246호 특허문헌 5: 국제 공개 제2009/157397호 특허문헌 6: 국제 공개 제2009/157398호
본 발명은, 우수한 약효를 갖는 화합물 A의 신규 결정을 제공하는 것을 주목적으로 하는 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 결정의 제법, 상기 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
의약품 원말은, 항상 일정한 작용 효과를 기대할 수 있는 고품질의 것으로서, 공업적으로 취급하기 쉬운 형태의 것이 요구되고 있다.
그래서 본 발명자 등은 예의 연구를 거듭한 결과, 화합물 A의 신규 결정을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서는, 예컨대 하기 (1)∼(4)를 들 수 있다.
(1) 분말 X선 회절도가 CuKα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 A의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.4도, 9.8도, 17.2도 및 19.4도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 I형 결정(이하, 「본 발명 I형 결정」이라고 함),
(2) 분말 X선 회절도가 CuKα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 A의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.0도, 12.9도, 20.7도 및 22.6도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 II형 결정(이하, 「본 발명 II형 결정」이라고 함),
(3) 분말 X선 회절도가 CuKα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 A의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.3도, 9.7도, 16.8도, 20.6도 및 23.5도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 III형 결정(이하, 「본 발명 III형 결정」이라고 함),
(4) (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물(이하, 「본 발명 의약 조성물」이라고 함).
본 발명의 실시예 및 청구범위에서의 회절 피크의 회절각 2θ를 특정할 때에는, 얻어진 값이 상기 값 ±0.2도의 범위 내로서, 바람직하게는 상기 값 ±0.1도의 범위 내로서 이해해야 한다.
도 1은 본 발명 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 종축은 피크 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ[˚])을 나타낸다.
도 2는 본 발명 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 종축은 피크 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ[˚])을 나타낸다.
도 3은 본 발명 III형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 종축은 피크 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ[˚])을 나타낸다.
도 4는 본 발명 I형 결정의 주사형 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 5는 본 발명 II형 결정의 주사형 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 6은 본 발명 III형 결정의 주사형 전자 현미경 사진을 나타낸다.
본 발명 I형 결정은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 9.4도, 9.8도, 17.2도 및 19.4도에 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명 II형 결정은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 9.0도, 12.9도, 20.7도 및 22.6도에 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명 III형 결정은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 9.3도, 9.7도, 16.8도, 20.6도 및 23.5도에 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
A. 화합물 A의 제조
화합물 A는, 예컨대 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이하에 기재된 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pat00002
공정 1
6-클로로-2,3-디페닐피라진과 요오드화나트륨을 반응시키는 것에 의해 6-요오드-2,3-디페닐피라진을 제조할 수 있다. 본 반응은, 산의 존재하에, 유기 용매(예컨대 초산에틸, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 또는 이들의 혼합 용매)중에서 행해진다. 사용되는 산으로서는, 예컨대 초산, 황산, 또는 이들의 혼합산을 들 수 있다. 요오드화나트륨의 사용량으로서는, 예컨대 6-클로로-2,3-디페닐피라진에 대하여 1배 몰량∼10배 몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 2배 몰량∼3배 몰량의 범위 내이다. 반응 온도는, 사용하는 원료 및 산의 종류에 따라 상이하지만, 통상 60℃∼90℃의 범위 내에서 행해진다. 반응 시간은, 사용하는 원료 및 산의 종류, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 9시간∼15시간의 범위 내가 적당하다.
공정 2
6-요오드-2,3-디페닐피라진과 4-히드록시부틸(이소프로필)아민을 반응시키는 것에 의해 5,6-디페닐-2-[4-히드록시부틸(이소프로필)아미노]피라진을 제조할 수 있다. 본 반응은, 염기의 존재하에, 유기 용매(예컨대 설포란, N-메틸피롤리돈, N, N-디메틸이미다졸리디논, 디메틸설폭시드 또는 이들의 혼합 용매)중에서 행해진다. 사용되는 염기로서는, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 이들의 혼합 염기를 들 수 있다. 4-히드록시부틸(이소프로필)아민의 사용량으로서는, 예컨대 6-요오드-2,3-디페닐피라진에 대하여 1.5배 몰량∼5.0배 몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 2배 몰량∼3배 몰량의 범위 내이다. 반응 온도는, 사용하는 원료 및 염기의 종류에 따라 상이하지만, 통상 170℃∼200℃의 범위 내에서 행해진다. 반응 시간은, 사용하는 원료 및 염기의 종류, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 5시간∼9시간의 범위 내가 적당하다.
공정 3
5,6-디페닐-2-[4-히드록시부틸(이소프로필)아미노]피라진과 N-(2-클로로아세틸)-메탄술폰아미드를 반응시키는 것에 의해 화합물 A를 제조할 수 있다. 본 반응은, 염기 존재하에, 유기 용매(N-메틸피롤리돈, 2-메틸-2-프로판올 또는 이들의 혼합 용매)중에서 행해진다. 사용되는 염기는, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드 또는 이들의 혼합 염기를 들 수 있다. N-(2-클로로아세틸)-메탄술폰아미드의 사용량으로서는, 예컨대 5,6-디페닐-2-[4-히드록시부틸(이소프로필)아미노]피라진에 대하여 2배 몰량∼4배 몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 2배 몰량∼3배 몰량의 범위 내이다. 반응 온도는, 사용하는 원료 및 염기의 종류에 따라 상이하지만, 통상 -20℃∼20℃의 범위 내에서 행해진다. 반응 시간은, 사용하는 원료 및 염기의 종류, 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5시간∼2시간의 범위 내가 적당하다.
상기 화합물 A의 제법에서 원료로서 이용되는 각 화합물은, 공지 화합물이거나, 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
B. 본 발명 I형 결정, 본 발명 II형 결정, 본 발명 III형 결정(이하, 통합하여 「본 발명 결정」이라고 함.)의 제조
(I) 본 발명 I형 결정의 제조
본 발명 I형 결정은, 예컨대 다음에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
(1) 용해 공정
본 공정은, 화합물 A를 용매에 가열하여 용해시키는 공정이다. 본 공정에서 사용할 수 있는 용매로서는, 예컨대 알코올계 용매, 알코올계 용매와 케톤계 용매의 혼합 용매가 적당하다. 본 공정에 사용할 수 있는 알코올계 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올이 적당하고, 에탄올이 바람직하다. 본 공정에서 사용할 수 있는 케톤계 용매로서는, 예컨대 메틸에틸케톤이 적당하다.
