CZ307277B6 - Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu - Google Patents
Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307277B6 CZ307277B6 CZ2016-611A CZ2016611A CZ307277B6 CZ 307277 B6 CZ307277 B6 CZ 307277B6 CZ 2016611 A CZ2016611 A CZ 2016611A CZ 307277 B6 CZ307277 B6 CZ 307277B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- lesinurad
- triazol
- cyclopropylnaphthalen
- Prior art date
Links
- FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N lesinurad Chemical compound OC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 229960003838 lesinurad Drugs 0.000 claims description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- ROEDDLVZHCRIKA-UHFFFAOYSA-I benzyl(trimethyl)azanium pentabromide Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.[Br-].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] ROEDDLVZHCRIKA-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 3
- KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K benzyl(trimethyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LSKTUDCOOMIDBO-UHFFFAOYSA-I tetrabutylazanium pentabromide Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.[Br-].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] LSKTUDCOOMIDBO-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 3
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 claims 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 claims 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- -1 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl Chemical group 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- SIEILFNCEFEENQ-UHFFFAOYSA-N dibromoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)Br SIEILFNCEFEENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- OVYPPWNJXUSRPH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetate Chemical compound COC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 OVYPPWNJXUSRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJPEWHULFCRBS-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-amino-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetic acid Chemical compound NC1=NN=C(SCC(O)=O)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 AXJPEWHULFCRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PZFWVBRCFWESOF-UHFFFAOYSA-N N-methylpentacosan-13-amine Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)C(NC)CCCCCCCCCCCC PZFWVBRCFWESOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RGVBVVVFSXWUIM-UHFFFAOYSA-M bromo(dimethyl)sulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)Br RGVBVVVFSXWUIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XRWMGCFJVKDVMD-UHFFFAOYSA-M didodecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC XRWMGCFJVKDVMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNGKUBCPRFRNDC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[5-amino-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetate Chemical compound COC(=O)CSC1=NN=C(N)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 CNGKUBCPRFRNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M trimethyl(phenyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLFDLEXFOHUASB-UHFFFAOYSA-N trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C GLFDLEXFOHUASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby vysoce čisté 2-(5-brom-4-(1-cyklopropyl-naftalen-4-yl)-4-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny vzorce I známé pod generickým názvem lesinurad. Lesinurad je selektivním inhibitorem transportu kyseliny močové snižující hladinu kyseliny močové v krvi. Používá se v kombinaci s některým z léčiv působících jako inhibitory xanthin oxidázy u pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivého stavu léčbou pomocí samotných inhibitorů xanthin oxidázy.
Description
Způsob výroby 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftaIen-4-yl)-4/7-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby vysoce čisté 2-(5-brom^I-(l-cyklopropylnaftalen-4-y 1)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny vzorce I známé pod generickým názvem lesinurad.
(i)
Lesinurad je selektivním inhibitorem transportu kyseliny močové snižující hladinu kyseliny močové v krvi. Používá se v kombinaci s některým z léčiv působících jako inhibitory xanthin oxidázy u pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivého stavu léčbou pomocí samotných inhibitorů xanthin oxidázy.
Dosavadní stav techniky
Lesinurad vzorce I se podle základního patentu (WO 2009/070740, EP 2 217 577) získá z výchozího aminu vzorce II převedením na příslušný isothiokyanát vzorce III, jeho reakcí s aminoguanidinem se pak získá nízký výtěžek merkaptoderivátu vzorce IV. Alkylací látky vzorce IV vhodným alkyl halogenacetátem získaný ester vzorce V je pak diazotací prováděnou v prostředí bromoformu za dosti specifických podmínek (kyselina dichloroctová v přítomnosti benzyltriethylamonium chloridu) a následnou hydrolýzou převeden na lesinurad vzorce I (Schéma 1).
