CN105061172A - 一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法 - Google Patents

一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，以简单易得、价格低廉的对羟基苯甲醛和丙二酸为原料，经缩合、酯化、氢化、还原、苄基保护、甲基化、脱保护及甲酰化反应，共8步反应得2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛。本发明以原料简单，价格低廉，操作简单，收率高，易于实现工业化生产，生产周期短，容易得到高品质的2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛，且该化合物合成未见报道，填补了国内外的一项空白。

Description

一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法
技术领域
本发明涉及一种高纯的医药中间体2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法。
背景技术
2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛是一种重要的医药中间体，其主要用于制备香豆酮衍生物，香豆酮衍生物可以有效地预防和治疗认知障碍。阿尔茨海默氏症(Alzheimer'sdisease,AD)是一种因叫做β－淀粉样蛋白的物质在大脑中蓄积，导致神经细胞功能下降的疾病，其结果是神经细胞不断死亡，大脑萎缩。报导于韩国专利(KoreanPatentNo.10-0858357)，将其引用作为参考。
阿尔茨海默氏症是一种中枢神经系统退行性疾病,于1906年由德国精神病学家和神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默首次描述并以他的名字命名,是老年人认知障碍的一个最常见的原因,在年龄超过65岁的老年人中患病率为5％～10％,而在年龄超过85岁的老年人中,患病率超过50％。患者主要表现为进行性记忆丧失和认知功能障碍,严重危及人类的健康和生活。近年来阿尔茨海默氏症的发病率呈逐年上升趋势。
目前没有2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法报道，本发明原料简单，价格低廉，操作简单，收率高，易于实现工业化生产，生产周期短，容易得到高品质的2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛，填补了国内外的一项空白。
发明内容
本发明公开了一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，以原料简单，价格低廉，操作简单，收率高，易于实现工业化生产，生产周期短，容易得到高品质的2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛，且该化合物合成未见报道，填补了国内外的一项空白。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
本发明公开了一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，以简单易得、价格低廉的对羟基苯甲醛和丙二酸为原料，经缩合、酯化、氢化、还原、苄基保护、甲基化、脱保护及甲酰化反应，共8步反应得2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛。反应方程式如下：
所述合成方法包括如下反应步骤：
第一步，以对羟基苯甲醛和丙二酸为原料在碱作用下缩合生成4-羟基肉桂酸；
第二步，在酸催化和醇作用下酯化生成4-羟基肉桂酸酯；
第三步，在催化剂和氢气加氢作用下氢化生成对羟基苯丙酸酯；
第四步，在还原剂作用下还原生成4-(3-羟基丙基)苯酚；
第五步，在氯苄或溴苄和碱作用下生成3-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇；
第六步，在碱和甲基化试剂作用下得到3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基丙基醚；
第七步，在催化剂和氢气加氢作用下脱保护得到4-(3-甲氧基丙基)苯酚；
第八步，在路易斯酸和三乙胺催化和多聚甲醛作用下甲酰化得到2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛。
进一步地，第一步中所述的碱是吡啶、哌啶、N-甲基吗啉之一；
其反应条件是：反应温度70～90℃，反应1～5个小时；对羟基苯甲醛为原料同丙二酸、碱和苯胺摩尔比为1：1～3：1～5：0.05～0.5；
在第一步后处理过程中，只需加碱溶液洗，酸化，过滤即可得高纯度的4-羟基肉桂酸。
进一步地，第二步中所述的酸是硫酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸之一；
第二步中所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇之一；
