KR20060006043A - 락톤의 입체 선택적 합성방법 - Google Patents

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KR20060006043A
KR20060006043A KR1020057019945A KR20057019945A KR20060006043A KR 20060006043 A KR20060006043 A KR 20060006043A KR 1020057019945 A KR1020057019945 A KR 1020057019945A KR 20057019945 A KR20057019945 A KR 20057019945A KR 20060006043 A KR20060006043 A KR 20060006043A
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크리스토프 웨흘리
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 바이오틴의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있는 키랄 락톤의 입체 선택적 합성방법에 관한 것이다. 본 방법은 키랄 알콜의 도움으로 개환반응하여 환형 메조-카복실산 무수물을 다이카복실산 모노에스터로 전환시키는 반응 결과를 포함한다. 환형 메조-카복실산 무수물 및 키랄 알콜로부터 수득된 다이카복실산 모노에스터에 대해, 반응은 부분입체 선택적으로 진행된다. 반응은 다이카복실산 모노에스터의 부분입체이성질체의 순도를 향상시키는 특정 촉매의 존재하에 수행된다.

Description

락톤의 입체 선택적 합성방법{A PROCESS FOR THE STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF LACTONES}
본 발명은 하기 화학식 I의 키랄 락톤의 입체 선택적 합성방법에 관한 것이다:
Figure 112005059474435-PCT00001
상기 식에서,
R1은 벤질, α-페닐에틸, 알릴, 1-퓨릴, 2-퓨릴, 1-싸이에닐, 2-싸이에닐 또는 p-메톡시벤질이다.
본 방법은 특정 촉매의 존재하에 키랄 알콜과 환형 카복실산 무수물의 부분입체 선택적 에스터화를 포함한다.
본 발명은 키랄 알콜의 도움으로 개환반응하여 환형 메조-카복실산 무수물을 다이카복실산 모노에스터로 전환시키는 반응 결과에 관한 것이다. 환형 메조-카복 실산 무수물 및 키랄 알콜로부터 수득된 다이카복실산 모노에스터에 대해, 반응은 부분입체 선택적으로 진행된다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서, 다이카복실산 모노에스터의 에스터 기는 반응 결과의 추가의 단계에서 선택적으로 환원되어 락톤으로 재순환되는 하이드록시카복실산을 제공한다. 환형 메조-카복실산 무수물로부터 수득된 락톤에 대해 반응 결과는 완전하게 거울상이성질 선택적으로 진행된다.
키랄 알콜의 도움으로 환형 메조-카복실산 무수물로부터 락톤의 거울상이성질 선택적 합성은 당분야에 공지되어 있다.
EP-A 161 580은 바이오틴 합성에서 중간체로서 사용될 수 있는 키랄 락톤의 제조방법을 개시하고 있다. 첫 번째 반응 단계에서, 촉매의 존재하에 시스-1,3-다이벤질-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온을 특정 2차 키랄 알콜과 반응시킨다. 3차 아민, 예를 들어 다이아자바이사이클로옥탄(DABCO), 다이아자바이사이클로운데센(DBU), p-다이메틸아미노피리딘 또는 저급 알킬 잔기, 예컨대 트라이에틸아민을 함유하는 트라이알킬아민이 적합한 촉매로서 언급되어 있다. 이에 후속적으로, 형성된 다이카복실산 모노에스터의 에스터 기의 선택적 환원은 붕수소화 착물의 도움으로 수행되고, 형성된 하이드록시카복실산은 락톤으로 재순환된다. 이로 인해 락톤이 조질의 생성물로서 선택된 반응 조건에 따라 광학 순도 61.3 내지 95.8% ee(enantiomeric excess)로 수득된다.
예를 들어, 95%의 광학 순도는 목적 거울상이성질체 97.5% 외에도, 목적하지 않은 거울상이성질체 2.5%도 존재한다는 것을 나타낸다. 최종 생성물의 이러한 불순도의 결과로서, EP-A 161 580에서 개시된 방법은 한편으로는 목적 반응 생성물의 수율이 목적하지 않은 거울상이성질체의 함량에 의해 감소되고, 다른 한편으로는 반응 생성물이 선행의 복잡한 정제(재결정, 거울상이성질체 분리 등)없이는 추가의 합성중에 사용될 수 없다는 불리한 점을 갖는다. 다단계 거울상이성질 선택적 합성의 경우에서, 임의의 추가 작동 단계는 상당한 비용을 수반하는데, 실제로 이는 전체 수율의 추가의 감소를 항상 초래하기 때문이다.