(II) (I)
XCHjCOOR
- 1 CZ 307277 B6
Patent WO 2012/092395 popisuje alternativní převedení isothiokyanátu vzorce III na lesinurad vzorce I. Reakcí látky vzorce III s hydrazinem, získaný arylthiosemikarbazid vzorce VII je cyklizován pomocí dimethylkarbonátu na merkaptoderivát vzorce VIII, jehož reakcí s kyselinou chloroctovou je získána kyselina vzorce IX. Poté je karboxylová skupina chráněna ve formě 5 vhodného esteru, hydroxylová skupina je převedena POBr3 na brom a závěrečná hydrolýza poté poskytuje lesinurad vzorce 1 (Schéma 2). Postup není uveden v příkladech, ale pouze ve schématu a nejsou uvedeny ani jeho výtěžky ani jiné experimentální detaily.
H2N
NH
CICH2COOH
N-N
1. PROTEKCE
2. BROMACE
3. DEPROTEKCE
Schéma 2
Patent WO 2014/008295 popisuje další možnost převedení isothiokyanátu vzorce III na lesinurad vzorce I. Reakcí látky vzorce III s formylhydrazinem, získaný intermediát vzorce X je cyklizován pomocí potaše na merkaptoderivát vzorce XI. Jeho alkylací vhodným alkyl halogenacetátem získaný ester vzorce XII je pak bromací pomocí NBS převeden na ester lesurinadu XIII jehož 15 hydrolýza poté poskytuje lesinurad vzorce I (Schéma 3). Modifikace tohoto postupuje popsána také v patentech WO 2014/198241 a WO 2015/054960.
-2CZ 307277 B6
/=0 h2n-nh
K2CO3
N-N
XCH2COOR
Popsané postupy syntézy lesinuradu mají ale řadu nevýhod. Mezi hlavní nevýhody postupu ve schématu 1 patří nízké výtěžky intermediátu vzorce IV a také poněkud nezvyklé podmínky převedení aminoskupiny na brom využívající jako prostředí bromoform a jako kyselinu dichloroctovou kyselinu a také to, že je k diazotaci používán velký přebytek dusitanu (20 ekvivalentů). Nevýhodou postupu uvedeného ve schématu 2 je skutečnost, že patent neuvádí příslušné reakční podmínky a při použití podmínek běžně k příslušné transformaci používaných buď k reakci vůbec nedochází, nebo nevzniká požadovaný produkt. Postup popsaný ve schématu 3 je zřejmě postupem volby.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového efektivního postupu pro přípravu vysoce čisté 2-(5-brom^l—(lcyklopropylnaftalen^4-v 1)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu, který vychází ze známých intermediátů jeho syntézy alkyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftaletWlyl)-4Z7-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátů obecného vzorce V.
Převedení aminoderivátu vzorce V na bromderivát vzorce VI je dle vynálezu prováděno v přítomnosti dusitanového aniontu, s výhodou s použitím alkalického dusitanu, například NaNO2 nebo KNO2 ve vhodném rozpouštědle působením vhodného zdroje bromu, kterým je dle vynálezu buď kombinace bromačního činidla, například Vr-bromsukcinimidu (NBS), s vhodnou kvartémí amoniovou solí vzorce XIV, s výhodou bromidem (X = Br), nebo jejím aduktem s bromem vzorce XV,
R3
R1-N+-R4 X’
R2
R3
R1-N+-R4
Ř2 (XIV) (XV)
Následná hydrolýza esterů vzorce VI na lesinurad vzorce I je prováděna v alkalickém prostředí, s výhodou s použitím alkalických hydroxidů jako je CsOH, NaOH a KOH. Protože reakční podmínky obou stupňů jsou kompatibilní, lze s výhodou oba stupně spojit.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká nového efektivního postupu pro přípravu vysoce čisté 2-(5-brom-4-(lcyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l ,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu, který vychází ze známých intermediátů jeho syntézy alkyl 2-(5-amino^l-(l-cyklopropylnaftalen-4yl)-4žZ-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátů obecného vzorce V, kde R je rozvětvená nebo nerozvětvená C1-C10 alkylskupina, s výhodou methylskupina, ethylskupina, nebo tercbutylskupina.
