KR20140110702A - 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법 Download PDF

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KR20140110702A
KR20140110702A KR1020130121048A KR20130121048A KR20140110702A KR 20140110702 A KR20140110702 A KR 20140110702A KR 1020130121048 A KR1020130121048 A KR 1020130121048A KR 20130121048 A KR20130121048 A KR 20130121048A KR 20140110702 A KR20140110702 A KR 20140110702A
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마사오 모리모토
토모아키 니시무라
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도오레 화인케미칼 가부시키가이샤
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Abstract

(과제) 고순도의 광학 활성을 갖는 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 높은 생산성으로 효율적으로 제조한다.
(해결 수단) 다음의 3공정,
(제 1 공정) (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산과 방향족 아민의 염을 수 중에서 무기 금속 염기로 염 교환한 후 탄화수소계 용매 및/또는 에테르계 용매로 방향족 아민을 제거하여 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산을 함유하는 수층을 얻는 공정,
(제 2 공정) 제 1 공정에서 얻은 수층에 무기산을 첨가하여 pH를 산성으로 하고 나서 테트라히드로푸란으로 추출하는 공정,
(제 3 공정) 제 2 공정에서 얻은 추출액을 농축, 및 증류하는 공정을 포함하는 고순도 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법.

Description

광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법{METHOD OF PRODUCING OPTICALLY ACTIVE TETRAHIDROFURAN-2-CARBOXYLIC ACID}
본 발명은 의약 중간체 원료로서 중요한 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 공업적 제조 방법에 관한 것이다.
광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산은 의약 등 산업상 유용한 화합물로서 알려져 있고, 예를 들면 β-락탐 항생 물질의 중간체 원료로서 사용되고 있는 것이 보고되어 있다.
광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 제조하는 방법으로서는 예를 들면,
(1) 라세미체의 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 광학 활성 방향족 아민 또는 광학 활성 아미노산 아미드를 이용하여 광학 분할해서 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 제조하는 방법(특허문헌 1 참조),
(2) 라세미체의 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 (R)-페닐에틸아민으로 광학 분할하여 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산을 제조하는 방법(특허문헌 2 참조),
(3) 저순도의 광학 활성을 갖는 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산을 아키랄 아민인 디시클로헥실아민을 이용하여 광학 정제해서 고순도의 광학 활성을 갖는 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 제조하는 방법(특허문헌 3 참조) 등이 알려져 있다.
그러나 상기 (1)의 방법은 고가의 광학 분할제를 사용하고 있고, 그 광학 분할제가 불안정하기 때문에 회수 이용 시에 광학 순도 저하를 피하는데 번잡한 정제 공정을 필요로 하고, 광학 분할 후에 해염(解鹽) 처리하여 목적물을 추출할 때 환경 부하가 큰 디클로로메탄을 사용한다는 문제가 있었다. 또한 상기 (2)의 방법은 공정 중에 광학 분할제인 (R)-페닐에틸아민을 유래로 하는 불순물로서 아세토페논을 부생하고, 이것이 제품 중에 잔존한다는 문제가 있었다. 또한 상기 (3)의 방법은 고가의 광학 정제를 사용하고 있음에도 불구하고 광학 정제 공정의 수율이 매우 낮고, 광학 분할 후에 해염 처리하여 목적물을 추출할 때에 사용하는 메틸에틸케톤 유래로 증류로도 제거할 수 없는 %오더의 불순물이 부생한다는 문제가 있다.
일본 특허 공개 평 9-143101호 공보 중국 특허 출원 공개 101429180호 일본 특허 공개 2002-171994호 공보
광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 의약 원료로서 사용하는 경우 고순도의 광학 활성을 갖는 것이 강하게 요구되고 있다. 높은 생산성으로 효율적인 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조법의 창출이 요망되어 왔다.
본 발명의 목적은 의약 원료로서 중요한 고광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 염가로 입수 용이한 원료를 사용해서 공업적으로 적합한 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자 등은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과 본 발명을 찾아내는 것에 이르렀다. 즉 본 발명은 다음의 3공정,
(제 1 공정) 일반식으로 나타내어지는 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산과 방향족 아민의 염을 수 중에서 무기 금속 염기로 염 교환한 후 탄화수소계 용매 및/또는 에테르계 용매로 방향족 아민을 제거하여 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산을 함유하는 수층을 얻는 공정,
Figure pat00001
[식 중, R1은 수소 원자 또는 할로게노기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, *는 해당 탄소 원자가 광학 활성 중심인 것을 나타낸다]
(제 2 공정) 제 1 공정에서 얻은 수층에 무기산을 첨가하여 pH를 산성으로 하고 나서 테트라히드로푸란으로 추출하는 공정,
(제 3 공정) 제 2 공정에서 얻은 추출액을 농축, 및 증류하는 공정을 포함하는 일반식으로 나타내어지는 고순도 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법이다.