특히, 본 공정에서 사용할 수 있는 용매로서는, 에탄올 또는 에탄올과 메틸에틸케톤의 혼합 용매가 바람직하다. 에탄올과 메틸에틸케톤의 혼합 용매의 혼합비로서는, 예컨대 메틸에틸케톤에 대하여 에탄올이 1.5배(v/v)∼100배(v/v)의 범위 내가 적당하고, 3배(v/v)∼50배(v/v)의 범위 내가 바람직하며, 6배(v/v)∼20배(v/v)의 범위 내가 보다 바람직하다.
본 공정에 사용할 수 있는 용매의 전량은, 화합물 A에 대하여 2배(mL/g)∼30배(mL/g)의 범위 내가 바람직하고, 3배(mL/g)∼20배(mL/g)의 범위 내가 보다 바람직하고, 예컨대 4배(mL/g)∼15배(mL/g)의 범위 내가 특히 바람직하다. 가열 온도는 용매의 종류 및 그 사용량에 따라 상이하지만, 통상 용매의 비점 이하로서, 60℃∼100℃의 범위 내가 바람직하고, 70℃∼90℃의 범위 내가 특히 바람직하다.
본 공정에서, 필요하면, 불용물을 제거하기 위해 화합물 A의 용액을 여과하여도 좋다. 여과중의 결정 석출을 막기 위해, 여과는 가압하에서, 가열 장치를 갖는 로트를 이용하여 실시하는 것이 바람직하다. 여과액에 결정 석출이 보이는 경우에는, 여과 후에 재가열하여 재용해하는 것이 바람직하다.
(2) 냉각 공정
본 공정은, 상기 (1)의 공정에서 조제한 용액을 냉각하여 본 발명 I형 결정을 석출시키는 공정이다. 본 공정은, 가온 기능 및 교반 기능을 갖는 정석 장치를 사용하는 것이 바람직하다.
냉각 온도(석출 결정을 채취할 때의 온도)는, -10℃∼50℃의 범위 내가 적당하고, 0℃∼20℃의 범위 내가 바람직하며, 0℃∼10℃의 범위 내가 보다 바람직하다. 본 공정에서는, 상기 냉각 온도에 도달할 때까지 3시간∼95시간 들여 서냉하는 것이 바람직하다.
또한, 본 공정에서, 본 발명 I형 결정의 종결정을 첨가하여도 좋지만, 본 발명 I형 결정의 종결정을 첨가하는 경우에는, 용액이 60℃∼90℃의 범위 내에 냉각되었을 때에 첨가하는 것이 바람직하다. 본 발명 I형 결정의 종결정의 첨가량은 특별히 묻지 않지만, 화합물 A에 대하여 1 중량%∼10 중량%의 범위 내가 바람직하다.
(3) 결정 채취, 건조 공정
본 공정은, 상기 (2)의 공정에서 얻어지는 석출 결정을 여과, 원심 분리 등 공지의 수단에 의해 채취하고, 건조시키는 공정이다.
건조 공정은, 감압 건조, 건조제에 의한 건조 등, 통상법에 의해 행할 수 있고, 감압하에 행하는 것이 바람직하며, 20℃∼70℃, 10 ㎜Hg 이하에서 1시간∼48시간의 범위 내에서 행하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 (1)의 공정 후에, 상기 (1)의 공정에서 조제한 용액을 가열 교반하에서 용매를 증류 제거하여 결정을 일부 석출시킨 후, 상기 공정 (2), (3)을 행하는 것에 의해, 본 발명 I형 결정을 얻을 수 있다. 용매를 증류 제거하는 공정에서, 본 발명 I형 결정을 결정으로서 첨가하여도 좋고, 상기 결정의 첨가량은, 예컨대 상기 (1)의 공정에서 이용되는 화합물 A에 대하여 0.1 중량%∼10 중량%의 범위 내가 바람직하다.
(II) 본 발명 II형 결정의 제조
본 발명 II형 결정은, 예컨대 다음에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
(1) 용해 공정
본 공정은, 화합물 A를 용매에 가열하여 용해시키는 공정이다. 본 공정에서 사용할 수 있는 용매로서는, 예컨대 알코올계 용매, 케톤계 용매, 포화 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매가 적당하다. 혼합 용매로서는, 예컨대 에테르계 용매와 포화 탄화수소계 용매 또는 물과의 혼합 용매, 또는 알코올 용매와 케톤계 용매 또는 물과의 혼합 용매가 바람직하다. 본 공정에 사용할 수 있는 알코올계 용매로서는, 예컨대 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼8의 알코올, 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 1-펜탄올, 1-헥사놀, 1-헵타놀, 1-옥타놀을 들 수 있다. 본 공정에 사용할 수 있는 에테르계 용매로서는, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산을 들 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 포화 탄화수소계 용매로서는, 예컨대 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 6∼8의 알칸, 또는 탄소수 6∼8의 시클로알칸, 구체적으로는 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄을 들 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 케톤계 용매로서는, 예컨대 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 3∼8의 것, 구체적으로는, 아세톤, 메틸에틸케톤을 들 수 있다.
본 공정에서 사용할 수 있는 용매의 전량으로서는, 예컨대 화합물 A에 대하여 2배(mL/g)∼20배(mL/g)의 범위 내가 적당하고, 3배(mL/g)∼15배(mL/g)의 범위 내가 바람직하며, 5배(mL/g)∼10배(mL/g)의 범위 내가 보다 바람직하다. 가열 온도는, 사용하는 용매의 종류 및 사용량에 따라 상이하지만, 통상 용매의 비점 이하로서, 60℃∼90℃의 범위 내가 적당하고, 70℃∼80℃의 범위 내가 바람직하다.
본 공정에서, 필요하면, 불용물을 제거하기 위해 화합물 A의 용액을 여과하여도 좋다. 여과중의 결정 석출을 막기 위해, 여과는 가압하에서, 가온 장치를 갖는 로트를 이용하여 실시하는 것이 바람직하다. 여과액에 결정 석출이 보이는 경우에는, 여과 후에 재가열하여 재용해하는 것이 바람직하다.
(2) 냉각 공정
본 공정은, 상기 (1)의 공정에서 조제한 용액을 냉각하여 본 발명 II형 결정을 석출시키는 공정이다. 본 공정은, 가온 기능 및 교반 기능을 갖는 정석 장치를 사용하는 것이 바람직하다.