第二步中，反应温度50～70℃，反应5～15个小时；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇之一，4-羟基肉桂酸同甲醇和酸摩尔比为1：1～50：0.05～1；
在第二步后处理过程中，只需浓缩反应液，碱洗至中性，倒入水中过滤，烘干即得高纯度的4-羟基肉桂酸酯。
进一步地，第三步中所述的催化剂是5％Pd/C、10％Pd/C、5％Rh/C、10％Rh/C、雷尼镍之一；
第三步中，反应温度10～70℃，反应5～20个小时；4-羟基肉桂酸酯同催化剂的质量比为1：0.005～0.2；
在第三步后处理过程中，过滤除去催化剂，滤液浓缩即得高纯度的对羟基苯丙酸酯。
进一步地，第四步中所述的还原剂是LiAlH4、BH3、B2H6、NaBH4/I2、NaBH4/CH3OH、NaBH4/ZnCl2之一；
第四步中，反应温度0～65℃，反应0.5～20个小时；对羟基苯丙酸酯同还原剂的摩尔比为1：1～10；
在第四步后处理过程中，用水萃灭反应，酸调节pH至中性，有机溶剂提取，干燥，过滤，浓缩，重结晶即得高纯度的4-(3-羟基丙基)苯酚。
进一步地，第五步中所述的碱是叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之一；
第五步中反应温度60～80℃，反应时间5～15个小时；溶剂为极性或极性混合溶剂，4-(3-羟基丙基)苯酚同氯苄或溴苄和碱的摩尔比为1：1～3：1～5；
在第五步后处理过程中，浓缩反应液，加有机溶剂溶解，加碱液洗，干燥，过滤，浓缩，重结晶得高纯度的3-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇。
进一步地，第六步中所述的碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾之一；
第六步中所述的甲基化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯之一；
第六步中，反应温度40～70℃，反应时间0.5～5个小时；3-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇同甲基化试剂和碱的摩尔比为1：1～5：1～5；
在第六步后处理中，加入冰水，用有机溶剂提取，水洗，干燥，浓缩，重结晶即可得高纯度的3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基丙基醚。
进一步地，第七步中所述的催化剂是5％Pd/C、10％Pd/C、5％Rh/C、10％Rh/C、雷尼镍之一；
第七步中，反应温度25～80℃，反应时间5～25个小时；3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基丙基醚同催化剂的质量比为1：0.005～0.2；
在第七步后处理中，过滤除去催化剂，干燥，浓缩得4-(3-甲氧基丙基)苯酚。
进一步地，第八步中所述的路易斯酸是无水三氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁、硫酸、四氯化锡、无水氯化镁、三氟乙酸之一；
第八步中，加路易斯酸体系温度为-10～10℃，反应温度60～80℃，反应时间5～10个小时；4-(3-甲氧基丙基)苯酚同路易斯酸、多聚甲醛和三乙胺的摩尔比为1：1～3：1～10:1～5；
在第八步后处理中，加入水，用盐酸调节pH至4～6，用有机溶剂提取，水洗，干燥，浓缩，重结晶即可得高纯度的2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛。
具体实施方式
本发明公开了一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，以简单易得、价格低廉的对羟基苯甲醛和丙二酸为原料，经缩合、酯化、氢化、还原、苄基保护、甲基化、脱保护及甲酰化反应，得2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛。
实施例1：
将200g对羟基苯甲醛、255.6g丙二酸、353.52g吡啶和14.3g苯胺依次加入到盛有300mL甲苯的2L三口瓶中搅拌，加热至80～85℃回流反应2个小时后，降温至室温，加入700mL25％碳酸钾水溶液，搅拌10分钟后，分出水层。水层用盐酸调节pH至2～3。过滤，滤饼用300mL×3次水洗至中性，烘干得到白色固体4-羟基肉桂酸225g(收率为83.7％，GC＝99.64％)。
实施例2：
将190g4-羟基肉桂酸加入盛有1140mL甲醇的2L三口瓶中搅拌，滴加20.2g浓硫酸。滴加完毕后加热至60～65℃回流反应10个小时后，将反应液浓缩。残留液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，然后倒入500mL60～90℃左右热水中，自然冷却析晶。温度降到室温，过滤，用300mL×2次水淋洗。烘干得白色固体4-羟基肉桂酸甲酯185.6g(收率为90％，GC＝99.03％)。
实施例3：
将150g4-羟基肉桂酸甲酯和20g(干重)5％Pd/C加入盛有1500mL甲醇的2L三口瓶中，抽真空，用氢气置换3次后通氢气常压加氢反应10个小时后，过滤除去Pd/C。将滤液浓缩干得无色油状液体对羟基苯丙酸甲酯150g(收率为98.9％，GC＝96.8％)。
实施例4：
