KR20080067661A - 베타-(플루오로페닐)-프로파노에이트 에스테르 유도체의제조 방법 - Google Patents

베타-(플루오로페닐)-프로파노에이트 에스테르 유도체의제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080067661A
KR20080067661A KR1020087011591A KR20087011591A KR20080067661A KR 20080067661 A KR20080067661 A KR 20080067661A KR 1020087011591 A KR1020087011591 A KR 1020087011591A KR 20087011591 A KR20087011591 A KR 20087011591A KR 20080067661 A KR20080067661 A KR 20080067661A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
relative volumes
relative
Prior art date
Application number
KR1020087011591A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 윌리암스
이안 파텔
존 올드필드
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20080067661A publication Critical patent/KR20080067661A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/54—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은, 40 내지 110℃ 범위의 온도에서, 알콜; 로듐 (I) 전-촉매 종; 로듐 (I) 전-촉매 종에 결합하여 촉매 복합체를 형성하는 적합한 리간드; 염기; 및 적합한 용매의 존재하에, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 플루오르화된 붕소 종과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 제약상 활성 화합물의 제조에 유용하다.
Figure 112008034375004-PCT00032
β-(플루오로페닐)-프로파노에이트 에스테르 유도체, 플루오르화된 붕소 종

Description

베타-(플루오로페닐)-프로파노에이트 에스테르 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING BETA-(FLUOROPHENYL)-PROPANOATE ESTER DERIVATIVES}
본 발명은, 플루오르화된-페닐-보론산 또는 에스테르 종을 키랄성 로듐 (I) 촉매 복합체 및 염기의 존재하에 α,β-불포화된 프로페노에이트 에스테르 종과 반응시킴으로써 비대칭성 β-(플루오로페닐)-프로파노에이트 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. β-(플루오로페닐)-프로파노에이트 유도체는 약제의 제조에서의 중간체로서 유용하다 (예를 들어, WO 2004/056773 및 WO 2005/009959 참조).
보론산 및 에스테르의 α,β-불포화된 케톤 및 α,β-불포화된 산으로의 비대칭성 1,4-첨가 (붕소 종과 함께)는 문헌 [Synlett. (2002) 1791-4]; 문헌 [Org. Lett. (2003) 5 681-4]; 문헌 [J. Am. Chem. Soc. (2002) 124 5052-8]; 문헌 [J. Org. Chem. (2000) 65 5951-5]; 문헌 [J. Am. Chem. Soc. (1998) 124 5579-80]; 문헌 [J. Org. Chem. (2001) 66 6852-6]; 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry (1999) 10 4047-56]; 문헌 [J. Org. Chem. (2001) 66 8944-6]; WO 2004/056773; 및 WO 2005/009959에 개시되어 있다.
상기 모든 문헌에서, 제조 조건 하에서 붕소 종의 로듐-매개된 프로토탈붕소 화(protodeboronation) 때문에 과량의 붕소 종이 사용된다 (2 당량 이상 - 때때로 10 당량 만큼). 프로토탈붕소화의 메카니즘이 아릴-로듐 종 (제조 동안에 형성됨)이 물 또는 알콜 분자에 의해 방해받아 상응하는 아렌을 형성하는 것을 수반한다고 간주된다. 별법으로, 생산적인 정반응이 동일한 아릴-로듐 종을 착화(complexing)한 후에, 프로페노에이트 에스테르 유도체에 산화적으로 삽입하는 것을 수반한다고 간주된다.
고체 형태의 무기 염기가 상기 개시된 방법에 사용되고, 이에 따라 상기 방법의 반응 혼합물은 불균질하다.
플루오르화된 붕소 종의 빠른 프로토탈붕소화의 문제점은 문헌 [J. Org. Chem. (2001) 66 6852-6] 및 문헌 [Org. Lett. (2003) 5 (5) 681-4]에서 밝혀졌다. 이것은 플루오르화된 붕소 종의 높은 비용 때문에 중요한 문제이다. 본 발명은 이러한 문제점을 물 대신에 2 당량 이하의 알콜을 사용함으로써 극복하였고, 따라서 제조 동안에 보다 적은 양의 플루오르화된 붕소 종이 사용되게 함으로써 제조 산물의 비용을 감소시켰다. 알콜 또한 붕소 종의 분해와 관련될 수 있지만, 분해 속도는 등량의 물의 존재하의 속도에 비해 알콜 존재하에서 상당히 늦춰졌다.