냉각 온도(석출 결정을 채취할 때의 온도)는, 예컨대 -10℃∼50℃의 범위 내가 적당하고, 0℃∼20℃의 범위 내가 바람직하며, 0℃∼10℃의 범위 내가 바람직하다.
또한, 본 공정에서, 본 발명 II형 결정의 종결정을 첨가하여도 좋다. 본 발명 II형 결정의 종결정의 첨가량은, 예컨대 이용되는 화합물 A에 대하여 1 중량%∼10 중량%의 범위 내가 바람직하다.
단, 알코올계 용매, 또는 알코올계 용매와 케톤계 용매의 혼합 용매를 이용하여 본 발명 II형 결정을 제조하는 경우에는, 상기 (1)의 공정에서 조제한 용액에 본 발명 II형 결정의 종결정을 첨가하여 냉각하거나, 또는 상기 (1)의 공정에서 조제한 용액을 급냉해야 한다. 냉각 속도는, 60℃/시간∼600℃/시간의 범위 내가 적당하다.
(3) 결정 채취, 건조 공정
본 공정은, 상기 (I) 본 발명 I 결정의 제조의 (3) 결정 채취, 건조 공정과 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
(III) 본 발명 III형 결정의 제조
본 발명 III형 결정은, 예컨대 다음에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
(1) 용해 공정
본 공정은, 화합물 A를 용매에 가열하여 용해시키는 공정이다. 본 공정에서 사용할 수 있는 용매로서는, 예컨대 에스테르계 용매, 방향족 탄화수소계 용매가 적당하다. 본 공정에 사용할 수 있는 에스테르계 용매로서는, 예컨대 탄산디에틸, 초산 n-부틸, 초산이소아밀, 초산 n-아밀이 적당하고, 초산 n-부틸이 바람직하다. 본 공정에서 사용할 수 있는 방향족 탄화수소계 용매로서는, 예컨대 에틸벤젠이 적당하다.
본 공정에서 사용할 수 있는 용매의 전량으로서는, 화합물 A에 대하여 5배(ml/g)∼30배(ml/g)의 범위 내가 적당하고, 7배(ml/g)∼20배(ml/g)의 범위 내가 바람직하며, 10배(ml/g)∼15배(ml/g)의 범위 내가 보다 바람직하다. 가열 온도는, 용매의 종류 및 사용량에 따라 상이하지만, 통상, 용매의 비점 이하로서, 40℃∼90℃의 범위 내가 적당하며, 50℃∼80℃의 범위 내가 바람직하다.
본 공정에서, 필요하면, 불용물을 제거하기 위해 화합물 A의 용액을 여과하여도 좋다. 여과중의 결정 석출을 막기 위해, 여과는 가압하에서, 가온 장치를 갖는 로트를 이용하여 실시하는 것이 바람직하다. 여과액에 결정 석출이 보이는 경우에는, 여과 후에 재가열하여 재용해하는 것이 바람직하다.
(2) 냉각 공정
본 공정은, 상기 (1)의 공정에서 조정한 용액을 냉각하여 본 발명 III형 결정을 석출시키는 공정이다. 본 공정은, 가온 기능 및 교반 기능을 갖는 정석 장치를 사용하는 것이 바람직하다.
냉각 속도는 0.5℃/시간∼120℃/시간의 범위 내가 적당하다. 냉각 온도(석출 결정을 채취할 때의 온도)는, -10℃∼30℃의 범위 내가 적당하고, 0℃∼20℃의 범위 내가 바람직하며, 0℃∼10℃의 범위 내가 보다 바람직하다.
(3) 결정 채취, 건조 공정
본 공정은, 상기 (I) 본 발명 I 결정의 제조의 (3) 결정 채취, 건조 공정과 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
C. 의약 용도·본 발명 의약 조성물
본 발명에 따른 화합물 A는, 우수한 PGI2 수용체 작동 작용을 가지며, 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용, 기관지근 확장 작용, 지질 침착 억제 작용, 백혈구 활성화 억제 작용 등, 여러 가지의 약효를 나타낸다(예컨대 특허문헌 1 참조).
따라서, 본 발명 결정 또는 본 발명 의약 조성물은, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장해(예컨대 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 말초 동맥 색전증, 진동병, 레이노병), 교원병(예컨대 전신성 에리테마토데스, 강피증, 혼합성 결합 조직병, 혈관염 증후군), 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재폐색·재협착, 동맥 경화증, 혈전증(예컨대 급성 기뇌 혈전증, 폐색전증), 고혈압, 폐고혈압증, 허혈성 질환(예컨대 뇌경색, 심근경색), 협심증(예컨대 안정 협심증, 불안정 협심증), 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 만성 신부전, 알레르기, 기관지 천식, 궤양, 욕창(bedsore), 아테렉토미 및 스텐트 유치 등의 관동맥 인터벤션 후의 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소, 장기 또는 조직의 섬유화가 관여하는 질환[예컨대 신장 질환(예컨대 뇨세관 간질성 신염), 호흡기 질환(예컨대 간질성 폐렴(폐섬유증), 만성 폐색성 폐질환 등), 소화기 질환(예컨대 간경변, 바이러스성 간염, 만성 췌염, 스킬스 위암), 심혈관 질환(예컨대 심근섬유증), 뼈·관절 질환(예컨대 골수섬유증, 관절 류마티스), 피부 질환(예컨대 수술 후의 반흔, 열상성 반흔, 켈로이드, 비후성 반흔), 산과 질환(예컨대 자궁근종), 비뇨기 질환(예컨대 전립선 비대증), 그 외 질환(예컨대 알츠하이머병, 경화증 복막염, I형 당뇨병, 수술 후 장기 유착)], 발기 부전(예컨대 당뇨병성 발기 부전, 심인성 발기 부전, 정신병성 발기 부전, 만성 신부전에 의한 발기 부전, 전립선 적출을 위한 골반내 수술 후의 발기 부전, 가령이나 동맥 경화에 따르는 혈관성 발기 부전), 염증성 장질환(예컨대 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염, 베체트증에 따르는 장궤양), 위염, 위궤양, 허혈성 안질환(예컨대 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 허혈성 시신경증), 돌발성난청, 무혈관성 괴사, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)(예컨대 디클로페낙, 멜록시캄, 옥사프로진, 나부메튼, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 셀레콕시브) 투여에 따르는 장관 상해(예컨대 십이지장, 소장, 대장에서 발증하는 상해이면 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 십이지장, 소장, 대장에 생기는 미란 등의 점막 상해나 궤양), 척주관 협착증(예컨대 경부 척주관 협착증, 흉부 척주관 협착증, 요부 척주관 협착증, 광범 척주관 협착증, 선골 협착증)에 따르는 증상(예컨대 마비, 지각 둔마, 동통, 저림, 보행 능력의 저하)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명 결정 또는 본 발명 의약 조성물은, 유전자 치료 또는 자기 골수 세포 이식 등의 혈관 신생 요법의 촉진제, 말초 혈관 재건술 또는 혈관 신생 요법에서의 혈관 형성 촉진제로서도 유용하다.