EP-A 161 580에서 개시된 방법의 추가의 불리한 점은 이에 개시된 촉매, 예컨대 트라이메틸아민 또는 DABCO가 물에 용해되어 이들의 회수가 오직 복잡한 고비용 분리 공정에 의해서만 가능하다는 것이다.
그러므로, 종래 방법에 비해 이점을 갖는 환형 카복실산 무수물로부터의 락톤의 거울상이성질 선택적 합성방법이 요구된다.
본 목표는 본원의 청구의 범위의 내용에 의해 달성된다.
놀랍게도, 하기 화학식 III의 키랄 알콜과 하기 화학식 II의 환형 카복실산 무수물의 에스터화 방법에서 부분입체 선택성이 (a) 하기 화학식 V의 촉매의 존재하에 키랄 알콜과 환형 카복실산 무수물을 함께 반응시키는 단계를 포함할 때 개선될 수 있음이 밝혀졌다:
Figure 112005059474435-PCT00002
Figure 112005059474435-PCT00003
Figure 112005059474435-PCT00004
상기 식에서,
R1은 벤질, α-페닐에틸, 알릴, 1-퓨릴, 2-퓨릴, 1-싸이에닐, 2-싸이에닐 또는 p-메톡시벤질이고;
R2는 하기 화학식 IV a 내지 IV f로 구성된 군에서 선택된 잔기이고:
Figure 112005059474435-PCT00005
R3은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이고;
R4는 수소, 하이드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 페닐이고;
R5는 C3-C7-사이클로알킬, 염소 또는 메틸로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피롤릴, 싸이에닐 또는 퓨릴이고;
R6은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R7은 C1-C6-알킬 또는 페닐이고;
A는 황 또는 메틸렌 기이고, A가 황일 때 q는 정수 1이고, A가 메틸렌 기일 때 q는 정수 1 또는 2이고;
B는 황, -SO2- 또는 메틸렌 기이고:
Q는 질소 또는 인이고;
R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로
(i) 2개 이하의 메틸렌 기가 산소로 치환될 수 있는 C2-C18-알킬,
(ii) 하나의 메틸렌 기가 산소로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 또는
(iii) 페닐이고;
단, 잔기 R8, R9 및 R10중 하나는 페닐이고 다른 2개의 잔기는 페닐이 아니고, R8, R9 및 R10이 각각 C2-C18-알킬일 때, 3개의 치환체 R8, R9 및 R10중 하나 이상은 탄소원자수 3 이상이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 그 자체로서 또는 "알콕시"의 부분으로서 선형 또는 분지형일 수 있다.
바람직한 양태에서, 라디칼 R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 C3-C16-알킬, 보다 바람직하게는 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 아이소-프로필, 부틸, 예컨대 n-부틸, s-부틸, 아이소-부틸 또는 t-부틸, 펜틸, 예컨대 n-펜틸 또는 네오-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트라이데실, 테트라데실, 펜타데실 또는 헥사데실이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 라디칼 R8, R9 및 R10중의 메틸렌 기 2개 이하는 독립적으로 산소로 치환된다. 그러나, 바람직하게는 잔기 Q에 직접적으로 결합된 메틸렌 기는 산소로 치환되지 않는다. 추가로, 바람직하게는 말단의 메틸렌 기는 산소 원자로 치환되지 않는다. 2개의 메틸렌 기가 산소로 치환될 때, 라디칼 내의 2개의 산소 원자는 바람직하게는 메틸렌 기 하나 이상에 의해 서로 이격된다.
R8, R9 또는 R10이 하나의 메틸렌 기가 산소로 치환될 수 있는 페닐-C1-C6-알킬일 때, 예를 들어 페닐-C1-C3-알콕시일 수 있다.
키랄 알콜과 환형 카복실산 무수물의 반응에서, 유리 카복실산의 형태 또는 그의 염으로서 존재할 수 있는 하기 화학식 VI 및 VII의 2개의 부분입체이성질체의 다이카복실산 모노에스터가 기본적으로 유래된다:
Figure 112005059474435-PCT00006
Figure 112005059474435-PCT00007
상기 화학식 VI 및 VII의 다이카복실산 모노에스터에서, R1은 상기 정의된 바와 같고, Z는 화학식 III의 키랄 알콜의 에스터화된 형태, 즉 화학식 R2CH(CH3)-의 적절한 기이고, 선택된 반응 과정에 따라 Y+는 양자, 금속 양이온 또는 화학식 V의 촉매의 양자화된 4차 양이온(HQ+R8R9R10)이다.
