CZ2016491A3 - Způsob výroby 5-amino-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu, klíčového meziproduktu výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu - Google Patents
Způsob výroby 5-amino-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu, klíčového meziproduktu výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016491A3 CZ2016491A3 CZ2016-491A CZ2016491A CZ2016491A3 CZ 2016491 A3 CZ2016491 A3 CZ 2016491A3 CZ 2016491 A CZ2016491 A CZ 2016491A CZ 2016491 A3 CZ2016491 A3 CZ 2016491A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- cyclopropylnaphthalen
- preparation
- xiv
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N lesinurad Chemical compound OC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- VHPOGQZYQNLNNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound NC1=NNC(=S)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 VHPOGQZYQNLNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- -1 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- CCPTWMNSFHCZPB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-isothiocyanatonaphthalene Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N=C=S)=CC=C1C1CC1 CCPTWMNSFHCZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 229960003838 lesinurad Drugs 0.000 claims abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 101100113656 Caenorhabditis elegans clc-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- NYKSBMRQNSCVMO-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylnaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C1CC1 NYKSBMRQNSCVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOAAMORLQWOAEL-UHFFFAOYSA-N ethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CCOP(O)N(C(C)C)C(C)C NOAAMORLQWOAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHWQQPJHLSYKL-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-octylbenzene Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCl)C=C1 ZVHWQQPJHLSYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-1,2-dihydrotriazole Chemical compound SN1NNC=C1 MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHHKDYGFGXLMM-UHFFFAOYSA-N C[S+]=C(N)NN.I Chemical compound C[S+]=C(N)NN.I XQHHKDYGFGXLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPGXHGIFWAJYGQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methylaminothiourea;iodide Chemical compound I.CNNC(N)=S CPGXHGIFWAJYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká zlepšeného způsobu výroby vysoce čistého intermediátu 5-amino-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4-1,2,4-triazol-3-thiolu vzorce I, klíčového meziproduktu při výrobě 2-(5-brom-4-(1-cyclopropyl-naftalen-4-yl)-4-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny vzorce II známé pod generickým názvem lesinurad. Vysoce čistý intermediát se připraví reakcí 4-cyklopropyl-1-naftylisothiokyanátu s vhodným S-alkylthiosemikarbazidem ve vhodném rozpouštědle. Lesinurad je selektivním inhibitorem transportu kyseliny močové snižujícím hladinu kyseliny močové v krvi. Používá se v kombinaci s některým z léčiv působících jako inhibitory xanthin oxidázy u pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivého stavu léčbou pomocí samotných inhibitorů xanthin oxidázy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby vysoce čistého 5-amino-4-(lcyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu vzorce I, klíčového meziproduktu výroby
2-(5-brom-4-( 1 -cyclopropyl-naftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3 -ylthio)octové kyseliny vzorce II známé pod generickým názvem lesinurad.
Lesinurad je selektivním inhibitorem transportu kyseliny močové snižující hladinu kyseliny močové v krvi. Používá se v kombinaci s některým z léčiv působících jako inhibitory xanthin oxidázy u pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivého stavu léčbou pomocí samotných inhibitorů xanthin oxidázy.
Dosavadní stav techniky
Lesinurad vzorce II se podle základního patentu (WO 2009070740, EP2217577) získá z výchozího aminu vzorce III převedením na příslušný isothiokyanát vzorce IV, jeho reakcí s aminoguanidinem se pak získá nízký výtěžek thiolu vzorce I. Alkylací látky vzorce I vhodným alkyl halogenacetátem získaný ester vzorce V je pak diazotací prováděnou v prostředí bromoformu za dosti specifických podmínek (kyselina dichloroctová v přítomnosti
benzyltriethylamonium chloridu) a následnou hydrolýzou převeden na lesinurad vzorce II (Schéma 1).
| nh2 | 0 >=ω o r | N^S oó | NH η2νΛν-νη’ H |
| III | IV | ||
| N-N | N-N | no2- |
xch2coor
II VI
N-N
V
Schéma 1
Patent WO2012092395 popisuje alternativní převedení isothiokyanátu vzorce IV na lesinurad vzorce II. Reakcí vzorce IV s hydrazinem získaný arylthiosemikarbazid vzorce VII je cyklizován pomocí dimethylkarbonátu na thiol vzorce VIII, jehož reakcí s kyselinou chloroctovou je získána kyselina vzorce IX. Poté je karboxylové skupina chráněna ve formě vhodného esteru, hydroxylová skupina je převedena POBr3 na brom a závěrečná hydrolýza poté poskytuje lesinurad vzorce II (Schéma 2). Způsob není uveden v příkladech, ale pouze ve schématu a nejsou uvedeny ani jeho výtěžky ani jiné experimentální detaily.
