CN104860855B - 一种高纯度的d,l‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度的D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸酯的制备方法,包括以下步骤:1)以D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁腈和盐酸醇为反应原料,生成Pinner盐;2)蒸除步骤1)的体系中未反应的盐酸醇,然后加入水,得到D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸酯和氯化铵混合液;3)浓缩除掉步骤2)的体系中的水,离心除去氯化铵,得到D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸酯。本发明反应条件温和,工艺简单,产物易于分离,解决了产品D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸酯中D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸及其聚合体残留问题,产品的纯度和收率较现有的工艺高;并且本发明在整个过程中不使用另外的有机溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种保护性蛋氨酸羟基类似物的制备工艺,具体涉及一种高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法。
背景技术
虽然蛋氨酸羟基类似物能够促进纤维降解以及乙酸的生长,但是较为容易被体内微生物降解,并且体内的滞留时间短、利用率低,因此有必要对其进行保护。蛋氨酸羟基类似物的保护主要采用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇发生酯化反应,制备保护性蛋氨酸羟基类似物。D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯,又名羟基蛋氨酸酯,是构成蛋白质的基本单位之一,是必须氨基酸中唯一含硫氨基酸,是反刍过瘤胃保护性蛋氨酸,对奶牛的饲养可以增加奶牛的产奶量以及牛奶的品质,其结构式如下:
式中R为甲基、乙基、异丙基或者异丁基。
目前,人们对保护性蛋氨酸羟基类似物的制备工艺进行了大量的研究。专利WO0059877和CN1166630C公布了采用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料,在硫酸的作用下水解,然后再与醇进行酯化反应,有机溶剂萃取,制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的技术;专利US6660880B2和CN102093271A公开了在浓硫酸或者磷酸的催化作用下,液体蛋氨酸与异丙醇制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的技术方案。但是这些技术方案不可避免的产生D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的二聚体和多聚体,导致其酯化率不高,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯收率不高,产生大量的含酸、含液体蛋氨酸废水,得到的产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的纯度不高,产品中含有大量的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及聚合体。比如安迪苏的美斯特产品,其中D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的含量只有57%左右,其余为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及聚合体,这导致作为反刍动物饲料添加剂时,这些未被保护的蛋氨酸羟基类似物较为容易被胃中的微生物降解,利用率低。
为了解决上述技术方案的缺陷,唯一的方法是提高产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的纯度,降低产品中蛋氨酸羟基类似物的含量。美国专利US3761518和US3850987公开了在氯化氢的催化作用下,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐(钙盐、钠盐、钾盐、铵盐等)与烷基醇(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)反应制备高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的技术方案;该工艺操作复杂,尤其是原料D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备,即D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈经过硫酸水解、氨中和、除盐,得到88%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的单体、二聚体和多聚体水溶液,其中单体含量为65%、二聚体和多聚体含量为23%、水含量为12%,为了获得单体D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸,需要加碱使其聚合体水解,得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐,而D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐在氯化氢作用下,又会转化为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸部分又发生聚合,生成二聚体和多聚体,这些都会导致产品的纯度不高,以及D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的酯化率低,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的收率较低。
由此可见,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法还有待改进。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法,通过简单、高效、低成本的制备工艺制备高纯度和高收率的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
为达到上述目的,本发明提供如下技术方案:
本发明的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法,包括以下步骤:
1)以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和盐酸醇为反应原料,生成Pinner盐(即亚氨酯的盐酸盐);
2)蒸除步骤1)的体系中未反应的盐酸醇,然后加入水,得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和氯化铵混合液;
3)浓缩除掉步骤2)的体系中的水,离心除去氯化铵,得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
上述制备方法的反应原理如下:
进一步,所述步骤1)中,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈原料的纯度大于98%,其中水的重量含量低于1%。
进一步,所述步骤1)中,盐酸醇中的盐酸的重量含量为20%~35%,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈与盐酸醇的重量比为1:4~10。
进一步,所述步骤1)中,反应条件为在20~100℃下反应3~6小时。
进一步,所述步骤2)中,加入的水与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈原料的摩尔比为1~1.2:1。
进一步,所述步骤3)中,浓缩除掉步骤2)的体系中的水至水重量含量低于0.5%。
进一步,所述步骤3)中,离心得到的氯化铵用步骤2)中回收的盐酸醇洗涤,洗涤后的盐酸醇循环套用至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化反应。
进一步,所述盐酸醇为盐酸甲醇、盐酸乙醇、盐酸异丙醇或者盐酸异丁醇。
本发明的有益效果在于:
