CN116396331A - 一种手性2,5-二苯基磷酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性2,5‑二苯基磷酸的合成方法，涉及手性化合物合成技术领域，以1,4‑二苯基丁二烯为起始原料，1,4‑二苯基丁二烯与二氯二甲氨基磷通过环合反应得到不饱和环磷酰胺，不饱和环磷酰胺通过加氢反应得到环磷酰胺，环磷酰胺通过异构化反应得到2,5‑二苯基磷酸消旋体，2,5‑二苯基磷酸消旋体经拆分得到手性2,5‑二苯基磷酸；本发明所提供的手性2,5‑二苯基磷酸合成方法具有原料易得、合成步骤简短、反应条件温和、后处理工艺简单的特点，产品收率高且光学纯度好。
Description
技术领域：
本发明涉及手性化合物合成技术领域，具体涉及一种手性2,5-二苯基磷酸的合成方法。
背景技术：
手性磷酸催化剂是非常重要的一类手性
酸不对称合成催化剂，可以催化多种不对称反应。手性2,5-二苯基磷酸作为合成手性磷酸催化剂的中间体，可以合成多类别单磷或双磷的手性膦配体，是一类重要的中间体材料，其广泛应用于医药、香料合成等领域。
传统的磷杂环烷合成方法采用2-溴化镁烷烃进行环化，环烷上再配位对应的基团合成其取代基磷酸。而2-溴化镁烷烃属于高危险的原料，不利于储存，且操作起来相对复杂，不利于工业投产。鉴于目前市场对该中间体的需求量的增多，需选择一条合适并稳定的工艺路线。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种手性2,5-二苯基磷酸的合成方法，该合成方法操作简便，成本低，收率高，适合于工业化生产。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的目的是提供一种手性2,5-二苯基磷酸的合成方法，以1,4-二苯基丁二烯为起始原料，1,4-二苯基丁二烯与二氯二甲氨基磷通过环合反应得到不饱和环磷酰胺，不饱和环磷酰胺通过加氢反应得到环磷酰胺，环磷酰胺通过异构化反应得到2,5-二苯基磷酸消旋体，2,5-二苯基磷酸消旋体经拆分得到手性2,5-二苯基磷酸，即2S,5S-二苯基磷酸和2R,5R-二苯基磷酸。
合成路线如下：
本发明的有益效果是：本发明采用1,4-二苯基丁二烯与二氯二甲氨基磷作为起始原料，经环合反应、加氢反应、异构化反应、拆分得到手性2,5-二苯基磷酸，原料易得，合成步骤简短，反应条件温和，后处理工艺简单，产品收率高且光学纯度好，适合于工业化生产。
附图说明：
图1为实施例1所得产品的气相色谱图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
本发明提供了一种手性2,5-二苯基磷酸的合成方法，以1,4-二苯基丁二烯为起始原料，1,4-二苯基丁二烯与二氯二甲氨基磷通过环合反应得到不饱和环磷酰胺，不饱和环磷酰胺通过加氢反应得到环磷酰胺，环磷酰胺通过异构化反应得到2,5-二苯基磷酸消旋体，2,5-二苯基磷酸消旋体经拆分得到手性2,5-二苯基磷酸，即2S,5S-二苯基磷酸和2R,5R-二苯基磷酸。
合成路线如下：
优选地，所述1,4-二苯基丁二烯与二氯二甲氨基磷的摩尔比为1:(1～1.2)。稍微过量的二氯二甲氨基磷可以提高1,4-二苯基丁二烯的利用率。
优选地，所述环合反应以路易斯酸为催化剂，路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、氯化锌中的至少一种。也可采用本领域常用的其它路易斯酸。
优选地，所述路易斯酸的用量为1,4-二苯基丁二烯摩尔量的1～1.2倍。
优选地，所述加氢反应的催化剂为Pd/C、Ru/C、Pt/C、雷尼镍中的至少一种，用量为不饱和环磷酰胺质量的5～15％。也可采用本领域常用的其它加氢催化剂，并根据催化活性来调整催化剂的用量。催化活性高，催化剂的用量少；催化活性低，催化剂的用量大。
优选地，所述加氢反应的温度为30～60℃，压力为30～50atm。控制加热温度和氢气压力，实现不饱和环磷酰胺的高效加氢还原。
优选地，所述异构化反应在醇/醇钠体系中进行，选自甲醇/甲醇钠、乙醇/乙醇钠、异丙醇/异丙醇钠、叔丁醇/叔丁醇钠中的至少一种。以醇作为溶剂，醇钠作为催化剂。
优选地，所述环磷酰胺与醇钠的摩尔用量比为1:(3～5)。醇的用量不作严格限定。
优选地，所述拆分以奎宁为拆分剂，用量为2,5-二苯基磷酸消旋体摩尔量的1～1.2倍。本发明以奎宁作为拆分剂，由2,5-二苯基磷酸消旋体拆分得到2S,5S-二苯基磷酸和2R,5R-二苯基磷酸。
优选地，所述拆分在碱性条件下进行，碱性条件由氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠水溶液提供。本发明在碱性条件下采用奎宁作为拆分剂，实现2,5-二苯基磷酸消旋体的高效拆分。
以下通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
在氩气保护下，将二氯二甲氨基磷(3.119g，21.4mmol)加到氯化铝(2.720g，20.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，并在室温下搅拌45min；再在0℃下缓慢加入1,4-二苯基丁二烯(4.007g，19.4mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液，搅拌反应16h后将反应混合物倒入0℃的乙二胺四乙酸(0.2M，100mL)和NaHCO3饱和水溶液(60mL)中，在室温下搅拌4h；收集有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到不饱和环磷酰胺。