화학식 VI의 다이카복실산 모노에스터에서 Y+가 양자일 때 "다이카복실산 모노에스터"는 화학식 VI a의 다이카복실산 모노에스터이고, Y+가 금속 양이온일 때 " 다이카복실산 모노에스터"는 화학식 VI b의 다이카복실산 모노에스터의 적절한 금속 염이고, Y+가 화학식 V의 촉매의 양자화된 4차 양이온일 때 "다이카복실산 모노에스터"는 화학식 VI c의 다이카복실산 모노에스터의 적절한 4차 암모늄 또는 포스포늄 염(하기에서 4차 암모늄 또는 포스포늄 다이카복실산 모노에스터로 지칭됨)이다.
화학식 V의 촉매의 사용에 의해, 화학식 VI의 다이카복실산 모노에스터는 화학식 VII의 다이카복실산 모노에스터보다 개선된 부분입체이성질체의 순도로 수득된다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서, 화학식 II의 환형 카복실산 무수물에서 치환체 R1은 벤질이고, 이는 즉 화학식 II의 환형 카복실산 무수물이 바람직하게는 시스-1,3-다이벤질헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온이라는 것이다.
화학식 III의 키랄 알콜은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, EP-A 161 580을 참조로 할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서, 화학식 III의 키랄 알콜에서 치환체 R2는 화학식 IV d의 잔기이다. 더욱이, 화학식 IV d의 잔기에서 R4가 수소 또는 하이드록실이고, R5가 염소 또는 메틸로 선택적으로 치환된 페닐, 싸이에닐 또는 2-퓨릴인 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 양태에서, 키랄 알콜은 (S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올이다. 본 발명에 따라서, 키랄 알콜의 거울상이성질체의 순도는 바람직하게는 90% ee 이상, 보다 바람직하게는 98% ee 이상, 특히 99% ee 이상이다.
화학식 V의 촉매에서 치환체 R8, R9 및 R10은 본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서 서로 독립적으로 C3-C12-알킬이다. 본 발명에 따른 방법의 보다 바람직한 양태에서, 화학식 V의 촉매는 트라이프로필아민, 트라이부틸아민, 트라이펜틸아민, 트라이헥실아민, 트라이헵틸아민, 트라이옥틸아민, 트라이도데실아민 및 트라이부틸포스핀으로 구성된 군에서 선택되고, 특히 바람직하게는 트라이부틸아민, 트라이헥실아민, 트라이옥틸아민, 트라이도데실아민 및 트라이부틸포스핀으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 V의 촉매, 특히 트라이부틸아민, 트라이헥실아민, 트라이옥틸아민, 트라이도데실아민 또는 트라이부틸포스핀을 사용하는 경우, 에스터화의 개선된 부분입체 선택성 외에도, 촉매가 물중에 실제로 불용성이이서 그의 회수를 단순화하고 따라서 공정의 전체 비용을 감소시킨다는 추가의 이점을 갖는다.
촉매의 존재하에 키랄 알콜과 환형 카복실산 무수물의 반응은 바람직하게는 비활성 기체 대기, 예를 들어 질소 또는 아르곤 대기하에서 바람직게는 -50℃ 내지 +60℃, 특히 -20℃ 내지 +20℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서, 환형 카복실산 무수물은 키랄 알콜을 기준으로 0.8 내지 1.2몰당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1몰당량, 특히 1몰당량이 사용된다.
본 발명에 따른 방법에서, 촉매는 사용된 환형 카복실산 무수물을 기준으로 바람직하게는 0.01 내지 1.5몰당량, 특히 0.95 내지 1.05몰당량 또는 0.05 내지 0.2몰당량 둘 중 하나로 사용된다.
