CN1618791A

CN1618791A - 阿立哌唑的合成新方法

Info

Publication number: CN1618791A
Application number: CN 200310108768
Authority: CN
Inventors: 年亦丰; 夏广新; 李剑峰; 朱毅; 沈敬山
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Topharman Shanghai Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Topharman Shanghai Co Ltd
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2003-11-21
Publication date: 2005-05-25

Abstract

本发明涉及治疗精神分裂症药物——Aripiprazale的合成新方法。采用4－卤代正丁醇和中间体1－(2，3－二氯苯基)哌嗪盐酸盐经亲核取代反应得哌嗪衍生物后，再和中间体7－羟基－3，4－二氢喹诺酮缩合反应得到最终产品阿立哌唑(Aripiprazale)。本发明所阐述的阿立哌唑(Aripiprazale)的合成新方法，其制备方法简单，反应容易控制，杂质少，产品收率和质量相对提高，有利于产业化生产。

Description

阿立哌唑的合成新方法

技术领域

本发明涉及一种新的治疗精神分裂症药物阿立哌唑(Aripiprazale)的制备方法的改进。

背景技术

Aripiprazale为一种新的喹诺酮衍生物，其结构如下：

已有的Aripiprazale合成路线主要是以1，4-二溴丁烷与7-羟基-3，4-二氢-喹诺酮进行亲核反应后再与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪缩合后得目的化合物(I)(CN1028104-c，Oshiro Y，Sato S Kurahashi N等；J Med Chem 1998，41，658-667)

反应路线如下：

在1，4-二溴丁烷与7-羟基-3，4-二氢喹诺酮亲核取代反应中，产品杂质较多，中间体不易精制，不利于产业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了寻找一条操作简便、收率较高、成本较低，适合于产业化生产Aripiprazale的合成路线。

本发明通过如下反应实施：

本发明包括下列步骤：

(a)4-卤代正丁醇或卤代正丁基醋酸酯(IV)与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)经亲核取代反应生成4’-羟基丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪。在反应中是用有机碱(如三乙胺，醇钠，吡啶，三正丁胺，三丙基胺等)或无机碱(如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，氢氧化钾，氢氧化钠等)为去酸剂。

反应溶剂可选用反应溶剂为DMF，DMSO，苯，甲苯，二甲苯，二氧六环，二氯甲烷，二氯乙烷，乙睛，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，乙二醇二甲醚。

反应温度范围20-150℃，反应时间4-24小时，必要时可加入促进剂，如碘化钾，碘化钠等碱金属碘化物。

(b)4’-羟基丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)与7-羟基-3，4-二氢喹诺酮(V)缩合后脱水生成目标产品(I)即Aripiprazale。

其脱水剂可选用浓硫酸，对甲苯磺酸，三氟化硼乙醚溶液，四氯化钛等。

反应溶剂可用苯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，二氧六环，四氢呋喃，吡啶等。

反应温度范围0-120℃。

反应时间在2-20小时。

本发明将现有技术所用的1，4-二溴丁烷改为4-卤代丁醇或4-卤代丁基醋酸酯与化合物II缩合得关键中间体III。

本发明具有如下优点：

4-卤代正丁醇与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪进行亲核取代反应更易制备，更稳定，反应更易控制。

合成目标化合物(I)是由4’-羟基丁基(或mso取代)-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪与7-羟基3，4-二氢喹诺酮缩合脱水得到。反应条件温和，杂质较少，有利于产业化生产。

具体实例方式

下面各个实施例进一步说明本发明，但不作任何限制

实施例1 4’-羟基正丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)

将化合物4-氯丁醇(16.275g，0.15mol)，400ml乙睛，1-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(II)(23g，0.10mol)，三乙胺20ml(如前所述的其它有机碱)混合，加热回流3小时，减压蒸除溶剂，把所得残余物溶于氯仿。用水洗(500ml×2)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得产品(III)a粗品24.2g。用乙醇重结晶得无色结晶。

实施例2 4’-羟基正丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)

把化合物4-氯丁醇(16.275g，0.15mol)，碘化钠(20g，0.133mol)和乙睛500ml的悬浮液回流40分钟。稍冷后加入化合物(II)(23g，0.10mol)，三乙胺20ml，加热回流4小时，减压蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取(400ml×2)，萃取液用水洗(500ml×2)，饱和食盐水洗(400ml)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得(III)粗品29.2g。乙酸乙酯重结晶得无色结晶。

实施例3 4’-羟基正丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)

化合物4-氯丁醇(16.275g，0.15mol)，(II)(23g，0.10mol)，无水丙酮700ml，无水碳酸钾40g，混合物加热回流6小时，稍冷后过滤，用100ml丙酮洗。减压蒸干。加1000ml水，过滤，水洗，石油醚洗得粗品21.1g。用乙醇重结晶。

