JP6069783B2 - 水酸基保護化剤及び水酸基保護方法 - Google Patents

水酸基保護化剤及び水酸基保護方法 Download PDF

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Description

本発明は、安定で使い易い水酸基保護化剤に関するものであり、さらには、酸性条件下で水酸基を保護する水酸基保護方法に関する。
有機化合物の合成において、例えば水酸基が反応を阻害する場合、水酸基自身が反応する場合、糖等の水酸基による水溶性を下げ脂溶性にする場合等には、水酸基を保護する必要があり、種々の保護基が用いられている。保護基は、合成反応の際に邪魔になる官能基を一時的に不活性な構造に誘導（保護）し、反応後、脱離させて元に戻すための官能基である。
前記保護基としては、種々のものが知られているが、それらの中で、ベンジル基は、非常に安定で壊れ難いこと、パラジウム等の金属を用いた接触還元（水素添加）により簡単に除去できること、除去後はトルエンになるので脱保護された化合物の精製（ろ過及び蒸発）が容易であること等の理由から、非常に良く利用されている。
前記ベンジル基の導入方法としては、化１に示すようなウィリアムソン（Williamson）エーテル合成を利用した方法が知られているが、塩基性条件下で反応させることが必要であり、例えば塩基性で不安定化するかあるいは分解する官能基を分子内に含むアルコール類の保護には適用することができない。また、水酸基保護化剤（保護化剤）として使用されるハロゲン化ベンジルは、発がん性や催涙性があり、健康面等から好ましくない。
Figure 0006069783
ハロゲン化ベンジルを用いてベンジル化する反応では、銀塩を用いることも検討されており、例えば、化２に示すように、酸化銀（Ａｇ２Ｏ）を触媒として用いることで、塩基性条件でなくても水酸基をベンジル化して保護することができる。ただし、酸化銀が高価であり、コスト面での課題が大きい。
Figure 0006069783
一方、酸性条件下でのベンジル基の導入については、例えば化３に示すようなベンジルトリクロロアセトイミダードを用いた方法が提案されている。しかしながら、前記ベンジルトリクロロアセトイミダードは、加水分解を受け易く、熱や湿気に弱いことから取り扱いが面倒であり、しかも価格が高いという欠点を有する。
Figure 0006069783
このような状況から、酸性条件下で水酸基の保護を安定的に行うことが可能な方法が各方面で研究されており、例えば特許文献１では、アセタール型保護基による水酸基の保護が提案されている。特許文献１では、医薬や農薬等を製造する際に用いられるアセトニル試薬を保護化剤として用いており、弱酸性のような緩和な反応条件下で水酸基に保護基を収率良く導入できるとしている。
再公表ＷＯ２００５／０１４５０８号公報
しかしながら、特許文献１に記載される技術は、アセタール型保護基による水酸基の保護であり、前述のベンジル基による保護の利点が損なわれる可能性がある。すなわちアセタール構造は酸性条件下で容易に加水分解するため、水酸基保護試薬（水酸基保護化剤と同義）やこれによってアルコールを保護した誘導体類はいずれも酸に不安定と考えられる。一方、ベンジル基は酸性、塩基性いずれの条件でも安定なため、このような問題は生じない。また、使用する水酸基保護試薬が有するアリルハロゲン構造や、保護基導入後に生ずるα-ハロケトン類には、ハロゲン化ベンジルと同様、発がん性や催涙性あるいは毒性等が懸念される。
本発明は、このような従来の実情に鑑みて提案されたものであり、安定で使い易く、発がん性、毒性や催涙性等のない安価な水酸基保護化剤を提供することを目的とし、さらには、それを用いた水酸基保護方法を提供することを目的とする。また、本発明は、酸性条件下で水酸基を保護し得る水酸基保護化剤及び水酸基保護方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記目的を達成するために種々の研究を重ねてきた。その結果、２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンのような窒素を含む電子求引性の複素環に保護基が結合した化合物が、安定な化合物でありながら、酸性条件下で水酸基を保護し得ることを見出し、本発明を案出するに至った。
すなわち、本発明の水酸基保護化剤は、窒素を含む電子求引性の複素環に酸素原子、硫黄原子、窒素原子のいずれかを介して１つ以上の保護基が結合していることを特徴とする。また、本発明の水酸基保護方法は、水酸基を有する対象化合物に対し、酸性条件下、窒素を含む電子求引性の複素環に酸素原子、硫黄原子、窒素原子のいずれかを介して１つ以上の保護基が結合している水酸基保護化剤を作用させ、前記水酸基を前記保護基により保護することを特徴とする。
窒素を含む電子求引性の複素環に保護基が酸素原子、硫黄原子、窒素原子のいずれかを介して１つ以上結合している化合物では、複素環の電子求引性の効果により、酸性条件下で保護基と水酸基の反応が進み、不活性な構造の形成（すなわち水酸基の保護）が実現される。
本発明の水酸基保護化剤は、空気中でも安定な固体であり、原料も安価である。また、催涙性がなく、ハロゲンを構成元素として含んでいないので使用設備や廃液処理の問題が軽減され、さらに、発がん性のリスクが低減されることが期待される。さらに、複素環には１つ以上の保護基が結合することができ、例えば保護基を３つ有する化合物を用いれば、３つの保護基が全て利用可能となり、効率的な水酸基の保護が実現される。