키랄 알콜과 환형 카복실산 무수물의 반응은 바람직하게는 비활성이고 무수물의 유기 용매에서 수행된다. 용매로서 특히 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아니졸 또는 클로로벤젠; 에테르, 예컨대 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산; 폴리에테르, 예컨대 모노글림, 다이글림 또는 트라이글림; 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산 또는 석유 에테르; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름; 다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 또는 탄소 다이설파이드를 들 수 있다. 비극성 용매, 바람직하게는 방향족 탄화수소, 특히 톨루엔이 바람직하다. 비극성 용매, 예컨대 톨루엔은 반응 조건에 따라 생성된 화학식 VI의 다이카복실산 모노에스터가 화학식 VIa의 유리 다이카복실산 모노에스터로서 침전될 수 있고, 그 결과 이들이 높은 부분입체이성질체 순도로 중간체 단계로서 선택적으로 단리될 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 방법의 과정에서 키랄 알콜과 환형 카복실산 무수물의 에스터화에 의해 수득된 화학식 VI의 다이카복실산 모노에스터는 화학식 I의 락톤으로 재전환될 수 있다. 본 발명에 따른 이러한 목적을 위해, 다이카복실산 모노에스터의 에스터 기를 적합한 선택적 환원제로 환원시켜 락톤으로 순환될 수 있는 하이드록시카복실산을 수득한다. 다이카복실산 모노에스터의 에스터 기의 선택적 환원은 에스터화 직후에 수행될 수 있지만, 선택적 환원제와 반응되기 전에 수득된 다이카복실산 모노에스터를 첫 번째로 단리하는 것 또한 가능하다. 단리는 화학식 V의 촉매로 4차 암모늄 또는 포스포늄 염(화학식 VI c의 4차 암모늄 또는 포스포늄 다이카복실산 모노에스터)의 형성 후, 유리 산(화학식 VI a의 다이카복실산 모노에스터)의 형성 후, 또는 바람직하게는 금속 염(화학식 VI b의 다이카복실산 모노에스터 금속 염)으로의 전환 후 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서, 단계 (a) 외에도, 유리 산, 또는 화학식 VI c의 4차 암모늄 또는 포스포늄 다이카복실산 모노에스터를 초래하든지, (b) 단계 (a)에서 수득된 다이카복실산 모노에스터의 형태를 화학식 VI b의 금속 염으로 전환하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에 따라서, 유리 산, 또는 화학식 VI a 또는 VI c의 4차 암모늄 또는 포스포늄 다이카복실산 모노에스터는 바람직하게는 알칼리 금속 염, 보다 바람직하게는 리튬 염으로 전환되고, 이로 인해 하기 화학식 VI b의 다이카복실산 모노에스터 금속 염이 수득된다:
Figure 112005059474435-PCT00008
상기 식에서,
R1은 벤질, α-페닐에틸, 알릴, 1-퓨릴, 2-퓨릴, 1-싸이에닐, 2-싸이에닐 또는 p-메톡시벤질이고;
Z는 화학식 III의 키랄 알콜의 에스터화된 형태, 즉 화학식 R2CH(CH3)-의 적절한 기이고;
Y+는 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 Li+이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서, 시스-1,3-다이벤질-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온을 단계 (a)에서 (S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올과 반응시키고, 유리 산 또는 그의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염이 되는 수득된 다이카복실산 모노에스터를 하기 화학식의 리튬 염으로 전환시킨다:
Figure 112005059474435-PCT00009
놀랍게도, 유리 산 또는 그의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염이 되는 다이카복실산 모노에스터의 금속 염으로의 전환은 생성된 다이카복실산 모노에스터 금속 염이 개선된 부분입체이성질체의 순도로 침전될 수 있다는 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이로 인해서, 침전물의 부분입체이성질체의 순도는, 키랄 알콜과 환형 카복실산 무수물의 반응으로부터 즉시 수득되고 반응 조건에 따라 용해되거나 현탁된 형태로 존재할 수 있고 다이카복실산 모노에스터의 유리 카복실산 작용의 경우, 완전하게 또는 부분적으로 양자화된 형태, 화학식 V의 촉매의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염 형태로 존재할 수 있는 반응 생성물의 부분입체이성질체 순도보다 높다. 다이카복실산 모노에스터가 금속 염으로서 침전되는 경우, 물과 실제로 혼합할 수 없거나 오직 약간만 혼합할 수 있는 비극성 용매가 바람직하고, 톨루엔이 특히 바람직하다.
유리 산 또는 그의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염이 되는 다이카복실산 모노에스터를 금속 염으로 전환시키는 것은 예를 들어, 유리 산 또는 그의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염이 되는 다이카복실산 모노에스터와 상응하는 수산화 금속을 함께 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 수산화 금속은 예를 들어, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘 및 수산화 칼슘, 특히 바람직하게는 수산화 리튬이다.
