CN113735747A - 一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兽用原料药的化学合成方法,特别涉及以低浓度二乙氨基乙硫醇生产泰妙菌素的方法。本发明所述方法包括以环硫乙烷和二乙胺反应制备二乙氨基乙硫醇合成液,然后将二乙氨基乙硫醇合成液与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯直接反应,依次通过还原剂还原、碱性洗涤、中性洗涤、转相等提取步骤,制得高纯度泰妙菌素。本发明可以浓度为25%‑65%的二乙氨基乙硫醇与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯直接反应生成泰妙菌素,这样对二乙氨基乙硫醇的质量要求将大大降低,同时使其生产工艺的安全性也大大提高,工序简单、原料易得、成本低,从而使得本发明非常适合工业化大生产的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种兽用原料药的化学合成方法,特别涉及一种以低浓度二乙氨基乙硫醇生产泰妙菌素的方法。
背景技术
延胡索酸泰妙菌素是一种截短侧耳类动物专用抗生素,其抗菌谱与大环内酯类抗生素相似,主要用于防治禽呼吸系统疾病。延胡索酸泰妙菌素有着吸收迅速、血药浓度高、体内分布广、残留较低、不易产生耐药性、对环境无污染等优点,因此该药已在全球范围得到推广使用,跻身十大兽用抗生素行列,市场需求量极大。
泰妙菌素是一种半合成化合物,目前工业上主要以二乙氨基乙硫醇为原料,通过以下几个步骤合成泰妙菌素。步骤一:2006年8月9日公开的200510122952.1“生产泰妙菌素过程中含截短侧耳素的原料的制备方法”,它以高等真菌侧耳属担子菌发酵提取得到截短侧耳素。步骤二:2013年12月18日公开的201210169854.3“一种合成对甲苯磺酸截短侧耳素酯的方法”,在无机碱催化下,截短侧耳素与对甲苯磺酰氯合成反应制备对甲基苯磺酸截短侧耳素酯。步骤三:2013年12月18日公开的201210169855.8“一种合成泰妙菌素的方法”,在无机碱催化下,对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇进行亲核取代反应得到泰妙菌素。本流程存在的问题之一是亲核取代使用的高纯度二乙氨基乙硫醇产量有限,限制了泰妙菌素的生产能力,而通过反复蒸馏等手段获得高纯度二乙氨基乙硫醇,又间接的拉高了整个反应的成本。
2015年3月25日公开的201410842597.4“一锅法合成泰妙菌素的方法”,它直接将生产泰妙菌素的三大原料,对甲基苯磺酸截短侧耳素酯、二乙胺、环硫乙烷,按照摩尔比1:(1.0-1.5):(1.0-2.0)的量,混在一起反应。“一锅法”虽不再直接使用二乙氨基乙硫醇,但其产物杂质多而且无法分离,泰妙菌素收率低,在工业生产上缺乏价值。
2018年3月14日公开的201710943351.X“一种泰妙菌素的制备方法”,它以化合物截短侧耳素为原料,经对甲苯磺酰化,与β-巯基乙醇发生亲核取代反应,再经卤化试剂或磺酰化试剂活化,最后与二乙胺反应合成得到泰妙菌素。该方法虽在全流程中完全避开了二乙氨基乙硫醇,但在实际生产中泰妙菌素收率远低于通过二乙氨基乙硫醇合成的途径,而且该工艺还引入了了剧毒的巯基乙醇、以及国家安监部门严管的卤化工艺,所以该方法在工业生产上也无任何意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是避开使用高纯度的二乙氨基乙硫醇,提供一种原料易得、成本低的泰妙菌素生产方法。
