JPS6178749A - ５′−フルオロ−２′−ヒドロキシフエノン誘導体及びその製造法 - Google Patents
５′−フルオロ−２′−ヒドロキシフエノン誘導体及びその製造法Info
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- JPS6178749A JPS6178749A JP20087384A JP20087384A JPS6178749A JP S6178749 A JPS6178749 A JP S6178749A JP 20087384 A JP20087384 A JP 20087384A JP 20087384 A JP20087384 A JP 20087384A JP S6178749 A JPS6178749 A JP S6178749A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、式（Ｉ）
（式中、ＲはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＩＣＨＣＨ２−
及びＨ９ ＣＨｇ＝ＣＨ−よりなる群より選ばれた官能基を表わす
） ノン誘導体及びその製造法に関する。
及びＨ９ ＣＨｇ＝ＣＨ−よりなる群より選ばれた官能基を表わす
） ノン誘導体及びその製造法に関する。
本発明によれば、４−フルオロアニソールト酸塩化物Ｒ
ＣＯ（Ｊ’ （式中、ＲハｃｇｃＨｚｃＨ２−。
ＣＯ（Ｊ’ （式中、ＲハｃｇｃＨｚｃＨ２−。
ＣＪ？ＣＨＣＨ２−及びＣＨ２＝ ＣＨ−よりなる群よ
り選Ｈｇ ばれた官能基を表わす）をフリーデル−クラフッ（Ｆｒ
１ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ ） アシル化反応させ
ることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
り選Ｈｇ ばれた官能基を表わす）をフリーデル−クラフッ（Ｆｒ
１ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ ） アシル化反応させ
ることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
本発明化合物（Ｉ）は、これまで報告例のない文献未記
載の新規化合物であり、糖尿病の新規治療薬として期待
されている（Ｓ）−６−フルオロ−スピロ二〔クロマン
−４，４−イミダゾリジン）−２，５−ジオ７［ＵＳＡ
Ｎ：ソルビニル（５ｏｒｂｉｎｉｌ ） ］（米国特許
第４１１７２８０号、同第４１８０７１４号）、あるい
は（２Ｒ，４Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，４−イミダゾリ（特願昭５５−９８
６９５号、同６５−６０８４号、同５７−６０８５号） の製造中間体として有用な化合物である。
載の新規化合物であり、糖尿病の新規治療薬として期待
されている（Ｓ）−６−フルオロ−スピロ二〔クロマン
−４，４−イミダゾリジン）−２，５−ジオ７［ＵＳＡ
Ｎ：ソルビニル（５ｏｒｂｉｎｉｌ ） ］（米国特許
第４１１７２８０号、同第４１８０７１４号）、あるい
は（２Ｒ，４Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，４−イミダゾリ（特願昭５５−９８
６９５号、同６５−６０８４号、同５７−６０８５号） の製造中間体として有用な化合物である。
以下に本発明を具体的に説明する。
（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明化
合物（Ｉ） （式中、ＲはＣＪＣＨ２ＣＨ２−、ＣＩＣＨＣＨ２−及
びＨｓ ＣＨ２＝ ＣＨ−よりなる群より選ばれた官能基を表わ
す） の合成においては、一般に４−フルオロフェノールと、
導入するアシル基に対応する酸塩化物０１）Ｒｃｏｃｌ
ｌ Ｑｌ） （式中、Ｒは前記に同じン とのＦｒ１ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ アシル化反応
を利用する方法が考えられる。しかしながら、この場合
には４−フルオロフェノールの酸素原子上へのアシル化
が先行しやすく、満足すべき結果が得られない。この酸
素原子上へのアシル化を防ぐためには、４−フルオロフ
ェノールのヒドロキシル基を適当なアルキル基で保護し
てお（必要があり、この場合、経済性、操作性を考慮す
れば、アルキル基としてはメチル基が好ましい（このメ
チル基による保護は、たとえば硫酸ジメチルを用いて簡
便かつ効率的に行なうことができる〕。
合物（Ｉ） （式中、ＲはＣＪＣＨ２ＣＨ２−、ＣＩＣＨＣＨ２−及
びＨｓ ＣＨ２＝ ＣＨ−よりなる群より選ばれた官能基を表わ