이미 언급한 바와 같이, 상기 방법의 반응 혼합물은 불균질하다. 물 대신 알콜을 사용한 추가 이점은, 물을 사용한 경우에는 염기 입자가 응집하고, 따라서 반응에 이용가능한 염기의 표면적이 줄어들고 보다 덜 효율적인 혼합계를 생성하여, 이로써 반응의 진행이 상당히 저해된다는 것이다. 이는 큰 규모 상에서 작업하는 경우 특히 중요하다. 물 대신 알콜을 사용하는 경우, 염기는 미분된 입자로 남고 (즉, 응집이 없음), 효과적인 혼합계가 유지된다. 이에 따라, 알콜의 사용으로 허용가능한 반응 속도, 및 더욱 확고하고 신뢰성있게 규모 조절가능한 방법이 달성된다.
따라서, 본 발명은
40 내지 110℃ 범위의 온도에서,
0.8 내지 1.5 몰 당량의 알콜; 로듐 (I) 전-촉매 종; 로듐 (I) 전-촉매 종에 결합하여 촉매 복합체를 형성하는 적합한 리간드; 염기; 및 적합한 용매의 존재하에,
하기 화학식 II의 화합물을 1 내지 2 (예를 들어 1 내지 1.5) 몰 당량의 하기 화학식 III의 플루오르화된 붕소 종과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008034375004-PCT00001
Figure 112008034375004-PCT00002
Figure 112008034375004-PCT00003
식 중, R1은 N-치환된 피페리딘-4-일 또는 임의로 치환된 페닐이고; R3은 C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페닐(C1-4 알킬)이고; R6은 플루오로이고; R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 페닐 또는 페닐(C1-4 알킬)이거나; 또는 R4 및 R5는 결합하여 고리를 형성한다.
다른 실시양태에서, R1이 임의로 치환된 페닐인 경우, 이는, 예를 들어 할로, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2(C1-4 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1 -4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2, 시아노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, CO2H, CO2(C1 -4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1 -4 알킬) 또는 C(O)(C1 -4 할로알킬)로 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 측면에서, R1이 임의로 치환된 페닐인 경우, 이는, 예를 들어 할로, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2(C1-4 할로알킬), C(O)(C1 -4 알킬) 또는 C(O)(C1 -4 할로알킬)로 단일 치환된 (예를 들어 4-위치에서) 페닐이다.
추가의 측면에서, R1은 4-치환된 페닐 (여기서, 치환체는 S(O)2(C1-4 알킬) (예컨대 S(O)2CH3)임)이다.
N-치환된 피페리딘-4-일은, 예를 들어 고리 질소 상에서 C1 -4 알킬, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2(C1-4 할로알킬), C(O)(C1 -4 알킬) 또는 C(O)(C1 -4 할로알킬)을 갖는 피페리딘-4-일이다. 또다른 추가의 측면에서, N-치환된 피페리딘-4-일은, 예를 들어 고리 질소 상에서 S(O)2(C1-4 알킬) (예컨대 S(O)2CH3)을 갖는 피페리딘-4-일이다.
추가의 측면에서, R3은 에틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸이다.
R4 및 R5가 결합하여 고리를 형성하는 경우, 이들은 결합하여, 예를 들어 (CR'R")n (여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고, R' 및 R"은 상이한 탄소 상에서 상이할 수 있음)을 형성한다. 따라서, R4 및 R5가 결합하여 고리를 형성하는 경우, R4 및 R5에 의해 형성된 탄소 쇄는, 예를 들어 CH2-C(CH3)2-CH2 (네오펜틸) 또는 C(CH3)2-C(CH3)2 (피나콜)이다.
다른 측면에서, R6은 3-플루오로이고; R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 플루 오로 (예를 들어 R7은 5-플루오로 또는 수소이고, R8은 수소임)이다.
또 다른 측면에서, R4 및 R5는, 예를 들어 수소, C1 -4 알킬이거나, 또는 결합하여 (CR'R")n (여기서, n은 2, 3 또는 4이고; R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고, R' 및 R"는 상이한 탄소 상에서 상이할 수 있음)을 형성한다. 예를 들어, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R4 및 R5가 결합하여 고리를 형성하는 경우, R4 및 R5에 의해 형성된 탄소 쇄는, 예를 들어 CH2-C(CH3)2-CH2 (네오펜틸) 또는 C(CH3)2-C(CH3)2 (피나콜)이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 R7이 F이고, R8이 H인 방법을 제공한다.
또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 R6이 3-F이고, R7이 5-F이고, R8이 H인 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 R1이 N-(SO2CH3)피페리딘-4-일 또는 4-(SO2CH3)페닐인 방법을 제공한다.
알콜은, 예를 들어 C1 -10 지방족 직쇄형 또는 분지쇄형 비-시클릭 알콜 (예를 들어 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 이소-부탄올, sec-부탄올 또는 tert-부탄올) 또는 C3 -10 시클릭 알콜 (예를 들어 시클로헥산올, 시클로부탄올 또는 시클로펜 탄올)이다.
염기는, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 포스페이트, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 또는 칼륨 포스페이트이다.