氮气保护下，将22.12gLiAlH4缓慢加入到盛有干燥的1L四氢呋喃的2L三口瓶中，搅拌10分钟。将70g对羟基苯丙酸甲酯加入到300mL四氢呋喃中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加入上述体系。滴加完毕加热至60-65℃回流反应5个小时后，加入200mL乙酸乙酯，搅拌10分钟，再加入300mL饱和硫酸钠溶液，搅拌10分钟，用盐酸调节pH至中性。过滤，滤饼用50mL×3次乙酸乙酯淋洗。分去水相，有机层用100g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留液加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1mL乙酸乙酯:4mL石油醚)75mL重结晶，得浅白色固体4-(3-羟基丙基)苯酚28g(收率为47.5％，GC＝99.02％)
实施例5：
将4L乙醇、400g4-(3-羟基丙基)苯酚、349.6g氯苄和472.2g碳酸钾依次加入10L三口烧瓶中，加热至75℃～78℃回流反应10个小时后，降温至15℃～35℃。过滤，滤饼用乙醇淋洗250mL×2次，浓缩，残余液加入5L乙酸乙酯，搅拌10分钟，用5％KOH溶液洗涤1.75L×3次，分液，有机层用水洗2.2L×3次至中性。有机相用400g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余液加入乙酸乙酯872.5mL重结晶，得到白色固体3-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇445.23g。(收率为69.91％，HPLC＝99.70％)。
实施例6：
将2.5L四氢呋喃和307.9g氢化钠(含量大于70％)加入到10L三口烧瓶中。将615.7g3-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇溶解于1.6L四氢呋喃并缓慢滴加到10L三口瓶中，滴加完毕后加热至60℃～65℃回流反应0.5个小时后，缓慢滴加1403.8g碘甲烷。滴加完毕后60℃～65℃回流反应2个小时，降温冷却至25℃～35℃，搅拌下将反应液倒入3L冰水混合物中，搅拌10分钟后加入5L乙酸乙酯，继续搅拌10分钟后分液。有机相水洗3L×3次，分液，有机相用600g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余液加入2L石油醚重结晶，得类白色固体3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基丙基醚546.65g。(收率为83.93％，HPLC＝99.06％)。
实施例7：
将6L乙醇、600g3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基丙基醚和79.2g(干重)10％Pd/C依次加入到10L三口瓶中，用氢气置换瓶内空气3次后通H2。加热至50℃～55℃常压加氢反应15个小时后，降温至25℃～35℃，过滤，干燥，浓缩得红棕色液体4-(3-甲氧基丙基)苯酚389.05g(收率为100％，HPLC＝90.91％)。
实施例8：
氮气保护下，将400mL无水乙腈、40g4-(3-甲氧基丙基)苯酚和130.3mL无水三乙胺依次加入到1L三口烧瓶中。降温至-5℃～5℃，加入46.9g无水三氯化铝，加料完毕，加热至70℃～75℃回流0.5个小时。缓慢加入24g多聚甲醛，70℃～75℃回流反应8个小时后，降温至25℃～35℃，搅拌下将反应液倒入400mL水中，搅拌10分钟后，缓慢加入浓盐酸调节pH至4～6，继续搅拌10分钟后加入乙酸乙酯提取200mL×2次，合并有机相，有机相水洗400mL×2次，分液，有机相用40g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余液加入96mL石油醚重结晶，得2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛27.2g黄色液体(收率为58.19％，HPLC＝99.85％)。

Claims (10)

1.一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述合成方法按下列方程式所示：
2.根据权利要求1所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下反应步骤：
第一步，以对羟基苯甲醛和丙二酸为原料在碱作用下缩合生成4-羟基肉桂酸；
第二步，在酸催化和醇作用下酯化生成4-羟基肉桂酸酯；
第三步，在催化剂和氢气加氢作用下氢化生成对羟基苯丙酸酯；
第四步，在还原剂作用下还原生成4-(3-羟基丙基)苯酚；
第五步，在氯苄或溴苄和碱作用下生成3-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇；
第六步，在碱和甲基化试剂作用下得到3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基丙基醚；
第七步，在催化剂和氢气加氢作用下脱保护得到4-(3-甲氧基丙基)苯酚；
第八步，在路易斯酸和三乙胺催化和多聚甲醛作用下甲酰化得到2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛。
3.根据权利要求2所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于：