す） の合成においては、一般に４−フルオロフェノールと、
導入するアシル基に対応する酸塩化物０１）Ｒｃｏｃｌ
ｌ Ｑｌ） （式中、Ｒは前記に同じン とのＦｒ１ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ アシル化反応
を利用する方法が考えられる。しかしながら、この場合
には４−フルオロフェノールの酸素原子上へのアシル化
が先行しやすく、満足すべき結果が得られない。この酸
素原子上へのアシル化を防ぐためには、４−フルオロフ
ェノールのヒドロキシル基を適当なアルキル基で保護し
てお（必要があり、この場合、経済性、操作性を考慮す
れば、アルキル基としてはメチル基が好ましい（このメ
チル基による保護は、たとえば硫酸ジメチルを用いて簡
便かつ効率的に行なうことができる〕。
４−フルオロアニソールと酸塩化物ＱＩ）のＦｒ１ｅｄ
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応の好ましい反応条件は
、使用する酸塩化物により一律に規定できないが、一般
に以下の通り述べることができる。
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応の好ましい反応条件は
、使用する酸塩化物により一律に規定できないが、一般
に以下の通り述べることができる。
溶媒は、二硫化炭素、ニトロベンゼンなど通常のＦｒ１
ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ 反応に使用される溶媒を
挙げることができる。縮合剤としては、塩化アルミニウ
ム粉末が適当であり、その使用量は４−フルオロアニソ
ールに対して等モル量以上必要とされるが、１．５倍モ
ル量程度が好ましい。また、本反応において４−フルオ
ロアニソールが完全に消費されるように、酸塩化物は４
−フルオロアニソールに対して１．１倍モル量以上使用
する。反応温度は室温で充分であるが、反応が開始しに
くい場合は少し加温すると良い。反応温度を高めれば反
応時間が短縮できるのはもちろんであるが、たとえば二
硫化炭素を溶媒とした場合、還流温度では０．６〜８時
間で反応が完結する。反応終了後はアルミニウム錯塩の
分解等、通常の処理操作を行なえば収量良＜ Ｆｒ１ｅ
ｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ アシル化生成物が得られる
が、このものは、本反応中、保護基であるメチル基が水
素に置換した６−フルオロ−２−ヒドロキシフェノン誘
導体であり、結果的には４−フルオロフェノールと酸塩
化物の縮合生成物と見なされる。
ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ 反応に使用される溶媒を
挙げることができる。縮合剤としては、塩化アルミニウ
ム粉末が適当であり、その使用量は４−フルオロアニソ
ールに対して等モル量以上必要とされるが、１．５倍モ
ル量程度が好ましい。また、本反応において４−フルオ
ロアニソールが完全に消費されるように、酸塩化物は４
−フルオロアニソールに対して１．１倍モル量以上使用
する。反応温度は室温で充分であるが、反応が開始しに
くい場合は少し加温すると良い。反応温度を高めれば反
応時間が短縮できるのはもちろんであるが、たとえば二
硫化炭素を溶媒とした場合、還流温度では０．６〜８時
間で反応が完結する。反応終了後はアルミニウム錯塩の
分解等、通常の処理操作を行なえば収量良＜ Ｆｒ１ｅ
ｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ アシル化生成物が得られる
が、このものは、本反応中、保護基であるメチル基が水
素に置換した６−フルオロ−２−ヒドロキシフェノン誘
導体であり、結果的には４−フルオロフェノールと酸塩
化物の縮合生成物と見なされる。
また、本発明方法を４−フルオロアニソールとクロトニ
ルクロリドとの縮合に適用すれば、６−フルオロ−２−
ヒドロキシクロトノフェノン（マ）Ｉ を従来法［Ｊ、 Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、 、 ８７ 。
ルクロリドとの縮合に適用すれば、６−フルオロ−２−
ヒドロキシクロトノフェノン（マ）Ｉ を従来法［Ｊ、 Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、 、 ８７ 。
６８７（１９６０）］より極めて簡便かつ効率的に得る
ことができる。
ことができる。
以下に実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はも
とよりこれに限定されるものではない。