반응 온도는 바람직하게는 10℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 50℃이다. 수산화 금속은 다이카복실산 모노에스터를 기준으로 바람직하게는 1 내지 2, 보다 바람직하게는 1 내지 1.5, 특히 1.01 내지 1.3몰당량으로 첨가된다. 수산화 금속은 바람직하게는 수용액중에 첨가되고, 수용액의 농도는 바람직하게는 0.1 내지 4mol/l, 보다 바람직하게는 0.3 내지 1.5mol/l이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서, 단계 (a), 또는 단계 (a) 및 (b) 외에도, (c) 유리 산 또는 그의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염이 되는 단계 (a)에서 수득된 다이카복실산 모노에스터 또는 단계 (b)에서 수득된 다이카복실산 모노에스 터 금속 염을 에스터 기에 선택적인 환원제와 반응시키는 단계를 포함한다.
에스터 기를 선택적으로 환원시키나 유리 카복실기 또는 그의 금속 또는 4차 암모늄 또는 포스포늄 염 형태는 환원시키지 않는 환원제는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[H.C. Brown et al., Acc. Chem. Res. 25, 17(1992) and V. K. Singh, Synthesis, 605(1992)]을 참고한다. 본 발명에 따라서, 선택적 환원제는 바람직하게는 붕수소화 착물, 예컨대 LiBH4, NaBH4 또는 KBH4, 특히 LiBH4이다.
놀랍게도, 유리 산 또는 그의 4차 암모늄 염 또는 포스포늄 염이 되는 다이카복실산 모노에스터를 단계 (b)에서 금속 염으로 전환한 후, 단계 (c)에서 선택적 환원제, 특히 LiBH4의 요구량이 현저하게 감소될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 추가로, 유리 산 또는 그의 4차 암모늄 염 또는 포스포늄 염이 되는 다이카복실산 모노에스터를 리튬 염으로 전환한 후, 반응 생성물, 즉 화학식 I의 락톤의 수율은 사용된 선택적 환원제(특히, 환원제로서 LiBH4가 사용될 때)의 양의 감소에도 불구하고 증가한다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
다이카복실산 모노에스터의 환원은 동일반응계 또는 그의 단리 후에 수행될 수 있다. 선택된 반응 조건에 따라 화학식 VI의 다이카복실산 모노에스터는 화학식 VI a의 양자화된 형태로 또는 화학식 VI c의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염, 또는 화학식 VI b의 금속염[단계 (b)중에 형성됨]으로 존재하고, 이때 4차 암모늄 또는 포스포늄 기는 화학식 V의 촉매로부터 유도된다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에서, 다이카복실산 모노에스터의 유리 카복실산 작용은 선택적 환원제와 반응전에 금속 염[단계 (b)]으로 전환되는 것이다.
환원은 바람직하게는 비활성 기체 대기, 예를 들어 질소 또는 아르곤하에서 바람직하게는 비활성 유기 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 또는 글라이콜 또는 다이에틸렌 글라이콜의 에테르, 예를 들어 다이글림에서 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 45℃이다.
본 발명에 따른 방법이 단계 (a) 및 단계 (c)는 포함하나, 단계 (b)는 포함하지 않을 때(즉, 중간체 금속 염 형성이 없는), 선택적 환원제는 유리 산 또는 그의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염이 되는 다이카복실산 모노에스터의 몰량을 기준으로 바람직하게는 2 내지 3, 보다 바람직하게는 2.2 내지 2.6몰당량이 첨가된다. 본 발명에 따른 방법이 단계 (a), (b) 및 (c)를 포함할 때, 선택적 환원제 바람직하게는 1 내지 2, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.5몰당량이 첨가된다.
선택적 환원제는 바람직하게는 용매로서 비활성 에테르중에 첨가되고, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥산이 특히 바람직하다. 이 비활성 에테르와 비활성 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔의 혼합물이 추가로 적합하다.
본 발명에 따른 방법이 단계 (a), (b) 및 (c)를 포함할 때, 바람직한 양태에서 환원은 물 2몰당량 이하, 바람직하게는 0.5 내지 1.5몰당량이 첨가되어 수행된다. 물은 다이카복실산 모노에스터 금속 염과 함께 첨가되거나, 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란중에 용해되거나, 분리되어 첨가될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 선택적 환원제가 붕수소화 착물인 단계 (a) 및 (c)를 포함한다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 단계 (a) 및 (c)를 포함하고, 단계 (a)에서 촉매가 트라이부틸아민, 트라이펜틸아민, 트라이헥실아민, 트라이옥틸아민, 트라이도데실아민 및 트라이부틸포스핀으로 구성된 군에서 선택되고, 단계 (c)에서 환원제가 붕수소화 금속이다.
