CN103923070A - 利用新中间体制备拉帕替尼及其盐的有效方法 - Google Patents

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阿尔弗雷多·帕约
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Abstract

本发明涉及利用新中间体制备拉帕替尼及其盐的有效方法。具体来说，使用新的中间体来进行本发明的合成，在所述中间体中胺官能团受到可以在碱性环境中切开的基团的保护，从而为所述合成方法提供了更高的总得率。

Description

利用新中间体制备拉帕替尼及其盐的有效方法
技术领域
本发明的目的是合成活性药物成分拉帕替尼及其盐的新方法。
背景技术
拉帕替尼是用于治疗晚期转移性肺癌的活性药物成分，目前由葛兰素史克（GlaxoSmithKline）（GSK）在商品名Tykerb下销售。
根据制造商的说明书，商业化产品Tykerb含有式（I-bis）的作为二甲苯磺酸盐单水合物的拉帕替尼：
其化学名称为N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-胺双(4-甲基苯磺酸盐)单水合物，CAS RN388082-78-8，熔点为250-256℃。
这种物质可以按照现有技术的教导例如US7,157,466中所包含的那些教导来制备。具体来说，在所述参考文献中，实施例10和11示出了从无水二甲苯磺酸盐开始制备二甲苯磺酸盐单水合物。
上述方法的主要缺点在于所述中间体、例如在游离形式下具有醛官能团的中间体溶解性不良，由此导致生产率低。在已知技术的其他方法中，氢化锡中间体的使用引起与废物处理相关的问题。总的来说，用于制备拉帕替尼的已知方法具有总摩尔产率低的缺点。
发明内容
本发明解决的问题涉及提供用于制备拉帕替尼及其盐的改进的方法，所述方法允许至少部分克服与现有技术相关的上述缺点。
所述问题通过如权利要求书中概述的拉帕替尼合成方法来解决，所述权利要求书的定义是本说明书的不可分割的一部分。
根据后文中所指出的利用非限制性实施例提供的优选实施方式的描述，本发明方法的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出了本发明的用于合成拉帕替尼的方法的反应路线。
图2示出了本发明的优选实施方式的用于合成拉帕替尼的方法的反应路线。
具体实施方式
本发明涉及用于制备式（I）的拉帕替尼或其盐的方法：
所述方法包括下列步骤：
（a）式（II）的化合物2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺的去保护反应，以得到式（III）的化合物6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇或其盐：
（b）式（III）的中间体的胺保护反应，以得到式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇：
其中R选自甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、9-(2-磺基)芴基甲基氧基羰基、9-(2,7-二溴)芴基甲基氧基羰基、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基氧基羰基（Tbfmoc）、2-氯-3-茚基甲基氧基羰基（Climoc）、苯并[f]茚-3-基甲基氧基羰基（Bimoc）、2-磷基乙基氧基羰基（Peoc）、1-甲基-1-(三苯基磷基)乙基(2-三苯基磷基异丙基)氧基羰基（Ppoc）、1,1-二甲基-2-氰基乙基氧基羰基、2-丹酰基乙基氧基羰基（Dnseoc）、2-(4-硝基苯基)乙基氧基羰基（Npeoc）、间氯对酰氧基苯甲基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基（Fmoc）、甲酰基(CO)H、乙酰基CH3(CO)、三氟乙酰基CF3(CO)、二氟乙酰基CHF2(CO)、单氟乙酰基CH2F(CO)、三氯乙酰基CCl3(CO)、二氯乙酰基CHCl2(CO)、单氯乙酰基CH2Cl(CO)、2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基；
（c）式（IV）的中间体的转化，以得到式（V）的N-保护的-N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲基磺酰基)乙胺：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义，并且X选自氟、氯、溴、碘、O-Ms（甲磺酸酯）、O-Ts（甲苯磺酸酯）、O-Tf（三氟甲磺酸酯）、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯；
（d）式（V）的中间体与式（VI）的3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯胺的反应，以得到式（VII）的N-保护的拉帕替尼：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；
（e）式（VII）的N-保护的拉帕替尼的去保护反应，以得到式（I）的拉帕替尼或其盐；
或者
根据本发明的方法的可选实施方式，其中步骤（a）和（b）分别被下面的步骤替换的方法：
（a-bis）式（II）的中间体的胺保护反应，以得到式（III-bis）的N-保护的-2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；
（b-bis）式（III-bis）的中间体的去保护反应，以得到式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义。
因此，本发明的方法为制备本发明的用于合成拉帕替尼及其盐的方法的关键中间体、即式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇，提供了两种可选途径：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义。
