BG65100B1

BG65100B1 - Метод за получаване на тиамулин

Info

Publication number: BG65100B1
Application number: BG105644A
Authority: BG
Inventors: Антон НАКОВ; Николай СТОЯНОВ; Борислава НАКОВА; Мария РЯДКОВА; Ердуван ЧАУШЕВ
Original assignee: "Биовет" Ад
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2001-06-25
Publication date: 2007-02-28
Also published as: BG105644A

Abstract

Методът за получаване на тиамулин включва взаимодействие на различни плевромутилинтолуолсулфонати с2-диетиламиноетантиол или негови производни. Реакцията по метода протича в хомогенна среда от С1-С3алканоли в присъствие на алкални хидроксиди или соли на алкални метали с въглеродната киселина. Методът може да се приложи в производството, при съпоставими добиви, като с него се избягва работата с метален натрий и се получава краен продукт с високаНРLC-чистота.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на тиамулин (1), който намира приложение в животновъдството за профилактика и лечение на някои заболявания.

Антибиотикът тиамулин е намерил широко признание при профилактиката на някои заболявания у птиците, предизвикани от микоплазмени инфекции, като хронична респираторна микоплазма и инфекциозен синузит. Това признание се дължи на много високата клинична ефек тивност на антибиотика против различни видове микоплазми, напр. Mycoplasmma galliseptiсшп, М. synoviae и М. meleagridis. Освен това тиамулинът е активен и срещу грамположител5 ни микроорганизми, в частност стафилококи и стрептококи. Той е ефективен също и срещу някои щамове Haemophilus, спирохети и анаеробни микроби.

Препаратът е безопасен за животните, не 10 нарушава ваксинационните програми и се характеризира с много кратък карентен период. Антибиотикът е съвместим с всички препарати, прилагани при отглеждането на птиците, с изключение на монензин, салиномицин и назарин.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са два подхода за получаване на тиамулин. Единият чрез взаимодействие на плеуромутилинтолуолсулфонат (2) е 2-диетиламиноетантиол (3) [1-4] или 2-диетиламиноетилизотиоурониев хлорид хидрохлорид (4), [5], като реакцията между тях протича в условията на междуфазов катализ.

СН₃ н₃с он

Другият подход се заключава във взаимодействие на плеуромутилинтолуолсулфонат (2) с натриевия меркаптид (5), получен от метален натрий в абсолютен етилов алкохол и съответния меркаптан [6-9].

Промишлено приложение е намерила реакцията на междуфазов катализ, главно поради голямото неудобство при работа с метален натрий.

Методът на междуфазов катализ също има своите недостатъци, като най-съществения е непостоянната възпроизводимост на метода при неговото мащабиране в промишлени условия.

Техническа същност на изобретението

Методът съгласно изобретението, се състои във взаимодействие на плеуромутилинтолуолсулфоната (2) с 2-диетиламиноетантиол (3)

н₃с он или 2-диетиламиноетилизотиоурониев хлорид хидрохлорид (4) в среда от С^Ц-алканоли, в присъствието на алкални хидрооксиди или соли на алкални метали с въглеродната киселина при температура 5-80°С.

Методът съгласно изобретението има това предимство, че при съпоставими добиви той е възпроизводим при мащабиране в промишлени условия и същевременно са избегнати неудобствата при работа е метален натрий. Друго предимство на метода е, че води до получаването на краен продукт с висока HPLC - чистота.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери поясняват изобретението без да го ограничават.

Пример 1. В облодънна колба от 11 се зареждат 53.2 g (0.1 mol) 14-деокси-14-тозилоксиацетоксимутилин, 20.0 g (0.5 mol) натриева основа, 18.6 g (0.11 mol) 2-диетиламиноетантиол хидрохлорид и 150 ml метилов алкохол. Сместа се разбърква 3 h на стайна температура с помощта на магнитна бъркалка. Краят на реакцията се определя с ТСХ (Silicagel 60, подвижна фаза: хексан: хлороформ: ацетон/4:3:1). Към реакционна смес се добавят 200 ml вода и 250 ml н-бутилацетат. Двата слоя се разделят и органичната фаза се суши с натриев сулфат. С помощта на HPLC анализ се установи 96% превръщане в тиамулин. Натриевият сулфат се отделя чрез филтруване. Към филтрата при разбъркване и нагряване под обратен хладник се добавят 11.6 g (0.1 mol) фумарова киселина. След нагряване в продължение на 1 h сместа се охлажда постепенно до стайна температура. Отделената утайка се филтрува, промива се със 100 ml нбутилацетат и се суши под вакуум при 60°С. Получават се 54.0 g тиамулин фумарат. Добив 88.6 %. Т.т. 146-147°С. HPLC чистота 99.3%.

Пример 2. В облодънна колба от 11 се зареждат 53.2 g (0.1 mol) 14-деокси-14-тозилоксиацетоксимутилин, 28.0 g (0.5 mol) калиева основа, 27.3 g (0.11 mol) 2-диетиламиноетилизотиоурониев хлорид хидрохлорид и 150 ml етилов алкохол. Сместа се разбърква на стайна температура 4 h. Към реакционна смес се добавят 200 ml вода и 300 ml етилацетат. Двата слоя се разделят и органичната фаза се суши с безводен натриев сулфат. С помощта на HPLC анализ се установи 95% превръщане в тиамулин. Натриевият сулфат се отделя чрез филтруване. Към филтрата при разбъркване и нагряване под обратен хладник се добавят 11.6 g (0.1 mol) фумарова киселина. След нагряване в продължение на 1 h сместа се охлажда постепенно до стайна температура. Отделената утайка се филтрува, промива се със 100 ml етилацетат и се суши под вакуум при 60°С. Получават се 53.0 g тиамулин фумарат. Добив 87 %. Т.т. 148°С. HPLC чистота 99 %.

Claims

1. Метод за получаване на тиамулин чрез взаимодействие на плеуромутилинтолуолсулфо- с 2-диетиламиноетантиол хидрохлорид или 2-диетиламиноетилизотиоурониев хлорид хидрохлорид,

NH₂ с'

NH₂ .2НС1 характеризиращ се с това, че реакцията протича в хомогенна среда от С,-С₃ алканоли в присъствие на алкални хидрооксиди или соли на алкалните метали с въглеродна киселина при температури от 5-80°С.