Figure pat00002
[식 중, *는 해당 탄소 원자가 광학 활성 중심인 것을 나타낸다]
(발명의 효과)
본 발명에 의해 의약 원료로서 중요한 고순도 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 염가로 입수 용이한 원료로부터 높은 생산성으로 효율적인 공업적으로 적합한 방법으로 제조하는 것이 가능하다.
본 발명에 의해 제조된 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산은 화학 순도나 광학 순도가 높아 의약 원료로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 다음의 3공정,
(제 1 공정) 일반식으로 나타내어지는 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산과 방향족 아민의 염을 수 중에서 무기 금속 염기로 염 교환한 후 탄화수소계 용매 및/또는 에테르계 용매로 방향족 아민을 제거하여 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산을 함유하는 수층을 얻는 공정,
Figure pat00003
[식 중, R1은 수소 원자 또는 할로게노기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, *는 해당 탄소 원자가 광학 활성 중심인 것을 나타낸다]
(제 2 공정) 제 1 공정에서 얻은 수층에 무기산을 첨가하여 pH를 산성으로 하고 나서 테트라히드로푸란으로 추출하는 공정,
(제 3 공정) 제 1 공정에서 얻은 추출액을 농축, 및 증류하는 공정을 포함하는 일반식으로 나타내어지는 고순도 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법이다.
Figure pat00004
[식 중,*는 해당 탄소 원자가 광학 활성 중심인 것을 나타낸다]
제 1 공정은 일반식으로 나타내어지는 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산과 방향족 아민의 염을 사용한다.
Figure pat00005
R1은 수소 원자 또는 할로게노기를 나타내고, 바람직하게는 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 요오드기, 보다 바람직하게는 클로로기, 브로모기이다. R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, *는 해당 탄소 원자가 광학 활성 중심인 것을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 방향족 아민은 예를 들면 벤질아민, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민, (R)-(+)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민, (S)-(-)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민, (R)-(+)-1-(4-클로로페닐)에틸아민, (S)-(-)-1-(4-클로로로페닐)에틸아민, (R)-(+)-1-(4-브로모페닐)에틸아민, (S)-(-)-1-(4-브로모페닐)에틸아민, (R)-(+)-1-(4-요오드페닐)에틸아민, (S)-(-)-1-(4-요오드페닐)에틸 아민 등을 들 수 있지만 바람직하게는 벤질아민, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민, 더욱 바람직하게는 벤질아민이다.
제 1 공정에서 사용하는 무기 금속 염기는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 금속 탄산 수소염, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 금속 탄산염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨이다. 이들 무기 금속 염기는 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 무기 금속 염기의 사용량은 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산에 대하여 바람직하게는 0.8~1.2몰배, 더욱 바람직하게는 1.0~1.1몰배이다.
제 1 공정에서는 탄화수소계 용매 및/또는 에테르계 용매로 방향족 아민을 제거한다. 탄화수소계 용매 및/또는 에테르계 용매에 의해 방향족 아민을 세정 제거하는 것이 바람직하다.
제 1 공정에서 사용하는 탄화수소계 용매는 예를 들면 톨루엔, 벤젠, p-크실렌, 헥산, 헵탄 등을 들 수 있지만, 방향족 아민의 제거 효율이 높은 점에서 톨루엔, p-크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매가 바람직하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 탄화수소계 용매의 사용량이나 세정 횟수는 제한되지 않는다.
제 1 공정에서 사용하는 에테르계 용매는 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르 등을 들 수 있지만, 방향족 아민의 제거 효율이 높은 점에서 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸에테르가 바람직하고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란이다. 에테르계 용매의 사용량이나 세정 횟수는 제한되지 않는다.
본 발명의 제 1 공정에서는 탄화수소계 용매 중의 미량 불순물을 세정 제거하는 것을 목적으로 하고, 탄화수소계 용매로의 세정 후에 에테르계 용매로 세정할 수 있다. 에테르계 용매로서는 예를 들면 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다. 에테르계 용매의 사용량이나 세정 횟수는 제한되지 않는다.