为了解决上述问题,本发明在酮类或苯类有机溶媒存在下,以二乙氨基乙硫醇合成液与对甲苯磺酸截短侧耳素酯直接反应制备泰妙菌素,通过还原、碱性洗涤、中性洗涤、转相等提取过程,最后通过减压蒸馏回收溶剂,具体技术方案如下:a,低浓度二乙氨基乙硫醇的合成,先将一定量的酮类或苯类有机溶媒投入反应器中,加入计量的二乙胺,升温至回流;流加计量的环硫乙烷,反应温度为50℃-80℃,环硫乙烷流加时间小于1小时,维持反应时间2-4小时;减压蒸馏,冷凝收集得到浓度为25%-65%的二乙氨基乙硫醇合成液。b,泰妙菌素反应液的制备,将一定量的酮类或苯类有机溶媒加入反应器,先后加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯、步骤a中制得的低浓度二乙氨基乙硫醇、四丁基溴化铵及无机碱,维持反应温度45℃-65℃,反应时间1-3小时,得到泰妙菌素的反应液。c,泰妙菌素的提取,先对步骤b得到的泰妙菌素反应液分弃水相,再加入硼氢化钾,再调pH值≧12.0洗涤,然后将pH值控制6.0-7.5洗涤,调pH值≦3.0下转变水相后重新转回有机相,提取过程体系温度在40℃-45℃,再用甲醇和水的配比液洗涤去除杂质,减压蒸去溶剂,取得高纯度泰妙菌素。
具体的,酮类有机溶媒为甲基异丁基酮或甲乙酮,苯类有机溶媒为甲苯或二甲苯。
具体的,步骤a低浓度二乙氨基乙硫醇合成中,有机溶媒的加入量为环硫乙烷加入量的1-4倍。
具体的,步骤a低浓度二乙氨基乙硫醇合成中,环硫乙烷与二乙胺的摩尔比为1:1.05-1.20。
具体的,步骤b泰妙菌素反应液的制备中,对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇的摩尔比为1:1.04-1.10。
具体的,步骤b泰妙菌素反应液的制备中,四丁基溴化铵的加入量为对甲基苯磺酸截短侧耳素酯加入量的0.5-1%。
具体的,步骤b泰妙菌素反应液的制备中,无机碱为32%离子膜碱,其加入量为对甲基苯磺酸截短侧耳素酯加入量的35-40%。
具体的,步骤c泰妙菌素的提取中,硼氢化钾加入量为步骤b泰妙菌素反应液制备中二乙氨基乙硫醇合成液加入量的0.1-0.6%。
具体的,步骤c泰妙菌素的提取中,甲醇和水的配比液,甲醇含量为10-40%,甲醇和水的配比液加入量不低于泰妙菌素量的75%。
具体的,步骤a低浓度二乙氨基乙硫醇合成中,二乙胺加入后,对反应器充氮,置换反应器内空气。
本发明通过以环硫乙烷和二乙胺合成反应制备二乙氨基乙硫醇,舍去重复蒸馏等环节,将二乙氨基乙硫醇合成产物混合液直接与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯反应制备泰妙菌素,将二乙氨基乙硫醇合成产物中所夹带的杂质于泰妙菌素生产过程中一并提纯而去除。这样对二乙氨基乙硫醇的质量要求将大大降低,从而可以使用低浓度二乙氨基乙硫醇来制备泰妙菌素,扩充了原料的范围,降低了泰妙菌素的生产成本,同时也简化了生产工艺。
具体实施方式
本发明采用的方法如下:
a,低浓度二乙氨基乙硫醇合成:先将于本反应中显惰性且在后续泰妙菌素合成中也会用到的酮类或苯类作为有机溶媒投入反应器中,酮类可以是甲基异丁基酮、甲乙酮,苯类可以是甲苯、二甲苯等。再加入计量好的二乙胺,对反应器内充氮置换空气,升温至回流,流加计量好的环硫乙烷。有机溶媒的用量为环硫乙烷用量的1-4倍,环硫乙烷与二乙胺的投料摩尔比为1:1.05-1.20,反应温度为50℃-80℃,环硫乙烷流加时间小于1小时,维持反应时间2-4小时。在95℃、-0.095MPa的条件下,对合成液减压蒸馏,用含乙二醇的冷媒在-5℃下冷凝收集得到25%-65%二乙氨基乙硫醇合成液,当然也可以采用水溶液、CaCl2水溶液、NaCl水溶液、丙三醇水溶液等作为冷媒,冷却温度根据需要做适当的调整。
b,泰妙菌素反应液的制备:向反应器中投入与步骤a相同的酮类或苯类有机溶媒,先后加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯、步骤a中制得的低浓度的二乙氨基乙硫醇、四丁基溴化铵以及无机碱,对反应器内充氮置换其内的空气。对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇投料摩尔比为1:1.04-1.10。无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等强碱,最好是通过离子交换膜法电解制得的离子膜碱,离子膜碱加入量为对甲基苯磺酸截短侧耳素酯加入量的35-40%。四丁基溴化铵加入量为对甲基苯磺酸截短侧耳素酯加入量的0.5-1%,反应温度45℃-65℃,反应时间1-3小时,得到泰妙菌素的反应液。