본 발명 결정을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 결정을, 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성이며 불활성인 담체중에, 예컨대 0.1%∼99.5%의 범위 내에서, 바람직하게는 0.5%∼90%의 범위 내에서 함유하는 것이다.
상기 담체로서는, 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제, 그 외 처방용의 조제를 들 수 있다. 이들을 일종 또는 이종 이상 이용할 수 있다.
본 발명 의약 조성물은, 고형 또는 액상의 용량 단위로, 분말제, 캡슐제, 정제, 당의정, 과립제, 산제, 현탁제, 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 트로키제 등의 경구 투여 제제, 주사제, 좌제 등의 비경구 제제의 어느 형태나 취할 수 있다. 서방성 제제여도 좋다. 이들 중에서, 특히 정제 등의 경구 투여 제제가 바람직하다.
분말제는, 본 발명 결정을 적당한 미세도로 하는 것에 의해 제조할 수 있다.
산제는, 본 발명 결정을 적당한 미세도로 하고, 이어서 마찬가지로 미세하게 한 의약용 담체, 예컨대 전분, 만니톨과 같은 가식성 탄수화물과 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 임의로 풍미료, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 등을 첨가할 수 있다.
캡슐제는, 우선 전술한 바와 같이 하여 분말형이 된 분말제나 산제 또는 정제의 항에서 진술하도록 과립화한 것을, 예컨대 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피 안에 충전하는 것에 의해 제조할 수 있다.
윤택제나 유동화제, 예컨대 콜로이드형의 실리카, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 고형의 폴리에틸렌글리콜을 분말형이 된 분말제나 산제와 혼합하고, 그 후, 충전 조작을 행하는 것에 의해 제조할 수 있다. 붕괴제나 가용화제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨을 첨가하면, 캡슐제가 섭취되었을 때의 의약의 유효성을 개선할 수 있다. 또한, 본 발명 결정의 미분말을 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 계면활성제중에 현탁 분산하고, 이것을 젤라틴 시트로 둘러싸 연질 캡슐제로 할 수도 있다.
정제는, 분말화된 본 발명 결정에 부형제를 가하여 분말 혼합물을 만들어, 과립화 또는 슬래그화하고, 이어서 붕괴제 또는 활택제를 가한 후, 타정하는 것에 의해 제조할 수 있다.
분말 혼합물은, 적당히 분말화된 본 발명 결정을 희석제나 기제와 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 필요에 따라, 결합제(예컨대 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올), 용해 지연화제(예컨대 파라핀), 재흡수제(예컨대 4급염), 흡착제(예컨대 벤토나이트, 카올린) 등을 첨가할 수 있다.
분말 혼합물은, 우선 결합제, 예컨대 시럽, 전분풀, 아라비아고무, 셀룰로오스 용액 또는 고분자 물질 용액으로 적셔, 교반 혼합하고, 이것을 건조, 분쇄하여 과립으로 할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기에 건 후, 얻어지는 불완전한 형태의 슬래그를 분쇄하여 과립으로 하는 것도 가능하다. 이와 같이 하여 만들어지는 과립에, 윤택제로서 스테아르산, 스테아르산염, 탈크, 미네랄 오일 등을 첨가하는 것에 의해, 서로 부착되는 것을 막을 수 있다.
또한, 정제는, 전술과 같이 과립화나 슬래그화의 공정을 거치지 않고, 본 발명 결정을 유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
이렇게 하여 제조된 정제에 필름 코팅이나 당의를 실시할 수 있다. 셸락의 밀폐 피막으로 이루어지는 투명 또는 반투명의 보호 피막, 당이나 고분자 재료의 피막 및 왁스로 이루어지는 마상 피막도 이용할 수 있다.
다른 경구 투여 제제, 예컨대 액제, 시럽제, 트로키제, 엘릭시르제도 또한 그 일정량이 본 발명 결정의 일정량을 함유하도록 용량 단위 형태로 할 수 있다.
시럽제는, 본 발명 결정을 적당한 향미 수용액에 용해하여 제조할 수 있다. 엘릭시르제는, 비독성의 알코올성 담체를 이용하는 것에 의해 제조할 수 있다.
현탁제는, 본 발명 결정을 비독성 담체중에 분산시키는 것으로부터 제조할 수 있다. 필요에 따라, 가용화제나 유화제(예컨대 에톡시화된 이소스테아릴알코올류, 폴리옥시에틸렌소르비톨에스테르류), 보존제, 풍미 부여제(예컨대 페퍼민트유, 사카린) 등을 첨가할 수 있다.
필요하면, 경구 투여를 위한 용량 단위 처방을 마이크로 캡슐화할 수 있다. 상기 처방은 또한, 피막을 하거나, 고분자·왁스 등 속에 매립하거나 함으로써 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 초래할 수도 있다.
비경구 투여 제제는, 피하·근육 또는 정맥내 주사로 한 액상 용량 단위 형태, 예컨대 용액이나 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 상기 비경구 투여 제제는, 본 발명 결정의 일정량을, 주사의 목적에 적합한 비독성의 액상 담체, 예컨대 수성이나 유성의 매체에 현탁하거나 또는 용해하고, 이어서 상기 현탁액 또는 용액을 멸균하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한, 안정제, 보존제, 유화제 등을 첨가할 수도 있다.
좌제는, 본 발명 결정을 저융점의 물에 가용 또는 불용의 고체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오지, 반합성의 유지[예컨대 위텝솔(등록상표)], 고급 에스테르류(예컨대 팔미틴산미리스틸에스테르) 또는 이들의 혼합물에 용해 또는 현탁시켜 제조할 수 있다.
투여량은, 체중, 연령 등의 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등에 따라 상이하지만, 일반적으로는, 성인에 대하여, 본 발명 결정의 양으로서, 1일당 0.001 ㎎∼100 ㎎의 범위 내가 적당하고, 0.01 ㎎∼10 ㎎의 범위 내가 바람직하다.