로듐 (I) 전-촉매 종은, 예를 들어 아세틸아세토비스[에틸렌] 로듐 (I), [Rh(COD)Cl]2 또는 [Rh(COD)(MeCN)2]BF4 (여기서, COD는 시클로옥타디엔임)이다.
로듐 (I) 전-촉매 종에 결합하여 촉매 복합체를 형성하는 적합한 리간드는, 예를 들어 (R)-BINAP, (R)-tol-BINAP, (R)-Digm-BINAP, (R)-u-BINAP, (R)-H8-BINAP이다 {(R)-BINAP는 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이고; (R)-tol-BINAP는 (R)-(+)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸이고; (R)-Digm-BINAP는 N,N'''-[[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프탈렌-6,6'디일]비스(메틸렌)]디구아니딘이고; (R)-u-BINAP는 2-[비스-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]-2'-디페닐포스피노-1,1'-비나프틸이고; (R)-H8-BINAP는 (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,6,7,8,5',6',7',8'-옥타히드로-1,1'-비나프틸임}.
적합한 용매로는 유기 반응 성분을 충분히 용해시킬 수 있는 에테르성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메틸 tert-부틸에테르가 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112008034375004-PCT00004
식 중, R1은 N-(SO2CH3)피페리딘-4-일이고, R3은 수소, 에틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸이다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 문헌에 기재되거나 또는 본원에 기재된 방법을 이용하거나 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 이제 하기 비-제한적인 실시예에 의해 예시될 것이고, 달리 나타내지 않는다면:
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어지고; 작업은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행되고;
(ii) 용매의 증발은 60℃ 이하의 조 온도에서 감압하에 (600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mm Hg) 회전식 증발기를 사용하여 수행되고;
(iii) 크로마토그래피는 달리 나타내지 않는다면 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행되고;
(iv) 일반적으로, 반응 과정은 LC 또는 GC로 이어지고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어지고;
(v) 주어진 경우, 수율은 단지 예시를 위한 것이고, 반드시 공들인 과정 전개에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니고; 제조예들은 재료가 더 요구되는 경우 반복되고;
(vi) 주어진 경우, 1H NMR 데이터가 인용되고, 내부 표준물질로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만 당 부(ppm)로 주어지고 특정 중수소화 용매 중에서 특정 주파수에서 측정된, 주 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이고; 커플링 상수 (J)는 Hz로 주어지고;
(vii) 화학적 기호는 그들의 통상의 의미를 갖고; SI 단위 및 기호가 사용되고;
(viii) 하기 약어들이 사용되었다:
THF 테트라히드로푸란
DCM 디클로로메탄
DIPE 디-이소-프로필 에테르
DIBAL 디-이소-부틸알루미늄 하이드라이드
DMSO 디메틸술폭시드
IPA 이소-프로판올
R-BINAP (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
Mol eq 몰 당량
Rel vol 상대 부피
MTBE 메틸 tert-부틸에테르
제조예 1
1- 메탄술포닐 -4-( 에톡시카르보닐 )-피페리딘의 제조
에틸 이소니페코테이트 (1 몰 당량)를 반응 용기에 충전한 후에 DCM (1 상대 부피)으로 라인 세척하였다. 트리에틸아민 (1 몰 당량)을 용기에 충전한 후에 DCM (1 상대 부피)으로 라인 세척하였다. DCM (5 상대 부피)을 용기에 충전하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 온도를 1 내지 10℃로 유지하면서, DCM (2 상대 부피) 중 메탄 술포닐 클로라이드 (1 몰 당량)의 용액을 용기에 첨가한 후에 DCM (1 상대 부피)으로 라인 세척하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 0 내지 10℃에서 교반하였다. 정제수 (5 상대 부피)를 반응 혼합물에 충전하고, 5 내지 10℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 상들을 분리시키고, 유기상을 대기압 증류에 의해 대략 4.5 상대 부피로 농축시켰다. 농축물을 정화시킨 후에, DIPE (10 상대 부피)를 첨가하고, 반응물을 감압 증류에 의해 대략 4.5 상대 부피로 다시 농축시켰다. 추가량의 DIPE (10 상대 부피)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 상온에서 60분 이상 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, DIPE (2 상대 부피)로 세척한 후에, 상온에서 건조시켜 대략 93％ 수율의 부제 화합물을 얻었다.