具体来说，所述方法包括下列步骤：
（a）式（II）的化合物2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺的去保护反应，以得到式（III）的化合物6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇或其盐：
（b）式（III）的中间体的胺保护反应，以得到式（IV）的化合物；
或者，所述方法包括下列步骤：
（a-bis）式（II）的中间体的胺保护反应，以得到式（III-bis）的N-保护的-2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺：
其中R具有与权利要求1的步骤（b）中所述相同的含义；
（b-bis）式（III-bis）的中间体的去保护反应，以得到式（IV）的化合物。
对于式（IV）、（V）、（VII）和（III-bis）的化合物来说，可以使用所有在碱性条件下可切开的胺官能团保护基团来执行本发明，由于不能具体要求保护所述化合物，因此它们必须被打算包含在本发明的保护范围之内，因为它们允许应用所述发明构思。
与此相反，其中R是Boc（t-BuO(CO)）的式（IV）、（V）、（VII）和（III-bis）的中间体不被包含在本发明中，因为它是在碱性条件下不可切开的胺官能团保护基团。这同样适用于其中R是Z，即Cbz，羰基苯甲基氧基的式（IV）、（V）、（VII）和（III-bis）的化合物。
对于在碱性条件下可切开的胺官能团保护基团的更详尽的描述，请参考本领域技术人员的专业知识，其可以从T.W.Green,P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》（Protective Groups in OrganicSynthesis），第四版，Wiley-Interscience,New York,2007的工作推导出来，所述文献关于上述保护基团的描述方面的内容应该被理解为被包含在本发明中。
在一种优选实施方式中，使用其中R是三氟乙酰基或Fmoc、即具有下述结构的9-芴基甲基氧基羰基的式（IV）、（V）、（VII）和（III-bis）的中间体，方便地进行本发明的用于制备拉帕替尼及其式（IV）的关键中间体的方法：
在本发明的用于制备拉帕替尼及其式（IV）的关键中间体的方法的更优选实施方式中，使用其中R是三氟乙酰基的中间体化合物来方便地进行所述方法，因为所述基团具有低分子量，允许操作较低质量的产物和更好的原子经济学。
因此，特别优选的式（IV）的化合物是式（IV，R=CF3(CO)）的2,2,2-三氟-N-{[5-(4-羟基喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺：
显然，式（IV）的化合物也可以是下面的互变异构形式，因此该互变异构形式被包含在本发明的范围之内。
按照本发明的步骤c）将式（IV）的关键化合物转化成式（V）的化合物。优选的式（V）的化合物是其中X为氯的化合物，因为与其中X是例如Br、I或O-Ms的化合物相比，它具有较低的分子量并且可以更容易地制备，并且由于它使用非常廉价的氯化试剂例如亚硫酰氯、磷酰氯（即三氯氧磷）和草酰氯，因此它的制备较不昂贵。
根据特别优选的实施方式，使用其中R是三氟乙酰基并且X是氯的化合物来进行本发明的用于制备拉帕替尼的方法。
因此，特别优选的化合物是具有下面的结构式（V；R=CF3(CO)，X=Cl）的N-{[5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺：
具有下面的结构式（VII，R=CF3(CO)）的N-三氟乙酰基化的拉帕替尼是本发明的另一种特别优选的化合物：
总的来说，在本发明的特别优选的方法和相关中间体中，R是三氟乙酰基。
源自于本发明的步骤a）的式（III）的化合物可以作为具有下面的结构式（III；H2SO4）的硫酸盐而被方便地分离：
也报道了相关的互变异构形式：
所述固体形式是特别优选的，因为与式（III）的化合物的其他盐不同，它具有结晶形式，可容易地过滤，并允许获得特别高的得率，对于步骤（a）来说甚至是定量的。这是由于所述盐在被选择用于进行所述盐的分离的溶剂中完全不溶解或溶解性非常差。
不是必需分离本发明的合成方法中涉及的所有中间体。
事实上，根据一种优选实施方式，不分离式（V）和（VII）的中间体是方便的，以致可以在同一反应器中从式（IV）的中间体直接得到拉帕替尼游离碱或其盐，优选得到二甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐单水合物。
因此，下面的化合物是本发明的拉帕替尼合成方法的中间体：
（a）式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；
（b）式（V）的N-保护的-N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲基磺酰基)乙胺：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义，并且X选自氟、氯、溴、碘、O-Ms（甲磺酸酯）、O-Ts（甲苯磺酸酯）、O-Tf（三氟甲磺酸酯）、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯；
（c）式（VII）的N-保护的拉帕替尼：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；
（d）式（III-bis）的N-保护的-2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义。
正如已经提到的，在来自于上面列出的化合物的优选化合物中，R是三氟乙酰基。
因此，式（III–H2SO4）的化合物6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇硫酸盐也可用于式（IV）的化合物的制备和拉帕替尼及其盐的制备两者：
因此，上面列出的所有5种化合物都可用于制备式（I）的拉帕替尼及其盐。