とよりこれに限定されるものではない。
実施例１
４−フルオロアニソール７．０ＯＦ、塩化アルミニウム
粉末１１．１ノ及び二硫化炭素３８πｌの混合液に、撹
拌しつつ３−クロロプロピオニルクロリドｓ、ｏｏｙを
加えた後、４０分間還流した。冷浸、適量の水、濃塩酸
を加えてアルミニウム錯塩を分解後、エーテルで抽出し
た。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中
和後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。エー
テルを留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結晶
し純プロピオフェノン８．１５Ｆを得た（収率７２％）
。
粉末１１．１ノ及び二硫化炭素３８πｌの混合液に、撹
拌しつつ３−クロロプロピオニルクロリドｓ、ｏｏｙを
加えた後、４０分間還流した。冷浸、適量の水、濃塩酸
を加えてアルミニウム錯塩を分解後、エーテルで抽出し
た。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中
和後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。エー
テルを留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結晶
し純プロピオフェノン８．１５Ｆを得た（収率７２％）
。
ｍｐ ６５．５〜６７℃
ＩＲ（ｃｍ−１）８０７０，１６４０，１４８０゜１２
８０．１２４０，１１６０ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ 、δ）１１．８０（ｓ、ＩＨ
）。
８０．１２４０，１１６０ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ 、δ）１１．８０（ｓ、ＩＨ
）。
７．４７〜６．７７ （ｍ、 ８Ｈ） 、 ｆ３．９０
（ｔ、２Ｈ）、８．４８（ｔ、２Ｈ） 元素分析値 ＣｅＨａＣＩＦＯｇとして計算値： Ｃ５Ｂ、８５％ 、 Ｈ８，９８％ 実測値： Ｃ５８゜８０％ 、 Ｈ４，０４％実施例
２ ４−フルオロアニソール５．０ Ｏｆ、 塩化アルミニ
ウム粉末７．９８１及び二硫化炭素２４ｍ１の混合液に
、撹拌しつつアクリリルクロリド４．０Ｏｆを加えた後
、室温で約１０時間撹拌した。ついで、−ヒドロキシア
クリロフェノンと８−クロロ−６−フルオロ−２−ヒド
ロキシプロピオフェノンの８対１の混合物（ＩＨ−Ｎｌ
ｉＲによる分析）を２．１９１ｍだ。この混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにより展開し、エーテル
−石油エーテル（１対４９）溶出分から１．８６ｙの５
−フルオロ−２−ヒドロキシアクリロフェノンを得た。
（ｔ、２Ｈ）、８．４８（ｔ、２Ｈ） 元素分析値 ＣｅＨａＣＩＦＯｇとして計算値： Ｃ５Ｂ、８５％ 、 Ｈ８，９８％ 実測値： Ｃ５８゜８０％ 、 Ｈ４，０４％実施例
２ ４−フルオロアニソール５．０ Ｏｆ、 塩化アルミニ
ウム粉末７．９８１及び二硫化炭素２４ｍ１の混合液に
、撹拌しつつアクリリルクロリド４．０Ｏｆを加えた後
、室温で約１０時間撹拌した。ついで、−ヒドロキシア
クリロフェノンと８−クロロ−６−フルオロ−２−ヒド
ロキシプロピオフェノンの８対１の混合物（ＩＨ−Ｎｌ
ｉＲによる分析）を２．１９１ｍだ。この混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにより展開し、エーテル
−石油エーテル（１対４９）溶出分から１．８６ｙの５
−フルオロ−２−ヒドロキシアクリロフェノンを得た。
ｍｐ ７８〜７４℃
ＩＲ（ｃｍ ） １６５０，１５９０，１４８５゜
１４２５．１８００．１２５０ 。
１４２５．１８００．１２５０ 。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＬ＋、δ）１２．２８（ｓ、ＩＨ
）。
）。
７．６８〜６．８８ （ｍ、 ４Ｈ） 、 ６．５５（
ｄｄ、ＩＨ）、６ＪＯ（ｄｄ、ＩＨ）元素分析値 Ｃ９Ｈ７ＦＯ２として計算値： Ｃ６５，０６％ 、 Ｈ４，２５％ 実測値 Ｃ６５，００％ 、 Ｈ４，８２％実施例８ ４−フルオロアニソール７．０Ｏｆ、塩化アルミニウム
粉末１１．１Ｆ及び二硫化炭素８８ｘｔの混合液に、撹
拌しつつ８−クロロブチリルクロリド９．０（ｌを加え
た後、２時間還流した。ついで、実施例１と同様の処理
を行ない純粋な８−クロロ９．０８Ｆを得た（収率７５
％）。
ｄｄ、ＩＨ）、６ＪＯ（ｄｄ、ＩＨ）元素分析値 Ｃ９Ｈ７ＦＯ２として計算値： Ｃ６５，０６％ 、 Ｈ４，２５％ 実測値 Ｃ６５，００％ 、 Ｈ４，８２％実施例８ ４−フルオロアニソール７．０Ｏｆ、塩化アルミニウム
