CN103450060A - 一种合成泰妙菌素的方法 - Google Patents
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Abstract
一种泰妙菌素的合成方法，尤其是在与原料等摩尔的、浓度为15-20％氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液的催化下，在50-60℃的温度下，对甲苯磺酸截短侧耳素酯和等摩尔的2-二乙胺基乙硫醇在甲基戊异酮溶剂中反应60-70分钟，得到泰妙菌素反应液，经过高压液相色谱仪分析，泰妙菌素的色谱纯度达到94.5-95.1％。
Description
一、技术领域
本发明属于精细化工技术领域，涉及到一种泰妙菌素的合成方法，尤其是在氢氧化钠、或者氢氧化钾的催化下，对甲苯磺酸截短侧耳素酯和2-二乙胺基乙硫醇在甲基戊异酮溶剂中反应，得到泰妙菌素的方法。
二.背景技术
泰妙菌素(1)的分子结构式是：
泰妙菌素是一种重要的兽药，主要用于防治鸡的慢性呼吸道病、猪支原体肺炎、嗜血菌性胸膜肺炎及猪密螺旋体引起的痢疾，与金霉素、土霉素等四环素类抗生素配伍可产生增效作用。低剂量还可用于促进畜禽生长、提高饲料利用率和生产性能(黄贺贤，曾振灵，黄显会，截短侧耳素类抗生素—泰妙菌素的研究进展，中国兽药杂质，2010，44(6)：42-45)。
泰妙菌素是由对甲苯磺酸截短侧耳素酯(2)和2-二乙胺基乙硫醇(3)反应来制备的：
目前，泰妙菌素的合成反应是先将金属钠溶解在绝对无水乙醇中，然后在氮气的保护下，分别加入干燥的2-二乙基氨基乙硫醇盐酸盐粉末和对甲苯磺酸截短侧耳素酯丁酮溶液(美国专利US4278674；英国专利GB1410505)。目前的合成方法具有以下的缺点：1.金属钠是一种很活泼的金属，遇水爆炸性燃烧，在工业生产中安全隐患很大；2.生成的乙醇钠在潮湿的环境中，很容易分解，整个反应过程中需要绝对无水操作，加入的试剂和溶剂也需要绝对无水。如在上述专利(美国专利US4278674；英国专利GB1410505)的合成方法中，加入的2-二乙基氨基乙硫醇盐酸盐必须在五氧化磷上干燥后才能加入到反应体系中，这不仅使得生产成本提高，还使得在每年的雨季或者梅雨季节里，生产泰妙菌素的工厂会遇到很大的困难，因为潮湿的空气会导致产品质量不稳定；3.从上面的泰妙菌素的合成反应式中可以看到，实际上参加反应的是2-二乙基氨基乙硫醇(3)，但在上述专利中(美国专利US4278674；英国专利GB1410505)，在泰妙菌素的合成中加入的是2-二乙基氨基乙硫醇盐酸盐，将2-二乙基氨基乙硫醇盐酸盐碱化，释放出游离的2-二乙基氨基乙硫醇需要消耗至少等摩尔的乙醇钠；乙醇钠是金属钠和绝对无水乙醇反应得到的，这需要在合成中加大金属钠的投入量，如在上述专利(美国专利US4278674；英国专利GB1410505)泰妙菌素的合成方法中，金属钠和对甲苯磺酸截短侧耳素酯的投入量摩尔比是：1∶2.8，这会提高泰妙菌素的生产成本。
因此，需要改进泰妙菌素现有的合成方法，排除在现有的泰妙菌素合成方法中的安全隐患，消除整个反应过程中需要的无水操作和加入的试剂和溶剂也需要绝对无水的苛刻反应条件，探索2-二乙基氨基乙硫醇直接用于泰妙菌素合成反应中的可能性，以简化泰妙菌素的合成工艺和降低泰妙菌素的工业生产成本。
三、发明内容
为了克服现有的泰妙菌素合成反应中的缺点，本发明专利的目的是发现一种工业生产安全性大、整个反应过程中不需要绝对无水操作和加入的试剂和溶剂不需要绝对无水的温和反应条件、2-二乙基氨基乙硫醇能够直接用于合成反应中、合成工艺简单和生产成本低的泰妙菌素的合成方法。
经过研究，本专利发现在甲基戊异酮溶剂中，氢氧化钠或者氢氧化钾这二种无机碱的水溶液可以催化对甲苯磺酸截短侧耳素酯和2-二乙胺基乙硫醇的反应，能高效率地合成泰妙菌素；同时我们还发现2-二乙胺基乙硫醇可以直接用于合成反应中。在合成泰妙菌素的操作中，氢氧化钠水溶液或者氢氧化钾水溶液的安全性比金属钠大，也不会像乙醇钠那样在潮湿的环境中分解，这完全排除了在目前的泰妙菌素的合成方法中需要的绝对无水操作，以及需要绝对无水试剂和溶剂的苛刻反应条件；此外，将2-二乙胺基乙硫醇直接在合成泰妙菌素的反应体系中，减少了催化剂需要的量，降低了泰妙菌素的生产成本。
与目前的泰妙菌素合成方法比较，本专利发明的合成方法具有以下的优点：1.本专利发明的合成方法用于泰妙菌素的工业生产中，没有活泼金属钠遇水爆炸的担忧，安全性大；2.本专利发明的合成方法简化了泰妙菌素的合成工艺，因为合成方法中所用的氢氧化钠或者氢氧化钾这二种无机碱的水溶液稳定，不需要绝对无水操作和绝对无水试剂和溶剂的苛刻反应条件；3.本专利发明的合成方法大幅度降低了生产成本，因为在合成方法中将2-二乙胺基乙硫醇直接在用于合成泰妙菌素的反应体系中，这直接减少了催化剂的用量；此外，合成方法中所用氢氧化钠和氢氧化钾的价格均较金属钠便宜，运输和保存的费用也低。
四、具体实施方式
本发明结合下面的实施例作进一步详细描述：
实施例1
将532.6克(1.0mol)的对甲苯磺酸截短侧耳素酯固体加入到1500毫升的甲基戊异酮中，然后在搅拌下依次加入133.3克(1.0mol)的2-二乙胺基乙硫醇和含量为40克(1.0mol)、浓度为20％的氢氧化钠水溶液。滴加完后，升温到60℃下反应60分钟。反应液冷却到室温后，分离出水层，有机层用高压液相色谱仪分析，显示对甲苯磺酸截短侧耳素酯已经在反应液中消失，产品泰妙菌素的色谱纯度是94.5％。
实施例2
将532.6克(1.0mol)的对甲苯磺酸截短侧耳素酯固体加入到1500毫升的甲基戊异酮中，然后在搅拌下依次加入133.3克(1.0mol)的2-二乙胺基乙硫醇和含量为56克(1.0mol)、浓度为15％的氢氧化钾水溶液。滴加完后，升温到50℃下反应70分钟。反应液冷却到室温后，分离出水层，有机层用高压液相色谱仪分析，显示对甲苯磺酸截短侧耳素酯已经在反应液中消失，产品泰妙菌素的色谱纯度是95.1％。
Claims (1)
1.一种泰妙菌素的合成方法，尤其是在与原料等摩尔的、浓度为15-20％的氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液的催化下，在50-60℃的温度下，对甲苯磺酸截短侧耳素酯和等摩尔的2-二乙胺基乙硫醇在甲基戊异酮溶剂中反应60-70分钟，得到色谱纯度达到94.5-95.1％的泰妙菌素反应液。
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