Figure 112008034375004-PCT00005
제조예 2
(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일)메탄올의 제조
1-메탄술포닐-4-(에톡시카르보닐)-피페리딘 (1 몰 당량)을 반응 용기에 충전한 후에 THF (6 상대 부피)로 라인 세척하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 20℃로 유지하면서, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 1 M, 0.75 몰 당량)의 용액을 용기에 첨가한 후에 THF (1 상대 부피)로 라인 세척하고, 이후에 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 이후에, 정제수 (1 상대 부피)를 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 용기에 충전하였다. 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서, 5 M HCl를 충전함으로써 반응의 pH를 2 미만으로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 이상 교반한 후에 상들을 분리시켰다. DCM (5 상대 부피)을 수성상에 충전하고, 15분 이상 교반하고, 상들을 분리시켰다. 제1 유기상 (THF)을 40℃에서 진공 증류에 의해 대략 3.5 상대 부피로 농축시켰다. 제2 유기상 (DCM)을 농축물에 첨가하고, 상들을 분리시키고, 유기상을 대기압 증류에 의해 대략 3.5 상대 부피로 농축시켰다. DIPE (10 상대 부피)를 40 내지 45℃에서 증류로부터의 잔류물에 첨가하였다. 진공 증류에 의해 대략 5 상대 부피로 농축시킨 후에, 추가의 DIPE (5 상대 부피)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 상온으로 냉각시키고, 대략 60분 동안 교반하였다. 부제 화합물을 여과에 의해 단리시키고, DIPE (2 × 1 상대 부피)로 세척하고, 상온에서 건조시켜 대략 87％ 수율의 부제 화합물을 얻었다.
Figure 112008034375004-PCT00006
제조예 3
(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일) 메타날의 제조
방법 A
(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메탄올 (1 몰 당량)을 반응 용기 중의 DCM (5 상대 부피) 중에 용해시킨 후에 DCM (1.2 상대 부피)으로 라인 세척하였다. DCM (10 상대 부피) 중 슬러리로서의 피리디늄 클로로크로메이트 (1 몰 당량)를 첨가한 후에, DCM (5 × 1.2 상대 부피)으로 라인 세척하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후에, 물 (18.3 상대 부피)을 첨가하고, 상들을 분리시키고, DCM 상을 EtOAc로 용리시키는 실리카의 짧은 "패드"를 통해 통과시켰다. 용매를 여액으로부터 증발시켜 고체로서의 부제 화합물을 대략 40％ 수율로 얻었다.
방법 B
(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메탄올 (1 몰 당량) 및 분자체 (2.5 중량 당량) 및 TPAP (0.05 몰 당량)를 DCM (30 상대 부피)과 함께 반응 용기에 충전하였다. 온도를 24℃ 아래로 유지하면서, N-메틸-모르폴린 N-옥시드 (1.5 몰 당량)를 별도의 용기 중에서 DCM (5 상대 부피) 중에 용해시키고, 먼저번 용기에 첨가하였다. 일단 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 진공에서 여액으로부터 증발시켜 백색 고체로서의 부제 화합물을 대략 40％ 수율로 얻었다.
방법 C
1-메탄술포닐-4-(에톡시카르보닐)-피페리딘 (1 몰 당량)을 DCM (16 상대 부피)과 함께 반응 용기에서 칭량하고, -77℃로 냉각시켰다. 온도를 -75℃ 아래로 유지하면서, DIBAL (THF 중 1 M, 1.5 몰 당량)을 서서히 첨가하였다. 3시간 후에, 추가량의 DIBAL 용액 (1.5 몰 당량)을 낮은 온도에서 첨가하였다. 일단 반응이 완료되면, 온도를 -67℃ 아래로 유지하면서 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액 (20％ w/w, 2 상대 부피)으로 켄칭하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, HCl (2 M, 2 상대 부피)을 첨가하고, 다시 온도를 -68℃ 아래로 유지하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 밤새 가온되게 하여 백색 슬러리를 얻었다. 물, HCl (5 M) 및 염수를 침전물이 용해될 때까지 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 진공에서 증발에 의해 용매를 유기층으로부터 제거시켜 부제 화합물을 대략 65％ 수율로 얻었다 (1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메탄올로 오염됨).
방법 D
DCM (5 상대 부피) 및 옥살릴 클로라이드 (3 몰 당량)의 용액을 -70℃ 아래로 냉각시켰다. 별도의 용기 중에서, DCM (2 상대 부피) 및 DMSO (6 몰 당량)를 혼합한 후에, 옥살릴 클로라이드 용액에 시린지를 통해 첨가하고, 첨가 동안에 온도를 -64℃ 아래로 유지하였다. 10분 동안 교반한 후에, DCM (5 상대 부피) 및 DMSO (0.5 상대 부피) 중 (1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메탄올 (1 몰 당량)의 용액을 첨가하고, 첨가 동안에 온도를 -60℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 40분 동안 방치한 후에, 트리에틸아민 (7.5 몰 당량)을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온되게 하였다. 반응물을 빙수조 중에서 냉각시키면서 HCl (2 M, 5 상대 부피)을 첨가하였다. DCM (5 상대 부피)을 첨가한 후에, 층들을 분리시키고, DCM 층을 HCl (2 M, 5 상대 부피); 이후에 나트륨 비카르보네이트 용액 (포화됨, 5 상대 부피); 그리고 최종적으로 염수 (5 상대 부피)로 세척하였다. 유기 용매를 진공에서 유기상으로부터 제거시켜 부제 화합물을 대략 75％ 수율로 얻었다.