단계 (a) 및 (c)를 포함하는 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 양태에서, 촉매는 트라이부틸아민, 트라이헥실아민 또는 트라이옥틸아민이고, 환형 카복실산 무수물은 시스-1,3-다이벤질-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온이고, 키랄 알콜은 (S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올이고, 선택적 환원제는 붕수소화 리튬이다.
추가로, 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 단계 (a), (b) 및 (c)를 포함하고, 유리 산 또는 그의 4차 암모늄 또는 포스포늄 염이 되는 다이카복실산 모노에스터는 단계 (b)에서 리튬 염으로 전환된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법을 설명한다:
중간체의 부분입체이성질체의 순도 및 거울상이성질체의 순도 및 최종 생성물은 예를 들어, 통상적인 HPLC 조사에 의해 측정될 수 있다. 그러한 과정은 당업자에게 공지되어 있다.
실시예 1
10% 트라이옥틸아민을 사용하는 다이카복실산 모노에스터의 합성
신선하게 증류된 트라이옥틸아민 0.177 g(0.5 mmol)을 톨루엔 35 ml중에 10℃에서 시스-1,3-다이벤질-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온 1.68 g(5 mmol) 및 (S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올 1.14 g(5 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 현탁액을 20℃에서 18시간동안 교반하고, 여과하고, 잔사를 톨루엔 20 ml로 세척한다. 여과물 잔사를 건조시킨다.
목적된 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트 2.52 g을 부분입체이성질체 순도 100% de(diastereomeric excess) 및 이론상 총 수율 89%로 수득한다.
실시예 2
4차 암모늄 다이카복실산 모노에스터의 중간체 합성을 위해 10% 트라이옥틸아민을 사용하는 다이카복실산 모노에스터의 리튬 염의 합성
신선하게 증류된 트라이옥틸아민 0.12 ml(0.5 mmol)을 톨루엔 35 ml중에 10℃에서 시스-1,3-다이벤질-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온 1.68 g(5 mmol) 및 (S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올 1.14 g(5 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 현탁액을 20℃에서 18시간동안 교반한다. 이것을 1N 수산화 리튬 수용액 5.7 ml로 처리한다. 현탁액을 여과하고, 잔사를 물 25 ml로 세척한다. 여과물 잔사를 건조시킨다.
목적된 리튬 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다 이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트 2.53 g을 부분입체이성질체 순도 98.1% de로 수득한다.
실시예 3
4차 암모늄 다이카복실산 모노에스터의 중간체 합성을 위해 트라이부틸아민의 몰당량을 사용하는 다이카복실산 모노에스터의 리튬 염의 합성
신선하게 증류된 트라이부틸아민 11.93 ml(50 mmol)을 톨루엔 100 ml중에 -5℃에서 시스-1,3-다이벤질-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온 16.82 g(50 mmol) 및 (S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올 11.64 g(51 mmol)의 현탁액에 적가한다. 현탁액을 0℃에서 1시간동안 및 이어서 실온에서 1시간동안 교반한다. 형성된 트라이부틸암모늄 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트의 용액을 1N 수산화 리튬 수용액 57 ml(57 mmol)로 처리한다. 현탁액을 4시간동안 교반하고, 여과하고, 잔사를 물 50 ml로 세척한다. 여과물 잔사를 진공하에 건조시킨다.
목적된 리튬 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트 27.5 g을 부분입체이성질체 순도 98.7% de(HPLC로 측정) 및 이론상 총 수율 96%로 수득한다.
실시예 4
다이카복실산 모노에스터의 리튬 염의 환원
리튬 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트 27.4 g(48 mmol)을 테트라하이드로퓨란 50 ml중의 붕수소화 리튬 1.35 g(62 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 테트라하이드로퓨란중의 물 10M 용액 5 ml(50 mmol)로 20℃에서 4시간 이내에 처리한다. 현탁액을 20℃에서 추가의 2시간동안 및 이어서 40℃에서 2시간동안 교반하고, 물 100 ml 및 톨루엔 100 ml로 처리한다. 30분동안 교반한 후, 수성 상을 분리하고 매회 톨루엔 100 ml로 3회 추출한다. 유기 상을 매회 물 50 ml로 2회 세척하고, 합하고 농축한다.