本发明的方法可以允许制备拉帕替尼碱，或者方便地可以允许制备拉帕替尼二甲苯磺酸盐和/或拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物。
如实验部分中所述来制备式（II）的起始化合物2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺：
在一种实施方式中，可以在有机溶剂例如醇例如甲醇中或乙腈中，并在反应性酸例如硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸存在下方便地进行利用式（II）的中间体2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺的去保护来制备式（III）的中间体6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇的步骤（a）。
反应在室温下进行至少1小时，提供约95%的摩尔得率。在一种优选形式中，也可以方便地在硫酸存在下，在甲醇中，在40℃下进行反应。在所述情况下，得率超过95%。
式（III）的产物可以作为碱或作为硫酸盐被分离。在分离硫酸盐的情况下，这一步骤的总得率也可以是定量的。
在一种优选实施方式中，也可以使用三氟乙酸酐，在作为溶剂的二甲基甲酰胺中进行步骤（b）。也使用起到碱作用的三乙胺，并且反应通常在25℃下进行。
在从化合物（III）的游离碱开始的情形中，步骤（b）的典型的摩尔得率在80%和92%之间。
在一种优选实施方式中，在有机溶剂中、一般在甲苯或乙腈或二烷中进行步骤（c），所述步骤（c）用于转化式（IV）的中间体以得到式（V）的N-保护的-N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲基磺酰基)乙胺：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义，并且X选自氟、氯、溴、碘、O-Ms（甲磺酸酯）、O-Ts（甲苯磺酸酯）、O-Tf（三氟甲磺酸酯）、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯，其中二烷和乙腈是优选的有机溶剂。最优选的溶剂是二烷，因为它允许执行所有下列步骤并避免不想要的相分离，允许得到试剂的最佳溶解作用，并且与例如乙腈相比能够在更高的温度下加热。这允许短时间的反应，并且这对于生产循环的时间安排来说是有利的。
在所述步骤中，必须使用能够卤化的试剂，例如POCl3、SO2Cl、(COCl)2和PBr3，或使用磺酰卤和磺酸酐，例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐和三氟甲磺酸酐。
在一种优选实施方式中，在二烷中，在碱例如三乙胺（TEA）存在下使用三氯氧磷（POCl3）来进行用于制备其中X是氯的式（V）中间体的步骤（c）。或者也可以使用其他氯化试剂例如亚硫酰氯或草酰氯，三氯氧磷是优选的。
反应在80℃下进行。
在一种优选实施方式中，来自于步骤（c）的产物不作为固体分离，而是直接进行步骤（d）的反应。
在一种优选实施方式中，可以方便地在有机溶剂中，优选地在非极性溶剂例如甲苯或乙腈中，或者更优选地在作为前一步骤中使用的优选溶剂的二烷中进行利用式（V）的中间体与式（VI）的3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯胺的偶联反应制备式（VII）的N-保护的拉帕替尼的步骤（d）。
反应通常在60℃和75℃之间的温度下进行，60℃的温度是优选的。反应持续时间为约1小时。
式（VII）的化合物可以被分离，但是根据一种优选实施方式，它在同一反应器中被转化成拉帕替尼，或者甚至更优选地，它被直接转化成拉帕替尼二甲苯磺酸盐或拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物。
可以通过向含有所述式（VII）的中间体的二烷有机相添加碳酸钾水溶液来进行步骤（e）。将系统维持在80-85℃，在其中R是三氟乙酰基的情况下，反应在约2小时内完成。
根据本发明的一种特别优选的实施方式，将式（IV）的化合物转化成拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物而不分离任何中间体。实施例报告了用于获得拉帕替尼二甲苯磺酸盐以及将其转化成单水合物的实验程序。包括单水合物产物的进一步重结晶步骤的整个方法的摩尔得率，在47和71%之间，由此在结束时产生具有高药品级质量的产物（HPLC纯度>99.90%（A%），每种杂质低于0.05%（A%））。
在一种实施方式中，可以通过首先获得拉帕替尼二甲苯磺酸盐，然后将所述化合物在水中进行水合反应来进行拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物的制备。用于制备拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物的所述方法在文献中是已知的。
本发明的具有四氢吡喃基的化合物，例如式（II）或（III-bis）的化合物，在有机溶剂中高度可溶，由此使得它们对于工业应用来说是特别重要的，因为与按照US7,157,466中的描述在当前拉帕替尼的工业合成中使用的中间体相比，它们允许在浓得多的溶液中工作。这提供了具有大得多的产物批量大小的生产方法的可能性。
本发明的方法能够以高得率获得拉帕替尼、特别是拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物，其中合成方法由高度选择性和清洁的反应构成，并且容易在工业上规模放大。此外，根据优选方面，可以避免分离各种中间体，因此可以避免由于中间体产物的干燥而浪费时间，并且可以以数个合成步骤进行整个方法，对整个方法的经济学具有明显的影响。总方法具有高得率。
