CN108840868A - 具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用，属于医药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物，其结构式为：

Description

具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用。
背景技术
六元含氮杂环化合物是很多药物活性分子的骨架部分。很多含有吡啶、吡啶酮及二氢吡啶酮等骨架的分子都表现出很好的药理活性，如Nothapodytine B和NothapodytineA是从臭味假柴龙树中分离而来的化合物，药理实验证明其有很好抗病毒活性，而他们的衍生物Mappicine和Camptothecin则是DNA的拓扑异构酶I的抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，化合物Streptonigrone是从链霉菌属的培养液中分离而来的，表现出良好的抗肿瘤活性。Lycoricidine、Narciclasine和Pancratistatin都是从水仙属植物中分离得到的一类生物碱，均具有良好的生物活性，如昆虫抗食活性、抗肿瘤活性等。
吲哚并吡啶类化合物是许多天然产物的结构母核和重要中间体，他们具有抗过敏、抗炎、抗肿瘤、强效镇通和退烧等生理活性。已有很多关于此类化合物活性的相关报道，大多是通过对吲哚环上的氮和吡啶环进行修饰，就可以得到具有不同生理活性的化合物。
三氮唑作为一类重要的含氮杂环化合物，具有作为新型抗肿瘤药物的潜力，已成为药物化学研发的热点和重点。比如，三氮唑类化合物可以作为芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶活性，阻止妇女体内雄性激素转化为雌性激素，从而降低雌性激素水平，达到治疗绝经妇女乳腺癌疾病的目的。为了得到新一类高效的抗肿瘤药物，本发明根据在吲哚并吡啶类化合物分子引入端基炔，可以通过click反应使其与带有不同取代基的叠氮类化合物反应得到吲哚并吡啶类-1,2,3-三氮唑类化合物。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖的具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的结构为：其中R为间甲酸甲酯基苯，间氟苯，氢基和苯基。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、把3,5-二氯苯胺加入水和硫酸的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠的水溶液，进行重氮化反应得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有氢氧化钡的水溶液，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯的乙醇，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃发生胺醛缩合反应，过滤反应液，再用乙醚萃取滤液，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸；所述的正己烷与丙酮的体积比为2:1；
B、把乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸和多聚磷酸加入甲苯中，加热45℃，搅拌反应一段时间后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水，搅拌均匀后抽滤反应液，滤饼经正己烷重结晶得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
C、把苯胺加入到盐酸溶液中，置于0℃条件下，加入亚硝酸钠，保持温度不变搅拌均匀，然后把反应液倒入溶有4,6-二氯吲哚甲酸乙酯的N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钠溶液的混合溶液中，在0℃条件下继续搅拌反应一段时间后倒入水中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩反应液后经硅胶柱层析分离得到2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
D、在0℃条件下把2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯加入饱和的HCl溶液中，搅拌均匀后加入金属锡，搅拌均匀后加热至85℃反应一段时间降至室温，过滤反应液，在0℃条件下缓慢滴加饱和的氨水，使pH达到7～8，有大量固体析出，向反应液中加入活性炭，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液分出有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析得到2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
E、将2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，冷却至10℃，缓慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，再加入二氯甲烷稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得2-甲酰胺基乙酸乙酯-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
F、把2-甲酰胺基乙酸乙酯-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯加入到THF中，再分批加入叔丁醇钾，反应温度控制在10～25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸乙酯；
G、在HCl溶液中分批加7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸乙酯，加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚；
H、把7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氢氧化钡和溴丙炔，在120℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后用用稀硫酸调节有机相pH至3～4，过滤反应液，滤液分离有机相，浓缩后然后在丙酮和正己烷的混合液中重结晶得到7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1-丙炔基-吡啶并[3,2-b]吲哚；所述的丙酮与正己烷的体积比为3:1；
I、在反应瓶中加入7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1-丙炔基-吡啶并[3,2-b]吲哚，碘化亚铜和N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液，氮气保护，开始搅拌，再加入叠氮化合物，升温到95℃，搅拌24h，降温，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，经硅胶柱层析分离得