(S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올 10.2 g을 이론상 총 수율 89%로 수득한다.
수성 상을 합하고 부분적으로 진공하에 농축한다. 4M 염산 40 ml(160 mmol)로 산성화한 후, 현탁액을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 침전된 d-락톤을 여과 제거하고 물 50 ml로 세척한다. 여과물 케이크를 진공하에 2시간동안 건조시킨다. d-락톤, 즉 (3aS,6aR)-1,3-다이벤질-다이하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4(3H,3aH)-다이온 15.12 g을 조질의 생성물로서 98.5% ee의 입체이성질체 순도로 수득한다.
실시예 5
다양한 촉매의 비교
실시예 1에서 기술된 과정과 유사하게, 몇몇 경우에서 다른 양으로 사용되는 다른 촉매를 사용하여 톨루엔중에서 시스-1,3-다이벤질-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온을 (S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올과 반응시킨다.
이로 인해 수득된 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 적절한 5-[(S)-2-하이드록 시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트의 부분입체이성질체 순도(단위: % de) 외에도, 사용된 시스-1,3-다이벤질-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트라이온의 양에 대해 사용된 촉매의 몰당량이 주어진다.
Figure 112005059474435-PCT00010
실시예 6
에스터화 직후 및 트라이부틸암모늄 염의 단리 후 다이카복실산 모노에스터의 부분입체이성질체 순도의 비교
트라이부틸암모늄 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트를 리튬 염으로의 전환을 수행하지 않는다는 점을 제외하고 실시예 3에서 기술된 과정과 유사하게 제조한다. 이 반응의 직후 및 염의 단리 후 트라이부틸암모늄 염의 부분입체이성질체 순도를 하기 표 2에 대비한다:
Figure 112005059474435-PCT00011
실시예 7
알칼리 금속 염으로서 다이카복실산 모노에스터의 단리
트라이부틸암모늄 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트를 실시예 3에서 기술된 과정과 유사하게 다른 알칼리 금속 염으로 전환하고, 후속적으로 실시예 4에서 기술된 과정과 유사하게 붕수소화 리튬으로 환원한다. 결과를 하기 표 3에 대비하고, 염의 명칭을 후속적으로 나타낸다:
Figure 112005059474435-PCT00012
리튬 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트;
나트륨 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트; 및
칼륨 5-[(S)-2-하이드록시-1-메틸-2,2-다이페닐에틸](4S,5R)-1,3-다이벤질-2-옥소-4,5-이미다졸리딘다이카복실레이트.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 III의 키랄 알콜의 도움으로 하기 화학식 II의 환형 카복실산 무수물로부터 하기 화학식 I의 키랄 락톤의 거울상이성질 선택적 합성방법으로서,
    (a) 하기 화학식 V의 촉매의 존재하에 키랄 알콜과 환형 카복실산 무수물을 함께 에스터화하는 단계를 포함하는 합성방법:
    화학식 I
    Figure 112005059474435-PCT00013
    화학식 II
    Figure 112005059474435-PCT00014
    화학식 III
    Figure 112005059474435-PCT00015
    화학식 V
    Figure 112005059474435-PCT00016
    상기 식에서,
    R1은 벤질, α-페닐에틸, 알릴, 1-퓨릴, 2-퓨릴, 1-싸이에닐, 2-싸이에닐 또는 p-메톡시벤질이고;
    R2는 하기 화학식 IV a 내지 IV f로 구성된 군에서 선택된 잔기이고:
    Figure 112005059474435-PCT00017
    R3은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이고;
    R4는 수소, 하이드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 페닐이고;
    R5는 C3-C7-사이클로알킬, 염소 또는 메틸로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피롤릴, 싸이에닐 또는 퓨릴이고;
    R6은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R7은 C1-C6-알킬 또는 페닐이고;
    A는 황 또는 메틸렌 기이고, A가 황일 때 q는 정수 1이고, A가 메틸렌 기일 때 q는 정수 1 또는 2이고;
    B는 황, -SO2- 또는 메틸렌 기이고:
    Q는 질소 또는 인이고;
    R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로
    (i) 2개 이하의 메틸렌 기가 산소로 치환될 수 있는 C2-C18-알킬,
    (ii) 하나의 메틸렌 기가 산소로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 또는
    (iii) 페닐이고;