* · ·
o
OMe
N-N
1. PROTEKCE
2. BROMACE
3. DEPROTEKCE
CICH2COOH
N-N
IX
II
Schéma 2
Patent WO2014008295 popisuje další možnost převedení isothiokyanátu vzorce IV na lesinurad vzorce II. Reakcí vzorce IV s formylhydrazinem získaný intermediát vzorce X je cyklizován pomocí potaše na thiol vzorce XI. Jeho alkylací vhodným alkyl halogenacetátem získaný ester vzorce XII je pak bromací pomocí NBS převeden na ester lesurinadu vzorce XIII jehož hydrolýza poté poskytuje lesinurad vzorce II (Schéma 3). Modifikace tohoto způsobuje popsána také v patentech WO 2014198241 a WO 2015054960.
Schéma 3
Popsané způsoby syntézy lesinuradu mají ale řadu nevýhod. Mezi hlavní nevýhody způsobu ve schématu 1 patří nízké výtěžky intermediátů 5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-477l,2,4-triazol-3-thiolu vzorce I vyplývající z nízké reaktivity odstupující aminoskupiny.
Podstata vynálezu
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby vysoce čistého 5-amino-4-(lcyklopropylnaftalen-4-yl)-477-l,2,4-triazol-3-thiolu vzorce I, klíčového meziproduktu výroby
2-(5-brom-4-(l-cyclopropyl-naftalen-4-yl)-4Z/-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny vzorce II známé pod generickým názvem lesinurad. Způsob výroby intermediátů vzorce I vychází ze známých intermediátů jeho syntézy 4-cyklopropylnaftalen-l-aminu vzorce III, respektive l-cyklopropyl-4-isothiokyanatonaftalenu vzorce IV.
V základním patentu (WO 2009070740, EP2217577) je uveden pouze nízký výtěžek intermediátů vzorce I získaného reakcí isothiokyanátu vzorce IV s aminoguanidinem. Kromě nízkého výtěžku (49 %), má reakce i další nevýhody, mezi které patří dlouhá reakční doba (75 • · ·· ·· . • . ·· • · ·· i · ·· · • · ··
... ..·
h) a nutnost závěrečného čištění produktu chromatografií na silikageiu. Nízký výtěžek uvedené reakce je zjevně důsledkem toho, že v reakci odstupuje aminoskupina, která není dobrou odstupující skupinou. Podstatou vynálezu je její náhrada za dobře odstupující alkylsulfanylovou skupinu, čímž bylo dosaženo vysokých výtěžků intermediátu vzorce I.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká nového efektivního způsobu přípravy vysoce čistého 5-amino-4-(lcyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3-thiolu vzorce I, intermediátu syntézy 2-(5-brom4-(l-cyclopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu vzorce II, který vychází ze známých intermediátů jeho syntézy 4-cyklopropylnaftalen-l-aminu vzorce III, respektive 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV.
V základním patentu (WO 2009070740, EP2217577) je uveden pouze nízký výtěžek intermediátu vzorce I získaného reakcí isothiokyanátu vzorce IV se 2 ekvivalenty aminoguanidinu s použitím 3 ekvivalentů diisopropylethylaminu jako báze v dimethylformamidu (DMF) při 50 °C. Po 15 hodinách zahřívání je přidán NaOH a směs je dále zahřívána 60 h. Po zpracování byla směs dělena chromatograficky na silikageiu a intermediát vzorce I byl získán ve 49 % výtěžku (čistota není uvedena). Nízký výtěžek uvedené reakce je zjevně důsledkem toho, že v reakci odstupuje aminoskupina, která není dobrou odstupující skupinou. Podstatou vynálezu je její náhrada za dobře odstupující alkylsulfanylovou skupinu, čímž bylo dosaženo vysokých výtěžků intermediátu vzorce I. Ten je v dalším stupni alkylován vhodným alkyl halogenacetátem na ester vzorce V. Protože • · ·
oba stupně spojit vzorce IV s Sreakční podmínky obou stupňů jsou kompatibilní, lze s výhodou (teleskopovat).