また、本発明の水酸基保護化剤では、保護基は任意に選択することができ、例えば特許文献１記載の発明のようなアセタール型保護基に限定されることがなく、ベンジル化等による水酸基の保護が可能である。したがって、前記ベンジル化を例にすれば、前述のベンジル基の有する利点をそのまま活かすことが可能である。
本発明によれば、安定で使い易く、催涙性がなく、使用設備や廃液処理の問題が軽減され、さらに発がん性のリスクが低減されることが期待される安価な水酸基保護化剤を提供することが可能である。また、酸性条件下で水酸基を保護し得る水酸基保護化剤及び水酸基保護方法を提供することが可能である。
発明の実施の形態
以下、本発明を適用した水酸基保護化剤及び水酸基保護方法の実施形態について詳細に説明する。
先ず、本発明の水酸基保護化剤であるが、前述の通り、窒素を含む電子求引性の複素環に、保護基が酸素原子、硫黄原子、窒素原子のいずれかを介して１以上結合していることを特徴とするものである。
すなわち、前記水酸基保護化剤の構造は、下記化４に示すようなものである。
Figure 0006069783
 （ただし、式中、ＨＥＴは複素環を表し、Ｘは０、Ｓ、Ｎのいずれかを表す。Ｒは保護基であり、ｎは１〜３の整数である。）
ここで、窒素を含む電子求引性の複素環としては、窒素を含み、共役不飽和結合を有し、電子求引性を示す複素環であれば任意の構造のものを採用することができ、例えば６員環であってもよいし、５員環であってもよい。好ましくは、３つの窒素原子を含むトリアジン環や、２つの窒素原子を含むピリミジン環等を挙げることができ、３つの保護基の結合が可能であること等の理由から、トリアジン環が最も好適である。
一方、前記複素環に結合する保護基としては、水酸基を不活性化し得るものであればいかなるものであってもよく、ベンジル基や置換基を有するベンジル基、アリル基、３級アルキル基等を例示することができる。
前記保護基は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子のいずれかを介して前記窒素を含む複素環に結合していることが必要であり、例えば保護基がブチル基の場合、酸素原子等を介してブチル基が複素環に結合した構造となる。窒素原子の場合、アミノ基を介して保護基が複素環に連結された構造となる。
下記化５に、本発明の水酸基保護化剤の代表例である２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジンを示す。２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジンは、下記化５で表されるように、トリアジン環に３つのブチル基が酸素原子を介して結合した形となっている。
Figure 0006069783
なお、前記２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジンにおいて、トリアジン環に結合するｔ−ブトキシ基の数は、３つに限らず、１つまたは２つであっても良い。その場合、ｔ−ブトキシ基以外の任意の置換基が結合していても良い。さらに、ｔ−ブトキシ基は、酸素原子に結合した炭素原子に三つのメチル基が結合した構造であるが、このメチル基は任意の置換基であってもよく、また、その置換基の数や組み合わせも任意である。置換基の例としては、水素、ハロ基、メチル基、エチル基、プロピル以上の長さを持つ直鎖または分岐・環状アルキル基、ビニルまたは置換基を有するアルケニル基、エチニル基または置換基を有するアルキニル基、フェニル基または置換基を有するフェニル基、ナフチル基やピレニル基を含む多環式のアリール基、ピリジル基やチオフェニル基などを含む芳香族複素環基、メトキシ基やベンジルオキシ基などのアルキルオキシ基、アルキルチオ基などがあげられる。例えば、フェニル基三つで置換されれば、トリフェニルメチル基（トリチル基）である。フェニル基、メチル基、水素で置換されれば、１−フェネチル基である。メトキシ基、水素二つで置換されればメトキシメチル基（ＭＯＭ基）となる。フェニル基、水素二つで置換されればベンジル基となる。４−メトキシフェニル基、水素二つで置換されれば４−メトキシベンジル基となる。ビニル基、水素二つで置換されればアリル基となる。エチニル基、水素二つで置換されればプロパルギル基となる。このように、必要に応じて、任意の置換基が選択できる。
また、例えば保護基がベンジル基の場合、酸素原子等を介してベンジル基が複素環に結合した構造となる。前記複素環がトリアジン環であり、保護基がベンジル基である場合の水酸基保護化剤の一般式を化６に示す。安定性や脱保護の容易さ、脱保護後の精製の容易さ等の観点からは、保護基としてベンジル基が好ましい。
Figure 0006069783
 ［ただし、式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｙは任意の置換基を表す。Ｙが複数結合している場合、それらは同一の置換基であってもよいし、異なる置換基であってもよい。ｎは１〜３の整数であり、ｍ≦（３−ｎ）である。］
下記化７に、複素環がトリアジン環であり、保護基がベンジル基である水酸基保護化剤の代表例である２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンを示す。２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンは、下記化７で表されるように、トリアジン環に３つのベンジル基が酸素原子を介して結合した形となっている。
Figure 0006069783