实施例4 4’-羟基正丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)

化合物4-氯丁醇(13.02g，0.12mol)，(II)(18.1g，0.08mol)，碳酸钾1.38g，N，N-二甲基甲酰胺500ml。混合物于60℃搅拌4小时。冷至室温，用500ml水稀释，随后用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，萃取液用水洗(200ml×3)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得粗品18.9g。乙醇重结晶得无色结晶。

实施例5 7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮(I)

在化合物(III)(36.3g，0.12mol)与(IV)(16.5g，0.10mol)中加入无水二氯甲烷600ml，用冰水浴冷却。在搅拌下滴加数滴三氟乙硼乙醚液，搅拌15分钟后，升温至室温，搅拌过夜，反应完全后加入乙酸钠水溶液中和，用水洗(300ml×2)，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，加入少量石油醚，固体析出得粗品31.3g。用乙醇重结晶得白色片状结晶。MP138.5-139.1

实施例6 7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-喹诺酮(I)

化合物(III)(30.3g，0.10mol)与(IV)(13.2g，0.08mol)混合后加入吡啶100ml，在0-5℃反应5-8小时，反应完全后，把反应物倒入冰水液600ml并搅拌，沉淀析出。放置30分钟，过滤，水洗(200ml×3)，抽干，烘干得粗品25.1g用乙醇重结晶，得白色片状结晶。MP与例5相一致。

实施例7 7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮(I)

在化合物(IV)(11.6g，0.07mol)中加入50ml二氧六环搅拌30分钟。随后加入KOH(6.2g，0.11mol)，化合物(III)(27.27g，0.09mol)，混合物加热至80℃搅拌4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，在残余物中加入100ml乙醇，再蒸除得粗品22.9g，用乙醇重结晶得片状结晶。MP与例5相一致。

实施例8 7-{4-[4-2，3-二氯苯基]-1-哌嗪基}丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮(I)

在冰水浴冷却下的80ml的浓硫酸中，边搅拌边加入(III)(30.2g，0.10mol)及(IV)(13.2g，0.08mol)。在室温搅拌过夜。反应完成后，将反应混合液倒入400ml的冰水中，并搅拌，沉淀析出，搅拌30分钟，过滤，水洗(200ml×2)烘干，得粗品26.9g。用乙醇重结晶得无色片状结晶。MP与例5相一致。

Claims

1.一种以1，4-二溴丁烷与7-羟基-3，4-二氢-喹诺酮为原料合成阿立哌唑(Aripiprazale)的方法，其特征在于：

a.4-卤代正丁醇或卤代正丁基醋酸酯(IV)与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)经亲核取代反应生成4’-羟基丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)；

b.4’-羟基丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)与7-羟基-3，4-二氢喹诺酮(V)缩合，脱水得Aripiprazale。

2、根据权利要求1所述的合成Aripiprazale的方法，其特征在于关键中间体为化合物III，结构如下：

III a：R＝H b：R＝mso

3.根据权利要求1所述的合成Aripiprazale的方法，其特征在于步骤a中4-卤代正丁醇或4-卤代正丁基醋酸酯(IV)与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)在有机碱或无机碱的存在下，在反应溶剂中，一定温度下进行数小时的亲核取代反应获得。

4.根据权利要求3所述的合成Aripiprazale的方法，其特征在于有机碱为去酸剂，有机碱为醇鈉，三乙胺，三正丁胺，吡啶，三丙基胺；无机碱去酸剂为NaOH，KOH，KHCO₃，K₂CO₃.Na₂CO₃。

5.根据权利要求3所述的合成Aripiprazale的方法，其特征在于反应促进剂为碘化钾、碘化钠、碱金属碘化物。

6.根据权利要求3所述的合成Aripiprazale的方法，其特征在于反应溶剂为DMF，DMSO，苯，甲苯，二甲苯，二氧六环，二氯甲烷，二氯乙烷，乙睛，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，乙二醇二甲醚。

7.根据权利要求3所述的合成Aripiprazale的方法，其特征在于反应温度为20～150℃，反应时间为4～24小时。

8.根据权利要求1所述的合成Aripiprazale的方法，其特征在于步骤b中缩合反应的脱水剂为浓硫酸，对甲苯磺酸，三氟化硼乙醚溶液，四氯化钛。

9.根据权利要求1所述的合成Aripiprazale的方法，其特征在于步骤b中脱水溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，四氢呋喃，苯，二氧六环；反应温度为0～120℃；反应时间为2～20小时。