称取不饱和环磷酰胺(1.534g，5.163mmol)、Pd/C(10％，0.05g)和甲醇(5mL)至压力反应器，用氢气吹扫，然后加压至50atm，反应72h后通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩；将粗产物纯化通过用Et2O重结晶，得到环磷酰胺(1.390g，4.647mmol，90％)。
用MeOH(15mL)、甲醇钠(1.079g，19.965mmol)、环磷酰胺(1.493g，4.991mmol)配制混合溶液，在室温下搅拌1h，将稀盐酸(6N，40mL)缓慢加入混合溶液中，继续在室温下搅拌4h，收集沉淀并通过MeOH重结晶纯化，得到2,5-二苯基磷酸消旋体。
将2,5-二苯基磷酸消旋体(2.72g，10mmol)溶解在最小量的回流甲醇中，然后加入奎宁(3.25g，10mmol)，冷却至室温后收集白色沉淀物并溶解于二氯甲烷中，然后用NaOH水溶液(2N，100mL)分解，倾析后用NaOH溶液(2N，3×10mL)洗涤有机层，再用盐水洗涤，用MgSO4干燥，负压收集奎宁；所得水相用浓HCl处理，得到产品1.14g，2S,5S-二苯基磷酸的ee值为98.5％，如图1所示。
实施例2
在氩气保护下，将二氯二甲氨基磷(62.3g，0.42mol)加到氯化铝(54.3g，0.41mol)的CH2Cl2(200mL)溶液中，并在室温下搅拌1h；再在0℃下缓慢加入1,4-二苯基丁二烯(80.1g，0.39mol)的CH2Cl2(300mL)溶液，搅拌反应16h后将反应混合物倒入0℃的乙二胺四乙酸(0.2M，200mL)和NaHCO3饱和水溶液(1000mL)中，在室温下搅拌4h；收集有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到不饱和环磷酰胺。
称取不饱和环磷酰胺(46.0g，0.155mol)、Pd/C(10％，1.5g)和甲醇(100mL)至压力反应器，用氢气吹扫，然后加压至50atm，反应72h后通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩；将粗产物纯化通过用Et2O重结晶，得到环磷酰胺固体(42.1g，0.14mol，91％)。
用MeOH(200mL)、甲醇钠(21.6g，0.4mol)、环磷酰胺(30.1g，0.10mol)配制混合溶液，在室温下搅拌1h，将稀盐酸(6N，200mL)缓慢加入混合溶液中，继续在室温下搅拌4h，收集沉淀并通过MeOH重结晶纯化，得到2,5-二苯基磷酸消旋体。
将2,5-二苯基磷酸消旋体(5.4g，0.2mol)溶解在最小量的回流甲醇中，然后加入奎宁(6.5g，0.2mol)，冷却至室温后收集白色沉淀物并溶解于二氯甲烷中，然后用NaOH水溶液(2N，1000mL)分解，倾析后用NaOH溶液(2N，3×50mL)洗涤有机层，再用盐水洗涤，用MgSO4干燥，负压收集奎宁；所得水相用浓HCl处理，得到产品23.6g，2S,5S-二苯基磷酸的ee值为98.6％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种手性2,5-二苯基磷酸的合成方法，其特征在于：以1,4-二苯基丁二烯为起始原料，1,4-二苯基丁二烯与二氯二甲氨基磷通过环合反应得到不饱和环磷酰胺，不饱和环磷酰胺通过加氢反应得到环磷酰胺，环磷酰胺通过异构化反应得到2,5-二苯基磷酸消旋体，2,5-二苯基磷酸消旋体经拆分得到手性2,5-二苯基磷酸，即2S,5S-二苯基磷酸和2R,5R-二苯基磷酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述1,4-二苯基丁二烯与二氯二甲氨基磷的摩尔比为1:(1～1.2)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述环合反应以路易斯酸为催化剂，路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、氯化锌中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述路易斯酸的用量为1,4-二苯基丁二烯摩尔量的1～1.2倍。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述加氢反应的催化剂为Pd/C、Ru/C、Pt/C、雷尼镍中的至少一种，用量为不饱和环磷酰胺质量的5～15％。
6.根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于：所述加氢反应的温度为30～60℃，压力为30～50atm。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述异构化反应在醇/醇钠体系中进行，选自甲醇/甲醇钠、乙醇/乙醇钠、异丙醇/异丙醇钠、叔丁醇/叔丁醇钠中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述环磷酰胺与醇钠的摩尔用量比为1:(3～5)。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述拆分以奎宁为拆分剂，用量为2,5-二苯基磷酸消旋体摩尔量的1～1.2倍。
10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征在于：所述拆分在碱性条件下进行，碱性条件由氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠水溶液提供。
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