根据本发明的优选实施方式，步骤a-bis和步骤b-bis可以在同一反应器中进行，即避免式（III-bis）的化合物的分离。事实上已经发现，当使用酸酐或酰卤进行步骤a-bis时，可以不使用任何其他试剂例如碱来进行包含步骤a-bis和b-bis的整个方法，并且避免了化合物（III-bis）的分离。在例如使用优选的三氟乙酸酐的情形中，不需其他试剂（除了溶剂介质之外）。事实上已经发现，在步骤a-bis中在氮保护反应期间投送的酸能够促进四氢吡喃基在随后的步骤b-bis中切开。还已观察到，尽管乙酰化反应在室温下是极其快且完全的，但吡喃基的随后移除需要高温和较长时间。因此，已经了解式（II）的中间体被完全转化成式（III-bis，R=CF3(CO)）的中间体，然后该中间体开始离开其四氢吡喃基保护。换句话说，在组合的步骤a-bis和b-bis期间没有观察到痕量的式（III）中间体。
在中间体（III-bis）完全形成后，也可以添加不同的酸例如硫酸来促进四氢吡喃基的切开，尽管它不是必需的。
根据本发明的优选实施方式，在同一反应器中利用三氟乙酸酐来进行步骤a-bis和b-bis。
可以在有机溶剂例如乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二烷和二甲基甲酰胺存在下进行步骤a-bis和b-bis，优选的是二甲基甲酰胺和二烷，因为它们允许增加反应的摩尔得率和纯度。此外，与其他溶剂相比，它们允许达到更高温度，从而缩短反应时间。
在优选实施方式中，在同一反应器中使用三氟乙酸酐在二烷中进行步骤a-bis和b-bis。
在不存在水，例如K.F.值低于1000ppm的情况下进行步骤a-bis和b-bis是方便的，因为水消耗乙酰化反应物。
因此，步骤a-bis的乙酰化反应在室温下即时进行。相反，步骤b-bis的去保护反应需要例如90-95℃的高温，并且通常在3小时内完成。
以这种方式操作，可以避免式（III-bis）的化合物的分离并且仅仅使用一种试剂来进行两个步骤，结果有利于方法的经济学。
按照本发明的方法，也考虑到在同一反应器中进行步骤a-bis和b-bis的优选实施方式，从式（II）的化合物仅仅在两个步骤中制备无水拉帕替尼二甲苯磺酸盐，仅分离到式（IV）的化合物。图2示出了按照本发明的优选实施方式合成拉帕替尼的方法。
从式（II）的化合物开始的整个方法的摩尔得率非常高，因为在同一反应器中进行的生成式（IV）的化合物的步骤a-bis和b-bis的摩尔得率为约90%，在同一反应器中化合物（IV）转化成无水拉帕替尼二甲苯磺酸盐的步骤的摩尔得率为约70%，其向拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物的转化事实上是定量的，因此总摩尔得率为约60-65%，这与拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物的已知制备方法相比高得多。从经济的观点来看，这对方法和产物显然是有益的。
实验部分
实施例1–中间体6-碘-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉的制备
合成反应路线
在氮气气氛下，向装配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的玻璃四颈圆底烧瓶（RBF）装入30g6-碘喹唑啉-4-醇（110mmol）、300mL在分子筛上脱水的甲苯、1.26g（0.84mL）三氟乙酸（0.1摩尔当量）和79.4g（80mL）3,4-二氢-2H-吡喃（DHP）（944mmol；8.6摩尔当量）。将混合物在回流（T=110-115℃）下混合2-3小时，并使用己烷/乙酸乙酯（2:8）作为洗脱剂通过TLC来监测反应。当反应达到完成时，获得均匀的溶液，将其冷却至室温并用2x120mL饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相在40-45℃的外部温度下在真空下浓缩至残留物。
通过添加150mL乙酸乙酯并在回流下加热，对产物进行重结晶。将混合物冷却至室温并搅拌30分钟，然后冷却至0-5℃并搅拌30分钟。将浆液过滤，并用60mL预先冷却至0-5℃的乙酸乙酯洗涤固体。将产物在真空下，在40℃下干燥6-8小时，由此得到28.6g作为白色结晶固体的产物，摩尔得率为72.8%。
1H-NMR(400MHz,dmso-d6):1.75(m,6H,CH2(THP));3.69(dt,J=11.6,2.9Hz,1H,CH2O(THP));4.11(app.d,J=11.6Hz,1H,CH2O(THP));5.85(dd,J=8.7,4.2Hz,1H,OCHO(THP));7.50(d,J=8.5Hz,1H,H-8);8.16(dd,J=8.5,1.5Hz,1H,H-7);8.45(d,J=1.8Hz,1H,H-5);8.45(s,1H,H-2)。
实施例2–中间体5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛的制备
合成反应路线
在氮气气氛下，向事先全部脱水的装配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的玻璃四颈圆底烧瓶装入在氮气下称重的320mg三(二亚苄基丙酮)二钯（Johnson-Mathey-Pd-94；1.25%mol.）、430mg三苯基砷（Aldrich）（0.025摩尔当量）。加入200mL事先在氮气下脱气1小时的无水DMF。将混合物在室温下搅拌10-15分钟，然后加入15.5g碳酸钾（2摩尔当量）和10.2g2-甲酰基呋喃-5-硼酸（1.3摩尔当量），最后加入20.0g6-碘-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉。将反应混合物在60-65℃下加热2小时。可以使用己烷/AcOEt（6:4）作为洗脱剂，利用TLC来监测反应。
当反应达到完成时，加入200mL纯水并将混合物用2x500mL二氯甲烷萃取。进行相分离，并将水性相用2x300mL5%NaHCO3洗涤，然后用2x300mL饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相用无水硫酸钠脱水，然后用2.0g活性炭脱水，并通过硅藻土板过滤，然后将硅藻土板用2x100mL二氯甲烷洗涤。将溶液洗涤，并在35-40℃的外部温度下在真空下浓缩至残留物。向黄色/橙色固体残留物加入200mL AcOEt，然后在20-25℃下搅拌30分钟，然后冷却至0-5℃并进一步搅拌30分钟。将浆液过滤，将固体用80mL预先冷却至0-5℃的AcOEt洗涤。将固体在烘箱中在35-40℃下干燥4-5小时。由此获得13.5g产物，对应于74.1%的摩尔得率。