Figure 112008034375004-PCT00007
제조예 4
이소-프로필 말론산의 제조
멜드럼 산(Meldrum's acid) (1 몰 당량)을 반응 용기에 충전한 후에, 톨루엔 (5 상대 부피) 및 IPA (0.59 상대 부피)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 85 내지 90℃로 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 적합한 저장 컨테이너에 옮기고, 용기를 톨루엔 (1 상대 부피)으로 세척하고, 이 세척물을 부제 화합물의 용액에 첨가하였다.
제조예 5
이소-프로필 3-(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일) 프로페노에이트의 제조
Figure 112008034375004-PCT00008
(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메타날 (1 몰 당량)을 반응 용기에 충전한 후에, 톨루엔 (11 상대 부피)으로 라인 세척하였다. 피페리딘 (0.1 몰 당량)을 용기에 충전한 후에, 톨루엔 (0.5 상대 부피)으로 라인 세척하고, 반응 혼합물을 85 내지 95℃로 가열하였다. 톨루엔 중 이소-프로필 말론산 (1.25 몰 당량)의 용액 (상기 기재된 바와 같이 제조됨)을 6 내지 8시간에 걸쳐 10개의 대략 동일한 부분들로 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 85 내지 95℃에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 40 내지 50℃로 냉각시키고, HCl (0.5 M, 3 상대 부피)을 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 반응물에 첨가하였다. 15분 이상 교반한 후에, 상들을 분리시켰다. 나트륨 비카르보네이트 (0.5 M, 3 상대 부피)를 유기상에 첨가하고, 여전히 온도를 40 내지 50℃로 유지하였다. 2-상 혼합물을 15분 이상 교반한 후에, 상들을 분리시키고, 유기상을 물 (3 상대 부피)로 세척하였다. 이후에, 유기상을 40 내지 50℃에서 진공 증류에 의해 대략 16 상대 부피로 농축시켰다. 톨루엔 (3.5 상대 부피)을 충전하고, 용액을 40 내지 50℃에서 정화시킨 후에, 진공 증류에 의해 대략 7 상대 부피로 농축시켰다. 이후에, 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 60분 이상 교반한 후에, 여과에 의해 부제 화합물을 단리시키고, 잔류물을 0 내지 10℃에서 톨루엔 (2 상대 부피)으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 부제 화합물을 대략 59％ 수율로 얻었다.
Figure 112008034375004-PCT00009
유사한 방법론을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
에틸 3-(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일) 프로페노에이트
Figure 112008034375004-PCT00010
tert -부틸 3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)프로페노에이트
Figure 112008034375004-PCT00011
제조예 6
3-(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일) 프로펜산의 제조
(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메타날 (1 몰 당량)을 톨루엔 (0.35 상대 부피), 피리딘 (1.2 상대 부피) 및 피페리딘 (0.014 몰 당량)과 함께 반응 용기에 충전하였다. 고체로서의 말론산 (1.12 몰 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 87℃에서 1시간 동안, 이후에 106℃에서 45분 동안 가열하였다. 피페리딘 (0.014 몰 당량) 및 말론산 (0.7 몰 당량)을 추가로 충전하고, 106℃에서 더 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, MTBE (3.3 상대 부피)를 첨가하여 부제 화합물의 침전을 유도하였고, 이를 흡인하에 여과에 의해 단리시켰다. 잔류물 을 MTBE (2 × 3.3 상대 부피)로 필터 상에서 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 부제 화합물을 대략 92％ 수율로 얻었다.
Figure 112008034375004-PCT00012
제조예 7
2-(3,5- 디플루오로페닐 )-5,5-디메틸-1,3,2- 디옥사보리난의 제조
(이 화합물은 3,5-디플루오로벤젠보론산 네오펜틸 글리콜 시클릭 에스테르의 명칭으로 시판중이다.)
톨루엔 (17 상대 부피), 3,5-디플루오로페닐 보론산 (1 몰 당량) 및 네오펜틸 글리콜 (1.25 당량)을 반응 용기에 충전하고, 딘-스타크(Dean-Stark) 조건하에 2시간 동안 가열 환류시켰다 (118℃). 이후에, 반응물의 부피를 4 상대 부피로 감소시킨 후에, 50℃로 냉각시켰다. 물 (3 상대 부피)을 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 염수 (3 상대 부피)를 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 용매를 진공에서 증류에 의해 유기층으로부터 제거하여 대략 87％ 수율의 부제 화합물을 얻었다.