    단, 잔기 R8, R9 및 R10중 하나는 페닐이고 다른 2개의 잔기는 페닐이 아니고, R8, R9 및 R10이 각각 C2-C18-알킬일 때, 3개의 치환체 R8, R9 및 R10중 하나 이상은 탄소원자수 3 이상이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 C3-C12-알킬임을 특징으로 하는 합성방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R8, R9 및 R10이 동일함을 특징으로 하는 합성방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 질소임을 특징으로 하는 합성방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 벤질임을 특징으로 하는 합성방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 화학식 IV d의 잔기임을 특징으로 하는 합성방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 하이드록실이고, R5가 염소 또는 메틸로 선택적으로 치환된 페닐, 싸이에닐 또는 2-퓨릴임을 특징으로 하는 합성방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    키랄 알콜이 (S)-1,1-다이페닐-1,2-프로판다이올임을 특징으로 하는 합성방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a) 외에도,
    (b) 단계 (a)에서 수득된 다이카복실산 모노에스터 형태를 금속 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 합성방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    금속 염이 알칼리 금속염임을 특징으로 하는 합성방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    알칼리 금속 염이 리튬 염임을 특징으로 하는 합성방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 단계 (a)에서 수득된 다이카복실산 모노에스터 또는 단계 (b)에서 수득된 다이카복실산 모노에스터 금속 염을 에스터 기에 선택적인 환원제와 함께 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 합성방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    선택적 환원제가 붕수소화 착물임을 특징으로 하는 합성방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    선택적 환원제가 붕수소화 리튬임을 특징으로 하는 합성방법.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    환원이 물 0.5 내지 1.5몰당량의 첨가로 수행됨을 특징으로 하는 합성방법.
  16. 제 12 항에 있어서,
    단계 (c)가 단계 (a) 직후에 수행되고, 선택적 환원제가 붕수소화 착물임을 특징으로 하는 합성방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    선택적 환원제가 붕수소화 리튬임을 특징으로 하는 합성방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101175565B (zh) * 2005-04-08 2011-11-09 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 内酯的制造
CN101402981B (zh) * 2008-10-30 2011-07-13 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 酶手性氧化制备生物素中间体内酯的方法
CN103524514B (zh) * 2013-10-25 2016-03-02 东北制药集团股份有限公司 (3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法
CN109251207B (zh) * 2018-09-29 2020-03-10 江西天新药业股份有限公司 立体选择性合成手性内酯的方法
CN109748924A (zh) * 2019-01-31 2019-05-14 浙江圣达生物药业股份有限公司 一种生物素手性内酯的不对称合成新方法
CN113121549B (zh) * 2019-12-31 2022-08-26 江西天新药业股份有限公司 立体选择性合成手性内酯的方法和手性化合物及其应用
CN113549084B (zh) * 2020-04-24 2023-02-28 杭州科兴生物化工有限公司 一种立体选择性合成手性内酯的方法
CN114634515A (zh) * 2022-02-25 2022-06-17 复旦大学 一种(3aS,6aR)-内酯的立体选择性合成方法
CN115466217B (zh) * 2022-09-26 2024-01-30 安徽泰格维生素实业有限公司 一种回收环酸的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3580390D1 (de) * 1984-05-18 1990-12-13 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung eines lactons.
CN1019489B (zh) * 1984-05-18 1992-12-16 弗·哈夫曼-拉罗彻公司 旋光性呋喃并咪唑-2，4-二酮的制备方法
DE19947953A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Merck Patent Gmbh Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride
CH694730A5 (de) * 2000-02-09 2005-06-30 Sumitomo Chemical Co Verfahren zum Herstellen optisch aktiver Hemiester.
JP4433620B2 (ja) * 2000-02-09 2010-03-17 住友化学株式会社 光学活性イミダゾリジン−２−オン類の製造方法
US6291681B1 (en) * 2000-02-25 2001-09-18 Roche Vitamins Inc. Process for preparing biotin
US7053236B2 (en) * 2000-04-04 2006-05-30 Brandeis University Catalytic asymmetric desymmetrization of prochiral and meso compounds
EP1268368A2 (en) * 2000-04-04 2003-01-02 Brandeis University Catalytic asymmetric desymmetrization of meso compounds

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