c,泰妙菌素的提取:先将泰妙菌素反应液分弃水相,依次经过还原剂还原、碱性洗涤、中性洗涤、转相等过程而提纯去除杂质。还原剂加入量为步骤b泰妙菌素反应液的制备中二乙氨基乙硫醇合成液加入量的0.1-0.6%,碱性洗涤的pH值≧12.0,中性洗涤严格控制pH值为6.0-7.5,在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相,整个提取过程中保持体系温度在40℃-45℃,且分相界面清晰。再用甲醇和水的配比液洗涤,甲醇含量为10-40%,甲醇和水的配比液加入量不低于泰妙菌素量的75%,最后减压蒸馏掉溶剂,取得高纯度泰妙菌素。产生的废液收集至废水池进行集中处理,处理后可以再循环应用于溶液的配制或洗涤。
实施例1
在带搅拌的500ml三口瓶内加入甲基异丁基酮160g和二乙胺40g,充氮置换空气,升温至回流,在1小时内用恒压漏斗流加环硫乙烷30g,反应温度为50℃-78℃,加完后维持反应2小时。在95℃、-0.095MPa的条件下,对合成产物和有机溶媒混合液蒸馏,利用含乙二醇的冷媒在-5℃下冷凝收集得到212g的二乙氨基乙硫醇合成液,经检测二乙氨基乙硫醇的含量为28.50%。
在带搅拌的500ml三口瓶内加入甲基异丁基酮200g,再先后加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯40g、上一步制得的二乙氨基乙硫醇37g、四丁基溴化铵0.26g及32%离子膜烧碱14.6g,充氮置换空气,在45℃下反应3小时,得到泰妙菌素的反应液。
泰妙菌素反应液分弃水相后加入还原剂硼氢化钾0.08g还原,再调pH值≧12.0进行碱性洗涤,再调pH值严格控制在6.0-7.5范围内进行中性洗涤,再在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相,在整个提取过程中保持体系温度在40℃-45℃,且分相界面清晰。用25%的甲醇水溶液29ml再次洗涤,在95℃、-0.095MPa的条件下减压蒸去溶剂,得到35.53g泰妙菌素,检测纯度为97.89%。
实施例2
在带搅拌的500ml三口瓶内加入45g的甲基异丁基酮和43.5g二乙胺,充氮置换空气,升温至回流,在1小时内用恒压漏斗流加计量好的环硫乙烷30g,反应温度为55℃-80℃,加完后维持反应4小时。在95℃、-0.095MPa的条件下,对合成产物和有机溶媒混合液蒸馏,利用含乙二醇的冷媒在-5℃下冷凝收集得到103.9g的二乙氨基乙硫醇合成液,经检测二乙氨基乙硫醇的含量为60.13%。
在带搅拌的500ml三口瓶内加入甲基异丁基酮200g,再先后加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯40g、上一步制得的二乙氨基乙硫醇18g、四丁基溴化铵0.3g及32%离子膜烧碱15g,在氮气保护下,在65℃下反应1小时,得到泰妙菌素的反应液。
泰妙菌素反应液分弃水相后加入还原剂硼氢化钾0.1g还原,再调pH值≧12.0进行碱性洗涤,再调pH值至中性进行中性洗涤,中性洗涤严格控制pH值为6.0-7.5,再在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相,在整个提取过程中保持体系温度在40℃-45℃,且分相界面清晰。用35%的甲醇水溶液27ml再次洗涤,在95℃、-0.095MPa的条件下减压蒸去溶剂,得到35.77g泰妙菌素,检测纯度为98.28%。
实施例3
在带搅拌的500ml三口瓶内加入甲苯160g和二乙胺40g,充氮置换空气,升温至回流,在1小时内用恒压漏斗流加计量好的环硫乙烷30g,反应温度为51℃-78℃,加完后维持反应2小时。在95℃、-0.095MPa的条件下,对合成产物和有机溶媒混合液蒸馏,利用含乙二醇的冷媒在-5℃下冷凝收集得到213.3g的二乙氨基乙硫醇的合成液,经检测二乙氨基乙硫醇的含量为28.23%。
在带搅拌的500ml三口瓶内加入甲苯200g,再先后加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯40g、上一步制得的二乙氨基乙硫醇37g、四丁基溴化铵0.4g和及32%离子膜烧碱15.7g,在氮气保护下,在45℃下反应3小时,得到泰妙菌素的反应液。
