CN1019489B - 旋光性呋喃并咪唑-2,4-二酮的制备方法 - Google Patents

旋光性呋喃并咪唑-2,4-二酮的制备方法

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Abstract

本发明介绍制造式I所示旋光内酯的新方法
该方法包括使式II所示环酐与式III所示手性仲醇反应,
然后还原所得的式IV所示的半酯
取代基R和R1的含义如说明书中所述。

Description

本发明涉及下式(Ⅰ)所示的旋光内酯的一个新的制造方法。
Figure 85105078_IMG10
Ⅰ(3aS,6aR)
式中R代表苄基。
在(+)-维生素H和其衍生物以及有关化合 物的合成中,式Ⅰ的这种旋光内酯是一种已知的重要的中间体。
在本发明范围内,与式Ⅰ有关的表达式“(3aS,6aR)”应理解为在苯或氯仿中右旋的对映体。下文称为(+)-内酯。
从联邦德国专利说明书№.2058248和欧洲专利№44158中,式Ⅰ的(+)-内酯的制造方法是已知的。在第一种情况下,外消旋的半酯被拆成其旋光对映体,所需要的对映体再被转变为式Ⅰ的(+)-内酯。在第二种情况下,二羧酸或相应的酸酐与特定的旋光性的胺反应,由此生成过量的(S)-酰胺酸。在羧基酯化后,可用氢硼化钠还原,然后水解得式Ⅰ的(+)-内酯。上述两种方法都有缺点,一方面,外消旋物的拆分必定伴随不合乎需要的对映体的再环化,另一方面,为了获得好的产率,同时生成的(R)-酰胺酸及其它付产物也必须再环化。况且在后一种情况下,必须使酰胺生成后仍然游离的羧基酯化,以便能够进行所需要的还原作用。
因此,需要有一种不必对不合乎需要的付产物进行再环化或者没有前述的酰胺生成的制备产率高、旋光纯度大的式Ⅰ所示的(+)-内酯的方法。现在已经可以根据本发明获得这种方法。例如,已经意外地发现,使下式Ⅱ所示的环酐与特定的手性醇反应。几乎全部地生成可以容易地通过还原作用转变为(+)-内酯的所需要的半酯,
式中R的含意如上所述。
因此,本发明的方法包括使式Ⅱ所示的环酐与一种式Ⅲ所示的手性仲醇进行反应,
Figure 85105078_IMG12
式中R1代表下式所示的基团,
式中R2表示氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基,R3表示氢或羟基,或者若基团(b)中的R2为氢时,R3也表示低级烷基、低级烷氧基或苯基,R4表示可被氯或甲基、噻吩基或2-呋喃基任意取代的环烷基或苯基、R5表示氢或低级烷基,R6表示低级烷基或苯基,A表示硫或亚甲基,B表示硫、-SO2-或亚甲基,若A表示硫,n是1,若A表示亚甲基,n是1或2,
然后用一种配位氢硼化物,还原上述反应生成的式(Ⅳ)所示的半酯
Figure 85105078_IMG14
Ⅳ.
式中R7代表基团
Figure 85105078_IMG15
R和R1的含意如上所述。
在本发明范围内,术语“低级烷基”表示如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等具有1~5个碳原子的直链或支链烷基、术语“低级烷氧基”表示烷氧基中的烷基有上述“低级烷基”含意的基团。术语“卤素”表示氟、氯或溴。术语“环烷基”表示如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基之类具有3~7个碳原子的基团。
关于术语“配位氢硼化物”,在本发明范围内尤其应理解为那些阳离子可以是如锂、钠、钾之类的碱金属离子或如四丁基胺之类的四烷基胺离子的 配位化合物。特别优先选用的是氢硼化锂。
本发明采用的式Ⅲ所示的某些手性醇是已知的化合物,某些是新化合物,可用已知方法制备。但是在这种情况下必须注意使所得到的手性醇对映体组成保持一致。式Ⅲ中较好的醇是R1为式(d)所体基团的那些醇。
式Ⅱ的环酐与式Ⅲ的手性二级醇的反应可由已知的方法实施。反应通常在如二氧化碳、氩、氮等惰性气体存在下,并于反应条件下呈惰性的无水有机溶剂中进行。可以特别举出的溶剂有比如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯等芳烃,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷之类的醚或如乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚等多醚,如二氯甲烷,氯仿之类的卤代烃,或者二甲基甲酰胺,二甲亚砜,乙腈,环己烯,二硫化碳等。较好的溶剂是芳烃,特别是上文提及的芳烃。