N-N
Převedení aminoderivátu vzorce V na bromderivát vzorce VI je dle základního patentu WO 2009/070740 (schéma 1) prováděno s velkým přebytkem (20 ekvivalentů) NaNO2 v přítomnosti kyseliny dichloroctové a benzyltriethylamonium chloridu a jako zdroj bromu byl používán výhradně toxický a potenciálně kancerogenní bromoform (ve zvířecích studiích byla kancerogentita potvrzena). Bromoform má kromě toxicity také nevýhodu ve vysoké teplotě varu (uvádí se v rozmezí 147 až 151 °C). Postup zpracování dle základního patentu spočívá v chromatografickém odstranění bromoformu a následné chromatografii poskytující příslušný ester vzorce V.
Opakováním postupu dle patentu WO 2009/070740 jsme po převedení na lesinurad vzorce I zjistili, že hlavními nečistotami jsou látky vzorců XVI, XVII a XVIII. Pokusy o náhradu bromoformu za jiné zdroje bromu vedly obvykle ke zvýšení obsahu desbromonečistoty vzorce XVI (použití H2Br2, BrCH2CH2Br, Br2CHCHBr2), nebo v objevení dalších nečistot (použití
-4CZ 307277 B6 bromdimethylsulfonium bromidu). Snaha snížit množství vznikající hydroxynečistoty vzorce XVII použitím diazotace v bezvodém prostředí za použití /er/-butylnitritu nebo zso-pentylnitritu vedlo také k tvorbě většího množství desbromonečistoty vzorce XVI. Ukázalo se, že zdrojem chlorované nečistoty vzorce XVIII je dichloroctová kyselina a jejím náhradou za bromoctovou nebo dibromoctovou kyselinu dochází sice k podstatnému zpomalení reakce, ale i při použití benzyltriethylamonium chloridu nebyl chlorderivát vzorce XVIII identifikován. Při použití kyseliny methansulfonové došlo k urychlení reakce.
(XVI) (XVII) (XVIII)
Screeningem uvedené reakce s použitím alkalických dusitanů (NaNO2, KNO2), široké škály rozpouštědel (tetrahydrofuran, acetonitril, methylacetát, ethylacetát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid), kyselin (bromoctová kyselina, dibromoctová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina) a zdrojů bromu (CuBr2, CH2Br2) a kvartémích amoniových bromidů obecného vzorce XIV (tetramethylamonium bromid, tetrabutylamonium bromid, benzyltrimethylamonium bromid, benzyltriethylamonium bromid, decyltrimethylamonium bromid, myristyltrimethylamonium bromid, didodecyldimethylamonium bromid, tetrabutylamonium tribromid) jsme překvapivě zjistili, že v případě tetrabutylamonium tribromidu nemusí již být přítomen žádný jiný zdroj bromu. To vedlo k testování dalších tetraalkylovaných amonium tribromidu, pentabromidů, heptabromidů a nonabromidů obecného vzorce XV,
R3
R1-N+-R4 λ’ (Br-Br)n (xv)
R2 kde R1, R2, R3 a R4 mohou být nezávisle H, Cl—C20 nerozvětvené nebo rozvětvené alkylskupiny, nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, nebo nesubstituované nebo substituovaná arylkupiny, X = Br a kde η = 1 až 5. Do tohoto obecného vzorce spadá i pyridinium tribromid (R1 = H, R2R3R4N = pyridin, X = Br, n = 1). Nejlepší výsledky byly dosaženy s tribromidy (tetrabutylamonium tribromid, benzyltrimethylamonium tribromid, fenyltrimethylamonium tribromid, pyridinium tribromid) a s pentabromidy (tetrabutylamonium pentabromid, benzyltrimethylamonium pentabromid). Stejně byly testovány kombinace tetraalkylamonium bromidů XIV, kde R1, R2, R3 a R4 mohou být nezávisle C1-C20 nerozvětvené nebo rozvětvené alkylskupiny, nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, nebo nesubstituované nebo substituovaná arylkupiny, s bromačními činidly schopnými tvořit in šitu uvedené adukty s bromem vzorce XV. Nejjednodušší je použití kombinace příslušného tetraalkylamonium bromidu s příslušným počtem ekvivalentů bromu v acetonitrilu. Z hlediska reaktivity a čistoty výsledného produktu se nejvýhodnější ukázala kombinace tetrabutylamonium bromidu s Nbromsukcinimidem o které je známo, že ve vhodných rozpouštědlech tvoří poměrně stálý komplex (J. Org. Chem. 1986, 51, 3548).