Způsob podle vynálezu spočívá v reakci isothiokyanátu alkylthiosemikarbazidem vzorce XIV, který je s výhodou uvolněn in šitu z příslušné soli vzorce XIV‘ vhodnou bází. Původně byl použit derivát vzorce XIV mající jako R málo objemnou methylskupinu, kde ale při reakci vzniká páchnoucí MeSH. Při pokusu použít vyšší alkylskupiny poskytující jako vedlejší produkty méně páchnoucí thioly, jsme velice překvapivě zjistili, že reaktivita výchozích látek vzorce XIV nesoucích objemné alkylsupiny R není výrazně nižší a je ve všech zkoumaných případech dostatečná k provedení reakce za laboratorní teploty. Toto překvapivé zjištění nás vedlo k použití látek vzorce XIV, které reakcí poskytují nepáchnoucí thioly (např. Node M.: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9207).
Schéma 4
Výchozí isothiokyanáty vzorce XIV lze jednoduše získat známým způsobem (např.: W. Schulze et al., Pharmazie 1985, 40, 540; H. Emilsson, J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1077; S. Markovic et al., Tetrahedron 2010, 66, 6205) ve formě odpovídajících solí vzorce XIV‘ reakcí thiosemikarbazidu s příslušným alkylhalogenidem R-X. Jako výchozí alkylhalogenidy byly použity levné komerčně dostupné látky (methyl jodid, dodecylbromid, oktadecylbromid, benzyl bromid, 4-terř-butylbenzyl bromid a 4-oktylbenzyl chlorid, který je intermediátem Zentiva syntézy ftngolimodu (WO 2013/185740). Člověk znalý oboru může stejným způsobem využít řadu podobných látek vzorce XIV získaných reakcí thiosemikarbazidu s odpovídajícími alkylhalogenidy, včetně látek vedoucích při reakci s isothiokyanátem vzorce IV k tvorbě nepáchnoucích thiolů. Zde uvedené příklady pouze ilustrují širokou paletu • · · •· • · ·· • ·· • ·· • · · využitelných S-substituovaných thiosemikarbazidů, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
R ď
^=NH
HN
NH2
XIV
R
S' >NH h-x
HN
NH2
XIV
Pro reakci s isothiokyanátem IV jsou vhodné S-alkylované deriváty thiosemikarbazidů vzorce XIV, kde R je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylskupina C1-C20, nebo nesubstituovaná aryl(Cl-C5)alkylskupina nebo aryl(Cl-C5)alkylskupina substituovaná na aromatickém jádře 1 nebo více alkylskupinami C1-C10, přičemž tyto alkylskupiny mohou být rozvětvené, nebo nerozvětvené. Vzhledem k tomu, že se při reakci uvolňuje příslušný alkylthiol, lze s výhodou použít jako alkylovou skupinu v S-alkylthiosemikarbazidu řadu alkylů jejichž příslušný alkylthiol patří mezi takzvané nepáchnoucí thioly (např. Node M.: Tetrahedron Letí. 2001, 42, 9207). Mezi ně se například řadí lineární thioly obecného vzorce CH3(CH2)nSH, kde n je větší než 11, popřípadě 4-benzylthioly mající na aromatickém jádře 1 nebo více terciárních alkylskupin (např. tert-butyl), nebo nerozvětvených alkylskupin obecného vzorce CH3(CH2)n, kde n je větší než 5.
S-Alkylované deriváty thiosemikarbazidů vzorce XIV mohou být s výhodou generovány in šitu z vhodných solí vzorce XIV‘, s výhodou z hydrochloridů (X = Cl), hydrobromidů (X = Br), nebo hydrojodidů (X = I) použitím vhodných bází. Jako báze lze použít řadu organických bází, s výhodou triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, hydridů kovů (například NaH), ale také kovové alkoxidy, např. methoxid sodný nebo draselný, tert-butoxid sodný nebo draselný, terfamylát sodný nebo draselný a s výhodou hexamethyldisilazid sodný nebo draselný, nebo
3,7-dimethyl-3-oktylát draselný (KDMO). Také lze využít anorganické báze, kterými jsou hydroxidy (litný, sodný, draselný, česný), uhličitany, nebo hydrogenuhličitany. Jako rozpouštědla pro reakci isothiokyanátu vzorce IV s S-alkylthiosemikarbazidy vzorce XIV lze použít například aromatické uhlovodíky (s výhodou toluen), C1-C5 (ne)rozvětvené alkoholy, aprotická rozpouštědla jako jsou dialkylamidy karboxylových kyselin (s výhodou • · dimethylformamid-DMF, dimethylacetamid-DMA, N-methylpyrrolidon-NMP), nitrily karboxylových kyselin (s výhodou acetonitril), nebo sulfoxidy (s výhodou dimethylsulfoxid).