なお、前記２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンにおいて、各フェニル基が任意の置換基を有していてもよい。また、トリアジン環に結合するベンジルオキシ基の数は、３つに限らず、１つまたは２つであっても良い。その場合、ベンジルオキシ基以外の任意の置換基が結合していても良い。
水酸基保護化剤としては、前記化合物に限らず、下記の化８で表される２，４，６−トリス（４−メトキシベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン、化９で表される２，４，６−トリス（プロパルギルオキシ）−１，３，５−トリアジン、化１０で表される２，４，６−トリス（アリルオキシ）−１，３，５−トリアジン等も使用可能である。
Figure 0006069783
Figure 0006069783
Figure 0006069783
前述の水酸基保護化剤を用いて、合成反応の際に邪魔になる水酸基を保護し不活性化するが、この時の条件としては酸性条件である。酸性条件下で水酸基を有する対象化合物と前記水酸基保護化剤を反応させればよい。酸触媒としては、任意のものが使用可能であるが、トリフルオロメタンスルホン酸等が好適である。前記２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジンを水酸基保護化剤として用いた場合の反応式を化１１に、前記２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンを水酸基保護化剤として用いた場合の反応式を化１２にそれぞれ示す。
Figure 0006069783
Figure 0006069783
前記反応は、溶媒中で行われるが、溶媒としては、水酸基や水酸基保護化剤、酸触媒等に対して不活性な非水系溶媒を用いればよく、例えばジオキサン等が使用可能である。また、反応に際しては、混入する水を除去することが好ましく、例えばモレキュラーシーブ等の脱水剤を共存させることが好ましい。
反応に際しては、水酸基と保護基の比率が１：１となるように対象化合物と水酸基保護化剤を仕込めば良く、例えば前記２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジンや２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンを水酸基保護化剤として用いた場合には、水酸基を１つ有する対象化合物３モルに対して、２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジンや２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンを１モル仕込めば良いことになる。勿論、保護基の比率が過剰になっても問題はない。
なお、本発明において、保護対象である水酸基は、いわゆる水酸基の他、例えばカルボキシル基の水酸基部分等も含む概念である。
以上のように、本発明の水酸基保護化剤は、安定性に優れ、取り扱いが容易で、発がん性や催涙性等もなく、実用性に優れたものということができる。また、本発明の水酸基保護化剤によれば、酸性条件下で保護基を導入することができ、例えば塩基に不安定な対象化合物の保護等にも適用することが可能である。
以下、本発明を適用した具体的な実施例について、実験結果を基に説明する。
２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンを用いた水酸基保護
水酸基を有する保護対象化合物として下記化１３で表されるジエチレングリコールモノメチルエーテル（対象化合物１）を用い、２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンによる水酸基保護を試みた。なお、２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンは、文献記載の方法で合成可能である（文献： K. Srinivas, S. Sitha, V. J.Rao, K. Bhanuprakash, K. Ravikumar, J. Mater. Chem. 2006, 16, 496-504）
Figure 0006069783
反応は次のようにして行った。すなわち、試験管に活性化した粉末のモレキュラーシーブ５Ａ（６２．５ｍｇ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル５８．９μＬ（０．５００ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジン（ＴＢｎＯ−Ｔ）６９．９ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）１５．４μＬ（０．１７５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン２．５０ｍＬを加え、室温、窒素雰囲気下、１６０分間反応させた。
反応終了後、炭酸水素ナトリウムを加えて３０分間攪拌し、１，４−ジオキサンを留去した。残さに酢酸エチル１０ｍＬを加え、セライトろ過を行った後、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、ジエチレングリコールベンジルメチルエーテル１０３ｍｇ（収率９８％）を得た。
