CN102627559A - 对甲基肉桂酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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叶思
朱如慧
杨洁
韩洪杰
徐海林
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Abstract

本发明提供了一种对甲基肉桂酸甲酯的制备方法，以乙二醇二甲醚为溶剂、二异丙基氨基锂为催化剂与乙酸甲酯搅拌混合，再边搅拌边缓慢滴加对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在0℃～10℃反应3～6h后，缓慢滴加质量百分比为10％的硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，即可得到对甲基肉桂酸甲酯。本发明的原料成本低廉，反应条件温和，经一步反应制得对甲基肉桂酸甲酯，方法简单，易操作，收率高，产品质量稳定可靠，且对环境无污染，是一种绿色的合成方法。

Description

对甲基肉桂酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，具体是指一种对甲基肉桂酸甲酯的制备方法。
背景技术
对甲基肉桂酸甲酯，又称为4-甲基肉桂酸甲酯，作为一种医药中间体，主要用于医药、化工领域。如经溴化反应可制得抗血栓药物奥扎格雷的上游原料对溴甲基肉桂酸甲酯。
通过苯甲醛与乙酸酯的缩合制备肉桂酸酯的方法称为Claisen-Schmidt缩合反应。用Claisen-Schmidt反应制备肉桂酸酯的方法主要有：
1、以无水乙醇为溶剂，10％NaOH为催化剂来制备，但是该方法反应时间长，副反应多，产品收率低，生产效益差。
2、以乙酸酯为溶剂，醇钠为催化剂缩合而成，该方法使产品收率有所改善，但后处理复杂，提纯难度大。在制备中都采用了乙酸酯大大过量的原料配比，因过量的乙酸酯在强碱性催化剂下，易发生酯缩合反应，生成大量的副产物，导致产品提纯困难。
此外，对甲基肉桂酸甲酯大多采用由对甲基苯甲醛与醋酐或丙二酸反应制得对甲基肉桂酸，再与甲醇酯化反应得到对甲基肉桂酸甲酯的两步合成法。因为现有工艺操作步骤多，生产条件差，产品收率低，成本高且污染严重，不符合绿色生产要求。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种制备高收率、高纯度对甲基肉桂酸甲酯的方法，该方法成本低，收率高，易操作。
为实现上述发明目的，本发明所提供对甲基肉桂酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)以乙二醇二甲醚(DME)为溶剂、二异丙基氨基锂(LDA)为催化剂与乙酸甲酯搅拌混合，再边搅拌边缓慢滴加对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；
2)滴毕，保持在0℃～10℃反应3～6h后，缓慢滴加质量百分比为10％的硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；
3)将上述溶液分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，即可得到对甲基肉桂酸甲酯。
本发明中，所述乙二醇二甲醚(DME)∶二异丙基氨基锂(LDA)∶对甲基苯甲醛∶乙酸甲酯的摩尔比为2.0～5.0∶1.05～1.5∶1.05～1.5∶1。
优选地，所述乙二醇二甲醚(DME)∶二异丙基氨基锂(LDA)∶对甲基苯甲醛∶乙酸甲酯的摩尔比为3.0～4.0∶1.2～1.3∶1.2～1.3∶1。
本发明对甲基肉桂酸甲酯的合成反应式如下：
Figure BDA0000145916710000021
本发明中对甲基肉桂酸甲酯的制备是以对甲基苯甲醛和乙酸甲酯为原料，DME为溶剂，LDA为催化剂，经Claisen-Schmidt反应缩合而成。由于在Claisen-Schmidt缩合反应中，芳环上有供电子基团，反应不易进行，所以，本发明采用了先将乙酸甲酯与催化剂LDA混合后，再滴入对甲基苯甲醛的加料方法，并使用了强碱性催化剂LDA。这种加料法使乙酸甲酯的羰基组分难以转变成碳负离子，从而避免了自身缩合和与对甲基苯甲醛的交叉缩合，使反应能沿单一的方向进行。同时，LDA先与乙酸甲酯上的羰基生成锂的烯醇盐，再缩合反应，对乙酸甲酯上的羰基组分起到了保护作用，有助于反应按指定方向进行。
本发明的有益效果：本发明相对现有技术具有以下优点：
1、本发明采用的DME是一种优良的非质子型极性溶剂，它既能溶解反应物，又与OH-没有氢键的作用，更有利于OH-的暴露，对反应的促进作用强，相比于无水乙醇或乙酸酯作溶剂，产率大大增加；
2、在反应中，由于对位上甲基的影响，反应速度缓慢，本发明采用强碱性催化剂LDA，使速度大大加快，提高了产品收率，相比于10％NaOH或醇钠，收率有了明显提高；
3、对甲基苯甲醛适当过量有利于反应产率的提高，而乙酸甲酯过量反而导致产率有所下降，因为过量的乙酸甲酯在强碱作用下易进行Claisen酯缩合反应，产生大量的副产物，收率降低，所以，本发明采用了对甲基苯甲醛稍过量的原料配比法；
4、本发明的原料成本低廉，反应条件温和，经一步反应制得对甲基肉桂酸甲酯，方法简单，易操作，收率高，生产的对甲基肉桂酸甲酯收率在80％左右，产品质量稳定可靠，且对环境无污染，是一种绿色的合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。以下实施例仅是用于对本发明的进一步具体描述，而不是用于对本发明要求保护范围的限定。
实施例1
在三颈瓶中，加入9.0g(0.1mol)DME，5.6g(0.0525mol)LDA和3.7g(0.05mol)乙酸甲酯，在冰水浴下搅拌0.5h后，再边搅拌边缓慢滴加6.3g(0.0525mol)对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在10℃反应3h后，缓慢滴加质量百分比10％硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；分出有机层，减压回收DME和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，得对甲基肉桂酸甲酯6.6g，纯度为98.7％，收率为73.9％(以乙酸甲酯计)。
实施例2
在三颈瓶中，加入27.0g(0.3mol)DME，11.8g(0.11mol)LDA和7.4g(0.1mol)乙酸甲酯，在冰水浴下搅拌0.5h后，再边搅拌边缓慢滴加13.2g(0.11mol)对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在7℃反应4h后，缓慢滴加质量百分比10％硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；分出有机层，减压回收DME和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，得对甲基肉桂酸甲酯13.8g，纯度为99.1％，收率为77.6％(以乙酸甲酯计)。