Podstatného zrychlení reakce se dosáhlo použitím kombinace NaNO2 s 18-crown-6 nebo polyethylenglykolu, zvláště výhodným se ukázal polyethylenglykol o molekulové hmotnosti v rozmezí 350 až 600, zejména PEG-400.
Následná hydrolýza esterů vzorce VI na lesinurad vzorce I je prováděna v alkalickém prostředí, s výhodou s použitím alkalických hydroxidů jako je LiOH, NaOH, KOH nebo CsOH. Protože reakční podmínky obou stupňů jsou kompatibilní, lze s výhodou oba stupně spojit. Získaný surový lesinurad vzorce I lze s výhodou čistit převedením na sůl s vhodnými aminy obecného vzorce R-NH2, kde R může být (ne)rozvětvený C1-C8 alkyl, s výhodou isopropylamin. Krystalizací takové soli z vhodného rozpouštědla, například z acetonu nebo 2-butanonu), se dosáhne výrazného zvýšení čistoty a následným převedením této soli se získá vysoce čistý lesinurad vzorce I.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Methyl 2-(5-brom-4-( l-cyklopropylnaftalen^l-yl)-4//-l ,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (Via)
K suspenzi methyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Va; 0,35 g, 1 mmol), KNO2 (0,37, 4,3 mmol) a tetrabutylamonium tribromidu (0,73 g,
1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,37 g, 3,85 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 10 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO3 a po promytí vodou sušen MgSO4. Odparek obsahující 86 % produktu byl následně čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan— aceton 8 : 2). Bylo získáno 0,31 g (74 %) nažloutlého odparku o HPLC čistotě 97,9 %, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (1).
Příklad 2
Ethyl 2-(5-brom-4-( l-cyklopropylnaítalen-4-yl)-4//-l ,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb)
K. suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4/7-l,2,4-triazol-3ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO2 (0,4, 5,8 mmol) a tetrabutylamonium tribromidu (0,73 g, 1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,37 g, 5,8 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 10 h. Směs byla zředěna ethylacetátem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO3 a po promytí vodou sušen MgSO4. Odparek obsahující 89 % produktu byl následně čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel,
-6CZ 307277 B6 hexan-aceton 8 : 2). Bylo získáno 0,37g (86 %) bezbarvého odparku o HPLC čistotě 99,2 %, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).
Příklad 3 řert-Butyl 2-(5-brom-4-( l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l ,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (Víc)
Postupem popsaným v příkladu 1 byl z /er/-butyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)4/7-l,2.4-triazol-3-ylthio)acetátu (Ve) získán v 84% výtěžku bromderivát Víc ve formě bezbarvého odparku o HPLC čistotě 99,1 %, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).