경우에 따라서는, 이 이하로 충분하고, 또한 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한, 1일 1회 내지 수회의 투여 또는 1일 내지 수일간의 간격으로 투여할 수 있다.
[ 실시예 ]
이하에, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 더 자세히 설명하지만, 본 발명은, 이들에 전혀 한정되는 것이 아니다.
분말 X선 회절 스펙트럼은, RINT-UltimaIII((주)리가크제)(타겟: Cu, 전압: 40 kV, 전류: 40 ㎃, 스캔 스피드: 4도/분)에 의해 측정하였다.
실시예 1 본 발명 I형 결정의 제조
화합물 A(40 g)에 에탄올(440 mL)을 가하여, 100℃∼110℃의 유욕에서 가열하면서 교반하고, 화합물 A를 용해한 후, 에탄올(280 mL)을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액을 80℃의 수욕에서 가열 환류시키면서 1시간 교반하였다. 교반하면서 10℃까지 20시간 들여 서냉하고, 석출한 결정을 여과하여 취했다. 얻어진 결정을 소량의 에탄올(48 mL)로 세정하고, 60℃에서 감압 건조하여 본 발명 I형 결정(38.93 g, 97.3%)을 얻었다. 본 발명 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 1에 도시한다.
융점: 140.4℃(일본약국방, 융점 측정법 제1법)
실시예 2 본 발명 I형 결정의 제조
화합물 A(20 g)에 에탄올(99 g)과 메틸에틸케톤(11 g)을 가하여, 77℃로 가열하고 화합물 A를 용해한 후, 10℃까지 20시간 들여 서냉하였다. 냉각중에, 본 발명 I형 결정을 소량 첨가하였다. 냉각 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 에탄올로 세정한 후, 60℃에서 감압 건조하여 본 발명 I형 결정(18.72 g, 93.6%)을 얻었다.
실시예 3 본 발명 II형 결정의 제조
화합물 A(100 g)에 에탄올(550 g)과 메틸에틸케톤(55 g)을 가하여 77℃로 가열하고, 가열시 가압 여과를 행하였다. 얻어진 여과액을 교반하면서, 70℃부터 0℃까지 30분 들여 냉각하고, 0℃ 도달 후, 0℃에서 2.5시간 교반하였다. 석출 결정을 여과하여 취하고, 에탄올(200 mL)로 세정 후, 감압 건조하였다. 얻어진 결정(20 g)에 에탄올(99 g)과 메틸에틸케톤(11 g)을 가하여 70℃로 가열하고, 70℃에서 1시간 유지한 후, 10℃까지 20시간 들여 서냉하며, 10℃에 도달한 후, 10℃에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 에탄올(40 mL)로 세정 후, 감압 건조하여 본 발명 II형 결정(18.73 g, 93.7%)을 얻었다. 본 발명 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 2에 도시한다.
융점: 135.2℃(일본약국방, 융점 측정법 제1법)
실시예 4 본 발명 II형 결정의 제조
화합물 A(20 g)에 에탄올(99 g)과 메틸에틸케톤(11 g)을 가하여, 77℃로 가열하여 화합물 A를 용해한 후, 10℃까지 냉각하였다. 냉각중에, 본 발명 II형 결정을 소량 첨가하였다. 냉각 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 에탄올로 세정한 후, 60℃에서 감압 건조하여 본 발명 II형 결정(19.70 g, 98.5%)을 얻었다.
실시예 5 본 발명 III형 결정의 제조
화합물 A(36.7 g)에 초산 n-부틸(500 mL)을 가하여, 75℃로 가열하고, 화합물 A를 용해한 후, 5℃까지 냉각하였다. 계속하여, 60℃로 가열하고, 5℃까지 냉각하는 조작을 행하며, 이 조작을 반복하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 초산이소프로필(50 mL)로 세정하며, 감압 건조하여 본 발명 III형 결정(29.0 g, 79.0%)을 얻었다. 본 발명 III형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 3에 도시한다.
융점: 138.0℃(일본약국방, 융점 측정법 제1법)
이하의 시험예 1∼3에서 사용한 본 발명 결정은, 다음에 기재한 방법으로 조정한 것을 사용하였다.
본 발명 I형 결정, 본 발명 II형 결정, 본 발명 III형 결정은, 각각 실시예 2, 실시예 4, 실시예 5와 같은 방법으로 조제한 것이다.
시험예 1 입자 직경 측정
(1) 본 발명 결정의 입자 직경 분포의 측정
20 ㎎의 본 발명 결정에 분산매 10 mL를 가하여 섞은 후, 초음파를 이용하여 분산시켰다. 이 분산액에 대해, LA-910[(주)호리바제작소제]을 이용하여 입자 직경 분포를 구하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
또한, 분산매로서, 0.1 v/v% 폴리솔베이트 80 수용액으로 화합물 A의 포화 용액을 조제하고, 여과한 것을 사용하였다.
Figure pat00003
D10: 체적 기준의 적산 입경 분포의 체하(undersize) 10%의 입경(㎛)을 나타낸다.
D50: 체적 기준의 적산 입경 분포의 체하 50%의 입경(㎛)을 나타낸다.
D90: 체적 기준의 적산 입경 분포의 체하 90%의 입경(㎛)을 나타낸다.
(2) 본 발명 결정의 주사형 전자 현미경에 의한 관찰
TM-1000 Miniscope[(주)히타치 하이테크놀로지즈제]를 이용하여 본 발명 결정을 관찰하였다.
본 발명 I형 결정의 주사형 전자 현미경 사진을 도 4에, 본 발명 II형 결정의 주사형 전자 현미경 사진을 도 5에, 본 발명 III형 결정의 주사형 전자 현미경 사진을 도 6에 도시한다.
상기 (1) 및 (2)의 결과로부터, 본 발명 I형 결정은, 다른 본 발명 II형 결정, 본 발명 III형 결정보다 입자 직경이 큰 것을 알았다.
시험예 2 본 발명 결정중에 포함되는 잔류 용매 농도의 측정
본 발명 결정중에 포함되는 잔류 용매 농도를 이하의 측정 조건을 이용하여 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
(측정 조건)
GC 장치:
검출기: 수소염이온화 검출기
컬럼: 캐필러리 컬럼
컬럼 온도: 150℃∼230℃
주입구 온도: 200℃
검출기 온도: 300℃
캐리어 가스: 헬륨
Figure pat00004
어느 본 발명 결정에서도, 그 결정중에 높은 레벨의 잔류 용매를 포함하지는 않지만, 그 중에서도 본 발명 I형 결정은, 결정중에 포함되는 잔류 용매가 다른 본 발명 II형 결정, 본 발명 III형 결정과 비교하여 가장 적다.