实施例3
在三颈瓶中，加入47.3g(0.525mol)DME，19.3g(0.18mol)LDA和11.1g(0.15mol)乙酸甲酯，在冰水浴下搅拌0.5h后，再边搅拌边缓慢滴加21.6g(0.18mol)对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在4℃反应5h后，缓慢滴加质量百分比10％硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；分出有机层，减压回收DME和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，得对甲基肉桂酸甲酯21.9g，纯度为99.5％，收率为82.4％(以乙酸甲酯计)。
实施例4
在三颈瓶中，加入72.1g(0.8mol)DME，27.9g(0.26mol)LDA和14.8g(0.2mol)乙酸甲酯，在冰水浴下搅拌0.5h后，再边搅拌边缓慢滴加31.2g(0.26mol)对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在2℃反应5.5h后，缓慢滴加质量百分比10％硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；分出有机层，减压回收DME和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，得对甲基肉桂酸甲酯28.8g，纯度为99.7％，收率为81.5％(以乙酸甲酯计)。
实施例5
在三颈瓶中，加入112.7g(1.25mol)DME，40.2g(0.375mol)LDA和18.5g(0.25mol)乙酸甲酯，在冰水浴下搅拌0.5h后，再边搅拌边缓慢滴加45.1g(0.375mol)对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在0℃反应6h后，缓慢滴加质量百分比10％硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；分出有机层，减压回收DME和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，得对甲基肉桂酸甲酯34.7g，纯度为99.2％，收率为78.1％(以乙酸甲酯计)。
实施例6
在三颈瓶中，加入94.6g(1.05mol)DME，38.6g(0.36mol)LDA和22.2g(0.3mol)乙酸甲酯，在冰水浴下搅拌0.5h后，再边搅拌边缓慢滴加43.2g(0.36mol)对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在0℃～10℃反应5h后，缓慢滴加质量百分比10％硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；分出有机层，减压回收DME和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，得对甲基肉桂酸甲酯成品44.1g，纯度为99.4％，收率为82.9％(以乙酸甲酯计)。
对比例1
在三颈瓶中，加入94.6g无水乙醇，38.6g的质量百分比10％NaOH和22.2g(0.3mol)乙酸甲酯，在冰水浴下搅拌0.5h后，再边搅拌边缓慢滴加43.2g(0.36mol)对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在0℃～10℃反应5h后，缓慢滴加10％硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；过滤，滤液经减压回收乙醇和过量的对甲基苯甲醛，所得固体经水洗、干燥得粗品，再用无水乙醇重结晶，得对甲基肉桂酸甲酯成品9.5g，纯度为98.6％，收率为17.7％(以乙酸甲酯计)。
对比例2
在三颈瓶中，加入94.6g乙酸甲酯，38.6g甲醇钠和22.2g(0.3mol)乙酸甲酯，在冰水浴下搅拌0.5h后，再边搅拌边缓慢滴加43.2g(0.36mol)对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；滴毕，保持在0℃～10℃反应5h后，缓慢滴加10％硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；分出有机层，减压回收乙酸甲酯，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，得对甲基肉桂酸甲酯成品24.9g，纯度为98.9％，收率为46.6％(以乙酸甲酯计)。
从对比例1可以看到，以无水乙醇为溶剂，质量百分比10％的NaOH为催化剂，产品收率极低。由于催化剂NaOH处于水相，不能有效地进入有机相，对反应不能充分起到催化作用，导致产率降低。在对比例2中，以乙酸甲酯为溶剂，甲醇钠为催化剂，结果致使反应原料乙酸甲酯与对甲基苯甲醛的摩尔比为4.4∶1。由于乙酸甲酯过量不大，反应时间长，收率增大不明显，而且过量的乙酸酯易产生酯缩合反应，副产物增多，后处理困难，产品收率较低。

Claims (3)

1.一种对甲基肉桂酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)以乙二醇二甲醚为溶剂、二异丙基氨基锂为催化剂与乙酸甲酯搅拌混合，再边搅拌边缓慢滴加对甲基苯甲醛，使温度保持在5℃以下；
2)滴毕，保持在0℃～10℃反应3～6h后，缓慢滴加质量百分比为10％的硫酸，使反应液pH调控在6.8～7.2之间；
3)将上述溶液分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲基苯甲醛，得白色固体，再经水洗、干燥得粗品，用无水乙醇重结晶，即可得到对甲基肉桂酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乙二醇二甲醚∶二异丙基氨基锂∶对甲基苯甲醛∶乙酸甲酯的摩尔比为2.0～5.0∶1.05～1.5∶1.05～1.5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述乙二醇二甲醚∶二异丙基氨基锂∶对甲基苯甲醛∶乙酸甲酯的摩尔比为3.0～4.0∶1.2～1.3∶1.2～1.3∶1。
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