Příklad 4
Ethyl 2-(5-brom^l-(l-cyklopropyInaftalen^4-yl)-4Z7-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb) screening kyselin
K. suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-y 1)-477-1,2,4-triazoI-3-yIthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO2 (0,4, 5,8 mmol) a tetrabutylamonium tribromidu (0,73 g,
1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla přidána příslušná kyselina (5 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty v přístroji Radleys carousel 4 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCOj a po promytí vodou byl analyzován HPLC. Výsledky screeningu kyselin jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Pokus | Kyselina | HPLC RS (%) | ||||
| Vb | VIb | XVI | XVII | XVIII | ||
| A | octová | 97,2 | - | - | 0,6 | - |
| B | trichloroctová | 42,4 | 51,2 | 1,7 | - | 2,4 |
| C | dichloroctová | 39,3 | 48,7 | 2,1 | - | 1,7 |
| D | monochloroctová | 44,1 | 47,6 | 2,2 | - | 2,1 |
| E | bromoctová | 9,7 | 87,5,3 | 0,6 | • | - |
| F | dibromoctová | 12,1 | 74,4 | 0,7 | - | |
| G | methansulfonová | 9,7 | 89,9 | 0,2 | - | - |
Příklad 5
Ethyl 2-(5-brom-4-( l-cyklopropylnaftalen-4-yl)^//-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb) Screening rozpouštědel
K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-1.2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO2 (0,4, 5,8 mmol) a tetrabutylamonium tribromidu (0,73 g,
1,5 mmol) v příslušném rozpouštědle (5 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,1 g, 1 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty v přístroji Radleys carousel 4 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCCL a po promytí vodou byl analyzován HPLC. Výsledky screeningu rozpouštědel jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| Pokus | Rozpouštědlo | HPLC RS (%) | ||
| Vb | VIb | XVII | ||
| A | MeCN | 48,2 | 37,7 | 2,6 |
| B | DMSO | 2,5 | 47.1 | 9,2 |
| C | THF | 57,3 | 5,8 | 37,7 |
| D | toluen | 67,2 | 20,6 | 12,1 |
| E | EtOAc | 83,1 | 7,2 | »2,1 |
Příklad 6
Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalcn-4-y 1)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb)
K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-y 1)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)~ acetátu (Vb; 3,7 g, 10 mmol), KNO2 (4,0, 47 mmol) a 18-crown-6 (0,25 g) v acetonitrilu (50 ml) byl přidán tetrabutylamonium tribromid (7,3 g, 15 mmol) a směs byla míchána 10 min za laboratorní teploty. Poté byla přidána kyselina methansulfonová (0,3 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt solankou a vodou a sušen MgSO4. Po odpaření bylo získáno 3,3 g (76 %) nažloutlého odparku obsahujícího dle HPLC 93,2 % Vlb, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).
Příklad 7
Ethyl 2-(5-brom^l-( I-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb) Screening tribromidu
K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-y 1)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO2 (0,4, 4,3 mmol), 15-crown-5 a příslušného tribromidu/pentabromidu (1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,1 g, 1 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty v přístroji Radleys carousel 1 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO3 a po promytí vodou byl analyzován HPLC. Výsledky screeningu tribromidů/pentabromidů jsou uvedeny v tabulce 3.
-8CZ 307277 B6
Tabulka 3
| Pokus | Tribromid/Pentabromid | HPLC RS (%) | ||
| Vb | VIb | XVII | ||
| A | tetrabutylamonium tribromid | - | 94,7 | 4,2 |
| B | benzyltrimethylamonium tribromid | 96,4 | 3,7 | |
| C | fenyltrimethylamonium tribromid | 97,2 | 2,2 | |
| D | pyridinium tribromid | - | 98,1 | 1,4 |
| E | tetrabutylamonium pentabromid | - | 96,2 | 0,5 |
| F | benzyltrimethylamonium pentabromid | 96,1 | 0,4 |
Příklad 8
Ethyl 2-(5-brom—4-( l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l ,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb)
Screening kombinace tetraalkylamonium bromidů s A-bromsukcinimidem
K suspenzi ethyl 2-(5-amino~4--(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4/7-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO2 (0,4, 4,3 mmol), a příslušného tetraalkylamonium bromidů 10 (1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl přidán A-bromsukcinimid (0,45 g, 2,5 mmol) a následně kyselina methansulfonová (0,1 g, 1 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty v přístroji Radleys carousel 1 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NalICO, a po promytí vodou byl analyzován HPLC. Výsledky screeningu tribromidů/pentabromidů jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