泰妙菌素的反应液分弃废水相后加入还原剂硼氢化钾0.17g,再调pH值≧12.0进行碱性洗涤,再调中性进行中性洗涤,中性洗涤严格控制pH值为6.0-7.5,再在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相,在整个提取过程中保持体系温度在40℃-45℃,且分相界面清晰。用15%的甲醇水溶液35ml再次洗涤,在95℃、-0.095MPa的条件下减压蒸去溶剂,得到35.44g泰妙菌素,检测纯度为97.99%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,包括二乙氨基乙硫醇在有机溶媒的存在下,与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯反应,本发明特征在于:
a,低浓度二乙氨基乙硫醇的合成,先将一定量的酮类或苯类有机溶媒投入反应器中,加入计量的二乙胺,升温至回流;流加计量的环硫乙烷,反应温度为50℃-80℃,环硫乙烷流加时间小于1小时,维持反应时间2-4小时;减压蒸馏,冷凝收集得到浓度为25%-65%的二乙氨基乙硫醇合成液;
b,泰妙菌素反应液的制备,将一定量的酮类或苯类有机溶媒加入反应器,先后加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯、步骤a中制得的低浓度二乙氨基乙硫醇、四丁基溴化铵及无机碱,维持反应温度45℃-65℃,反应时间1-3小时,得到泰妙菌素的反应液;
c,泰妙菌素的提取,先对步骤b得到的泰妙菌素反应液分弃水相,再加入硼氢化钾,再调pH值≧12.0洗涤,然后将pH值控制6.0-7.5洗涤,调pH值≦3.0下转变水相后重新转回有机相,提取过程体系温度在40℃-45℃,再用甲醇和水的配比液去除杂质,减压蒸去溶剂,取得高纯度泰妙菌素。
2.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:酮类有机溶媒为甲基异丁基酮或甲乙酮,苯类有机溶媒为甲苯或二甲苯。
3.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:步骤a低浓度二乙氨基乙硫醇合成中,有机溶媒的加入量为环硫乙烷加入量的1-4倍。
4.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:步骤a低浓度二乙氨基乙硫醇合成中,环硫乙烷与二乙胺的摩尔比为1:1.05-1.20。
5.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:步骤b泰妙菌素反应液的制备中,对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与二乙氨基乙硫醇的摩尔比为1:1.04-1.10。
6.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:步骤b泰妙菌素反应液的制备中,四丁基溴化铵的加入量为对甲基苯磺酸截短侧耳素酯加入量的0.5-1%。
7.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:步骤b泰妙菌素反应液的制备中,无机碱为32%离子膜碱,其加入量为对甲基苯磺酸截短侧耳素酯加入量的35-40%。
8.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:步骤c泰妙菌素的提取中,硼氢化钾加入量为步骤b泰妙菌素反应液制备中二乙氨基乙硫醇合成液加入量的0.1-0.6%。
9.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:步骤c泰妙菌素的提取中,甲醇和水的配比液,甲醇含量为10-40%,甲醇和水的配比液加入量不低于泰妙菌素量的75%。
10.如权利要求1所述的一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法,其特征在于:步骤a低浓度二乙氨基乙硫醇合成中,二乙胺加入后,对反应器充氮,置换反应器内空气。
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