反应在催化剂存在下进行更好。考虑到的催化剂包括例如象二氮杂二的溶液和0.637g(3mmol)〔S〕-1,1-二苯基-2-丙醇(〔α〕20 365=-218.6°(乙醇中,0.5%))放入仪器装置中。在-10℃下,30分钟内,将0.168g(1.5mmol)的二氮杂二环辛烷在10ml甲苯中的溶液滴加到上述悬浮液中。在-10℃停放18小时后,此刻清彻的溶液可于室温下搅拌1小时。然后用30ml0.1N盐酸酸化,在3个分液漏斗中每次用100ml乙醚萃取。所得有机相用水洗涤三次,每次用水30ml,合并,用硫酸钠干燥,然后浓缩。由此制得2.8g顺-1,3-二苄基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸-4-氢-5-〔-(S)-1,1-二苯基-2-丙〕酯。
B)在氩气存在下,将1.05摩尔的氢硼化锂在四氢呋喃(6mmol)中的溶液5.7ml放入仪器装置中。在40~45℃下,1小时内,将2.88(3mmol)顺-1,3-二苄基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸-4-氢-5-〔-〔S〕-1,1-二苯基-2-丙〕酯(由A)制得)在20ml四氢呋喃和0.42ml三乙胺(3mmol)中的溶液滴加入上述溶液中。反应混合物在40℃下搅拌2小时,接着用3.5ml3N盐酸处理。该反应混合物在70℃下搅拌30分钟,在2个分液漏斗中,分别用150ml乙醚萃取。每次用50ml水洗涤其有机相,共洗涤三次,合并,用硫酸钠干燥,然后浓缩。对于残余物(1.65g),以150g硅胶,用600ml正己烷/乙醚(体积比4∶6),接着用800ml甲苯/丙酮/冰醋酸(体积比92∶5∶3)进行色谱分离。获得0.772g(80%)的(3aS,6aS)-1,3-二苄基-二氢-1H-呋喃并〔3,4-d)咪唑-2,4(3H,3aH)-二制。比旋光度(α)20 D=+59.4°(氯仿中,1%),相应于旋光纯度95.8%e.e。用7.7ml异丙醇重结晶后,比旋光度〔α〕20 D=613°(氯仿中,1%),相应于旋光纯度98.7%e.e。
例2
A)在氩气存在下,将0.336g(1mmol)顺-1,3-二苄基-六氢-1H-呋喃并〔3,4-d〕咪唑-2,4,6-三酮,5ml四氢呋喃以及0.238g(1mmol)的(+)-10,11-二氢-α-甲基-5H-二苯并〔a,d)环庚烯-5-甲醇(〔α〕365=+20 326.8°(甲醇中,1%))放入仪器装置中。在室温下,30分钟内将0.14ml三乙胺在5ml四氢呋喃中的溶液滴加入上述悬浮液中。在滴加过程中悬浮液溶解。18小时后,加入10ml的1N盐酸,将产物每次用100ml乙醚萃取,萃取二次。所得有机相每次用20ml水洗涤,共洗涤三次,合并,用硫酸钠干燥,然后浓缩,得0.50g(87%)顺-1,3-二苄基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸-4-氢-5-〔1-(10,11,-二氢-5H-二苯并〔a,d)5-环庚烯基)乙〕酯。
B)在氩气存在下,将0.4摩尔的氢硼化锂在四氢呋喃(2mmol)中的溶液5ml放入仪器装置中。在40℃下,30分钟内,将0.5g(0.87mmol)的顺-1,3-二苄基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸-4-氢-5-〔1-(10,11,-二氢-5H-二苯并〔a,d〔5-环庚烯基)乙〕酯(由A制得)在10ml四氢呋喃和0.12ml(0.87mmol)三乙胺中的溶液滴加入上述溶液中。反应混合物在40℃下搅拌2.5小时。溶液冷却至10℃,然后用5ml的3N盐酸使之分解,接着在60℃下搅拌30分钟。将产品每次用100ml的乙醚萃取,萃取二次。其有机相每次用20ml水洗涤,共三次,合并,用硫酸钠干燥,然后浓缩。所得0.60g粗产品用150g硅胶进行色谱分离。以600ml环己烷/乙醚(体积比6∶4)洗脱手性醇,然后,以800ml甲苯/丙酮/冰醋酸(体积比92∶5∶3)洗脱(+)-内酯。由此获得0.229g(82%)的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-二氢-1H-呋喃并〔3,4-d〕咪唑-2,4(3H,3aH)-二酮。〔α〕20 D=52.7°(氯仿中,1%),相应于旋光纯度85%e.e。
用2ml异丙烯重结晶0.2g上述粗产品后,所得产物的比旋光度〔α〕20 D=+59(氯仿中,1%),相应于旋光纯度95%e.e。
例3
在氩气存在下,将0.53g(1.58mmol)的顺-1,3- 二苄基-六氢-1H-呋喃〔3,4-d)咪唑-2,4,6-三酮,0.354g(1.58mmol)的(+)-9,10-二氢-α-甲基-9-蒽-甲醇(〔α〕365=+63.4°(乙醇中,1%)〕以及5ml四氢呋喃放入仪器装置中,再将0.22ml(1.58mmol)三乙胺在5ml四氢呋喃中的溶液,在室温下30分钟内滴加入其中。18小时后,将上述清澈的溶液在40℃下30分钟内滴加入3ml的1摩尔氢硼化锂在四氢呋喃(3mmol)的溶液中。40℃下搅拌2小时后,混合物冷却至10℃,然后,用5ml的3N盐酸使之分解。室温下搅拌24小时后,产物每次用100ml乙醚萃取,萃取二次,再每次用20ml水洗涤,共三次。合并有机相,用硫酸钠干燥,然后收缩。对此残余物以150g硅胶,用600ml环己烷/乙醚(体积比6∶4)),接着用800ml的甲苯/丙酮/冰醋酸(体积比92∶6∶3)进行色谱分离。由此获得0.31g所用的醇,〔α〕20 365=+60.8°(乙醇中,1%)和0.404g(3aS,6aR)-1,3-二苄基-二氢-1H-呋喃并〔3,4-d)咪唑-2,3(3H,3aH)-二酮,(α)20 D=+51.6°(氯仿中,1%),相应于旋光纯度83.2%e.e。
用3ml异丙醇重结晶0.3g上述粗产品后,所得产物比旋光度〔α〕20 D=+58.4°(氯仿中,1%),相应于旋光纯度94.2%e.e。
例4
在氩气存在下,将0.336g(1mmol)顺-1,3-二苄基-六氢-1H-呋喃并〔3,4-d)咪唑-2,4,6-三酮,3.3ml四氢呋喃中的溶液放入仪器装置中。在室温下,15分钟内将0.15ml(1.1mmol)三乙胺和0.224g(mmol)的〔S〕-1,1-二(3-噻吩基)-2-丙醇(〔α〕365=-77.4°(在乙醇中1%))在3.3ml四氢呋喃中的溶液滴加其中。然后,在室温下搅拌溶液1.5小时。在40~50℃通入氩气的条件下,将1.9ml的1.04摩尔氢硼化锂在四氢呋喃(2mmol)中的溶液加入上述溶液中,然后在40~45℃下搅拌2小时。冷却后,在10~15℃下滴加3N的盐酸3ml。所得混合物在70℃下搅拌30分钟,接着在二个分液漏斗中每次用100ml乙醚萃取。有机相每次用50ml水洗涤,共4次,合并,用硫酸钠干燥并浓缩。对此残余物,用150g硅胶,600ml正己烷/乙醚(体积比4∶6)和800ml甲苯/丙酮/冰醋酸(体积比92∶5∶3)进行色谱分离。由此制得(3aS,3aH)-1,3-二苄基-二氢-1H-呋喃并〔3,4-d)咪唑-2,4(3H,3aH)-二酮,(α)20=+49.3°(氯仿中,1%),相应于旋光纯度79.5%e.e。
例5
在氩气存在下,将0.673g(2mmol)的顺-1,3-二苄基-六氢-1H-呋喃并〔3,4-d)咪唑-2,4,6-三酮和0.435g(2mmol)的(-)-3.3-二苯基-2-丁醇(〔α〕D 356=-338.9°(乙醇中,1%))在5ml甲苯中的溶液放入仪器装置中,加热回流6小时。冷却后,加入0.28ml(2mmol)三乙胺和5ml四氢呋喃。在氩气存在下,在40℃,于30分钟内,把上述溶液滴加到4.8ml含1摩尔氢硼化锂的四氢呋喃(4.8mmol)的溶液中,并使混合物在40℃下反应14小时。在10℃下用5ml的3N盐酸分解过量的氢化物,然后,使混合物在60℃下搅拌30分钟。所得产物按例2所述方法分离并提纯,由此获得0.333g的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-二氢-1H-呋喃并〔3,4-d〕咪唑-2,4(3H,3aH)-二酮。〔α〕20 D=+38.7°(氯仿中,1%),相应于旋光纯度62.4%e.e。
例6
采用与例1至例5相似的方法,将顺-1,3-二苄基-六氢-1H-呋喃并〔3,4-d〕咪唑-2,4,6-三酮与各种醇反应,还原所得半酯,实验结果汇集于下表。
*内酯从异丙醇中重结晶
*〔α〕20 365而不是〔α〕365
A=(+)-α-甲基-1-苯基环己烷甲醇
B=〔S〕(-)-1-(2,4,6-三甲基苯基)-乙醇
C=(-)-1-(9-蒽基)-乙醇
D=(-)-1-(2,4,6-三乙基苯基)-乙醇
E=(-)-1-(2,4,6-三异丙基苯基)-乙醇
F=〔S〕-(+)-1,1,1-三苯基-2-丙醇
G=〔S〕-(-)-1,1-二苯基-2-丙醇
H=(-)-3,3-二苯基-2-丁醇。
式Ⅰ的内酯
醇 〔α〕20 365〔α〕20 D%e·e·
(在乙醇中,1%)    (在氯仿中,1%)
A    +5.0°    +38.0°    61.3
B    -55.7°**    +45.0°    72.6
+51.8°*    83.5*
C -1.7°**+45.6° 73.6
D    -186.8°    +45.9    74.0
+54.5° 87.9
E    -151.1°    +46.0°    74.2
+49.1°79.2*
F +29.1°**+51.7° 83.4
G    -212.9°    +52.3°    84.4
+55.0°*    88.7*
H    -338.9°    +53.6°    86.5
+59.0°*    95.2*

Claims (6)

1、制备式Ⅰ所示旋光内酯的方法
Ⅰ(3aS,6aR)
式中R代表苄基,
该方法包括由式Ⅱ所示的环酐与通式Ⅲ所示的手性仲醇反应,反应在惰性气氛下,在有叔胺催化剂存在的条件下进行,温度为约-50℃至室温,
Figure 85105078_IMG5
其中R的含意同上所述
Figure 85105078_IMG6
式中R1代表下式所示基团
Figure 85105078_IMG7
式中R2表示氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基,R3表示氢或羟基,或者若基团(b)中的R2为氢时,R3也表示低级烷基、低级烷氧基或苯基,R4表示可被氯或甲基任意取代的苯基、环烷基、噻吩基或2-呋喃基,R5表示氢或低级烷基,R6表示低级烷基或苯基,A表示硫或亚甲基,B表示硫、-SO2-或亚甲基,若A表示硫,n是1,若A表示亚甲基,n是1或2,
然后用一种配位氢硼化物,还原上述反应生成的式(Ⅳ)所示的半酯,反应在惰性气氛下进行,反应温度为室温至反应混合物的回流温度,
Figure 85105078_IMG8
式中R7代表基团
Figure 85105078_IMG9
R和R1的含意如上所述。
2、根据权利要求1所述的方法,其中在叔胺作为催化剂的条件下,例如在三乙胺存在下,式Ⅱ所示的环酐与式Ⅲ所示的醇进行反应。
3、根据权利要求2所述的方法,其中催化剂是按化学计算量使用的。
4、根据权利要求1所述的方法,其中,采用氢硼化锂,使式Ⅳ所示的半酯进行还原反应。
5、根据权利要求1所述的方法,其中,采用式Ⅲ中R1为式(d)所示基团的式Ⅲ所示的醇。
6、根据权利要求1所述的方法,其中,在二氮杂双环辛烷存在的条件下,在芳烃中,约-20至0℃的温度范围内,式Ⅱ所示的环酐与〔S〕-1,1-二苯基-2-丙醇或〔S〕-1,1-二苯基-1,2-丙二醇进行反应。
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