| Pokus | Tribromid/Pentabromid | HPLC RS (%) | ||
| Vb | VIb | XVII | ||
| A | tetrabutylamonium bromid | 2,2 | 90,1 | 6,2 |
| B | benzyltrimethylamonium bromid | 2,7 | 87,4 | 5,3 |
| C | benzyltriethylamonium bromid | 3,2 | 82,4 | 7,1 |
| D | fenyltrimethylamonium bromid | 4,8 | 77,7 | 5,9 |
| E | decyltrimethylamonium bromid | 4,1 | 87,4 | 4,4 |
| F | myristyltrimethylamonium | 5,5 | 86,2 | 4,7 |
| bromid | ||||
| G | didodecyl-dimethylamonium bromid | 5,1 | 83,3 | 7,7 |
-9CZ 307277 B6
Příklad 9
Ethyl 2-(5-brom-4-( l-cyklopropylnaftalcn-4-y 1)^1//-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb)
K míchané suspenzi benzyltriethylamonium bromidu (0,4 g, 1,75 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl po kapkách přidán brom (0,25 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 2 hodiny. Poté byl postupně za míchání přidán ethyl 2-(5-amino-4-(l -cyklopropylnaftalen-4-y 1)-4//-1,2,4— triazol-3-ylthio)-acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO2 (0,35, 50 mmol) a 18-crown-6 (0,05 g) a směs byla míchána 10 min za laboratorní teploty. Poté byla přidána kyselina methansulfonová (0,05 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt solankou a vodou a sušen MgSO4. Po odpaření bylo získáno 0,45 g žlutohnědého odparku obsahujícího dle HPLC 88,2 % VIb, který byl následně čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan-aceton 8 : 2). Bylo získáno 0,28 g (65 %) nažloutlého odparku o HPLC čistotě 96,6 %.
Příklad 10
Ethyl 2-(5-brom-4-( l-cyklopropylnaftalen-4-y 1)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb)
K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cvklopropylnaftalen-4-yl)-4//-L2.4-triazol-3-yhhio)acetátu (Vb; 3,7 g, 10 mmol), NaNO2 (3,5, 50 mmol) a 18-crown-6 (0,25 g) v acetonitrilu (50 ml) byl přidán pyridinium tribromid (4,8 g, 15 mmol) a směs byla míchána 10 min za laboratorní teploty. Poté byla přidána kyselina methansulfonová (0,3 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt solankou a vodou a sušen MgSO4. Po odpaření bylo získáno 3,7 g (85,6 %) nažloutlého odparku obsahujícího dle HPLC 96,1 % VIb, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).
Příklad 11
Ethyl 2-(5-brom-4-( 1-cyklopropylnaftalen-4-y 1)-47/-1,2.4-triazol-3-vlíhio)acetát (VIb)
K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yI)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 3,7 g, 10 mmol), NaNO2 (3,5, 50 mmol) a PEG-400 (1 g) v acetonitrilu (50 ml) byl za chlazení v ledové lázni přidán pyridinium tribromid (4,8 g, 15 mmol) a směs byla míchána 10 min. Poté byla přidána kyselina methansulfonová (0,3 ml) a směs byla míchána za chlazení 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt solankou a vodou a sušen MgSO4. Po odpaření bylo získáno 3,5 g (81 %) nažloutlého odparku obsahujícího dle HPLC 95,1 % VIb, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).
Příklad 12
Isopropylamoniová sůl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3ylthio)octové kyseliny (I. i-PrNH2)
K suspenzi ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropy lnaftalen-4-yl)-4E/-1,2,4-triazoi-3-ylthio)acetátu (VIb; 2,0 g, 4,4 mmol přepočteno na 100% čistou výchozí látku) získaného podle příkladu 10 o HPLC čistotě 96,1 % v ethanolu (15 ml) byl přidán roztok NaOH (0,5 g) ve vodě (5 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty bez přístupu světla 8 h. K hnědému roztoku byl přidán karborafin a po 2 hodinách míchání za laboratorní teploty byl nerozpustný podíl odsát přes křemelinu. Z filtrátu byl na vakuové odparce oddestilován ethanol, zbytek byl doplněn vodou na objem 10 ml a po okyselení 5% HC1 za chlazení v ledové lázni byla směs míchána 30 minut. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a vysušen. Po rozpuštění v 4—methyl—2—pentanonu
- 10CZ 307277 B6 (50 ml) byl k roztoku přidán isopropylamin (1 ml, 11,6 mmol) a směs byla míchána bez přístupu světla přes noc. Vyloučený produkt byl odsát, promyt 4-methyl-2-pentanonem (2x5 ml) a vakuově sušen. Bylo získáno 1,4 g (78,7 % přepočteno na 100% čistou výchozí látku) o HPLC čistotě 97,2 %. Dvojnásobnou krystalizací z acetonu bylo získáno 1,1 g soli (ztráta krystalizací 22 %) o HPLC čistotě 99,6 %. 'H NMR (DMSO-í/6), δ (ppm): 0,88 (m, 2H), 1,11 (d, 6H), 1,14 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,01 (bs, 3H), 8,57 (d, 1H). I3C NMR (DMSO-D6), δ (ppm): 7,2, 7,3, 13,0, 20,6, 42,6, 121,9, 122,8, 125,1, 126,8, 127,1, 127,2, 128,0, 128,8, 130,4, 133,5, 142,8, 155,8,
168,3.