以上の方法に準じて、反応条件Ａ（ＴＢｎＯ−Ｔ＝０．６０ｅｑ、ＴｆＯＨ＝０．２０ｅｑ）及び反応条件Ｂ（ＴＢｎＯ−Ｔ＝０．３５ｅｑ、ＴｆＯＨ＝０．３５ｅｑ）で、ジエチレングリコールモノメチルエーテルの水酸基の保護を行った。反応条件Ａと反応条件ＢでＴＢｎＯ−ＴとＴｆＯＨの比率を変えたのは、酸が触媒量で機能するかどうかを評価するためである。いずれの条件でも高い収率でジエチレングリコールベンジルメチルエーテルが得られた。特に後者の条件では、副反応が抑えられ、２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンを構成する３つのベンジル基が全て有効に利用されていることが示された。
さらに、他の水酸基を有する対象化合物２〜６についても、同様の方法で水酸基の保護を試みた。対象化合物は表１に示す通りである。表１には、各条件での収率も併せて示している。なお、表１に示す対象化合物のうち、Ｎｏ３の化合物の場合については、反応条件ＢをＴＢｎＯ−Ｔ＝０．４０ｅｑ、ＴｆＯＨ＝０．４０ｅｑにしても収率良く保護基を導入できた（収率９４％）。
Figure 0006069783
いずれの対象化合物についても、高い収率でベンジル化された化合物が得られており、２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンが水酸基保護化剤として有用であることが確認された。
水酸基保護化剤の合成例１
塩化シアヌル及びクロロジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）または２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンを原料として、水酸基保護化剤１〜５を合成した。合成経路は下記化１４に示す通りである。
Figure 0006069783
先ず、水酸基保護化剤３の合成方法を説明すると、試験管に活性化したモレキュラーシーブ４Ａ、ベンジルアルコール５４．１μＬ（０．５２５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン一水和物１１８．９ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１．００ｍＬ、塩化シアヌル９２．２ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）を加えて０度、窒素雰囲気下で５時間反応させた。反応終了後、沈殿をろ過し、ろ液に酢酸エチル２０ｍＬを加え、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５ｍＬの水、１０ｍＬの１Ｎ塩酸、５ｍＬの水、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、酢酸エチルを留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製したところ、６−ベンジルオキシ−２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを５８．９ｍｇ（収率４６％）得た。
次に、３０ｍＬの茄子型フラスコに６−ベンジルオキシ−２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン８９６．２ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２．００ｍＬ、フェノール３６５．０ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン０．７３８ｍＬ（４．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５．７０ｍＬを加えて０度、窒素雰囲気下で６時間反応させた。反応終了後、ジクロロメタン２０ｍＬを加え、２０ｍＬの１Ｎ塩酸、２０ｍＬの１Ｎ塩酸、２０ｍＬの水、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジクロロメタンを留去し、残さをヘキサン−クロロホルム溶液から再結晶させたところ、６−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−フェノキシ−１，３，５−トリアジンを１０３３．２ｍｇ（収率９４％）得た。
次に、水酸基保護化剤２の合成方法について説明すると、３０ｍＬの茄子型フラスコに６−ベンジルオキシ−２−クロロ−４‐フェノキシ−１，３，５−トリアジン４７０．６ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３．００ｍＬ、フェノール１７８．８ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９０ｍＬ（１．９０ｍｍｏｌ）を加えて０度、窒素雰囲気下で４時間反応させた。反応終了後、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、２０ｍＬの１Ｎ塩酸、２０ｍＬの１Ｎ塩酸、２０ｍＬの水、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジクロロメタンを留去し、６−ベンジルオキシ−２，４−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジンを５４８．５ｍｇ（収率９９％）得た。
さらに、水酸基保護化剤５の合成方法について説明すると、１０ｍＬの茄子型フラスコに２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジン５９９．２ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）、トルエン５．００ｍＬ、ヨウ素３８，８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えて加熱環流し、３１時間反応させた。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、５ｍＬの１Ｎ重曹水、５ｍＬの１Ｎ塩酸、５ｍＬの水、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製したところ、１，３−ジベンジル−６−（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを１２６．２ｍｇ（収率２１％）得た。
合成した水酸基保護化剤１〜５による水酸基の保護
水酸基を有する対象化合物として対象化合物２を用い、２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンによる水酸基保護に準じて、水酸基の保護を行った。ただし、反応条件としては、水酸基保護化剤＝１．２ｅｑ、ＴｆＯＨ＝０．２ｅｑとした。また、溶剤にはジクロロメタンを用いた。水酸基保護化剤５に関しては、水酸基保護化剤＝０．３５ｅｑ、ＴｆＯＨ＝０．３５ｅｑとした。また、溶剤には１，４−ジオキサンを用いた。結果を表２に示す。
Figure 0006069783
表２から明らかな通り、収率は低いものの、いずれの水酸基保護化剤を用いた場合にも、酸性条件下で水酸基の保護が可能であることが実証された。
水酸基保護化剤の合成例２
塩化シアヌルを原料として、水酸基保護化剤６，７，８を合成した。これら水酸基保護化剤は下記文献記載の方法を参考に合成することができ、合成経路は下記化１５に示す通りである。また、水酸基保護化剤９であるアリル化剤（２，４，６−トリス（アリルオキシ）−１，３，５−トリアジン，Tri-AllylOT）は、東京化成工業株式会社（ＴＣＩ，製品コード：Ｔ０３３３）より購入した。
（文献：K. Srinivas, S. Sitha, V. J. Rao, K.
Bhanuprakash, K. Ravikumar, J. Mater.Chem.2006,16,496-504）
Figure 0006069783
先ず、水酸基保護化剤６の合成方法を説明すると、１Ｌ三口ナスフラスコに、６０％水素化ナトリウム８．６４ｇ（２１６ｍｍｏｌ）を入れ、ＴＨＦ３６０ｍＬに窒素雰囲気下で懸濁させた。０℃に冷却し、ｐ−アニシルアルコール２４．４ｍＬ（１９８ｍｍｏｌ）を滴下したのちに、室温まで昇温して５０分撹拌した。０℃に冷却し、塩化シアヌル１１．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を３０分かけて滴下した。ＴＨＦ２０ｍＬを用いて洗いこみを行い、室温まで昇温したのちにさらに３時間反応させた。反応終了後、氷冷水２．４Ｌに反応液を加え、生じた沈殿をろ取した。ろ取した固体を水２００ｍＬで二回、ヘキサン１００ｍＬで二回、水２００ｍＬで一回洗浄した。この固体を塩化メチレンに溶かし、セライト濾過を行った後に、溶媒を留去した。塩化メチレン２５ｍＬ、メタノール７５ｍＬから再結晶し、２，４，６−トリス（４−メトキシベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジンを２９．４ｇ（収率８９％）得た。
次に、水酸基保護化剤７の合成方法を説明すると、５００ｍＬナスフラスコに、６０％水素化ナトリウム４．３２ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を入れ、ＴＨＦ１８０ｍＬに窒素雰囲気下で懸濁させた。０℃に冷却し、ｔ−ブチルアルコール９．４ｍＬ（９９ｍｍｏｌ）を滴下したのちに、室温まで昇温して１時間撹拌した。０℃に冷却し、塩化シアヌル５．５３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を３分かけて滴下した。室温まで昇温したのちにさらに１．５時間反応させた。反応終了後、氷冷水２．４Ｌに反応液を加え、生じた沈殿をろ取した。ろ取した固体をアセトンで溶解させ、溶媒を留去した。この固体を酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジンを１．３８ｇ（収率１７％）得た。
さらに、水酸基保護化剤８の合成方法を説明すると、２００ｍＬナスフラスコに、６０％水素化ナトリウム１．４４ｇ（３６ｍｍｏｌ）を入れ、ＴＨＦ６０ｍＬに窒素雰囲気下で懸濁させた。０℃に冷却し、プロパルギルアルコール１．９ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を滴下したのちに、室温まで昇温して６０分撹拌した。０℃に冷却し、塩化シアヌル１．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を３分かけて滴下した。室温まで昇温したのちに１時間反応させた。反応終了後、氷冷水８００ｍＬに反応液を加え、生じた沈殿をろ取した。ろ取した固体をアセトンで溶解させ、溶媒を留去した。この固体を酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、２，４，６−トリス（プロパルギルオキシ）−１，３，５−トリアジンを１．３８ｇ（収率５７％）得た。
２，４，６−トリス（４−メトキシベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン（水酸基保護化剤６）を用いた水酸基保護
水酸基を有する保護対象化合物として下記化１６で表される２−トリメチルシリルエタノールを用い、２，４，６−トリス（４−メトキシベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジンによる水酸基保護を試みた。
Figure 0006069783
反応は次のようにして行った。すなわち、試験管に２−トリメチルシリルエタノール１４２μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル１．５０ｍＬに溶解させた。窒素雰囲気下、室温で２，４，６−トリス（４−メトキシベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン１９５．８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２．２ｍＬに溶かしたものの滴下を開始し、その直後、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）の酢酸エチル溶液（１００ｍＭ）を３０μＬ加えた。滴下は１０分かけて行い、滴下終了後、５分間反応させた。
反応終了後、５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５ｍＬの水で洗浄し、これらの水相を酢酸エチル５ｍＬで再抽出し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、酢酸エチルを留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製したところ、２−トリメチルシリル−１−（４−メトキシベンジルオキシ）エタンを１９８．３ｍｇ（収率８３％）得た。
以上の方法に準じて、表３に示した様々な反応条件１〜１３で、化１７で表される３−フェニル−１−プロパノールの水酸基の保護を行った。
Figure 0006069783
Figure 0006069783
１，４−ジオキサンを溶媒に、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（１mol％）を酸触媒に用いて反応を行うと、室温、５分で反応は終了し、収率９１％で目的物を得ることができた（反応条件１）。混入する水を除去する目的でモレキュラーシーブス５Ａを添加することで、収率が向上した（反応条件２）。酸触媒であるＴｆＯＨは０．１ｍｏｌ％まで減らしても反応は進行した（反応条件３）。溶媒を塩化メチレンに変更すると収率は減少したが（反応条件４）、ジエチルエーテルを共溶媒として加えると収率は上昇した（反応条件５）。そのほか、エステル系溶媒である酢酸エチル（反応条件６）、芳香族溶媒であるトルエン（反応条件８）、エーテル系溶媒である１，２−ジメトキシエタン（反応条件９）を用いても収率よく目的物を得られたことから、使用する溶媒の適用範囲が広く、目的に応じて溶媒を変更することが可能である。
酸触媒は、ＴｆＯＨよりも弱いプロトン酸であるＣＳＡ（反応条件９）や硫酸（反応条件１０）、ルイス酸であるＳｃ（ＯＴｆ）３（反応条件１１）やＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（反応条件７，８，１２）も使用可能であった。また、反応温度は０℃でも進行させることができた（反応条件１３）。
２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジン（水酸基保護化剤７）を用いた水酸基保護
水酸基を有する保護対象化合物として化１７で表される３−フェニル−１−プロパノールを用い、２，４，６−トリス（ｔ−ブトキシ）−１，３，５−トリアジンによる水酸基保護を試みた。
試験管に３−フェニル−１−プロパノール４０．９μＬ（０．３００ｍｍｏｌ）、２，４，６‐トリス（ｔ−ブトキシ）‐１，３，５‐トリアジン３５．７ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）を加え１，４−ジオキサン１．５０ｍＬに溶解させた。窒素雰囲気下、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）５．３μＬ（０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間反応させた。
反応終了後、トリエチルアミンを加えてから１，４−ジオキサンを留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、３−フェニル−１−ｔ−ブトキシプロパン７．７ｍｇ（収率１３％）を得た。
２，４，６−トリス（プロパルギルオキシ）−１，３，５−トリアジン（水酸基保護化剤８）を用いた水酸基保護
水酸基を有する保護対象化合物として化１７で表される３−フェニル−１−プロパノールを用い、２，４，６−トリス（プロパルギルオキシ）−１，３，５−トリアジンによる水酸基保護を試みた。
試験管に３−フェニル−１−プロパノール４０．９μＬ（０．３００ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリス（プロパルギルオキシ）−１，３，５−トリアジン２９．２ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）を加え１，４−ジオキサン１．５０ｍＬに溶解させた。窒素雰囲気下、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）５．３μＬ（０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間反応させたのちに６０℃で１８時間反応させた。
反応終了後、トリエチルアミンを加えてから１，４−ジオキサンを留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、３−フェニル−１−プロパルギルオキシプロパン４．８ｍｇ（収率９％）を得た。
２，４，６−トリス（アリルオキシ）−１，３，５−トリアジン（水酸基保護化剤９）を用いた水酸基保護
水酸基を有する保護対象化合物として化１７で表される３−フェニル−１−プロパノールを用い、２，４，６−トリス（アリルオキシ）−１，３，５−トリアジンによる水酸基保護を試みた。
試験管に３−フェニル−１−プロパノール４０．９μＬ（０．３００ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリス（アリルオキシ）−１，３，５−トリアジン２９．９ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）を加え１，４−ジオキサン１．５０ｍＬに溶解させた。窒素雰囲気下、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）５．３μＬ（０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間反応させたのちに６０℃で２時間反応させた。
反応終了後、トリエチルアミンを加えてから１，４−ジオキサンを留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、３−フェニル−１−アリルオキシプロパン２０．６ｍｇ（収率３９％）を得た。
カルボン酸のエステル化反応
水酸基を有する保護対象化合物としてカルボン酸を用い、２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンによるエステル化を試みた。反応式を化１８に示す。
Figure 0006069783
試験管に３−フェニルプロピオン酸４５．１ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジン４１．９ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、１，４−ジオキサン１．５０ｍＬに溶解させた。窒素雰囲気下、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）９．２μＬ加え、８０分間反応させた。２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジン１２．０ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を追加し、４０分間反応させた。
反応終了後、トリエチルアミンを加えてから１，４−ジオキサンを留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル５０．１ｍｇ（収率６９％）を得た。

Claims (8)

  1. トリアジン環に酸素原子を介して１以上のベンジル基、置換ベンジル基、アリル基または３級アルキル基である保護基が結合していることを特徴とする水酸基保護化剤。
  2. 化２で表される構造を有することを特徴とする請求項１記載の水酸基保護化剤。
    Figure 0006069783
     ［ただし、式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｙは任意の置換基を表す。ｎは１〜３の整数であり、ｍ≦（３−ｎ）である。］
  3. 下記化３で表される２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンであることを特徴とする請求項１記載の水酸基保護化剤。
    Figure 0006069783
  4. 化４、化５、化６または化７で表される構造を有することを特徴とする水酸基保護化剤。
    Figure 0006069783
    Figure 0006069783
    Figure 0006069783
    Figure 0006069783
  5. 水酸基を有する対象化合物に対し、酸性条件下、トリアジン環に酸素原子を介して１以上のベンジル基、置換ベンジル基、アリル基または３級アルキル基である保護基が結合している水酸基保護化剤を作用させ、前記水酸基を前記保護基により保護することを特徴とする水酸基保護方法。
  6. 水酸基保護化剤が下記化９で表される化合物であることを特徴とする請求項５記載の水酸基保護方法。
    Figure 0006069783
     ［ただし、式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｙは任意の置換基を表す。ｎは１〜３の整数であり、ｍ≦（３−ｎ）である。］
  7. 前記水酸基保護化剤が下記化１０で表される２，４，６−トリベンジルオキシ−１，３，５−トリアジンであることを特徴とする請求項５記載の水酸基保護方法。
    Figure 0006069783
  8. 水酸基を有する対象化合物に対し、酸性条件下、トリアジン環に酸素原子を介して１以上の保護基が結合している化１１、化１２、化１３または化１４の構造を有する水酸基保護化剤を作用させ、前記水酸基を前記保護基により保護することを特徴とする水酸基保護方法。
    Figure 0006069783
    Figure 0006069783
    Figure 0006069783
    Figure 0006069783
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