염 교환의 온도는 바람직하게는 20~40℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 1시간 이상이다.
제 1 공정에 있어서의 방향족 아민의 제거율은 바람직하게는 99% 이상이며, 보다 바람직하게는 99.5% 이상이다.
제 2 공정에서는 제 1 공정에서 얻은 수층에 무기산을 첨가하여 pH를 산성으로 하고 나서 테트라히드로푸란으로 추출한다. 제 2 공정은 제 1 공정에서 얻은 수층에 무기산을 첨가하여 해염하고 나서 테트라히드로푸란으로 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 추출하는 것을 주된 목적으로 하고 있다.
제 2 공정에서 사용하는 무기산은 예를 들면 황산, 염산, 질산, 인산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 황산이다. 이들 무기산은 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 무기산의 사용량은 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산에 대하여 바람직하게는 0.8~1.2몰배, 더욱 바람직하게는 0.9~1.1몰 배이다.
제 2 공정에 있어서의 pH는 바람직하게는 1.8~2.5이며, 보다 바람직하게는 1.9~2.1이다.
제 2 공정에서 사용하는 추출 용매는 테트라히드로푸란이다. 공지예(일본 특허 공개 평 9-143101)에서는 디클로로메탄을 사용하고 있지만, 디클로로메탄은 환경에의 부하가 크기 때문에 공업적으로 적합한 용매는 아니다. 또한 공지예(일본 특허 공개 2002-171994)에서는 메틸에틸케톤을 사용하고 있지만 메틸에틸케톤은 농축 중에 분자간 알돌 축합 반응이 병발하고, 부생하는 메틸에틸케톤의 이중체(5-메틸-5-헵텐-3-온, 및 5-메틸-4-헵텐-3-온)가 증류 조작으로도 제거되지 않아 불순물로서 제품 중에 1~2% 정도 잔존한다. 또한 본 발명의 특징인 벤질아민을 사용하는 경우 벤질아민 유래의 불순물인 벤즈알데히드가 농축 중에 메틸에틸케톤과 Claisen-Schmidt 축합 반응이 병발하고, 축합체가 부생되어 버릴 우려가 있으므로 메틸에틸케톤은 본 발명에서 사용하는 추출 용매로서는 적합하지 않다. 한편 테트라히드로푸란을 사용한 경우 제품 중에 잔존하는 불순물의 부생은 보여지지 않아 고순도의 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조에 적합하다.
제 2 공정에서 사용하는 테트라히드로푸란의 사용량은 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산에 대하여 0.5~2.0중량배이며, 보다 바람직하게는, 0.5~1.0중량배이다.
제 3 공정에서는 제 2 공정에서 얻은 추출액을 농축, 및 증류한다. 제 3 공정은 바람직하게는 제 2 공정에서 얻은 추출액을 농축해서 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 더 증류함으로써 고순도의 광학 활성을 갖는 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 얻는다. 제 3 공정에 의해 얻어진 테트라히드로푸란-2-카르복실산은 고순도이며, 그대로 제품화할 수 있다.
증류 방법은 열에 의한 광학 순도의 저하를 억제하기 위해 박막 증류가 바람직하게 이용된다. 증류 온도는 저온쪽이 바람직하고, 통상 감압 하에서 실시된다.
제 3 공정에 의해 얻어진 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 화학 순도는 통례, 99.0% 이상이며, 바람직하게는 99.2~100%이다. 또한 제 3 공정에 의해 얻어진 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 광학 순도는 통례 99.0% e.e. 이상이며, 바람직하게는 99.2~100% e.e.이다.
(실시예)
이하 실시예에 의해 본 발명을 설명한다.
실시예 중의 화학 순도, 광학 순도는 이하에 나타내는 방법으로 측정했다.
<화학 순도 분석법>
고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석 조건
컬럼: Inertsil ODS-3 4.6mmφ×150mm, 0.25㎛ (GL Sciences)
이동상: A액: 20mM 인산 완충액(pH 2.1), B액: 아세토니트릴
그라디언트: A/B=80/20(3분)→25분→50/50(10분)→2분→80/20(5분)
유속: 1mL/분
컬럼 온도: 40℃
검출기: UV(230nm)
유지 시간: 3.1분(테트라히드로푸란-2-카르복실산)
<광학 순도 분석법>
고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석 조건
컬럼: SUMICHIRAL OA-6000 4.6mmφ×250mm, 5㎛(Sumika Chemical Analysis Service, Ltd.)