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把3,5-二氯苯胺48g(0.3mol)加入水500mL和盐酸500mL的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠23g(0.34mol)的水溶液400mL，滴加完后混合均匀得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有氢氧化钾67g(1.2mol)的水溶液1000mL，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯35g(0.3mol)的乙醇250mL，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃反应10min，再用乙醚1000mL萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸镁100g干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液(V正己烷：V丙酮＝2:1)重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸78g，收率为95％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.22(q,J＝12.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.28(t,J＝12.0Hz,3H)。
实施例2
在反应瓶中，把乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸80g(0.29mol)和多聚磷酸500g(1.47mol)加入甲苯1000mL中，加热45℃，搅拌反应1h后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水2000mL，搅拌10min后抽滤反应液，滤饼经正己烷重结晶得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯66g，收率为89％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H),7.46(s,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),4.37(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),1.35(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,3H)。
实施例3
在反应瓶中，把苯胺35g(0.37mol)加入到6N的HCl溶液170mL中，置于0℃条件下，加入亚硝酸钠28g(0.4mol)，保持温度不变搅拌15min，然后把反应液倒入溶有4,6-二氯吲哚甲酸乙酯95g(0.37mol)的N,N-二甲基甲酰胺200mL和2N的碳酸钠溶液150mL的混合溶液中，在0℃条件下继续搅拌反应1h，然后倒入水1000mL中，用乙酸乙酯500mL萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩反应液后经硅胶柱层析分离(V环己烷：V乙酸乙酯为4:1)得到2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯110g，收率为82％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),7.73(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.32(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),7.19-7.17(m,3H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),1.33-1.31(m,3H)。
实施例4
在反应瓶中，在0℃条件下把2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯60g(0.17mol)加入饱和的HCl溶液2000mL中，搅拌均匀后加入金属锡40g(0.34mol)，搅拌30min后加热至85℃反应2h后降至室温，过滤反应液，在0℃条件下缓慢滴加饱和的氨水，使pH达到7～8，有大量固体析出，向反应液中加入活性炭100g，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤，滤液分出有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝49:1)得到2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯31g，收率为67％。
实施例4
在反应瓶中，在0℃条件下把2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯60g(0.17mol)加入饱和的HCl溶液2000mL中，搅拌均匀后加入金属锡20g(0.17mol)，搅拌30min后加热至85℃反应2h后降至室温，过滤反应液，在0℃条件下缓慢滴加饱和的氨水，使pH达到7～8，有大量固体析出，向反应液中加入活性炭100g，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤，滤液分出有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝49:1)得到2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯12g，收率为26％。
实施例4
在反应瓶中，在0℃条件下把2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯60g(0.17mol)加入饱和的HCl溶液2000mL中，搅拌均匀后加入金属锡30g(0.25mol)，搅拌30min后加热至85℃反应2h后降至室温，过滤反应液，在0℃条件下缓慢滴加饱和的氨水，使pH达到7～8，有大量固体析出，向反应液中加入活性炭100g，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤，滤液分出有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝49:1)得到2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯23g，收率为49％。
实施例4
在反应瓶中，在0℃条件下把2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯60g(0.17mol)加入饱和的HCl溶液2000mL中，搅拌均匀后加入金属锡60g(0.50mol)，搅拌30min后加热至85℃反应2h后降至室温，过滤反应液，在0℃条件下缓慢滴加饱和的氨水，使pH达到7～8，有大量固体析出，向反应液中加入活性炭100g，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤，滤液分出有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝49:1)得到2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯30g，收率为64％。
实施例5