Další potenciální výhodou způsobu dle vynálezu je fakt, že sloučenina vzorce I nemusí být z reakční směsi isolována a může být přímo reakcí s vhodným prekursorem, například reakcí s alkyl halogenacetáty vzorce X-CH2-COOR, kde X může být Cl, Br, nebo I, převedena na sloučeninu V,
N-N
kde R je rozvětvená nebo nerozvětvená C1-C10 alkylskupina.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení způsobu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-Amino-4-(l-cykIopropylnaftalen-4-v 1)-4//-1,2,4-triazol-3-thiol vzorce I
K roztoku 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV (1,35 g, 6 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán S-methylthiosemikarbazid hydrogenjodid (1,5 g, 6,4 mmol) a k vzniklé suspenzi byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (1,8 g, 18 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 4 h. Směs byla nalita do vody (50 ml) a za míchání byla okyselena 5% HC1 a poté byla směs míchána další 2 h. Vzniklý nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a poté sušen ve vakuu za laboratorní teploty. Bylo získáno 1,6 g (94 %) bílé látky o t.t. 281-282 °C (rozkl.). u HPLC čistotě 98,4 %. Rekrystalizací vzorku z methylacetátu byl získán vzorek o t.t. 283-284 °C a HPLC čistotě 99,8 %. *H NMR (500 MHz, DMSO-dé): 12.89 (s, 1H, SH), 8.52 (d, 1H, J= 8.5 Hz, ArH), 7.67 (ddd, 1H, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, ArH), 7.59 (ddd, 1H, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, ArH), 7.38 (s, 2H, ArH), 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH),
5.88 (s, 2H, N7f2), 2.53 - 2.48 (m, IH, cyklopropyl-CTT), 1.17 - 1.11 (m, 2H, cyklopropylCH2), 0.85 - 0.80 (m, 2H, cyklopropyl-CZ^). 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6): 164.87, 152.65, 141.26, 133.78, 129.67, 127.75, 127.55, 126.89, 126.50, 124.79, 122.95, 122.86, 12.92, 7.12,6.87
Příklad 2
5-Amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4ZZ-l,2,4-triazoI-3-thiol vzorce I
K suspenzi 4-cyklopropyl-l-nafitylisothiokyanátu vzorce IV, (0,23 g, 1 mmol) a Smethylthiosemikarbazid hydrogenjodidu (0,25 g, 1,07 mmol) ve 2 ml rozpouštědla (DMF, MeCN) byla přidána base (2 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty ve vialce 2 h a vzniklé směsi byly analyzovány HPLC (HPLC RS). Poté byl obsah jednotlivých vialek nalit na vodu (10 ml), okyselen 5% HCI a vzniklá sraženina byla odsáta, promyla vodou a sušena. Získané surové produkty byly hodnoceny HPLC (HPLC SP). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce I.
| Pokus | Rozpouštědlo | Base | HPLC RSa | HPLC RS | Výtěžek |
| A | DMF | - | 0 | 0 | 0 |
| B | DMF | Et3N | 94,2 % | 98,3 % | 88% |
| C | DMF | EDIPA | 96,3 % | 97,7 % | 91 % |
| D | DMF | K2CO3 | 93,1 % | 99,0 | 87% |
| E | MeCN | Et3N | 92,7 % | 98,9 % | 90% |
| F | MeCN | EDIPA | 95,8 % | 99,1 % | 92% |
| G | MeCN | K2CO3 | 96,7 % | 99,7 % | 95% |
a - Signály rozpouštědla a báze nebyly intergrovány.