시험예 3 재결정에서의 불순물 제거 효과
본 발명 결정의 재결정 공정에서의 불순물 제거 효과를 이하의 측정 조건(역상 액체 크로마토그래피)을 이용하여 측정하였다.
(측정 조건)
HPLC 장치:
검출기: 자외 흡광 광도계
컬럼: ODS 컬럼
컬럼 온도: 40℃
이동상: 물/아세토니트릴/메탄술폰산 혼액
우선, HPLC 크로마토그램으로부터, 각 결정에서의 화합물 A의 순도(%)는 이하의 식에 의해 산출하였다.
각 결정에서의 화합물 A의 순도(%)=
(각 결정에서의 화합물 A의 피크 면적)/(전체 피크 면적의 총합)×100
다음에, 각 결정에서의 불순물 제거율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
각 결정에서의 불순물 제거율(%)=
[{(각 결정에서의 화합물 A의 순도)-(원료에서의 화합물 A의 순도)}/{100-(원료에서의 화합물 A의 순도)}] ×100
그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pat00005
상기 결과로부터, 본 발명 I형 결정은, 다른 본 발명 II형 결정, 본 발명 III형 결정과 비교하여, 재결정 공정에서의 불순물 제거 효과가 높다.
시험예 4 결정화 용매의 검토
결정화 검토를, 이하의 (1), (2)의 방법에 따라 행하였다.
(1) 화합물 A에 결정화 용매(표 4, 및 표 5를 참조)를 가하여, 50℃로 가열하면서 60분간 교반하고, 여과하였다. 여과 후, 여과액을 60℃로 가열하면서 30분간 교반하였다. 그 후, 교반하면서 5℃까지 11시간 들여 서냉하고, 5℃에서 72시간 교반하여, 석출물을 여과하여 취했다. 얻어진 석출물을 20℃에서 감압 건조하였다.
얻어진 석출물에 대해서 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하고, 결정 형태를 결정하였다.
그 결과를 표 4(단일 용매에서의 검토) 및 표 5(혼합 용매에서의 검토)에 나타낸다.
또한, 혼합 용매에서의 결정화 검토에서는, 각각의 용매를 동일 용량으로 혼합한 것을 사용하였다.
Figure pat00006
NA: 석출물이 얻어지지 않았다.
Figure pat00007
NA: 결정이 석출되지 않았다.
(2) 상기 (1)의 결정화 용매(표 4 및 표 5 참조)의 검토에서 결정이 얻어지지 않은 조건 및 그것과 유사한 조건에 대해서, 이하의 방법을 이용하여 검토를 더 행하였다. 또한 한층 더 검토를 행한 결정화 용매는, 용매의 독성, 화합물 A의 용매에 대한 용해성, 공업적으로 사용 가능한 용매인 것 등을 고려하여 선택하였다.
화합물 A에 상기 (1)에서의 검토보다 적은 양의 결정화 용매를 가하여, 75℃로 가열하면서 교반하고, 화합물 A를 용해한 후, 계속하여 65℃로 가열하면서 5시간∼8시간 교반하였다. 그 후, 교반하면서 20℃까지 9시간 들여 서냉하고, 석출한 결정을 여과하여 취했다. 얻어진 결정을 70℃에서 감압 건조했다. 얻어진 결정에 관해서 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하여, 결정형을 결정하였다.
그 결과를 표 6에 나타낸다.
또한, 혼합 용매에서의 결정화 검토에서는, 각각의 용매를 동일한 용량으로 혼합한 것을 사용하였다.
Figure pat00008
NA: 결정이 석출되지 않았다.
상기 (1), (2)의 검토 결과로부터, 본 발명 II형 결정 및 본 발명 III형 결정은 여러 가지의 결정화 용매를 이용하는 것에 의해 취득할 수 있는 것을 알 수 있다.
한편, 본 발명 I형 결정을 포함하는 결정은, 결정화 용매로서 알코올계 용매를 사용한 경우에 취득할 수 있고, 고순도의 본 발명 I형 결정은, 에탄올을 사용한 경우에 취득할 수 있었다.

Claims (11)

  1. 분말 X선 회절도가 CuKα 방사선을 이용하여 얻어지는 것으로서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.4도, 9.8도, 17.2도 및 19.4도에 회절 피크를 나타내는, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 I형 결정.
  2. 분말 X선 회절도가 CuKα 방사선을 이용하여 얻어지는 것으로서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.0도, 12.9도, 20.7도 및 22.6도에 회절 피크를 나타내는 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 II형 결정.
  3. 분말 X선 회절도가 CuKα 방사선을 이용하여 얻어지는 것으로서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각 2θ: 9.3도, 9.7도, 16.8도, 20.6도 및 23.5도에 회절 피크를 나타내는, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 III형 결정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 PGI2 수용체 작동제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 일과성 뇌허혈 발작, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장해, 교원병, 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재폐색·재협착, 동맥 경화증, 혈전증, 고혈압, 폐고혈압증, 허혈성 질환, 협심증, 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 만성 신부전, 알레르기, 기관지 천식, 궤양, 욕창(bedsore), 아테렉토미 및 스텐트 유치 등의 관동맥 인터벤션 후의 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소, 장기 또는 조직의 섬유화가 관여하는 질환, 발기 부전, 염증성 장질환, 위염, 위궤양, 허혈성 안질환, 돌발성 난청, 무혈관성 골괴사, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 투여에 따르는 장관 상해, 척주관 협착증에 따르는 증상의 예방제 또는 치료제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 유전자 치료 또는 자기 골수 세포 이식에서의 혈관 신생 요법의 촉진제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 말초 혈관 재건술 또는 혈관 신생 요법에서의 혈관 형성 촉진제.
  9. 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드를 알코올계 용매, 또는 알코올계 용매와 케톤계 용매의 혼합 용매에 가열하여 용해한 것을 서냉하여 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 I형 결정의 제조방법.
  10. 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드를 알코올계 용매, 케톤계 용매, 포화 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매로 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 II형 결정의 제조방법.
  11. 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드를 에스테르계 용매, 방향족 탄화수소계 용매로 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 III형 결정의 제조방법.