1H-NMR(400MHz,dmso-d6):1.77(m,6H,CH2(THP));3.73(dt,J=11.6,2.7Hz,1H,CH2O(THP));4.13(app.dd,J=11.0,1.6Hz,1H,CH2O(THP));5.90(dd,J=8.2,4.6Hz,1H,OCHO(THP));7.53(d,J=3.7Hz,1H,CH(呋喃));7.72(d,J=3.7Hz,1H,CH(呋喃));7.84(d,J=8.6Hz,1H,H-8’);8.48(dd,J=8.5,1.9Hz,1H,H-7’);8.51(s,1H,H-2’);8.59(d,J=1.6Hz,1H,H-5’);9.68(s,1H,CHO)。
实施例3–中间体2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺的制备
合成反应路线
在氮气气氛下，将事先干燥的1.0g5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛和20mL无水二氯甲烷装入装配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的四颈玻璃圆底烧瓶。在20-25℃的温度下添加0.73g2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐（1.5摩尔当量）和0.60g（0.80mL）二异丙基乙基胺（DIPEA）（1.5摩尔当量）。将反应混合物在30-35℃下搅拌30分钟，然后冷却至20-25℃，加入1.31g三乙酰氧基硼氢化钠（Aldrich）（2.0摩尔当量）。将反应混合物在20-25℃下搅拌2小时，然后使用己烷/乙酸乙酯混合物（6:4）作为洗脱剂，通过TLC检查转化。在反应完成后，加入10mL碳酸氢钠饱和溶液并进行相分离。将有机相在无水硫酸钠上脱水，然后在35-40℃的外部温度下在真空下浓缩至残留物。将产物在高真空下（使用Edwards泵）干燥。获得1.06g产物，对应于80%的摩尔得率。
1H-NMR(400MHz,dmso-d6):1.86(m,6H,CH2(THP));2.99(t,J=6.6Hz,2H,-SO2CH2CH2NH-);3.05(s,3H,CH3);3.28(t,J=6.6Hz,2H,-SO2CH2CH2NH-);3.71(dt,J=11.8,2.9Hz,1H,CH2O(THP));3.83(s,2H,-NH-CH2-呋喃);4.12(app.d,J=11.0,1H,CH2O(THP));5.90(dd,J=8.8,4.4Hz,1H,OCHO(THP));6.46(d,J=3.2Hz,1H,CH(呋喃));7.10(d,J=3.2Hz,1H,CH(呋喃));7.74(d,J=8.6Hz,1H,H-8’);8.17(dd,J=8.5,2.0Hz,1H,H-7’);8.38(d,J=1.8Hz,1H,H-5’);8.43(s,1H,H-2’)。
实施例4–式（III）的中间体6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇（作为游离碱）的制备
合成反应路线
在装配有冷凝器、温度计、机械搅拌器和氮气进料的玻璃圆底烧瓶中，加入（在氮气气氛下）106.4g（1当量）式（II）的2-(甲基磺酰基-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺，其按照实施例3在适合的规模下以油状物形式获得。
加入720mL（6.8V）甲醇。将反应混合物加热至40-45℃，并在30分钟时间段内，加入48.4g、即等于26.3mL（2当量）浓硫酸（MW=98.09，d=1.84g/mL）在80mL（0.8V）甲醇中的溶液。将反应混合物在40-45℃下搅拌至少2小时，并通过HPLC监测转化。如果反应达到完成，加入700mL（6.6V）温度为40-45℃的纯水。使用pH计和所需量的15%的氢氧化钠将pH调整至6-7之间的值。在40-45℃下在真空下蒸馏掉约700ml溶剂。将其在20-25℃下搅拌0.5h，然后冷却至0-5℃并搅拌至少2h，然后过滤。将板用80mL（1V）冷的纯水洗涤，然后再次用预先冷却至0-5℃的2x40mL（2x0.5V）的水/甲醇混合物（50/50）洗涤，然后在烘箱中在40℃下干燥5-6h。获得86.6g产物（K.F.=9.0%），等于92%的摩尔得率。HPLC纯度A/A%为97-98%。
1H-NMR谱：
1H-NMR(400MHz,dmso-d6):2.98(t,J=6.6Hz,2H,-SO2CH2CH2NH-);3.04(s,3H,CH3);3.28(t,J=6.6Hz,2H,-SO2CH2CH2NH-);3.82(s,2H,-NH-CH2-呋喃);6.46(d,J=3.3Hz,1H,CH(呋喃));7.07(d,J=3.3Hz,1H,CH(呋喃));7.71(d,J=8.6Hz,1H,H-8’);8.07(s,1H,H-2’);8.13(dd,J=8.6,2.2Hz,1H,H-7’);8.35(d,J=2.0Hz,1H,H-5’);12.35(s,1H,酰胺)。
实施例5–式（III–H2SO4）的中间体6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇硫酸盐的制备
合成反应路线
在装备有冷凝器、温度计、机械搅拌器和氮气进料的玻璃圆底烧瓶中，加入（在氮气气氛下）106.4g（1当量）式（II）的2-(甲基磺酰基-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺，其按照实施例3在适合的规模下以油状物形式获得。加入720mL（6.8V）甲醇。将反应混合物加热至40-45℃，并在30分钟时间段内，加入48.4g、即等于26.3mL（2当量）浓硫酸（MW=98.09，d=1.84g/mL）在80mL（0.8V）甲醇中的溶液。将反应混合物在40-45℃下搅拌至少2小时，并通过HPLC监测转化。如果反应达到完成，将其冷却至20-25℃的温度并搅拌1h。然后将其过滤，用2x53mL（2x0.5V）甲醇洗涤。获得110g产物，等于定量摩尔得率。HPLC纯度A/A%为97-98%。