Příklad 3
5-Amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-42Z-l,2,4-triazol-3-thiol vzorce I
K suspenzi 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (22,5 g, 100 mmol) a Smethylthiosemikarbazid hydrogenjodidu (25 g, 107 mmol) v MeCN (200 ml) byl za míchání během 1 hodiny lineárním dávkovačem přidán triethylamin (30 g, 296 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 4 h. Směs byla nalita do vody (500 ml) a za míchání byla okyselena 5% HCI a poté byla směs míchána další 12 h. Vzniklý nerozpustný podíl byl odsát, • · promyt vodou a poté sušen ve vakuu za laboratorní teploty. Bylo získáno 26,4 g (93,5 %) bílé látky o t.t. 284-284 °C (rozkl.) o HPLC čistotě 98,4 %.
Příklad 4
5-Amino-4-(l-cyklopropylnaftaIen-4-yl)-4fT-l,2,4-triazoI-3-thioI vzorce I
Ke směsi 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (2,25 g, 10 mmol) a Sdodecylthiosemikarbazid hydrogenbromidu (4,0 g, 11,8 mmol) vMeCN (30 ml) byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (2,5 g, 25 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla nalita do vody (200 ml) a za míchání byla okyselena 5 % HC1 a poté byla směs míchána další 2 h. Vzniklý nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a poté sušen ve vakuu za laboratorní teploty. Bylo získáno 2,6 g (92 %) bílé látky o t.t. 281-282 °C (rozkl.). u HPLC čistotě 96,6 %.
Příklad 5
5-Amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4/lr-l,2,4-triazol-3-thioI vzorce I
Ke směsi 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (2,25 g, 10 mmol) a 5dodecylthiosemikarbazid hydrogenbromidu (4,0 g, 11,8 mmol) v acetonitrilu (30 ml) byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (2,5 g, 25 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Nerozpustný podíl byl odsát, filtrát byl zředěn vodou (100 ml) a za míchání byl okyselen 5% HC1 a poté byla směs míchána další 2 h. Vzniklý nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a poté sušen ve vakuu za laboratorní teploty. Bylo získáno 2,2 g (78 %) bílé látky o t.t. 281-282 °C (rozkl.) o HPLC čistotě 97,7 %.
Příklad 6
5-Amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4ff-l,2,4-triazol-3-thiol vzorce I
Ke směsi 4-cyklopropyl-l-nafitylisothiokyanátu vzorce IV, (2,25 g, 10 mmol) a Soktadecylthiosemikarbazid hydrogenbromidu (5,0 g, 11,8 mmol) v acetonitrilu (30 ml) byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (2,5 g, 25 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Nerozpustný podíl byl odsát, filtrát byl zředěn vodou (100 ml) a za míchání byl okyselen 5% HC1. Poté byla směs míchána další 2 h a vzniklý nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a poté sušen ve vakuu za laboratorní teploty. Bylo získáno 2,5 g (88,7 %) bílé látky o t.t. 280-282 °C (rozkl.) o HPLC čistotě 96,3 %.
• · ζ ·! ·**· ·”· *1 i·· : : · · :· : · : :
. · .....
• · · · · ·
Příklad 7
5-Amino-4-(l-cykIopropyInaftalen-4-yI)-4L/-l,2,4-triazol-3-thiol vzorce I
K roztoku 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (1,35 g, 6 mmol) vMeCN (10 ml) byl přidán 5-benzylthiosemikarbazid hydrogenbromid (1,7 g, 6,5 mmol) a k vzniklé suspenzi byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (1,8 g, 18 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 4 h. Směs byla nalita do vody (50 ml) a za míchání byla okyselena 5% HC1. Vyloučený mazlavý produkt byl extrahován dichlormethanem (5x10 ml) a sušen MgSO4. Odparek byl čištěn chromatografíí na silikagelu, jako eluent byl použit nejprve dichlormethanu a poté směs dichlormethanu-methanol 99 : 1 až 90 : 10 (v/v). Spojením příslušných frakcí a jejich odpařením bylo získáno 0,9 g produktu I (53 %).
Příklad 8
5-Amino-4-(l-cykIopropyInaftalen-4-yl)-41Z-l,2,4-triazol-3-thiol vzorce I
Kroztoku 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (1,35 g, 6 mmol) vMeCN (10 ml) byl přidán 5-(4-/erLbutylbenzyl)thiosemikarbazid hydrogenbromid (2,1 g, 6,6 mmol) a k vzniklé suspenzi byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (1,8 g, 18 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 4 h. Směs byla nalita do vody (50 ml) a za míchání byla okyselena 5% HC1 a směs byla míchána 4 h za laboratorní teploty. Vzniklý nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a poté sušen ve vakuu za laboratorní teploty. Bylo získáno 2,2 g (77,9 %) bílé látky o t.t. 280-282 °C (rozkl.) o HPLC čistotě 97,7 %.