在反应瓶中，将2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯27g(0.1mol)加入到二氯甲烷250mL中，再加入三乙胺11g(0.11mol)，冷却至10℃，缓慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol)，室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，再加入二氯甲烷250mL稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得2-甲酰胺基乙酸乙酯-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯28g，收率为75％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.41(s,1H),7.09(s,1H),4.92(d,J＝6.0Hz,3H),4.11(d,J＝12.0Hz,2H),3.35(s,2H),1.29(s,3H)。
实施例6
在反应瓶中，把2-甲酰胺基乙酸乙酯-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯37g(0.1mol)加入到四氢呋喃400mL中，再分批加入叔丁醇钾23g(0.2mol)，反应温度控制在10～25℃，反应1h后加入冰水300mL淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸乙酯30g，收率为88％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ15.98(s,1H),11.81(s,1H),7.66-7.65(m,1H),7.24-7.22(m,1H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H),1.26(s,3H)；Anal.Calcd for C14H10Cl2N2O4:C,49.29；H,2.95；N,8.21.Found:C,49.42；H,3.01；N,8.17。
实施例7
在反应瓶中，加入在6mol/L的HCl溶液200mL，再分批加7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸乙酯34g(0.1mol)，加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚22g，收率为82％；–HRMS((+)-ESI):m/z＝268.9735(calcd.268.9743for C11H6Cl2N2O2,[M+H]+)。
实施例8
在反应瓶中，把7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚27g(0.1mol)加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，再加入氢氧化钡50g(0.3mol)和溴丙炔(0.13mol)，在120℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用用稀硫酸调节有机相pH至3～4，过滤反应液，滤液分离有机相，浓缩后然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1-丙炔基-吡啶并[3,2-b]吲哚28g，收率为93％；；1H NMR(400M,CDCl3):15.75(s,1H),12.51(s,1H),7.73(s,1H),7.35-7.33(m,1H),7.15(s,1H),3.93-3.92(m,2H)，3.14(s,1H)，MS(ESI)m/z:307.3[M+H]+。
实施例4
在100mL反应瓶中加入7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1-丙炔基-吡啶并[3,2-b]吲哚30g(0.1mol)，CuI 1.5g和(VDMF：VCH3OH＝2:1)30mL，氮气保护，开始搅拌，再加入叠氮基三甲基硅烷14g(0.12mol)，升温到95℃，搅拌24h，降温，加入水200mL，乙酸乙酯300mL萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析(VCH3OH：VDCM＝1:20)，得26g，HPLC纯度为98.5％，收率为74％；1H NMR(400M,CDCl3):15.13(s,1H),12.46(s,1H),7.68(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(s,2H)，MS(ESI)m/z:350.5[M+H]+.Anal.Calcd for C14H9Cl2N5O2:C,48.02；H,2.59；N,20.00.Found:C,48.21；H,2.48；N,19.87。
实施例10
在100mL反应瓶中加入7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1-丙炔基-吡啶并[3,2-b]吲哚30g(0.1mol)，CuI 1.5g和(VDMF：VCH3OH＝2:1)30mL，氮气保护，开始搅拌，再加入苯基叠氮15g(0.12mol)，升温到95℃，搅拌24h，降温，加入水200mL，乙酸乙酯300mL萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析(VCH3OH：VDCM＝1:20)，得36.5g，HPLC纯度为98％，收率为86％；1H NMR(400M,CDCl3):15.39(s,1H),12.51(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),4.28-4.27(m,2H)，MS(ESI)m/z:426.3[M+H]+.Anal.Calcd for C20H13Cl2N5O2:C,56.35；H,3.07；N,16.43.Found:C,56.19；H,3.15；N,16.37。
实施例11
抗肿瘤活性测试
收集生长期肺癌细胞A549，以MTS法测定一下化合物的抗癌活性，将细胞以适当浓度(每毫升4×104个细胞)加到96孔细胞培养板中(含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液)，培养24小时后，在37℃、体积浓度为5％的CO2条件下与不同浓度的化合物作用72小时，然后将MTS(最终质量浓度2mg/mL)和DMS(最终摩尔浓度30μM)的混合物直接加入含细胞的培养基中，继续置培养箱孵育4h。作用4h后，弃去上清液，每孔加入150μLDMSO，振荡，细胞存活率通过其对MTS作用的代谢物在酶联免疫监测仪490nm波长下的吸收率测定。
初步生物活性测试表明，该类化合物在肺癌细胞A549对癌细胞均有抑制作用。以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用，其特征在于该吲哚并吡啶酮类化合物的结构为：其中R为间甲酸甲酯基苯，间氟苯，氢基和苯基。