Figure 112008034375004-PCT00013
제조예 8
N-(1-{(3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 아세트아미드의 제조
Figure 112008034375004-PCT00014
이소-프로필 (3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로파노에이트 (1 몰 당량)를 반응 용기에 충전한 후에, THF (5 상대 부피)를 충전하고, 생성된 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. DIBAL (THF 중 1 M, 3.4 몰 당량)을 첨가하고, 첨가 동안에 온도를 -5 내지 -10℃로 유지하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 35℃에서 HCl (5 M, 6.2 몰 당량)과 NaCl 용액 (10％ w/v, 3.7 상대 부피)의 혼합물에 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 상들을 분리시키고, 유기상을 NaCl 용액 (10％ w/v, 3.6 상대 부피)으로 세척하였다. 유기상의 부피를 대기압에서 증류에 의해 4 상대 부피로 감소시킨 후에, 아세토니트릴 (8 상대 부피)을 첨가하였다. 이것을 3회 반복하였다. 이후에 용액을 0℃로 냉각시키고, 토실 클로라이드 (1.25 몰 당량) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (0.095 몰 당량)를 첨가한 후에, 아세토니트릴 (2.1 상대 부피)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (0.75 상대 부피) 중 트리에틸아민 (1.8 몰 당량)의 혼합물을 별도의 용기에서 제조하고, 반응 용기에 첨가하고, 첨가 동안에 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 반응이 완료된 후에, 물 (0.14 상대 부피)을 첨가한 후에, HCl (5 M, 0.5 몰 당량) 및 KCl 용액 (10％ w/v, 4 상대 부피)을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 유기상을 KCl 용액 (10％ w/v, 3 상대 부피)으로 세척하였다. 칼륨 카르보네이트 (3.5 몰 당량) 및 N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-피페리딘-4-일아세트아미드 (0.95 몰 당량)를 반응 혼합물에 충전한 후에, 아세토니트릴 (9.7 상대 부피)을 충전하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 20시간 동안 방치한 후에, 물 (7.5 상대 부피)을 혼합물에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 온도를 50℃로 유지하였다. 이후에, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 상들을 분리시키고, 유기상을 담았다. 아세토니트릴을 첨가하여 반응 혼합물의 부피를 약 13.8 상대 부피로 되돌렸다. KOH (10％ w/v KCl 용액 중 0.5％, 8.4 상대 부피)를 첨가하고, 상들을 분리시킨 후에, 추가로 아세토니트릴을 충전하여 유기상을 약 14 상대 부피로 유지하였다. 두번째 KOH 세척 (8.4 상대 부피) 후에, 유기상을 대기압 증류에 의해 부피를 4 상대 부피로 감소시켰다. 아세토니트릴을 첨가하여 7 상대 부피를 얻었고, 이를 다시 4 상대 부피로 증류시켰다. 아세토니트릴로 약 8 상대 부피로 희석시킨 후에, 반응물을 75℃로 가열하고, 숙신산 (0.86 몰 당량)을 첨가한 후에, 아세토니트릴 (3 상대 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 깨끗한 용기에 스크리닝하고, 60℃로 냉각시킨 후에, 시드 (소량의 반응물을 회수하고, 냉각시켜 고체를 얻은 후에, 이 고체를 반응물에 되돌림으로써 만들어짐)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 방치한 후에, 15℃로 냉각시켰다. 생성물을 흡인하에 여과에 의해 단리시키고, 생성물을 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 부제 화합물을 대략 75％ 수율로 얻었다.
Figure 112008034375004-PCT00015
실시예 1
이소-프로필 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일] 프로파노에이트의 제조 (3,5-디플루오로페닐보론산을 사용함)
Figure 112008034375004-PCT00016
R-BINAP (0.045 몰 당량) 및 비스(1,5-시클로옥타디엔로듐 클로라이드) (0.02 몰 당량)를 용기에 충전하고, 이어서 THF (2.8 상대 부피)를 충전함으로써 촉매 용액을 제조하였다. 혼합물을 교반하여 완전히 용해시켰다.
이소-프로필 3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)프로페노에이트 (1 몰 당량), 3,5-디플루오로페닐보론산 (1.35 몰 당량) 및 칼륨 카르보네이트 (1.35 몰 당량)를 더 큰 반응 용기에 충전하였다. 이후에, THF (7.8 상대 부피) 및 IPA (1 몰 당량)를 충전하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이후에, 촉매 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, THF (1.4 상대 부피)로 라인 세척하여 이를 용이하게 하였다. 이후에, 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (12 상대 부피) 중 L-시스테인 (0.9 상대 중량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 상들을 분리시키고, 유기 부분을 3.5 상대 부피로 농축시켰다. 이후에, IPA (10.5 상대 부피)를 충전한 후에, 배치를 다시 3.5 상대 부피로 농축시켰다. 추가의 IPA (10.5 상대 부피)를 충전하고, 다시 배치를 3.5 상대 부피로 농축시켰다. 최종적으로 추가의 IPA (10.5 상대 부피)를 충전하고, 생성된 혼합물을 30 내지 35℃에서 15 내지 30분 동안 방치한 후에, 70℃로 가열하였다. 이후에, 혼합물을 결정화 용기에 여과시켰다. IPA (1.5 상대 부피)로 라인 세척하여 이를 용이하게 하였다.