1H-NMR(400MHz,dmso-d6):3.16(s,3H,CH3);3.46-3.44(m,2H,-SO2CH2CH2NH2 +-);3.59-3.55(m,2H,-SO2CH2CH2NH2 +-);4.46(s,2H,-+NH2-CH2-呋喃);6.83(d,J=3.4Hz,1H,CH(呋喃));7.23(d,J=3.4Hz,1H,CH(呋喃));7.78(d,J=8.6Hz,1H,H-8’);8.24(dd,J=8.6,2.1Hz,1H,H-7’);8.29(s,1H,H-2’);8.51(d,J=2.0Hz,1H,H-5’);9.27(brs,1H,NH2 +)。
实施例6–式（IV，R=CF3(CO)）的中间体2,2,2-三氟-N-{[5-(4-羟基喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺的制备——本发明的示例
合成反应路线
将80g（1当量）式（III）的6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇（K.F.9.0%）装入烧瓶中。然后使用庚烷（3x800mL，3x10V）将混合物三次共沸蒸馏至残留物以便去除水，直到获得的产物具有KF<0.5%。将产生的固体残留物装入装备有冷凝器、温度计、机械搅拌器、加液漏斗和氮气入口的玻璃烧瓶中。加入400mL（5V）DMF和42.4g、即等于58.4mL（2.0当量）三乙胺（MW=101.19，d=0.726g/mL），并在将温度维持在20-25℃的同时小心地加入66.0g、即等于44.4mL（1.5当量）三氟乙酸酐（MW=210.03，d=1.487g/mL）（使用加液漏斗）。在添加完成后，将混合物在20-25℃下搅拌1小时。通过HPLC监测转化。如果反应达到完成，小心地加入800mL（10V）纯水。将反应混合物在20-25℃下搅拌30分钟，然后冷却至0-5℃并搅拌2小时。将混合物过滤，用160mL（2V）冷却的纯水洗涤固体。然后使用2x160mL（2x2V）冷却的甲醇变性的乙醇对产物进行进一步洗涤。然后将其在真空下在最高40℃的温度下干燥至少5-6h。获得85.5g产物，等于92%的摩尔得率。HPLC纯度A/A%为98-98.5%。1H-NMR谱：
1H-NMR(400MHz,dmso-d6)：在室温下的NMR谱揭示出存在两个N-COCF3键旋转异构体，比例为2约:1。3.07(s,3H,CH3,主旋转异构体（maj.rot.）);3.10(s,3H,CH3,次旋转异构体（min.rot）);3.48-3.44(m,2H,-SO2CH2CH2NCO-,主旋转异构体);3.68-3.65(m,2H,-SO2CH2CH2NCO-,次旋转异构体);3.85-3.81(m,2H,-SO2CH2CH2NCO-,主旋转异构体);3.91-3.88(m,2H,-SO2CH2CH2NCO-,次旋转异构体);4.82(s,2H,-NH-CH2-呋喃,次旋转异构体);4.86(s,2H,-NH-CH2-呋喃,次旋转异构体);6.64(d,J=3.3Hz,1H,CH(呋喃),次旋转异构体);6.73(d,J=3.4Hz,1H,CH(呋喃),主旋转异构体);7.14(d,J=3.4Hz,1H,CH(呋喃),次旋转异构体);7.17(d,J=3.3Hz,1H,CH(呋喃),主旋转异构体);7.73(d,J=8.6Hz,1H,H-8’,次旋转异构体);7.74(d,J=8.6Hz,1H,H-8’,次旋转异构体);8.12(s,1H,H-2’);8.13(dd,J=8.6,2.1Hz,1H,H-7’);8.36(m,1H,H-5’);12.36(br s,1H,酰胺)。
实施例7–本发明的优选方面的拉帕替尼二甲苯磺酸盐的制备
合成反应路线
在装备有冷凝器、温度计、机械搅拌器、加液漏斗和氮气入口的玻璃烧瓶中，装入（在氮气气氛下）25g（1当量）式（IV，R=CF3(CO)）的2,2,2-三氟-N-{[5-(4-羟基喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺和250mL（10V）二烷。在20-25℃的温度下小心地加入17.3g、即等于10.5mL（2当量）三氯氧磷（MW=153.33；d=1.645g/mL）。在20-25℃温度下小心地加入11.4g、即等于15.7mL（2当量）三乙胺（MW=101.19；d=0.726g/mL）。在添加完成后，使混合物返回到室温，然后在95-100℃（回流）下搅拌1h。通过HPLC监测转化。如果反应达到完成，在旋转蒸发仪上，以40℃的最高温度将反应混合物蒸发至残留物。然后向残留物加入250mL（10V）二烷，并蒸发至残留物。残留物含有式（V；R=CF3(CO)，X=Cl）的N-{[5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2,2,2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺。
然后向其加入200mL（8V）二烷。将制备物加热至55-60℃，并在约15min的时间内，加入溶解在50mL（2V）二烷中的14.2g（1.0当量）式（VI）（MW=251.68）的3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯胺的溶液。将混合物加热至55-60℃并搅拌1小时。通过HPLC监测转化。如果反应达到完成，制备47g（6当量）碳酸钾（MW=138.21）在250mL（10V）纯水中的溶液。在T=55-60℃下向反应混合物加入该碳酸钾溶液。
将反应混合物加热至80-85℃并搅拌2h。通过HPLC监测转化。如果反应达到完成，将其冷却至20-25℃。使用所需量的30%的氢氧化钠将pH调整至>12。进行相分离。将水性相用250mL（10V）乙酸异丙酯萃取。
分离有机相并与前面分离的有机相合并。将合并的有机相用125mL（5V）的10%氯化钠溶液洗涤。在旋转蒸发仪中，在40℃的最高温度下将合并的有机相蒸发至残留物。向残留物加入125mL（5V）DMF（二甲基甲酰胺）。将制备物加热至35-40℃，并加入22.5g（2.1当量）对甲苯磺酸单水合物（MW=190.22）。将制备物在35-40℃下搅拌1h，然后冷却至20-25℃。
优选地使用250mg（1%wt.）拉帕替尼二甲苯磺酸盐开始结晶。在获得沉淀后，将制备物冷却至0-5℃并搅拌至少1h。将制备物冷却至-15/-10℃并搅拌2h。用板过滤并将其用12.5mL（0.5V）冷却至-10/-5℃的DMF洗涤。取出湿产物并加入125mL（5V）DMF。将制备物加热至40-45℃，并在所述温度下搅拌1h。将制备物自然冷却至20-25℃并搅拌1h。将制备物冷却至20-25℃并搅拌1h。将制备物冷却至0-5℃并搅拌1小时。将制备物冷却至-15/-10℃并搅拌2h。
将制备物过滤，用2x12.5mL（2x0.5V）预先冷却至-15/-10℃的DMF洗涤固体。将固体在真空下在70℃干燥至少10小时。获得37.0g拉帕替尼二甲苯磺酸盐，对应于71%的总摩尔得率。HPLC纯度A/A%为99.9%。
实施例8–拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物的制备
在氮气气氛下，将50.0g拉帕替尼二甲苯磺酸盐和500mL水装入装备有机械搅拌器、冷凝器和温度计的四颈玻璃圆底烧瓶中。将该混合物在室温下搅拌36小时。将产物过滤，充分排干，然后用同样的母液洗涤。将产物在装备有搅拌器的圆底烧瓶内，在氮气流下在室温下进行干燥。
然后将产物在55℃下干燥24小时，直至获得约1.92%的K.F.值。获得51g产物，给出定量的摩尔得率。
实施例9-式（IV，R=CF3(CO)）的2,2,2-三氟-N-{[5-(4-羟基喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺的制备——按照步骤a-bis和b-bis以及本发明的优选实施方式
合成反应路线
在氮气气氛下，向装备有冷凝器、机械搅拌器和温度计的玻璃圆底烧瓶装入62.9g（1当量）式（II）的化合物。使用庚烷（3x315mL，3x5V）进行三次共沸蒸馏至残留物以去除水，直至KF<1000ppm。然后加入315mL（5V）无水二烷，并使用定量漏斗（dosing funnel）小心地装入68.9g（46.3mL，1.5当量）三氟乙酸酐，保持温度为20-25℃（放热反应，形成三氟乙酸）。在剂量完成后，将混合物在90-95℃下搅拌3小时。通过HPLC检查转化（每30min获取的样品揭示出式（II）的中间体快速完全地转化成式（III-bis）的中间体，然后其转化成式（IV，R=CF3(CO)）的所需产物。当反应完成时，将混合物在20-25℃下冷却，小心地加入630mL（10V）纯水。然后将混合物在0-5℃下冷却并搅拌1-2h。将浆液过滤，并将滤饼用2x63mL（2x1V）预先冷却的纯水洗涤。将固体在真空中，在40-45℃下干燥至少10小时，直至KF<0.5%。获得57.7g产物，摩尔得率为89.3%。HPLC纯度A/A%为92-93%。
实施例10-式（III-bis，R=CF3(CO)）的2,2,2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙酰胺的制备
合成反应路线
在装备有冷凝器、搅拌器和温度计的玻璃圆底烧瓶中，在氮气气氛下装入2.0g（1当量）式（II）的化合物。使用庚烷（3x10mL，3x5V）进行三次共沸蒸馏至残留物以去除水，直至KF<1000ppm。然后装入10mL（5V）无水DMF，接着装入1.59g（1.62mL，2.5当量）三乙胺。将温度保持在20-25℃，使用定量漏斗（放热反应）小心地加入1.46g（0.98mL，1.5当量）三氟乙酸酐。在剂量完成后，将混合物在50-55℃搅拌1小时。通过HPLC检查转化，当反应完成时，将混合物冷却至20-25℃，并小心地加入20mL（10V）纯水。然后加入20mL（2V）二氯甲烷。将混合物搅拌并进行层分离。将水性层再次用2x20mL（2x10V）二氯甲烷萃取。将收集到的有机层合并，并用20mL（10V）盐水洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥并蒸发至残留物。获得2.25g作为橙色油状物的产物，摩尔得率为92.0%。
实施例11-式（IV，R=CF3(CO)）的2,2,2-三氟-N-{[5-(4-羟基喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺的制备
合成反应路线
在装备有冷凝器、搅拌器和温度计的玻璃圆底烧瓶中，在氮气气氛下装入8.9g（1当量）式（III-bis，R=CF3(CO)）的化合物。然后加入80mL（9V）乙腈，并将混合物在40℃下搅拌。在15min内加入2.5g（1.35mL，1.5当量）硫酸在9mL（9V）乙腈中的溶液。将混合物在40℃下搅拌5小时，并通过HPLC检查转化。将混合物在20-25℃温度下冷却，并加入100mL（11V）纯水。将混合物在20-25℃下搅拌1小时，将浆液过滤，并将滤饼用2x9mL（2x9V）纯水洗涤。将固体在真空中在50℃下干燥至少8小时。获得6.6g产物，摩尔得率为88.2%。HPLC纯度A/A%为96-97%。

Claims (15)

1.用于制备式（I）的拉帕替尼或其盐的方法：
所述方法包括下列步骤：
（a）式（II）的化合物2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺的去保护反应，以得到式（III）的化合物6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇或其盐：
（b）式（III）的中间体的胺保护反应，以得到式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇：