Příklad 9
5-A m ino-4-(l-cy klop r o pylnaftalen-4-y 1)-4/7-1,2,4-triazol-3-thiol vzorce I
Ke směsi 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (2,25 g, 10 mmol) a 5-(4oktylbenzyl)thiosemikarbazid hydrogenchloridu (4,0 g, 12,1 mmol) vMeCN (50 ml) byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (2,5 g, 25 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 4 h. Nerozpustný podíl byl odsát a promyl acetonitrilem, získaný filtrát byl pak nalit do vody (50 ml) a po okyselení 5% HC1 byla směs míchána 4 h. Vzniklý nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a poté sušen ve vakuu za laboratorní teploty. Bylo získáno 2,55 g (90,4 %) bílé látky o t.t. 281-282 °C (rozkl.) o HPLC čistotě 94,4 %.
·· T · ··· * · · * · ♦ * * ě · · • · · · ’·· ··· ·· ··· ··· ··
Příklad 10
Methyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftaIen-4-yI)-477-l,2,4-triazoI-3-yIthio)acetát vzorce Va
Ke směsi 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (4,5 g, 20 mmol) a Sdodecylthiosemikarbazid hydrogenbromidu (8,0 g, 23,5 mmol) v acetonitrilu (50 ml) byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (5,0 g, 50 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 2 h. Nerozpustný podíl byl odsát, k filtrátu byl přidán další triethylamin (1 g, 10 mmol) a poté byl k roztoku za míchání přikapán roztok methyl chloracetátu (3,25g, 30 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc (12 h). Po přidání dalšího podílu methyl chloracetátu (0,5, 4,6 mmol) byla směs míchána dalších 8 h. Směs byla nalita do vody (250 ml) a extrahována methylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a sušen MgSCK Po odpaření získaný odparek (6,5 g) byl krystalizován z methylacetátu a bylo získáno 5,2 g (73,4 %) bílých krystalů o t.t. 159-162 °C a HPLC čistotě 97,6 %. Malý vzorek rekrystalovaný z methylacetátu měl t.t. 132-163 °C. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.54 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), Ί.6Ί (ddd, 1H, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, ArH), 7.59 (ddd, 1H, J= 8.2, 6.8, 1.1 Hz, ArH), 7.44 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), ΊΑ2 (d, 1H, J= 7.5 Hz, ArH), 7.37 (d, 1H, 7.6
Hz, ArH), 4.30 (br.s., 2H, NH2), 3.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz, CH2-S), 3.84 (d, 1H, 15.9 Hz,
CH2-S), 3.68 (s, 3H, O-CZZ3), 2.45 - 2.40 (m, 1H, cyklopropyl-CZT), 1-21 - 1.14 (m, 2H, cyklopropyl-CE/2), 0.90 - 0.83 (m, 2H, cyklopropyl-C/Tý). 13C NMR (500 MHz, CDCI3): 168.76, 155.72, 145.63, 143.08, 134.53, 129.27, 127.91, 127.22, 126.25, 125.34, 123.44, 122.30, 52.76, 34.54, 13.45, 6.90, 6.84.
Příklad 11
Ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropyInaftalen-4-yI)-4Eř-l,2,4-triazoI-3-yIthio)acetát vzorce Vb
Ke směsi 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (8,0 g, 35,6 mmol) a Sdodecylthiosemikarbazid hydrogenbromidu (12,5 g, 36,8 mmol) v acetonitrilu (75 ml) byl za míchání během 15 minut přidán triethylamin (9,0 g, 90 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 2 h. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt acetonitrilem (25 ml). K filtrátu byl přidán další triethylamin (2,5 g, 25 mmol) a poté byl k roztoku chlazeném ve směsi vodaled během 30 minut za míchání přikapán roztok ethyl bromacetátu (8 g, 48 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc (2 h). Po přidání dalšího podílu ethyl bromacetátu (2 g, 12 mmol) byla směs míchána další 2 h. Směs byla nalita do vody (250 ml), vyloučený podíl byl odsát a promyt vodou (100 ml). Získaný surový produkt (13,9 g, HPLC obsah Vb 97,9 %) • · • · • ·
9·· • · • · • · ··· · · ♦ byl krystalizován z ethylacetátu (130 ml) a bylo získáno 10,5 g (80,0 %) bílých krystalů o t.t.
129-132 °C a HPLC čistotě 98,9 %. ’H NMR (500 MHz, CDC13): 8.54 (d, 1H, J= 8.4 Hz,
ArJT), 7.66 (ddd, 1H, J= 8.2, 6.9, 1.3 Hz, Ar#), 7.59 (ddd, 1H, J= 8.2, 6.8, 1.2 Hz, Ar#), 7.44 (d, 1H, J= 8.5 Hz, Ar#), 7.42 (d, 1H, J= 7.5 Hz, Ar#), 7.37 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar#), 4.28 (br.s., 2H, N#2), 4.13 (q, 2H, J= 7.2 Hz, O-C#2-CH3), 3.88 (d, 1H, J = 15.8 Hz, CH2-$), 3.82 (d, 1H, J= 15.9 Hz, CH2-S), 2.45 - 2.40 (m, 1H, cyklopropyl-CTT), 1.22 (t, 3H, J= 7.1 Hz, O-CH2-C#3), 1.19 - 1.16 (m, 2H, cyklopropyl-C#2), 0.90 - 0.83 (m, 2H, cyklopropylCH2). 13C NMR (500 MHz, CDC13): 168.26, 155.69, 145.67, 143.04, 134.52, 129.29, 127.89, 127.20,126.28, 126.26, 125.32,123.45,122.31, 61.85, 34.79,14.04, 13.44, 6.89, 6.84.
Příklad 12
Ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4#-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetát vzorce Vb
Ke směsi 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV, (2,25 g, 10 mmol) a Smethylthiosemikarbazid hydrogenjodidu (2,5 g, 10,7 mmol) vDMF (30 ml) byla za míchání během 15 minut přidána potaš (5 g, 36 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty 4 h. Poté byl k reakční směsi za míchání přikapán roztok ethyl bromacetátu (3,5 g, 21 mmol) v DMF (5 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc (12 h). Směs byla nalita do vody (250 ml) a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a sušen MgSCL. Po odpaření získaný odparek (2,5 g) byl krystalizován z ethylacetátu a bylo získáno
2,2 g (59,7 %) bílých krystalů o t.t. 130-132 °C a HPLC čistotě 98,4 %.
Příklad 13 /ert-Butyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4#-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetát vzorce Ve
Způsobem popsaným v Příkladu 12 s použitím /erz-butyl bromacetátu místo ethyl bromacetátu byla získána v 43 % výtěžku sloučenina vzorce Ve o HPLC čistotě 96,7 % ve formě nažloutlého oleje.
Claims (7)
1. Způsob přípravy vysoce čistého 5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4.ř/-l,2,4triazol-3-thiolu vzorce I, klíčového meziproduktu výroby 2-(5-brom-4-(l-cyclopropylnaftalen-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny vzorce II známé pod generickým názvem lesinurad, vyznačující se tím, že reaguje 4-cyklopropyl-l-naftylisothiokyanátu vzorce IV s vhodným S-alkylthiosemikarbazidem vzorce XIV ve vhodných organických rozpouštědlech.
S'R ^=NH XIV
HN
NH2 kde R je C1-C20 rozvětvená nebo nerozvětvená alkylskupina , nebo nesubstituovaná aryl-(Cl-C5)alkylskupina nebo aryl-(Cl-C5)alkylskupina substituovaná na aromatickém jádře 1 nebo rozvětvenými nebo nerozvětvenými více alkyl skupinami C1-C10.
• <·
2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že vhodným .S-alkylthiosemikarbazidem vzorce XIV, je jakýkoli derivát, kde R je C1-C20 rozvětvená nebo nerozvětvená alkylskupina , nebo nesubstituovaná a.ryl-(ClC5)alkylskupina nebo aryl-(Cl-C5)alkylskupina substituovaná na aromatickém jádře 1 nebo rozvětvenými nebo nerozvětvenými více alkylskupinami C1-C10.
3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že je vhodný S-alkylthiosemikarbazid XIV je ve formě jeho soli XIV‘,
HN ,R
XIV
NH2 kde X může být jakýkoli zbytek, SChOMeO, Γ, Br', nebo Cf v přítomnosti řady organických bází, s výhodou triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, hydridů kovů například NaH, ale také kovových alkoxidů, např. methoxidu sodného nebo draselného, řerř-butoxidu sodného nebo draselného, /erz-amylátu sodného nebo draselného a s výhodou hexamethyldisilazidu sodného nebo draselného, nebo 3,7dimethyl-3-oktylátu draselného-KDMO, ale také anorganické báze, kterými jsou hydroxidy (litný, sodný, draselný, česný), uhličitany, nebo hydrogenuhličitany.
4. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky, s výhodou toluen, ClC5 (ne)rozvětvené alkoholy, aprotická rozpouštědla, kterými jsou dialkylamidy karboxylových kyselin, s výhodou dimethylformamid-DMF, dimethylacetamid-DMA, N-methylpyrrolidon-NMP, nitrily karboxylových kyselin, s výhodou acetonitril, nebo sulfoxidy s výhodou dimethylsulfoxid.
5. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotách 10 °C až 30 °C, nej výhodněji za laboratorní teploty.
• ·· • · * » - · · • · · • · · · · ···· • * *.
•» ·· • »· • ·· • ·· · • · ·
6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I bez izolace převede přímou reakcí s vhodným prekursorem na sloučeninu V, kde R je rozvětvená nebo nerozvětvená C1-C10 alkylskupina, přičemž vhodnými prekursory jsou estery halogenoctových kyselin obecného vzorce X-CH2-COOR, kde X může být Cl, Br, nebo I.
7. Způsob přípravy lesinuradu vzorce II z meziproduktů vzorce I nebo vzorce V připravených reakcí podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce I nebo vzorce V dále zpracuje na lesinurad vzorce II.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-491A CZ2016491A3 (cs) | 2016-08-11 | 2016-08-11 | Způsob výroby 5-amino-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu, klíčového meziproduktu výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu |
| EP17020330.1A EP3281941B1 (en) | 2016-08-11 | 2017-08-02 | Process for preparing 2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-491A CZ2016491A3 (cs) | 2016-08-11 | 2016-08-11 | Způsob výroby 5-amino-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu, klíčového meziproduktu výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016491A3 true CZ2016491A3 (cs) | 2018-02-21 |
Family
ID=62235626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-491A CZ2016491A3 (cs) | 2016-08-11 | 2016-08-11 | Způsob výroby 5-amino-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu, klíčového meziproduktu výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016491A3 (cs) |
-
2016
- 2016-08-11 CZ CZ2016-491A patent/CZ2016491A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93957C (fi) | Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| CZ305085B6 (cs) | Způsob přípravy dabigatranu | |
| JP2015523984A (ja) | ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法 | |
| AU2003223953A1 (en) | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents | |
| TWI426074B (zh) | ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法 | |
| HUE030696T2 (en) | Process for the preparation of dabigatran etexilate and its intermediates | |
| CA2696237A1 (fr) | Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP4191269B2 (ja) | 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 | |
| DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
| KR102582197B1 (ko) | 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조 | |
| JPH05262749A (ja) | ６−トリフルオロメチル−１，３，５トリアジン誘導体の製造方法 | |
| CZ2016491A3 (cs) | Způsob výroby 5-amino-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu, klíčového meziproduktu výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu | |
| Cai et al. | Design, synthesis and biological activity of tetrazole-bearing uric acid transporter 1 inhibitors | |
| EP3281941B1 (en) | Process for preparing 2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid | |
| Ohno et al. | Synthesis of 2-dimethylaminobenzazoles via a guanidine intermediate: reaction of 2-substituted aniline derivatives with 2-chloro-1, 1, 3, 3-tetramethylform-amidinium chloride | |
| US7678923B2 (en) | Method for synthesizing 5-chloro-1-aryl-4-(4,5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole derivatives | |
| Sova et al. | Synthesis and biological evaluation of N-aryl-N’-(5-(2-hydroxybenzoyl) pyrimidin-2-yl) guanidines as toll-like receptor 4 antagonists | |
| US10005711B2 (en) | Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-YL]-[1,3,4]oxadiazol-2-YL}-1H-indazole oxalate | |
| US20110071302A1 (en) | Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant | |
| FR2540499A1 (fr) | Derive de 5-fluoro-pyrimidine-2-yl piperazine antipsychotique | |
| NL193540C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten. | |
| US7238719B2 (en) | Process for producing 1,2,3-Triazole compounds | |
| US7601847B2 (en) | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols | |
| JPH0114223B2 (cs) | ||
| CZ307277B6 (cs) | Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu |