CN110590842A - 一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，包括以下步骤：室温氮气保护下，在有机溶剂中加入原料替诺福韦(PMPA)，相转移催化剂四丁基溴化铵和缚酸剂，助剂，搅拌一段时间后升温至一定温度，滴加氯甲基碳酸异丙酯(POC)反应一段时间，待反应结束，水析得到替诺福韦二吡呋酯粗品，过滤，加入溶剂打浆后烘干得到成品替诺福韦二吡呋酯。本发明所述工艺通过选择合适的反应助剂降低杂质的生成，避免了多次精制，提高了产品纯度，产品收率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
替诺福韦二吡呋酯化学名称为(R)-9(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯，结构式如下：
替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦（PMPA）的前药，对于HIV及HBV感染者具有良好的临床应用前景，并且具有耐药率低，耐受性好，肾毒性小的优点。由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯，可被迅速吸收并在体内代谢降解成替诺福韦，发挥抗病毒作用。
专利WO2011111074A2公开以替诺福韦为起始原料，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，与三乙胺成盐后，TMC除水后，滴加氯甲基异丙基碳酸酯通过催化剂催化得到替诺福韦二吡呋酯，反应路线如下：
虽可一定程度解决产率和质量问题，但是纯度不理想。
发明内容
本发明的目的在于解决以上技术问题，提供一种可提高产品收率和纯度的替诺福韦二吡呋酯的合成工艺。该合成工艺的步骤如下：
室温氮气保护下，在有机溶剂中加入PMPA，相转移催化剂四丁基溴化铵和缚酸剂，助剂，搅拌一段时间后升温至一定温度后，滴加氯甲基碳酸异丙酯(POC)反应一段时间，待反应结束，水析得到替诺福韦二吡呋酯粗品，加入溶剂打浆后烘干得到成品替诺福韦二吡呋酯；所述助剂为尿素、硫酸铵、磷酸铵、甲酸铵、乙酸铵、特戊酰胺、草酸铵中的一种或几种混合。
基于反应机理和对现有工艺充分研究，发现该反应所产生的杂质大部分为氯甲基异丙基碳酸酯(POC)降解产物参与反应产生杂质，POC在碱性高温条件下不稳定，会生成一系列的高活性小分子如甲醛等与替诺福韦二吡呋酯反应生成杂质，如杂质A和杂质B：
杂质A 杂质B
通过研究发现，在反应体系中加入一定的活性小分子捕获剂如尿素等辅助助剂能够与甲醛等活性物质反应，从而降低杂质生成，避免多次精制除杂，提高了收率。
作为优选，所述助剂与三甲基氯硅烷，共同使用，转化率更高。
作为优选，所述助剂为尿素。
作为优选，所述有机溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的单一或混合溶剂。
有机溶剂的选择对杂质的去除效果影响较大，上述方案中选择的几种溶剂，对助剂去除杂质无影响，保证杂质的去除效果。
进一步地，所述有机溶剂优选为N，N-二甲基乙酰胺的单一溶剂。
作为优选，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾，优选为三乙胺。
作为优选，所述反应温度为40℃~80℃。
进一步优选为50~60℃。
作为优选，所述PMPA与四丁基溴化铵、缚酸剂、助剂、POC的比例为1：0.05~0.5：1.0~3.0：0.5~3.0:2.0~6.0。
进一步优选为1：0.2：2.0：1.0：3.0。
作为优选，所述有机溶剂的使用量为1：5~1：30（g/ml），视溶解度而定。
作为优选，所述替诺福韦二吡呋酯粗品打浆精制所用溶剂为乙酸乙酯、环己烷、醋酸异丙酯、异丙醇的一种或几种混合。
进一步优选为醋酸异丙酯。
本发明突出的实质性特点主要体现在以下两方面：
(1)本发明所述工艺通过选择合适的反应助剂降低杂质的生成，避免了多次精制，提高了产品纯度。
(2)本发明所述工艺操作简便，原料廉价易得，产品收率高，适合大规模工业化生产。
本发明还提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，上述方法获得的替诺福韦二吡呋酯，在异丙醇中加入富马酸成盐，抽滤，干燥即可获得高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行说明，所举的实施例仅是对本发明产品或方法作概括性例示，有助于更好地理解本发明，但并不会限制本发明保护范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，在干燥洁净1000mL带机械搅拌的三口反应瓶，氮气置换后，室温下加入N，N-二甲基乙酰胺500mL，替诺福韦(PMPA) 86.1g（0.3 mol, 1.0equiv），三乙胺60.6g(0.6 mol, 2.0 equiv)，四丁基溴化铵9.7g（0.03 mol, 0.1 equiv ），尿素18.2g(0.3 mol, 1.0 equiv) ，搅拌30min后升温至50~60℃，缓慢滴加POC 137.2g（0.9mol, 3 equiv），待滴加完毕，继续反应约3小时，降温后将反应液冲入2000mL冰盐水中，搅拌一小时，过滤，得到替诺福韦二吡呋酯粗品，再用300ml醋酸异丙酯打浆一次，过滤，烘干，得到替诺福韦二吡呋酯127.8g，纯度为98.5%，收率为82.0%。
实施例2
一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，在干燥洁净5000mL带机械搅拌的三口反应瓶，氮气置换后，室温下加入甲苯2500mL，替诺福韦(PMPA) 86.1g（0.3 mol, 1.0 equiv），二异丙基乙胺77.9g(0.6 mol, 2.0 equiv)，四丁基溴化铵9.7g（0.03 mol, 0.1 equiv ），硫酸铵39.6g(0.3 mol, 1.0 equiv) ，三甲基氯硅烷9.7g（0.09mol, 0.3 equiv），搅拌30min后升温至70~80℃，缓慢滴加POC 274.4g（1.8 mol, 6 equiv），待滴加完毕，继续反应约3小时，降温后将反应液冲入2000mL冰盐水中，搅拌一小时，分层，过滤，得到替诺福韦二吡呋酯粗品，再用300ml醋酸异丙酯打浆一次，过滤，烘干，得到替诺福韦二吡呋酯121.9g，纯度为97.8%，收率为78.2%。
实施例3
一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，在干燥洁净1000mL带机械搅拌的三口反应瓶，氮气置换后，室温下加入乙腈500mL，替诺福韦(PMPA) 86.1g（0.3 mol, 1.0 equiv）碳酸钾20.7g(0.15 mol, 0.5 equiv)，四丁基溴化铵48.3g（0.15 mol, 0.5 equiv ），磷酸铵22.4g(0.15mol, 0.5 equiv) ，搅拌30min后升温至40~50℃，缓慢滴加POC 91.5 g（0.6mol, 2 equiv），待滴加完毕，继续反应约3小时，降温后将反应液冲入2000mL冰盐水中，搅拌一小时，过滤，得到替诺福韦二吡呋酯粗品，再用200ml乙酸乙酯打浆一次，过滤，烘干，得到替诺福韦二吡呋酯111.6g，纯度为98.7%，收率为71.6% 。
实施例4
一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，在干燥洁净1000mL带机械搅拌的三口反应瓶，氮气置换后，室温下加入二甲基亚砜500mL，替诺福韦(PMPA) 86.1g（0.3 mol, 1.0 equiv），4-二甲氨基吡啶77.9g(0.9 mol, 3.0 equiv)，四丁基溴化铵48.3g（0.15 mol, 0.5 equiv ），乙酸铵22.4g(0.15mol, 0.5 equiv), 搅拌30min后升温至50~60℃，缓慢滴加POC 137.2g（0.9 mol, 3 equiv），待滴加完毕，继续反应约3小时，降温后将反应液冲入2000mL冰盐水中，搅拌一小时，过滤，得到替诺福韦二吡呋酯粗品，再用500ml环己烷打浆一次，过滤，烘干，得到替诺福韦二吡呋酯134.5g，纯度为95.3%，收率为86.3%。
实施例5
一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，在干燥洁净1000mL带机械搅拌的三口反应瓶，氮气置换后，室温下加入N-甲基吡咯烷酮500mL，替诺福韦(PMPA)86.1g（0.3 mol, 1.0equiv），三乙胺90.9g(0.9 mol, 3.0 equiv)，四丁基溴化铵48.3g（0.15 mol, 0.5 equiv ）,甲酸铵9.4g(0.15mol, 0.5 equiv), 三甲基氯硅烷6.5g（0.06mol, 0.2 equiv） 搅拌30min后升温至50~60℃， 缓慢滴加POC 137.2g（0.9 mol, 3 equiv），待滴加完毕，继续反应约3小时，降温后将反应液冲入2000mL冰盐水中，搅拌一小时，过滤，得到替诺福韦二吡呋酯粗品，再用500ml异丙醇打浆一次，过滤，烘干，得到替诺福韦二吡呋酯125.9g，纯度为97.5%，收率为80.8% 。
实施例6
与实施例5的不同在于，不添加三甲基氯硅烷，纯度为95.6%，收率为 74.9%。
实施例7
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，采用实施例1所获得的替诺福韦二吡呋酯，在异丙醇中加入富马酸成盐，抽滤，干燥，即获得高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
对采用本申请的所公开的助剂与不采用助剂，杂质A、杂质B、转化率进行对比，对比表见表1。
具体操作步骤及反应条件如下：
在干燥洁净1000mL带机械搅拌的三口反应瓶，氮气置换后，室温下加入N，N-二甲基乙酰胺500mL，替诺福韦(PMPA) 86.1g（0.3 mol, 1.0 equiv），三乙胺60.6g(0.6 mol, 2.0equiv)，四丁基溴化铵9.7g（0.03 mol, 0.1 equiv ）,助剂 (0.3 mol, 1.0 equiv)，搅拌30min后升温至50~60℃，缓慢滴加POC 137.2g（0.9 mol, 3 equiv），待滴加完毕，继续反应约3小时，降温后将反应液冲入2000mL冰盐水中，搅拌一小时，过滤，得到替诺福韦二吡呋酯粗品，再用300ml醋酸异丙酯打浆一次，过滤，烘干，得到替诺福韦二吡呋酯产品 。
Claims (11)
1.一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：保护气条件下，在有机溶剂中加入原料替诺福韦、相转移催化剂、、缚酸剂和助剂，搅拌一段时间后升温至一定温度，滴加氯甲基碳酸异丙酯反应一段时间，待反应结束，水析得到替诺福韦二吡呋酯粗品，所述助剂为尿素、硫酸铵、磷酸铵、甲酸铵、乙酸铵、特戊酰胺、草酸铵中的一种或几种混合。
2.根据权利要求1所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述替诺福韦与四丁基溴化铵、缚酸剂、助剂、氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比为1：0.05~0.5：1.0~3.0：0.5~3.0:2.0~6.0。
3.根据权利要求2所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述替诺福韦与四丁基溴化铵、缚酸剂、助剂、氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比为1：0.2：2.0：1.0：3.0。
4.根据权利要求1所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的单一或混合溶剂。
5.根据权利要求1所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾的一种。
6.根据权利要求1所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述助剂为尿素。
7.根据权利要求1所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述助剂与三甲基氯硅烷共同使用，所述助剂优选为尿素。
8.根据权利要求1所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述反应温度为40℃~80℃。
9.根据权利要求1所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂的使用量为1：5~1：30（g/ml）。
10.根据权利要求1所述一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于：所述替诺福韦二吡呋酯粗品打浆精制所用溶剂为乙酸乙酯、环己烷、醋酸异丙酯、异丙醇的一种或几种。
11.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：采用权利要求1-10任一项所述的合成方法所获得的替诺福韦二吡呋酯作为原料来制备。
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