CN102977041B

CN102977041B - 一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法

Info

Publication number: CN102977041B
Application number: CN201210487218.5A
Authority: CN
Inventors: 刘雅红; 汤有志; 骆健; 傅晓华
Original assignee: South China Agricultural University
Current assignee: South China Agricultural University
Priority date: 2012-11-26
Filing date: 2012-11-26
Publication date: 2015-09-30
Anticipated expiration: 2032-11-26
Also published as: CN102977041A

Abstract

本发明公开了一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法。本发明以质量比为2～8:1的连二亚硫酸钠与乙酰甲喹制备脱二氧乙酰甲喹，先将乙酰甲喹溶解于无水的质子性溶剂中，再加入连二亚硫酸钠水溶液进行反应，其质子性溶剂与连二亚硫酸钠水溶液的体积比为1～20:1；相对于直接将乙酰甲喹溶解于含水质子性溶剂中的方法，显著提高了乙酰甲喹的溶解度，提高了反应的收率；采用本发明所述反应原料配比，所得反应液进行后处理时对环境污染更小，反应体系中乙酰甲喹能完全被还原。本发明合成工艺简洁，成本较低，所用的溶剂均能回收利用，低碳环保；制备得到的脱二氧乙酰甲喹的产率高、纯度高，可直接用于进行乙酰甲喹代谢规律研究。

Description

一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法。

背景技术

乙酰甲喹（Mequindox）又称痢菌净，是由中国农业科学院兰州兽医研究所在20世纪80年代自主研发的I类新兽药，属于喹喔啉类药物。乙酰甲喹具有广谱、高效、吸收快、生物利用度高等特性，对革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌、变形杆菌的作用较强，对金黄色葡萄球菌、链球菌等某些革兰氏阳性菌亦有作用，此外其价格低廉，故在我国被广泛应用于畜禽养殖业的细菌性疾病防控。

乙酰甲喹在兽医临床上的不当使用使畜禽中毒事件时有发生，此外乙酰甲喹及其主要代谢产物在动物性食品中的残留，容易通过食物链传递给人，引起人的食物中毒，引发食品安全事件。食品安全问题是关系到我国公共卫生安全的重大课题，因此，十分有必要对乙酰甲喹的代谢产物进行深入研究，从而研究乙酰甲喹的代谢规律，进而指导乙酰甲喹的合理用药，降低该药在动物性食品中的残留。但是，乙酰甲喹的代谢产物不容易获得，只通过代谢途径仅能获得很小量的乙酰甲喹的代谢产物，很难满足乙酰甲喹代谢规律研究的需要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法。该方法具有生产周期短、生产成本低、操作简便、产品收率高、纯度高及合成路线简单等优点。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，包括如下步骤：

将乙酰甲喹溶解于质子性溶剂中，加入连二亚硫酸钠（保险粉）水溶液，70～75℃水浴回流至得到均匀的溶液后加入碱，反应1～5小时，得到反应液；将反应液于45～50℃除去有机溶剂，取固体残渣进行柱层析，得到脱二氧乙酰甲喹；

所述的连二亚硫酸钠与乙酰甲喹的质量比为2～8:1，优选为5:1；

所述的质子性溶剂与连二亚硫酸钠（保险粉）水溶液的体积比为1～20:1，优选为10:1；

所述的乙酰甲喹与质子溶剂的用量关系优选为0.10mol乙酰甲喹溶解于400～420ml质子溶剂中；

所述的连二亚硫酸钠水溶液优选采用以下方法制备：将0.50mol连二亚硫酸钠溶解于20～400ml水中，得到连二亚硫酸钠水溶液。

所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇或甲酸，优选为无水乙醇；

所述的水优选为去离子水；

所述的反应的时间为1～5小时，优选为2小时；

所述的碱为三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠，优选为碳酸钾；

所述的柱层析的固定相优选为200～300目柱层析硅胶；

所述的柱层析的流动相为乙酸乙酯+石油醚或乙酸乙酯+正己烷的混合溶剂，优选为乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）按体积比1：3混合的混合溶剂；

本发明的反应机理为：

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

（1）本发明以质量比为2～8:1的连二亚硫酸钠与乙酰甲喹制备脱二氧乙酰甲喹，相对于其它质量比，采用本发明所述反应原料配比，所得反应液进行后处理时对环境污染更小，反应体系中乙酰甲喹能完全被还原。

（2）本发明将乙酰甲喹溶解于无水的质子性溶剂中，再加入连二亚硫酸钠（保险粉）水溶液，其中质子性溶剂与连二亚硫酸钠水溶液的体积比为1～20:1。相对于直接将乙酰甲喹溶解于含水质子性溶剂中，显著提高了乙酰甲喹的溶解度，提高了反应的收率。

（3）本发明的反应条件温和，合成工艺简洁，所用反应物对设备腐蚀作用小，能够延长设备的使用寿命，减少成本；所用的溶剂均能回收利用，环境友好，低碳环保，具有较大的经济效益和社会效益；制备得到的脱二氧乙酰甲喹的产率高、纯度高，可直接用于进行乙酰甲喹代谢规律研究。

附图说明

图1是本发明的机理反应式。

图2是实施例1的脱二氧乙酰甲喹的质谱图。

图3是实施例1的脱二氧乙酰甲喹的氢谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液40ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g碳酸钾，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相。），得到脱二氧乙酰甲喹（16.2g，87.1%），其纯度为98.1%。

脱二氧乙酰甲喹的质谱图和氢谱图见图1和图2，从质谱及核磁氢谱图可以看到，脱二氧乙酰甲喹无明显杂质峰，纯度较高；质谱图中187.2为脱二氧乙酰甲喹锋（188.2为同位素峰）。

实施例2

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液50ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g碳酸钾，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相。），得到脱二氧乙酰甲喹（15.7g，84.4%），其纯度为98.1%。

实施例3

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液40ml，72℃水浴回流0.5小时后加入20g碳酸钾，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于48℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：6的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（14.2g，76.3%），其纯度为98.1%。

实施例4

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液40ml，70℃水浴回流0.5小时后加入20g碳酸钾，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于45℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（16.0g，86.0%），其纯度为96.1%。

实施例5

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液50ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g碳酸钾，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和正己烷混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（15.8g，84.8%），其纯度为98.1%。

对比实施例

对比实施例1

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水甲醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（34.8g，0.20mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g三乙胺，继续回流反应1.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（4.4g，得率为23.7%），其纯度为98.3%。

对比实施例2

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水甲酸中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（34.8g，0.20mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g三乙胺，继续回流反应1.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（5.2g，28.0%），其纯度为98.0%。

对比实施例3

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（34.8g，0.20mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g三乙胺，继续回流反应1.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（6.0g，32.3%），其纯度为98.1%。

对比实施例4

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g三乙胺，继续回流反应1.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（7.6g，40.9%），其纯度为98.1%。

对比实施例5

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（139.2g，0.80mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g三乙胺，继续回流反应1.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（8.0g，43.0%），其纯度为98.1%。

对比实施例6

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g三乙胺，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（13.8g，74.4%），其纯度为98.1%。

对比实施例7

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g三乙胺，继续回流反应3.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（14.0g，75.3%），其纯度为98.1%。

对比实施例8

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g三乙胺，继续回流反应5.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（14.4g，75.8%），其纯度为98.1%。

对比实施例9

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g碳酸钾，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（15.9g，85.3%），其纯度为98.1%。

对比实施例10

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g氢氧化钠，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（15.3g，82.3%），其纯度为98.1%。

对比实施例11

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于400ml无水乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇，加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液400ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g碳酸钾，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（16.0g，86.0%），其纯度为98.1%。

对比实施例12

将乙酰甲喹（21.8g，0.10mol）溶于420ml体积分数为95%的乙醇中，70℃加热回流至乙酰甲喹全溶于无水乙醇（所需回流时间较无水乙醇长，为0.6小时。），加入保险粉（87.0g，0.50mol）的去离子水溶液20ml，75℃水浴回流0.5小时后加入20g碳酸钾，继续回流反应2.0小时，得到反应液；将反应液于50℃减压蒸馏蒸干反应溶剂，取固体残渣进行柱层析（以200-300目柱层析硅胶为固定相，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚（60-90℃）混合溶剂为流动相），得到脱二氧乙酰甲喹（12.3g，66.1%），其纯度为98.1%。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于包括如下步骤：将乙酰甲喹溶解于质子性溶剂中，加入连二亚硫酸钠水溶液，70～75℃水浴回流至得到均匀的溶液后加入碱，反应2小时，得到反应液；将反应液于45～50℃除去有机溶剂，取固体残渣进行柱层析，得到脱二氧乙酰甲喹；

所述的连二亚硫酸钠与乙酰甲喹的质量比为5:1；所述的质子性溶剂与连二亚硫酸钠水溶液的体积比为1～20:1；

所述的碱为三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠。

2.根据权利要求1所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述的乙酰甲喹与质子溶剂的用量关系为0.10mol乙酰甲喹溶解于400～420ml质子溶剂中。

3.根据权利要求1所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述的连二亚硫酸钠水溶液采用以下方法制备：将0.50mol连二亚硫酸钠溶解于20～400ml水中，得到连二亚硫酸钠水溶液。

4.根据权利要求1所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇或甲酸。

5.根据权利要求4所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述的质子性溶剂为无水乙醇。

6.根据权利要求1所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾。

7.根据权利要求1所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述的柱层析的固定相为200～300目柱层析硅胶；所述的柱层析的流动相为乙酸乙酯+石油醚或乙酸乙酯+正己烷的混合溶剂。

8.根据权利要求7所述的乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述的柱层析的流动相为乙酸乙酯和石油醚按体积比1：3混合的混合溶剂。