粉末１１．１Ｆ及び二硫化炭素８８ｘｔの混合液に、撹
拌しつつ８−クロロブチリルクロリド９．０（ｌを加え
た後、２時間還流した。ついで、実施例１と同様の処理
を行ない純粋な８−クロロ９．０８Ｆを得た（収率７５
％）。
ｍｐ ５８．５〜５９．５℃
ＩＲ（ｃｍ ） ３０７５，１６５０，１６８ｏ。
１４８０．１２６５，１１７０
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ６ａ、ａ） １１．９０（ｓ、ＬＨ
）。
）。
７．４７〜６．７８ （ｍ、 ８Ｈ） 、 ４．５７（
ｔｑ、ＬＨ）、８．８５（ｄｄＸ２，２Ｈ）。
ｔｑ、ＬＨ）、８．８５（ｄｄＸ２，２Ｈ）。
１．６８（ｄ、２Ｈ）
元素分析値
Ｃ１ｏＨ１ｏ ＣＡ’ＦＯ２として計算値：Ｃ，５５，
４４％ 、 Ｈ４，６５％実測値： Ｃ５５ＪＯ％
、 Ｈ４，７２％実施例４ ４−フルオロアニソール’ｒ、ｏｏｙ、塩化アルミニウ
ム、粉末１１．１Ｆ及び二硫化炭素８８ｙｔｌの混合液
に、匝拌しつつクロトニルクロリド６．７Ｏｆを加えた
後２時間還流した。ついで、実施例１と同口キシクロト
ノフェノン５．５（ｌを得た（収率５５％）。
４４％ 、 Ｈ４，６５％実測値： Ｃ５５ＪＯ％
、 Ｈ４，７２％実施例４ ４−フルオロアニソール’ｒ、ｏｏｙ、塩化アルミニウ
ム、粉末１１．１Ｆ及び二硫化炭素８８ｙｔｌの混合液
に、匝拌しつつクロトニルクロリド６．７Ｏｆを加えた
後２時間還流した。ついで、実施例１と同口キシクロト
ノフェノン５．５（ｌを得た（収率５５％）。
ｍｐ ７５．５〜７７℃
ＩＲ（ｃｍ ） ８０７５，１６５５，１５８５゜
１４８０．１２７０，１２１０゜ １ ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ８ 、δ）１２．４５（Ｓ、Ｉ
Ｈ）。
１４８０．１２７０，１２１０゜ １ ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ８ 、δ）１２．４５（Ｓ、Ｉ
Ｈ）。
７．５８〜６．７８ （ｍ、 ５Ｈ） 、 ２．０７（
ｄ、８Ｈ） 元素分析値
ｄ、８Ｈ） 元素分析値
Claims (2)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲはＣｌＣＨ＿２ＣＨ−、▲数式、化学式、表
等があります▼及びＣＨ＿２＝ＣＨ−よりなる群より選
ばれた官能基を表わす） で表わされる５−フルオロ−２−ヒドロキシフェノン誘
導体。 - （２）４−フルオロアニソールに、式（II）ＲＣＯＣｌ
（II） （式中、ＲはＣｌＣＨ＿２ＣＨ＿２−、▲数式、化学式
、表等があります▼及びＣＨ＿２＝ＣＨ−よりなる群よ
り選ばれた官能基を表わす） で表わされる酸塩化物を作用させることを特徴とする、
式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは上記に同じ） で表わされる５−フルオロ−２−ヒドロキシフェノン誘
導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20087384A JPS6178749A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ５′−フルオロ−２′−ヒドロキシフエノン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20087384A JPS6178749A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ５′−フルオロ−２′−ヒドロキシフエノン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178749A true JPS6178749A (ja) | 1986-04-22 |
Family
ID=16431652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20087384A Pending JPS6178749A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ５′−フルオロ−２′−ヒドロキシフエノン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6178749A (ja) |
-
1984
- 1984-09-26 JP JP20087384A patent/JPS6178749A/ja active Pending
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