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、把3,5-二氯苯胺加入水和硫酸的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠的水溶液，进行重氮化反应得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有氢氧化钡的水溶液，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有丙酮酸乙酯的乙醇，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃发生胺醛缩合反应，过滤反应液，再用乙醚萃取滤液，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，浓缩后经正己烷和丙酮混合溶液重结晶得到乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸；
B、把乙基-2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸和多聚磷酸加入甲苯中，加热45℃，搅拌反应一段时间后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水，搅拌均匀后抽滤反应液，滤饼经正己烷重结晶得到4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
C、把苯胺加入到盐酸溶液中，置于0℃条件下，加入亚硝酸钠，保持温度不变搅拌均匀，然后把反应液倒入溶有4,6-二氯吲哚甲酸乙酯的N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钠溶液的混合溶液中，在0℃条件下继续搅拌反应一段时间后倒入水中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩反应液后经硅胶柱层析分离得到2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
D、在0℃条件下把2-苯重氮基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯加入饱和的HCl溶液中，搅拌均匀后加入金属锡，搅拌均匀后加热至85℃反应一段时间降至室温，过滤反应液，在0℃条件下缓慢滴加饱和的氨水，使pH达到7～8，有大量固体析出，向反应液中加入活性炭，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液分出有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析得到2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
E、将2-胺基-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，冷却至10℃，缓慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，再加入二氯甲烷稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得2-甲酰胺基乙酸乙酯-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯；
F、把2-甲酰胺基乙酸乙酯-4,6-二氯吲哚甲酸乙酯加入到THF中，再分批加入叔丁醇钾，反应温度控制在10～25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸乙酯；
G、在HCl溶液中分批加7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸乙酯，加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚；
H、把7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1H-吡啶并[3,2-b]吲哚加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氢氧化钡和溴丙炔，在120℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后用用稀硫酸调节有机相pH至3～4，过滤反应液，滤液分离有机相，浓缩后然后在丙酮和正己烷的混合液中重结晶得到7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1-丙炔基-吡啶并[3,2-b]吲哚；
I、在反应瓶中加入7,9-二氯-4-羟基-2-羰基-2,5-二氢-1-丙炔基-吡啶并[3,2-b]吲哚，碘化亚铜和N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液，氮气保护，开始搅拌，再加入叠氮化合物，升温到95℃，搅拌24h，降温，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，经硅胶柱层析分离得
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的正己烷与丙酮的体积比为2:1。
4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤H中所述的所述的丙酮与正己烷的体积比为3:1。
5.如权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110229152A (zh) * 2019-06-14 2019-09-13 中国药科大学 一种2-位双取代吲哚啉-3-酮类化合物及其不对称合成方法
CN111777613A (zh) * 2019-04-03 2020-10-16 中国药科大学 嘧啶二酮并吲哚和吡啶酮并吲哚类化合物的制备及用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015100282A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016183115A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
WO2017133681A1 (zh) * 2016-02-05 2017-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 溴区结构域蛋白抑制剂的三环类化合物及其制备、药物组合物和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015100282A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016183115A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
WO2017133681A1 (zh) * 2016-02-05 2017-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 溴区结构域蛋白抑制剂的三环类化合物及其制备、药物组合物和用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111777613A (zh) * 2019-04-03 2020-10-16 中国药科大学 嘧啶二酮并吲哚和吡啶酮并吲哚类化合物的制备及用途
CN110229152A (zh) * 2019-06-14 2019-09-13 中国药科大学 一种2-位双取代吲哚啉-3-酮类化合物及其不对称合成方法
CN110229152B (zh) * 2019-06-14 2020-06-23 中国药科大学 一种2-位双取代吲哚啉-3-酮类化合物及其不对称合成方法

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