KR1020177005424A 2009-06-26 2010-06-25 결정 KR20170024165A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009151729 2009-06-26
JPJP-P-2009-151729 2009-06-26
JPJP-P-2009-151728 2009-06-26
JP2009151728 2009-06-26
JP2009151727 2009-06-26
JPJP-P-2009-151727 2009-06-26
PCT/JP2010/060798 WO2010150865A1 (ja) 2009-06-26 2010-06-25 結晶

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127000526A Division KR102669213B1 (ko) 2009-06-26 2010-06-25 결정

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170024165A true KR20170024165A (ko) 2017-03-06

Family

ID=43386634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177005424A KR20170024165A (ko) 2009-06-26 2010-06-25 결정

Country Status (33)

Country Link
US (4) US8791122B2 (ko)
EP (3) EP3275871B1 (ko)
JP (1) JPWO2010150865A1 (ko)
KR (1) KR20170024165A (ko)
CN (2) CN104326991A (ko)
AR (1) AR077242A1 (ko)
AU (1) AU2010263569B2 (ko)
BR (2) BR122021005510B1 (ko)
CA (1) CA2764475C (ko)
CL (1) CL2011003264A1 (ko)
CO (1) CO6430432A2 (ko)
CY (3) CY1119788T1 (ko)
DK (2) DK2447254T3 (ko)
ES (2) ES2797124T3 (ko)
HK (1) HK1244788A1 (ko)
HR (2) HRP20180171T1 (ko)
HU (3) HUE036721T2 (ko)
IL (3) IL216928A (ko)
LT (3) LT2447254T (ko)
MA (1) MA33637B1 (ko)
MX (2) MX2011013471A (ko)
MY (1) MY186531A (ko)
NO (2) NO2447254T3 (ko)
NZ (1) NZ597352A (ko)
PH (2) PH12015502824A1 (ko)
PL (2) PL3275871T3 (ko)
PT (2) PT2447254T (ko)
RU (1) RU2556206C3 (ko)
SG (2) SG176915A1 (ko)
SI (2) SI3275871T1 (ko)
TW (1) TWI531565B (ko)
WO (1) WO2010150865A1 (ko)
ZA (1) ZA201109099B (ko)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009218115B2 (en) * 2008-02-28 2013-05-30 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Fibrosis inhibitor
ES2532858T3 (es) * 2008-07-23 2015-04-01 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico para insuficiencia renal crónica
CN106279047B (zh) * 2015-05-13 2019-05-03 普济生物科技（台州）有限公司 一种前列环素受体激动剂的制备方法
WO2016193994A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Megafine Pharma (P) Ltd. Amorphous selexipag and process for preparation thereof
WO2017029594A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes for preparation of selexipag and its amorphous form
WO2017040872A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of selexipag
WO2017042731A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Lupin Limited Amorphous form of selexipag and solid dispersion thereof
WO2017042828A2 (en) * 2015-09-10 2017-03-16 Megafine Pharma (P) Ltd. Process for the preparation of selexipag and intermediates thereof
PE20181072A1 (es) * 2015-12-02 2018-07-04 Nippon Shinyaku Co Ltd Composicion farmaceutica que contiene 2-{4-[n-(5,6-difenilpirazin-2-il)-n-isopropilamino]butiloxi}-n-(metilsulfonil)acetamida
WO2017109772A1 (en) * 2015-12-20 2017-06-29 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of selexipag
EP3192502A1 (en) 2016-01-15 2017-07-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of selexipag
WO2017168401A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Honour (R&D) Process for the preparation of diphenylpyrazine derivatives
CN105949135A (zh) * 2016-05-10 2016-09-21 湖南欧亚生物有限公司 一种赛乐西帕的合成方法
WO2018008042A1 (en) * 2016-07-05 2018-01-11 Maithri Drugs Private Limited Novel process for the preparation of 2-{4-[(5,6-diphenyl pyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-n-(methylsulfonyl)acetamide and novel polymorphs thereof
WO2018015974A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms and amorphous solid dispersion of selexipag
WO2018022704A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline form vi of selexipag
WO2018078383A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag
CN108069914A (zh) * 2016-11-17 2018-05-25 江苏艾立康药业股份有限公司 一种西里帕格晶型的制备方法
EP3554507A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
EP3335699A1 (en) 2016-12-15 2018-06-20 H e x a l Aktiengesellschaft Selexipag formulation in liquisolid system
JOP20190204A1 (ar) 2017-03-08 2019-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ
CA3070805A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Allergan, Inc. Prostacyclin receptor agonists for reduction of body fat
CN111263754A (zh) * 2017-09-28 2020-06-09 日本新药株式会社 结晶
US10407396B2 (en) 2017-11-16 2019-09-10 Apotex Inc. Crystalline form of selexipag
WO2019098300A1 (ja) 2017-11-16 2019-05-23 日本新薬株式会社 放出制御製剤
US11299475B2 (en) 2018-02-07 2022-04-12 Medshine Discovery Inc. Prostacyclin receptor agonist
AU2019225516A1 (en) * 2018-02-21 2020-10-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Granular composition, production method for granular composition, and dissolution property improvement method for granular composition
CN109125325B (zh) * 2018-09-25 2021-05-25 中国人民解放军总医院 前列环素受体激动剂的医药用途
EP3705115B1 (en) 2019-03-07 2021-06-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Composition containing selexipag
US20220331313A1 (en) 2019-05-06 2022-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for treating sarcoidosis-associated pulmonary hypertension
JP2022533394A (ja) 2019-05-21 2022-07-22 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者のセレキシパグへの移行方法
EP3982967A1 (en) 2019-06-11 2022-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Methods for treating pulmonary arterial hypertension
WO2021023271A1 (zh) * 2019-08-06 2021-02-11 南京明德新药研发有限公司 作为前列环素受体激动剂的化合物的晶型及其制备方法
KR20220087443A (ko) 2019-10-23 2022-06-24 액테리온 파마슈티칼 리미티드 셀렉시파그를 포함하는 약제학적 조성물
IL293271A (en) 2019-11-29 2022-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for treating pulmonary artery hypertension
CA3161960A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef)
US20230113077A1 (en) 2020-01-31 2023-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Controlled release selexipag composition
WO2021156227A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating and assessing pulmonary arterial hypertension with selexipag
CN112500358B (zh) * 2020-11-18 2022-03-15 江苏豪森药业集团有限公司 赛乐西帕晶型及其制备方法
WO2022106621A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Selexipag for use via intracolonic administration
TW202241425A (zh) 2021-01-29 2022-11-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於製造二苯基吡𠯤衍生物之程序
TW202239408A (zh) 2021-01-29 2022-10-16 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物
WO2022238375A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating pulmonary hypertension
WO2023131608A1 (en) 2022-01-04 2023-07-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Controlled release compositions
WO2023214059A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diphenylpyrazine compounds as prodrugs
WO2024017964A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Injectable pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002088084A (ja) 2000-08-03 2002-03-27 Pfizer Prod Inc ジアザビシクロオクタン誘導体およびそれらの治療的使用
JP2009157396A (ja) 2003-07-29 2009-07-16 Canon Inc 非磁性トナー
WO2009107736A1 (ja) 2008-02-28 2009-09-03 日本新薬株式会社 線維化抑制剤
WO2009154246A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 日本新薬株式会社 勃起不全治療剤
WO2009157398A1 (ja) 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 炎症性腸疾患治療剤
WO2009157397A1 (ja) 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 非ステロイド性抗炎症剤投与に伴う腸管傷害治療剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030092760A1 (en) 2001-03-12 2003-05-15 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent for renal failure
CN1157187C (zh) 1999-05-10 2004-07-14 东丽株式会社 肾衰竭治疗剂
US20040116530A1 (en) * 2001-04-18 2004-06-17 Noriaki Maeda Tissue fibrosis inhibitors
TWI316055B (ko) * 2001-04-26 2009-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd
JP4157889B2 (ja) 2003-06-25 2008-10-01 有限会社 循環器研究所 性交機能改善用外用製剤
DK2292231T3 (en) 2008-06-23 2015-12-14 Nippon Shinyaku Co Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR SPINAL CHANNEL STENOSIS
ES2532858T3 (es) 2008-07-23 2015-04-01 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico para insuficiencia renal crónica
EP2343292B1 (en) 2008-09-10 2014-08-06 Asahi Glass Company, Limited Novel prostaglandin i2 derivative

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002088084A (ja) 2000-08-03 2002-03-27 Pfizer Prod Inc ジアザビシクロオクタン誘導体およびそれらの治療的使用
JP2009157396A (ja) 2003-07-29 2009-07-16 Canon Inc 非磁性トナー
WO2009107736A1 (ja) 2008-02-28 2009-09-03 日本新薬株式会社 線維化抑制剤
WO2009154246A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 日本新薬株式会社 勃起不全治療剤
WO2009157398A1 (ja) 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 炎症性腸疾患治療剤
WO2009157397A1 (ja) 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 非ステロイド性抗炎症剤投与に伴う腸管傷害治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
US8791122B2 (en) 2014-07-29
NO2018015I1 (no) 2018-04-23
EP2447254A4 (en) 2012-12-19
PT3275871T (pt) 2020-04-21
PL3275871T3 (pl) 2020-07-27
IL243293A0 (en) 2016-02-29
US9440931B2 (en) 2016-09-13
WO2010150865A1 (ja) 2010-12-29
US20140155414A1 (en) 2014-06-05
CN102459198A (zh) 2012-05-16
BR122021005510B1 (pt) 2022-01-11
HK1244788A1 (zh) 2018-08-17
AR077242A1 (es) 2011-08-10
HRP20180171T1 (hr) 2018-03-09
RU2556206C2 (ru) 2015-07-10
SI3275871T1 (sl) 2020-06-30
CY1119788T1 (el) 2018-06-27
DK3275871T3 (da) 2020-04-06
US9340516B2 (en) 2016-05-17
NZ597352A (en) 2013-01-25
CA2764475A1 (en) 2010-12-29
BRPI1015936A2 (pt) 2016-08-16
EP2447254B1 (en) 2017-12-06
PT2447254T (pt) 2018-01-04
CN102459198B (zh) 2014-09-24
PH12015502825A1 (en) 2017-12-11
MX2011013471A (es) 2012-01-30
US20140148469A1 (en) 2014-05-29
NO2447254T3 (ko) 2018-05-05
PH12015502825B1 (en) 2017-12-11
AU2010263569A1 (en) 2012-02-02
SG176915A1 (en) 2012-01-30
ES2660007T3 (es) 2018-03-20
CY2018011I2 (el) 2018-09-05
TWI531565B (zh) 2016-05-01
BRPI1015936B1 (pt) 2021-07-13
ZA201109099B (en) 2012-08-29
HUE036721T2 (hu) 2018-07-30
AU2010263569B2 (en) 2016-08-18
TW201111352A (en) 2011-04-01
SG10201403313WA (en) 2014-10-30
ES2797124T3 (es) 2020-12-01
LT2447254T (lt) 2018-01-10
CL2011003264A1 (es) 2012-07-06
CY2018011I1 (el) 2018-09-05
EP3689855A1 (en) 2020-08-05
CN104326991A (zh) 2015-02-04
KR20120109457A (ko) 2012-10-08
RU2556206C3 (ru) 2021-06-15
LT3275871T (lt) 2020-05-11
EP3275871A1 (en) 2018-01-31
US20120101276A1 (en) 2012-04-26
US9284280B2 (en) 2016-03-15
IL243287A0 (en) 2016-02-29
LTPA2018008I1 (lt) 2018-05-10
US8791122C1 (ko) 2014-07-29
MA33637B1 (fr) 2012-10-01
MY186531A (en) 2021-07-25
HRP20200539T1 (hr) 2020-07-10
CA2764475C (en) 2017-04-25
CO6430432A2 (es) 2012-04-30
IL216928A0 (en) 2012-02-29
EP2447254A1 (en) 2012-05-02
HUE048467T2 (hu) 2020-07-28
US20150266830A1 (en) 2015-09-24
LTC2447254I2 (lt) 2022-04-25
CY1122893T1 (el) 2021-05-05
HUS1800015I1 (hu) 2018-05-28
JPWO2010150865A1 (ja) 2012-12-10
EP3275871B1 (en) 2020-01-15
MX346318B (es) 2017-03-15
RU2012102678A (ru) 2013-08-10
PL2447254T3 (pl) 2018-05-30
DK2447254T3 (en) 2018-01-15
IL216928A (en) 2016-10-31
PH12015502824A1 (en) 2017-05-29
IL243287B (en) 2021-04-29
SI2447254T1 (en) 2018-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170024165A (ko) 결정
WO2011024874A1 (ja) 塩基付加塩
TW202114998A (zh) 鹽
JP7485738B2 (ja) 結晶
WO2019062854A1 (zh) 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
KR102669213B1 (ko) 결정
TWI834536B (zh) 結晶

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2017101004469; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20170920

Effective date: 20190328