이동상: 2mM 황산 구리(II) 수용액/아세토니트릴=90/10(v/v)
유속: 1.0mL/분
컬럼 온도: 40℃
검출기: UV(254nm)
유지 시간: 5.4분((R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산)
7.9분((S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산)
참고예 1 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산·벤질아민염의 제조
온도계, 콘덴서 및 교반기가 달린 2L 4구 플라스크에 (R)- 및 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 혼합물 200g(1.72몰, 96.2% e.e. (R)), 2-프로판올 700g을 첨가하여 65℃까지 승온했다. 60~70℃에서 벤질아민 203g(1.90몰)을 적하하고, 완전 용해 후 65℃까지 강온하고 나서 모결정를 첨가하여 65℃ 부근에서 1시간 숙성했다. 그 후 20℃까지 서서히 냉각하고, 20℃ 부근에서 1시간 숙성하고 나서 석출 결정을 여과하고, 감압 건조 후 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산·벤질아민염 337.2g을 얻었다. 그 염의 광학 순도는 99.5% e.e.이며, 투입한 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 R체에 대한 취득 염 중의 R체 수율은 89.6%이었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δppm: 7.43-7.27(m, 5H), 4.02(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.75(m, 1H), 3.64(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.73(m, 3H)
13C-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δppm: 176.4, 137.1, 128.4, 127.7, 78.3, 67.5, 42.9, 30.0, 25.0
m.p.: 134-135℃
실시예 1
(제 1 공정)
온도계, 콘덴서 및 교반기가 달린 2L 4구 플라스크에 참고예 1에서 얻은 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산·벤질아민염 337.2g, 물 272.6g, 32% 가성 소다수 192.5g(1.54몰)을 첨가하여 완전 용해시켰다. 이어서 톨루엔 175g을 첨가하여 벤질아민을 톨루엔층측에 추출 제거했다. 벤질아민이 제거된 것을 확인한 후 테트라히드로푸란 175g을 첨가하고, 정치 후 테트라히드로푸란층을 분액 제거하여 세정 후 수층 688.8g을 얻었다.
(제 2 공정)
온도계, 콘덴서 및 교반기가 달린 2L 4구 플라스크에 제 1 공정에서 얻어진 세정 후 수층 688.8g을 첨가하고, 35℃~45℃에서 98% 황산 75.5g을 적하하여 35℃~45℃에서 1시간 숙성하고 나서 분액했다. 수층에 테트라히드로푸란 각 87.7g을 더 첨가하여 2차, 3차 추출을 행했다. 추출률은 87.7%이었다.
(제 3 공정)
온도계, 콘덴서 및 교반기가 달린 2L 4구 플라스크에 추출 후의 테트라히드로푸란층을 합친 액 570.8g을 첨가하고, 용매를 농축 증류 제거하여 석출한 무기 염을 제거하기 위해 여과를 실시했다. 최후에 감압 하 박막 증류(열 매체 온도: 130℃)에 의해 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 154.8g을 얻었다. 화학 순도: 99.3%, 광학 순도: 99.5% e.e.이며, 총합 수율: 77.4%이었다.
참고예 2 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산·벤질아민염의 제조
온도계, 콘덴서 및 교반기가 달린 2L 4구 플라스크에 (R)- 및 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 혼합물 200g(1.72몰, 95.7% e.e. (S)), 2-프로판올 700g을 첨가하여 65℃까지 승온했다. 60~70℃에서 벤질아민 203g(1.90몰)을 적하하고, 완전 용해 후 65℃까지 강온하고 나서 모결정를 첨가하여 65℃ 부근에서 1시간 숙성했다. 그 후 20℃까지 서서히 냉각하고, 20℃ 부근에서 1시간 숙성하고 나서 석출 결정을 여과하여 감압 건조 후 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산·벤질아민염 332.2g을 얻었다. 그 염의 광학 순도는 99.5% e.e.이며, 투입한 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 S체에 대한 취득 염 중의 S체 수율은 88.3%이었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δppm: 7.43-7.27(m, 5H), 4.02(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.75(m, 1H), 3.64(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.73(m, 3H)
13C-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δppm: 176.4, 137.1, 128.4, 127.7, 78.3, 67.5, 42.9, 30.0, 25.0
m.p.: 134-135℃
실시예 2
(제 1 공정)
온도계, 콘덴서 및 교반기가 달린 2L 4구 플라스크에 참고예 2에서 얻은 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산·벤질아민염 332.2g, 물 268.6g, 32% 가성 소다수 189.7g(1.52몰)을 첨가하여 완전 용해시켰다. 이어서 톨루엔 173g을 첨가하여 벤질아민을 톨루엔층측에 추출 제거했다. 벤질아민이 제거된 것을 확인한 후 테트라히드로푸란 173g을 첨가하고, 정치 후 테트라히드로푸란층을 분액 제거하여 세정 후 수층 678.7g을 얻었다.