本发明创造性地将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈与盐酸醇一锅法Pinner反应,然后加水生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯,反应条件温和,工艺简单,产物易于分离,能够有效的避免蛋氨酸羟基类似物的二聚体和多聚体的形成,解决了产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯中D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及其聚合体残留问题,产品的纯度和收率较现有的工艺高 ;并且本发明在整个过程中不使用另外的有机溶剂,减少了有机溶剂对产品的污染,避免了现有技术中使用大量的有机溶剂萃取溶于含盐的水相中的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸及其聚合体。本发明所得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯含有不超过1%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的单体和多聚体,其纯度大于98%。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚,下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
在装有机械搅拌、温度计及其尾气吸收的圆底四口烧瓶中,加入530.1克纯度99%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和2120克盐酸甲醇(其中含盐酸30 wt.%),搅拌升温至65℃反应5小时;高效液相色谱分析D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量低于100ppm,蒸出未反应的盐酸甲醇,然后加86克去离子水,搅拌,析出大量的无机铵盐;然后再减压蒸水至几乎无水,冷却,静止,离心除盐,含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的氯化铵用回收的盐酸甲醇洗涤,烘干,得到纯度99%的氯化铵,洗涤液循环至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化步骤;离心得到638.8克的含量为98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯,收率为95.8%。
洗涤含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的氯化铵的盐酸甲醇多次回收循环套用,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的收率可以达到99%。
实施例2
在装有机械搅拌、温度计及其尾气吸收的圆底四口烧瓶中,加入530.1克纯度99%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和2650克盐酸乙醇(其中含盐酸25 wt.%),搅拌升温至65℃反应6小时;高效液相色谱分析D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量低于50ppm,蒸出未反应的盐酸乙醇,然后加86克去离子水,搅拌,析出大量的无机铵盐;然后再减压蒸水至几乎无水,冷却,静止,离心除盐,含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的氯化铵用回收的盐酸乙醇洗涤,烘干,得到纯度99%的氯化铵,洗涤液循环至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化步骤;离心得到691.2克的含量为98%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯,收率为95%。
洗涤含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的氯化铵的盐酸乙醇多次回收循环套用,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的收率可以达到99%。
实施例3
在装有机械搅拌、温度计及其尾气吸收的圆底四口烧瓶中,加入530.1克纯度99%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和2650克盐酸异丙醇(其中含盐酸25 wt.%),搅拌升温至75℃反应5小时,高效液相色谱分析D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量低于50ppm,蒸出未反应的盐酸异丙醇,然后加86克去离子水,搅拌,析出大量的无机铵盐;然后再减压蒸水至几乎无水,冷却,静止,离心除盐,含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的氯化铵用回收的盐酸异丙醇洗涤,烘干,得到纯度99%的氯化铵,洗涤液循环至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化步骤;离心得到741.8克的含量为98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯,收率为95%。
洗涤含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的氯化铵的盐酸异丙醇多次回收循环套用,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的收率可以达到99%。
实施例4
在装有机械搅拌、温度计及其尾气吸收的圆底四口烧瓶中,加入530.1克纯度99%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和2650克盐酸异丁醇(其中含盐酸35 wt.%),搅拌升温至75℃反应6小时,高效液相色谱分析D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量低于50ppm,蒸出未反应的盐酸异丁醇,然后加86克去离子水,搅拌,析出大量的无机铵盐;然后再减压蒸水至几乎无水,冷却,静止,离心除盐,含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯的氯化铵用回收的盐酸异丁醇洗涤,烘干,得到纯度99%的氯化铵,洗涤液循环至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化步骤;离心得到787.5克的含量为98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯,收率为94%。
洗涤含D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯的氯化铵的盐酸异丁醇多次回收循环套用,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯的收率可以达到99%。
最后说明的是,以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述,但本领域技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (3)
1.一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
1)以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈和盐酸醇为反应原料,生成 Pinner 盐;
2)蒸除步骤 1)的体系中未反应的盐酸醇,然后加入水,得到 D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和氯化铵混合液;
3)浓缩除掉步骤 2)的体系中的水,离心除去氯化铵,得到 D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯;
所述步骤 1)中,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈原料的纯度大于98%,其中水的重量含量低于1%;盐酸醇中的盐酸的重量含量为 20%~35%,D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈与盐酸醇的重量比为 1:4~10;反应条件为在 20~100℃下反应3~6 小时;
所述步骤 2)中,加入的水与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈原料的摩尔比为 1~1.2:1;
所述盐酸醇为盐酸甲醇、盐酸乙醇、盐酸异丙醇或者盐酸异丁醇。
2. 根据权利要求 1 所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法,其特征在于:所述步骤 3)中,浓缩除掉步骤 2)的体系中的水至水重量含量低于0.5%。
3.根据权利要求 1 所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法,其特征在于:所述步骤 3)中,离心得到的氯化铵用步骤 2)中回收的盐酸醇洗涤,洗涤后的盐酸醇循环套用至下次D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈的酯化反应。
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