약 1％의 결정화 용액을 제거하여 시드 샘플을 얻었다. 이를 방치하여 결정화시켰다.
결정화 용액을 50℃로 냉각시킨 후에, 시간 당 12℃의 속도로 20℃로 냉각시켰다. 결정화 용액이 40℃가 되었을 때 시드를 첨가하였다. 결정화 용액을 실온에서 밤새 방치하였다.
결정화된 생성물을 흡인 여과에 의해 단리시켰다. 생성된 케이크를 IPA (3.5 상대 부피)로 세척하였다. 이후에, 세척된 케이크를 진공 오븐에서 50℃에서 일정 질량으로 건조시켜 75％ 수율의 부제 화합물을 얻었다.
Figure 112008034375004-PCT00017
　　　
유사한 방법론을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
1. 이소-프로필 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 프로파 노에이트
Figure 112008034375004-PCT00018
2. 이소-프로필 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ] 프로파노에이트
Figure 112008034375004-PCT00019
3. 이소-프로필 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[4- 니트로페닐 ] 프로파노에이트
Figure 112008034375004-PCT00020
4. 이소-프로필 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 페닐프로파노에이트
Figure 112008034375004-PCT00021
5. 이소-프로필 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
Figure 112008034375004-PCT00022
실시예 2
이소-프로필 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일] 프로파노에이트의 제조 (2-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난을 사용함)
Figure 112008034375004-PCT00023
R-BINAP (0.035 몰 당량) 및 비스(1,5-시클로옥타디엔로듐 클로라이드) (0.015 몰 당량)를 용기에 충전하고, 이후에 THF (2.0 상대 부피)를 충전함으로써 촉매 용액을 제조하였다. 혼합물을 교반하여 완전히 용해시켰다.
이소-프로필 3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)프로페노에이트 (1 몰 당량), 2-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (1.5 몰 당량) 및 칼륨 카르보네이트 (0.2 몰 당량)를 더 큰 반응 용기에 충전하였다. 이후에, THF (10 상대 부피) 및 IPA (1.1 몰 당량)를 충전하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이후에, 촉매 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 내지 66℃에서 2시간 동안 방치하였다. 조질의 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE에 거의 용해시키고, 이 용액을 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 이소-헥산 및 MTBE를 사용하여 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 67％ 수율의 표제 화합물을 얻었다.
유사한 방법론을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
1. 에틸 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일]프로파노에이트
Figure 112008034375004-PCT00024
2. tert -부틸 (3R)-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일] 프로파노에이트
Figure 112008034375004-PCT00025
3. 벤질 4-[(1R)-1-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 이소프로폭시 -3- 옥소프로필 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112008034375004-PCT00026
이 경우의 거울상이성질체 과잉률(e.e.)은 78 내지 80％로 측정되었다.
Figure 112008034375004-PCT00027

Claims (9)

  1. 40 내지 110℃ 범위의 온도에서,
    0.8 내지 1.5 몰 당량의 알콜; 로듐 (I) 전-촉매 종; 로듐 (I) 전-촉매 종에 결합하여 촉매 복합체를 형성하는 적합한 리간드; 염기; 및 적합한 용매의 존재하에,
    하기 화학식 II의 화합물을 1 내지 2 (예를 들어 1 내지 1.5) 몰 당량의 하기 화학식 III의 플루오르화된 붕소 종과 반응시키는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008034375004-PCT00028
    <화학식 II>
    Figure 112008034375004-PCT00029
    <화학식 III>
    Figure 112008034375004-PCT00030
    식 중, R1은 N-치환된 피페리딘-4-일 또는 임의로 치환된 페닐이고; R3은 C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페닐(C1-4 알킬)이고; R6은 플루오로이고; R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 페닐 또는 페닐(C1-4 알킬)이거나; 또는 R4 및 R5는 결합하여 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2(C1-4 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1 -4 알킬), S(O)2N(C1 -4 알킬)2, 시아노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, CO2H, CO2(C1 -4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1 -4 알킬) 또는 C(O)(C1 -4 할로알킬)로 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, N-치환된 피페리딘-4-일이 고리 질소 상에서 C1 -4 알킬, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2(C1-4 할로알킬), C(O)(C1 -4 알킬) 또는 C(O)(C1 -4 할로알킬)을 갖는 피페리딘-4-일인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 에틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 3-플루오로이고; R7 및 R8이 독립적으로 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜이 C1 -10 지방족 직쇄형 또는 분지쇄형 비-시클릭 알콜 또는 C3 -10 시클릭 알콜인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 포스페이트, 카르보네이트 또는 비카르보네이트인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 로듐 (I) 전-촉매 종이 아세틸아세토비스[에틸렌] 로듐 (I), [Rh(COD)Cl]2 또는 [Rh(COD)(MeCN)2]BF4인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  9. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112008034375004-PCT00031
    식 중, R1은 N-(SO2CH3)피페리딘-4-일이고, R3은 수소, 에틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸이다.