Příklad 13
Isopropylamoniová sůl 2-(5-amino-4-( 1 -cyklopropylnaftalen-4-yl)-4/7-l ,2,4-triazol-3ylthio)octové kyseliny (I. i-PrNH2)
Postupem popsaným v příkladu 12 při použití LiOH byl ethyl 2-(5-brom-4-(lcyklopropylnaftalen-4-y 1)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb) získaný podle příkladu 11 převeden v 64 % výtěžku na isopropylamoniovou sůl o čistotě 99,8 %.
Příklad 14
2-(5-Amino-4-( 1 -cyklopropylnaftalen-4-yl)-477-l ,2,4-triazol-3-ylthio)octová kyselina lesinurad (I)
Suspenze isopropylamoniové soli 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4triazol-3-ylthio)octové kyseliny (I . i-PrNH2) v tetrahydrofuranu byla za chlazení okyselena 5 % HC1 na pH 2 až 3 a po zředění vodou a ochlazení byla směs míchána při 5 °C 4 h bez přístupu světla. Vyloučené bezbarvé krystaly byly odsáty a sušeny ve vakuu 10 až 12 Pa do konstantní hmotnosti.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Způsob výroby lesinuradu vzorce 1,
N-N vyznačující se tím, že zahrnuje reakci esteru obecného vzorce V, (I) (V) kde R je rozvětvená nebo nerozvětvená C1-C10 alkylskupina, s dusitanovým aniontem v přítomnosti vhodného zdroje bromu vybraného z
i) kvartémího amoniového bromidu obecného vzorce XV
R3
R1-N+-R4 * 6 X’ (Br-Br)n
R2 (XV) kde R1, R2, R3 a R4 mohou být nezávisle H, C1-C20 nerozvětvené nebo rozvětvené alkylskupiny, nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, nebo nesubstituované nebo substituované arylkupiny, X = Br a kde η = l až 5, nebo ii) kvartérního amoniového bromidu obecného vzorce XIV
R3
R1-N+-R4 X’ (XIV)
Ř2 kde X je Br a R1, R2, R3 a R4 mohou být nezávisle C1-C20 nerozvětvené nebo rozvětvené alkylskupiny, nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, nebo nesubstituované nebo substituované arylkupiny, s bromačním činidlem schopným tvořit in šitu adukty s bromem vzorce XV, přičemž reakce poskytuje příslušný bromester vzorce VI, kde R má stejný význam jako u aminoesterů vzorce V, který je následně alkalickou hydrolýzou převeden na lesinurad vzorce I.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediáty vzorců V a VI jsou methylester, R = Me, ethylester, R = Et, nebo ZerZ-butyl, R = Z-Bu.
3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že zdrojem dusitanového aniontu pro získání sloučeniny vzorce VI je alkalický dusitan, s výhodou dusitan sodný nebo dusitan draselný, s výhodou v přítomnosti příslušného crown etheru, například 15-crown-5, 18-crown6, nebo polyethylenglykolu, s výhodou o molekulové hmotnosti v rozmezí 350 až 600, optimálně s molekulovou hmotností 400, PEG-400.
- 12CZ 307277 B6
4. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zdrojem bromu je kvartémí amoniový bromid obecného vzorce XV vybraný ze skupiny tetrabutylamonium tribromid, benzyltrimethylamonium tribromid, fenyltrimethylamonium tribromid, pyridinium tribromid, tetrabutylamonium pentabromid a benzyltrimethylamonium pentabromid.
5. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zdrojem brómuje kvartémí amoniový bromid obecného vzorce XIV v kombinaci s bromem nebo s Nbromsukcinimidem.
6. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotách 10 až 30 °C, nej výhodněji za laboratorní teploty.
7. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alkalická hydrolýza intermediátů vzorce VI na lesinurad vzorce I je prováděna účinkem alkalického hydroxidu, jako je LiOH, NaOH, KOH, nebo CsOH, s výhodou účinkem NaOH.
8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se surový lesinurad dále čistí převedením na vhodnou sůl s organickým aminem, s výhodou isopropylaminem, krystalizací této soli z vhodného rozpouštědla a následným převedením na lesinurad vzorce I.
9. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že reakce esteru obecného vzorce V probíhá v přítomnosti methansulfonové kyseliny.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-611A CZ2016611A3 (cs) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu |
| EP17020330.1A EP3281941B1 (en) | 2016-08-11 | 2017-08-02 | Process for preparing 2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-611A CZ2016611A3 (cs) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ307277B6 true CZ307277B6 (cs) | 2018-05-09 |
| CZ2016611A3 CZ2016611A3 (cs) | 2018-05-09 |
Family
ID=62068376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-611A CZ2016611A3 (cs) | 2016-08-11 | 2016-09-30 | Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016611A3 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009070740A2 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ardea Biosciences Inc. | Novel compounds and compositions and methods of use |
| WO2014198241A1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Thio-1,2,4-triazole derivatives and method for preparing the same |
| CN104447589A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种尿酸调节剂的制备方法及其中间体 |
| CN105153056A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-12-16 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法 |
-
2016
- 2016-09-30 CZ CZ2016-611A patent/CZ2016611A3/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009070740A2 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ardea Biosciences Inc. | Novel compounds and compositions and methods of use |
| WO2014198241A1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Thio-1,2,4-triazole derivatives and method for preparing the same |
| CN104447589A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种尿酸调节剂的制备方法及其中间体 |
| CN105153056A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-12-16 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2016611A3 (cs) | 2018-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2014198241A1 (en) | Thio-1,2,4-triazole derivatives and method for preparing the same | |
| RU2430092C2 (ru) | Способ получения телмисартана | |
| CZ305085B6 (cs) | Způsob přípravy dabigatranu | |
| JP6108112B2 (ja) | 改良されたルフィナミド調製プロセス | |
| JP6126019B2 (ja) | ２−エトキシ−１−（（２’−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸及びそのエステルの製造方法 | |
| DK173261B1 (da) | Trisubstitueret benzoesyrederivat | |
| CZ296237B6 (cs) | Zpusob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinu | |
| RU2523793C2 (ru) | Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина | |
| EP3802515A1 (en) | Process for the preparation of apalutamide | |
| US6388091B1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one | |
| NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
| CN111757870A (zh) | 合成甲磺草胺的方法 | |
| CZ307277B6 (cs) | Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu | |
| CN112390725A (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| JP2021024798A (ja) | エチルアニリノトルエンスルホン酸誘導体の製造方法 | |
| WO2021019310A1 (en) | Process for the preparation of luliconazole | |
| CN109970668B (zh) | 一种制备3-硫代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法 | |
| EP0560581B1 (en) | Process for producing 3-hydroxymethyl-1-propargyl-imidazolidine-2,4-dione | |
| US3888871A (en) | Process for the preparation of 4-chloro-2-hydroxybenzothiazole | |
| KR100662110B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
| EA021299B1 (ru) | Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1н-пиррол-3-карбоксамидов | |
| US3317521A (en) | Process for the manufacture of n-(5'-nitro-2'-furfurylidene)-1-aminohydantoin | |
| CZ2016491A3 (cs) | Způsob výroby 5-amino-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu, klíčového meziproduktu výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu | |
| NL193540C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten. | |
| DK148261B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-chlormethyl-3-cephem-forbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200930 |