第一步中所述的碱是吡啶、哌啶、N-甲基吗啉之一；
其反应条件是：反应温度70～90℃，反应1～5个小时；对羟基苯甲醛为原料同丙二酸、碱和苯胺摩尔比为1：1～3：1～5：0.05～0.5；
在第一步后处理过程中，只需加碱溶液洗，酸化，过滤即可得高纯度的4-羟基肉桂酸。
4.根据权利要求2所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于：
第二步中所述的酸是硫酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸之一；
第二步中所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇之一；
第二步中，反应温度50～70℃，反应5～15个小时；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇之一，4-羟基肉桂酸同甲醇和酸摩尔比为1：1～50：0.05～1；
在第二步后处理过程中，只需浓缩反应液，碱洗至中性，倒入水中过滤，烘干即得高纯度的4-羟基肉桂酸酯。
5.根据权利要求2所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于：
第三步中所述的催化剂是5％Pd/C、10％Pd/C、5％Rh/C、10％Rh/C、雷尼镍之一；
第三步中，反应温度10～70℃，反应5～20个小时；4-羟基肉桂酸酯同催化剂的质量比为1：0.005～0.2；
在第三步后处理过程中，过滤除去催化剂，滤液浓缩即得高纯度的对羟基苯丙酸酯。
6.根据权利要求2所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于：
第四步中所述的还原剂是LiAlH4、BH3、B2H6、NaBH4/I2、NaBH4/CH3OH、NaBH4/ZnCl2之一；
第四步中，反应温度0～65℃，反应0.5～20个小时；对羟基苯丙酸酯同还原剂的摩尔比为1：1～10；
在第四步后处理过程中，用水萃灭反应，酸调节pH至中性，有机溶剂提取，干燥，过滤，浓缩，重结晶即得高纯度的4-(3-羟基丙基)苯酚。
7.根据权利要求2所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于：
第五步中所述的碱是叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之一；
第五步中反应温度60～80℃，反应时间5～15个小时；溶剂为极性或极性混合溶剂，4-(3-羟基丙基)苯酚同氯苄或溴苄和碱的摩尔比为1：1～3：1～5；
在第五步后处理过程中，浓缩反应液，加有机溶剂溶解，加碱液洗，干燥，过滤，浓缩，重结晶得高纯度的3-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇。
8.根据权利要求2所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于：
第六步中所述的碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾之一；
第六步中所述的甲基化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯之一；
第六步中，反应温度40～70℃，反应时间0.5～5个小时；3-(4-苄氧基苯基)-1-丙醇同甲基化试剂和碱的摩尔比为1：1～5：1～5；
在第六步后处理中，加入冰水，用有机溶剂提取，水洗，干燥，浓缩，重结晶即可得高纯度的3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基丙基醚。
9.根据权利要求2所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于：
第七步中所述的催化剂是5％Pd/C、10％Pd/C、5％Rh/C、10％Rh/C、雷尼镍之一；
第七步中，反应温度25～80℃，反应时间5～25个小时；3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基丙基醚同催化剂的质量比为1：0.005～0.2；
在第七步后处理中，过滤除去催化剂，干燥，浓缩得4-(3-甲氧基丙基)苯酚。
10.根据权利要求2所述的一种2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛的合成方法，其特征在于：
第八步中所述的路易斯酸是无水三氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁、硫酸、四氯化锡、无水氯化镁、三氟乙酸之一；
第八步中，加路易斯酸体系温度为-10～10℃，反应温度60～80℃，反应时间5～10个小时；4-(3-甲氧基丙基)苯酚同路易斯酸、多聚甲醛和三乙胺的摩尔比为1：1～3：1～10:1～5；
在第八步后处理中，加入水，用盐酸调节pH至4～6，用有机溶剂提取，水洗，干燥，浓缩，重结晶即可得高纯度的2-羟基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲醛。
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