其中R选自甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、9-(2-磺基)芴基甲基氧基羰基、9-(2,7-二溴)芴基甲基氧基羰基、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基氧基羰基（Tbfmoc）、2-氯-3-茚基甲基氧基羰基（Climoc）、苯并[f]茚-3-基甲基氧基羰基（Bimoc）、2-磷基乙基氧基羰基（Peoc）、1-甲基-1-(三苯基磷基)乙基(2-三苯基磷基异丙基)氧基羰基（Ppoc）、1,1-二甲基-2-氰基乙基氧基羰基、2-丹酰基乙基氧基羰基（Dnseoc）、2-(4-硝基苯基)乙基氧基羰基（Npeoc）、间氯对酰氧基苯甲基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基（Fmoc）、甲酰基(CO)H、乙酰基CH3(CO)、三氟乙酰基CF3(CO)、二氟乙酰基CHF2(CO)、单氟乙酰基CH2F(CO)、三氯乙酰基CCl3(CO)、二氯乙酰基CHCl2(CO)、单氯乙酰基CH2Cl(CO)、2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基；
（c）式（IV）的中间体的转化，以得到式（V）的N-保护的-N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲基磺酰基)乙胺：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义，并且X选自氟、氯、溴、碘、O-Ms（甲磺酸酯）、O-Ts（甲苯磺酸酯）、O-Tf（三氟甲磺酸酯）、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯；
（d）式（V）的中间体与式（VI）的3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯胺的反应，以得到式（VII）的N-保护的拉帕替尼：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；
（e）式（VII）的N-保护的拉帕替尼的去保护反应，以得到式（I）的拉帕替尼或其盐；或者
其中步骤（a）和（b）分别被下面的步骤替换的方法：
（a-bis）式（II）的中间体的胺保护反应，以得到式（III-bis）的N-保护的-2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；
（b-bis）式（III-bis）的中间体的去保护反应，以得到式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇：
其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义。
2.用于制备式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇的方法：
其中R具有与权利要求1的步骤（b）中所述相同的含义；所述方法包括下列步骤：
（a）式（II）的化合物2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺的去保护反应，以得到式（III）的化合物6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇或其盐：
（b）式（III）的中间体的胺保护反应，以得到式（IV）的化合物；或者
所述方法包括下列步骤：
（a-bis）式（II）的中间体的胺保护反应，以得到式（III-bis）的N-保护的-2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺：
其中R具有与权利要求1的步骤（b）中所述相同的含义；
（b-bis）式（III-bis）的中间体的去保护反应，以得到式（IV）的化合物。
3.权利要求1至2的方法，其中R是三氟乙酰基。
4.权利要求1的方法，其中X是氯。
5.权利要求1、3和4的方法，其中R是三氟乙酰基并且X是氯。
6.权利要求1至5的方法，其中式（III）的化合物是硫酸盐形式。
7.权利要求1和3至6的方法，其中不必需分离式（V）和式（VII）的中间体。
8.权利要求1的方法，其中式（IV）的化合物被转化成拉帕替尼二甲苯磺酸盐或拉帕替尼二甲苯磺酸盐单水合物，而不分离任何中间体。
9.权利要求1和3至8的方法，其中利用POCl3来进行步骤c）。
10.权利要求1和3至9的方法，其中步骤c）、d）和e）在二烷中进行。
11.权利要求1至10的方法，其中步骤a-bis和b-bis利用三氟乙酸酐在同一反应器中进行。
12.化合物，其选自：
（a）式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇：
其中R具有与权利要求1的步骤（b）中所述相同的含义；
（b）式（V）的N-保护的-N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲基磺酰基)乙胺：
其中R具有与权利要求1的步骤（b）中所述相同的含义，并且X选自氟、氯、溴、碘、O-Ms（甲磺酸酯）、O-Ts（甲苯磺酸酯）、O-Tf（三氟甲磺酸酯）、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯；
（c）式（VII）的N-保护的拉帕替尼：
其中R具有与权利要求1的步骤（b）中所述相同的含义；
（d）式（III-bis）的N-保护的-2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺：
其中R具有与权利要求1的步骤（b）中所述相同的含义。
13.权利要求12的化合物，其中R是三氟乙酰基。
14.式（III–H2SO4）的化合物6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇硫酸盐：
15.权利要求12至14的化合物用于制备式（I）的拉帕替尼及其盐的应用。
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