(제 2 공정)
온도계, 콘덴서 및 교반기가 달린 2L 4구 플라스크에 제 1 공정에서 얻어진 세정 후 수층 678.7g을 첨가하고, 35℃~45℃에서 98% 황산 74.4g을 적하하여 35℃~45℃에서 1시간 숙성하고 나서 분액했다. 수층에 테트라히드로푸란 각 86.4g을더 첨가하여 2차, 3차 추출을 행했다. 추출률은 87.7%이었다.
(제 3 공정)
온도계, 콘덴서 및 교반기가 달린 2L 4구 플라스크에 추출 후의 테트라히드로푸란층을 합친 액 517.5g을 첨가하여 용매를 농축 증류 제거하고, 석출한 무기염을 제거하기 위해 여과를 실시했다. 최후에 감압 하 박막 증류(열 매체 온도: 130℃)에 의해 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 152.5g을 얻었다. 화학 순도: 99.4%, 광학 순도: 99.5% e.e.이며, 총합 수율: 76.3%이었다.
실시예 3
실시예 1의 제 1 공정에 있어서 세정 용매를 톨루엔에서 p-크실렌으로 변경한 이외는 실시예 1과 동일한 조작을 행했다. 얻어진 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 153.6g은 화학 순도: 99.2%, 광학 순도: 99.5% e.e.이며, 총합 수율: 76.8%이었다.
비교예 1
실시예 1의 제 3 공정에 있어서 추출 용매를 테트라히드로푸란에서 메틸에틸케톤으로 변경한 이외는 실시예 1과 동일한 조작을 행했다. 얻어진 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 155.2g은, 화학 순도: 96.3%(5-메틸-5-헵텐-3-온: 1.5%, 5-메틸-4-헵텐-3-온: 0.5%를 포함한다), 광학 순도: 99.5% e.e.이며, 총합 수율: 77.6%이었다. 실시예 1~3의 경우 화학 순도가 99.2% 이상이었지만, 비교예 1에서는, 화학 순도가 96.3%이며, 낮았다.
비교예 2
실시예 1의 제 2 공정에 있어서 추출 용매를 테트라히드로푸란에서 메틸tert-부틸에테르로 변경했다. 추출률은 59.8%이며, 낮았다.
비교예 3
실시예 1의 제 2 공정에 있어서 추출 용매를 테트라히드로푸란에서 시클로펜틸메틸에테르로 변경했다. 추출률은 27.3%이며, 매우 낮았다.
비교예 4
실시예 1의 제 2 공정에 있어서 추출 용매를 테트라히드로푸란에서 톨루엔으로 변경했다. 추출률은 1.7%이며, 현저히 낮았다.

Claims (3)

  1. 다음의 3공정,
    (제 1 공정) 일반식으로 나타내어지는 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산과 방향족 아민의 염을 수 중에서 무기 금속 염기로 염 교환한 후 탄화수소계 용매 및/또는 에테르계 용매로 방향족 아민을 제거하여 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산을 함유하는 수층을 얻는 공정,
    Figure pat00006

    [식 중, R1은 수소 원자 또는 할로게노기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, *는 해당 탄소 원자가 광학 활성 중심인 것을 나타낸다]
    (제 2 공정) 제 1 공정에서 얻은 수층에 무기산을 첨가하여 pH를 산성으로 하고 나서 테트라히드로푸란으로 추출하는 공정,
    (제 3 공정) 제 2 공정에서 얻은 추출액을 농축, 및 증류하는 공정을 포함하는 일반식으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 고순도 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법.
    Figure pat00007

    [식 중, *는 해당 탄소 원자가 광학 활성 중심인 것을 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    방향족 아민은 벤질아민인 것을 특징으로 하는 고순도 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고순도 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 화학 순도는 99.0% 이상인 것을 특징으로 하는 고순도 (R)- 또는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법.
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