KR1020087011591A 2005-11-16 2006-11-13 베타-(플루오로페닐)-프로파노에이트 에스테르 유도체의제조 방법 KR20080067661A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0502515-0 2005-11-16
SE0502515 2005-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080067661A true KR20080067661A (ko) 2008-07-21

Family

ID=37734255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087011591A KR20080067661A (ko) 2005-11-16 2006-11-13 베타-(플루오로페닐)-프로파노에이트 에스테르 유도체의제조 방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20090111993A1 (ko)
EP (1) EP1951652A1 (ko)
JP (1) JP2009515937A (ko)
KR (1) KR20080067661A (ko)
CN (1) CN101309891A (ko)
AR (1) AR057605A1 (ko)
AU (1) AU2006314271A1 (ko)
BR (1) BRPI0618617A2 (ko)
CA (1) CA2627552A1 (ko)
IL (1) IL191056A0 (ko)
NO (1) NO20082507L (ko)
TW (1) TW200804269A (ko)
WO (1) WO2007057643A1 (ko)
ZA (1) ZA200803943B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2447245A1 (en) * 2010-10-28 2012-05-02 Cognis IP Management GmbH A method to prepare beta-functionalized aliphatic esters
MX2020005646A (es) 2017-12-01 2020-08-20 Bayer Pharma AG Procedimiento para la preparacion de (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)-2 -(4-clorofenil)-4,4,4-trifluor-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-aci do ciclo-propilpropanoico y su forma cristalina para uso como principio activo farmaceutico.
CN111138350B (zh) * 2020-01-03 2021-08-10 中国药科大学 一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成方法
CN111517954A (zh) * 2020-06-08 2020-08-11 浙江师范大学 一种（z)-5-氟-2-二氟亚甲基烯烃衍生物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0403106D0 (sv) * 2004-12-20 2004-12-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN101309891A (zh) 2008-11-19
WO2007057643A1 (en) 2007-05-24
AR057605A1 (es) 2007-12-05
NO20082507L (no) 2008-06-03
TW200804269A (en) 2008-01-16
JP2009515937A (ja) 2009-04-16
US20090111993A1 (en) 2009-04-30
EP1951652A1 (en) 2008-08-06
IL191056A0 (en) 2008-12-29
ZA200803943B (en) 2009-03-25
CA2627552A1 (en) 2007-05-24
BRPI0618617A2 (pt) 2011-09-06
AU2006314271A1 (en) 2007-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15892000A3 (sk) Spôsob syntézy cox-2 inhibítorov a medziprodukty
CN102712585A (zh) 中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法
RU2386636C2 (ru) Химический способ
KR20080067661A (ko) 베타-(플루오로페닐)-프로파노에이트 에스테르 유도체의제조 방법
RU2280641C2 (ru) Способ получения производных фенилаланина и их полупродуктов
JP2023076737A (ja) 新規スルファミン酸リチウム
JPH0776209B2 (ja) 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
JPWO2017057642A1 (ja) 光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法
JP4793930B2 (ja) 光学活性シクロヘキセノンの製造方法
WO2019204477A1 (en) Pd(ii)-catalyzed enantioselective c-h arylation of free carboxylic acids
Shibata et al. Asymmetric transformation of alanine via optically labile imidazolines.
JP2009518380A (ja) ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法
JPH0742269B2 (ja) ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法
JP6050363B2 (ja) アリール化β−ジカルボニル化合物とその製造方法
JP2709415B2 (ja) アズレン誘導体、トロンボキサンａ▲下２▼及びプロスタグランジンエンドペルオキシド受容体拮抗剤並びにその製法
JP4899385B2 (ja) ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法
US7531657B2 (en) Method for preparing sulphostin and analogue thereof or preparation intermediate thereof
RU2810493C1 (ru) Эффективный процесс получения производных 6-карбоксибензоксазола
JP4070608B2 (ja) 光学的に活性なジヒドロピロンの製造方法
US6500963B2 (en) Process for preparing optically active dihydropyrones
HU207711B (en) Process for producing glutaric acid derivatives
JP3778521B2 (ja) シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法
JP2019094331A (ja) 求電子的アジド化剤又はジアゾ化剤
JPWO2006115237A1 (ja) ４−アミノ−２−アルキルチオ−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法
JPH06179641A (ja) オキサゾリジノン形成による光学活性４−アミノ−１，３−ペンタンジオールの単離法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid