CN104372052A - 一种化学法合并酶法制备糖苷类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了化学法合并酶法联合应用制备kinsenoside((3R)-3-(β-D-吡喃葡萄糖基)－γ-丁内酯苷)和goodyeroside A((3S)-3-(β-D-吡喃葡萄糖基)－γ-丁内酯苷)的方法，包括：(1)应用化学法由D-苹果酸和L-苹果酸分别合成苷元(R)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基-γ-丁内酯；(2)应用酶法由(R)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基-γ-丁内酯分别合成糖苷kinsenoside和goodyeroside A。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及糖苷类化合物的制备方法，具体涉及两个具有良好生物活性的糖苷类化合物kinsenoside((3R)-3-(β-D-吡喃葡萄糖基)－γ-丁内酯苷)和goodyeroside A((3S)-3-(β-D-吡喃葡萄糖基)－γ-丁内酯苷)的制备方法。具体是以D-苹果酸和L-苹果酸分别化学合成苷元(R)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基-γ-丁内酯的方法，后二者再分别用葡萄糖苷酶催化生成相应苷元的方法。
背景技术
Kinsenoside由Ito等在1993年从兰科植物恒春金线莲(Anoectochilus koshunensis)中首次分离得到。随后在同属植物台湾金线莲(Anoectochilus formosanus)和福建金线莲(Anoectochilus roxburghii)中也发现了kinsenoside。Goodyeroside A是kinsenoside的差向异构体，由Gao等在1999年从鸢尾科植物番红花(Crocus sativus)中首次分离得到，随后兰科斑叶兰属(Goodyera species)的三种植物中也报道了有goodyeroside A存在。体外初步药理实验表明kinsenoside和goodyeroside A都对CCl4损伤的大鼠原代肝细胞有保护作用。此外，化合物kinsenoside具有抗氧化、抗炎、降血脂、降血糖、预防骨质疏松和保护心血管等生物活性。
近年来，随着对kinsenoside和goodyeroside A深入研究，二者在医学、保健品和食品方面越来越受到人们的重视，尤其是kinsenoside。虽然这两个化合物在植物中的含量很高，但是受到植物生长环境等因素的影响，从植物中提取分离得到这两个化合物的费用比较昂贵，满足不了人们的需求。因此，通过人工合成这两个化合物近年来引起学者的重视。目前，文献中已报道的kinsenoside和goodyeroside A的全合成方法有四种。
第一种方法是由日本科学家Katsuhiko Suzuki等在2003年提出，首先以1,2,4-丁三醇为原料，选择性保护1,4位的两个羟基后作为苷元；然后以2,3,4,6-四苯甲酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯作为糖供体进行苷化反应；最终脱除羟基上的保护 基，环合成内酯。经过九步反应，得到了kinsenoside和goodyeroside A的混合物。整个反应过程中，大部分步骤的产率都不算低，但由于合成步骤太长，目标产物的总产率并不理想。以1,2,4-丁三醇为原料，最终得到一对差向异构体，分离纯化时需要对异构体进行拆分，比较困难。此外，实验过程中还多次使用了PdCl2和RuCl3等贵金属试剂，成本较高，反应条件要求苛刻，后处理也会比较麻烦。
第二种方法是由我国学者张翔等在2004年提出，以糠醛为原料，先合成手性的3-羟基-γ-丁内酯，后与糖供体2,3,4,6-四苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯进行苷化反应，最后脱去苄基得到目标产物。相比第一种方法，此方法的路线较短，原料和试剂都比较便宜，反应成本较低。但该种方法中，多步反应的产率都比较低，苷元3-羟基-γ-丁内酯的总产率只有9.2％。此外，苷化时得到了α、β两种构型的产物，后续的分离纯化比较困难。
第三种方法是由我国学者张峰等在2009年提出的，以S-苹果酸为原料，2,3,4,6-四苯甲酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯为糖供体，先苷化，脱保护，再成酯关环得到目标产物goodyeroside A。此方法步骤较少，产率也比较高，反应试剂也都便宜易得，但是在形成糖苷键的过程中仍然要涉及到保护和脱保护的麻烦过程。
第四种方法是由唐菲2011年学位论文介绍的，先以苹果酸合成苷元(R)-3-羟基-γ-丁内酯；然后与2,3,4,6-四苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯糖供体进行苷化反应；最后Pd-C氢解脱除苄基，得到目标产物kinsenoside。该方法中，3-羟基-γ-丁内酯的合成采用了苹果酸还原法，经历三步反应，产率较高。但是苷化反应和脱苄基的反应产率都比较低，其中苷化反应后得到了α、β两种构型的产物，比例接近1:1，对产率有较大影响。
1985年以来，就有报道证实酶在有机溶剂中也有较好的活性。首先，相对于水溶液，多数底物更易溶于有机溶剂，有利于扩大反应规模；其次，有机溶剂能够改变水解酶催化反应的平衡状态，更有利于糖苷的生成；再者，酶在有机溶剂中的稳定性更强，且专一性可能改变。常见的用于酶催化的有机溶剂有乙腈、叔丁醇、1,4‐二氧六环等。除了选取合适的有机溶剂外，水活度对酶的催化效率也有很大影响，无水时，酶几乎无活性，水过多时，更有利于水解反应，不利于目 标产物的生成。β-D-葡萄糖苷酶能催化糖苷键水解，但在保持一定水活度的有机溶剂中却可表现出催化糖苷键生成的活力。
综上所述，研究探索出一条原料易得、简单易行的制备kinsenoside和goodyeroside A的方法仍然具有重要意义。在综合研究文献的基础上，我们建立了化学合成和酶催化联合应用的方法制备kinsenoside和goodyeroside A。
发明内容
本发明的任务是提供一种化学法合并酶法制备糖苷类化合物的方法，以解决背景技术中提到的糖苷化过程中需要保护和脱保护的技术难题和产物中存在差向异构体的杂质等技术问题，且使其具有反应过程和后处理简单，化学合成得到的苷元可以重复利用等特点。
实现本发明的技术方案是：
化学法合并酶法制备kinsenoside((3R)-3-(β-D-吡喃葡萄糖基)－γ-丁内酯苷)和goodyeroside A((3S)-3-(β-D-吡喃葡萄糖基)－γ-丁内酯苷)的方法包括以下步骤：
步骤一、化学合成步骤：取13.4g(0.1mol)D-苹果酸于三口瓶内，加入重蒸的乙酰氯60mL，在40℃下反应，得白色固体O-乙酰基-D-苹果酸酐约15.6g；所得产物溶于120mL甲醇中，室温下搅拌30min后；减压蒸馏旋干溶剂，得到18.6g淡黄色液体O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯；9.27g(0.245mol)硼氢化钠和125mL叔丁醇在85℃的油浴中回流2h，然后缓慢滴加由上一步得到的O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯,150mL叔丁醇和10mL甲醇组成的溶液，反应完全后得到(R)-3-乙酰氧基-4-羟基丁酸，向上步反应得到的产物中加入180mL 1,4-二氧六环，100mL H2O,35mL 12mol/L的盐酸溶液中，加热到70℃,待反应完成后再加入150mL THF。反应液经硅胶柱层析得到7.67g(R)-3-羟基-γ-丁内酯；
步骤二、酶合成步骤：在1mL反应体系中加入1,4-二氧六环900μL，磷酸盐缓冲液100μL(Na2HPO4-KH2PO4,pH 6.0),β-D-葡萄糖(0.25mmol)，(R)-3-羟基-γ-丁内酯(2.5mmol)以及β-D-葡萄糖苷酶(5mg)，在50℃恒温摇床(120r/min)中反应56h，停止反应时，将反应瓶在90℃水浴中加热10min，使酶失活，硅胶柱层析得到kinsenoside。
化学法合并酶法制备goodyeroside A的方法包括以下步骤：
步骤一、化学合成步骤：取13.4g(0.1mol)L-苹果酸于三口瓶内，加入重蒸的乙酰氯60mL，在40℃下反应，得白色固体O-乙酰基-D-苹果酸酐约15.6g，所得产物溶于120mL甲醇中，室温下搅拌30min后，减压蒸馏旋干溶剂，得到18.6g淡黄色液体O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯；9.27g(0.245mol)硼氢化钠和125mL叔丁醇在85℃的油浴中回流2h，然后缓慢滴加由上一步得到的O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯,150mL叔丁醇和10mL甲醇组成的溶液，反应完全后得到(R)-3-乙酰氧基-4-羟基丁酸；向上步反应得到的产物中加入180mL 1,4-二氧六环，100mL H2O,35mL 12mol/L的盐酸溶液中，加热到70℃,待反应完成后再加入150mL THF。反应液经硅胶柱层析得到7.67g(R)-3-羟基-γ-丁内酯；
步骤二、酶合成步骤：在1mL反应体系中加入1,4-二氧六环900μL，磷酸盐缓冲液100μL(Na2HPO4-KH2PO4,pH 6.0),β-D-葡萄糖(0.25mmol)，(R)-3-羟基-γ-丁内酯(2.5mmol)以及β-D-葡萄糖苷酶(5mg)，在50℃恒温摇床(120r/min)中反应56h，停止反应时，将反应瓶在90℃水浴中加热10min，使酶失活，硅胶柱层析得到goodyeroside A。
本发明提供了以D-苹果酸和L-苹果酸为原料，联合应用化学合成和酶催化获得化合物kinsenoside和goodyeroside A的方法。解决了技术背景中糖苷化过程中需要保护和脱保护的技术难题，以及产物中差向异构体的杂质的存在，反应过程和后处理简单，化学合成得到的苷元可以重复利用。
该方法的原理是：苹果酸经脱水缩合乙酰化处理得到O-乙酰基-苹果酸酐，然后在甲醇中得到O-乙酰基-苹果酸单甲酯，再经硼氢化钠还原并在盐酸中环合得到3-羟基-γ-丁内酯。化学方法得到的3-羟基-γ-丁内酯在1,4-二氧六环和磷酸盐缓冲液组成的单一体系中由β-D-葡萄糖苷酶催化直接和D型葡萄糖反应生成糖苷化合物。反应式如式1和2：
式1.化学合成苷元3-羟基-γ-丁内酯
式2.酶催化合成糖苷
本发明的有益效果：(1)采用苹果酸还原法制备苷元3-羟基-γ-丁内酯比较简便，产率较高。(2)在有机溶剂中应用酶催化反应生成糖苷，反应过程中直接使用D‐葡萄糖作为原料，反应条件温和，且糖供体不需要保护，相应的苷化产物无需脱保护的过程。(3)反应产物单一，不存在差向异构体杂质，分离纯化简单。
具体实施方式
以下是合成kinsenoside和goodyeroside A的具体实施方式：
实施例1
一、化学合成(R)-3-羟基-γ-丁内酯：
第一步：O-乙酰基-D-苹果酸酐的合成
在250mL三口瓶内加入13.4g(0.1mol)D-苹果酸，随后加入重蒸的乙酰氯60mL。40℃条件下磁力搅拌，D-苹果酸逐渐溶解，TLC监测反应，约4h后反应完全。减压蒸馏除去过量的乙酰氯以及生成的乙酸，残留的粘稠物在氯仿-石油醚体系中重结晶，得到白色固体O-乙酰基-D-苹果酸酐约15.6g，产率约为98.7％。
第二步：O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯的合成
将15.6g(0.0987mol)O-乙酰基-D-苹果酸酐溶于120mL甲醇中，室温下搅拌30min后TLC检测，反应完全。减压蒸馏旋干溶剂，得到18.6g淡黄色液体O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯，产率约为99.2％。
第三步：(R)-3-乙酰氧基-4-羟基丁酸的合成
9.27g(0.245mol)硼氢化钠和125mL叔丁醇在85℃的油浴中回流2h，然后缓慢滴加由18.6g(0.0979mol)O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯,150mL叔丁醇和10mL甲醇组成的溶液，滴加时有气体生成，滴加完毕后，反应液呈乳白色，继续回流。TLC检测原料完全反应后，减压蒸馏除去反应液中的溶剂，得到白色固体(R)-3-乙酰氧基-4-羟基丁酸。
第四步：(R)-3-羟基-γ-丁内酯的合成
白色固体(R)-3-乙酰氧基-4-羟基丁酸加入180mL 1,4-二氧六环，100mL H2O,35mL 12mol/L的盐酸溶液中，加热到70℃,TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去反应液中的液体，得到白色块状固体。向固体中加入150mL THF，搅拌尽量使其破碎溶解，抽滤，得到的滤液蒸干后得到淡黄油状液体，硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝4:1(v/v)洗脱，得到7.67g(R)-3-羟基-γ-丁内酯，第三步和第四步产率为76.8％,经1H NMR谱确认为产物，总产率达75.2％。
(R)-3-羟基-γ-丁内酯：无色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.67(qd,J＝4.2,1.7Hz,1H,H-3),4.40(dd,J＝10.3,4.5Hz,1H,H-4b),4.25–4.31(m,1H,H-4a),2.74(dd,J＝18.0,6.1Hz,1H,H-2b),2.51(ddd,J＝18.0,1.7,1.1Hz,1H,H-2a)。
式3.化学合成苷元(R)-3-羟基-γ-丁内酯
二、酶催化合成kinsenoside：
在1mL反应体系中加入1,4-二氧六环900μL，磷酸盐缓冲液100μL(Na2HPO4-KH2PO4,pH 6.0),β-D-葡萄糖(0.25mmol)，(R)-3-羟基-γ-丁内酯(2.5mmol)以及β-D-葡萄糖苷酶(5mg)，在50℃恒温摇床(120r/min)中反应56h，停止反应时，将反应瓶在90℃水浴中加热10min，使酶失活。反应液冷却后，4000r/min离心5min，取上清液20μL，纯水稀释10倍后，HPLC-ELSD检测含量。剩余的反应液体经硅胶柱层析，氯仿：甲醇＝4:1(v/v)洗脱，得到kinsenoside的纯品，产率达到17％。综合化学合成的产率总产率达到12.8。
式4.酶催化合成kinsenoside
Kinsenoside：无色油状物。 1H NMR(400MHz,pyridine-d5):δ＝4.91(d,J＝7.8Hz,1H,H-1’),4.85(m,1H,H-3),4.70(d,J＝10.1Hz,1H,H-4a),4.55(d,J＝11.8Hz,1H,H-6’a),4.39(m,2H,H-4b,H-6’b),4.23(dd,J＝5.1,3.2Hz,2H,H-4’,H-5’),3.98(dd,J＝16.2,8.2Hz,2H,H-3’,H-2’),2.88(d,J＝3.1Hz,2H,H-2a,H-2b).13C NMR(100MHz,pyridine-d5):δ＝176.0,104.1,78.8,78.4,75.3,74.9,74.8,71.4,62.7,35.7。
Goodyroside A的合成也是经过相同的步骤和过程，只是原料换成L-苹果酸，总产率也达到12.8％。
(S)-3-羟基-γ-丁内酯：无色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.67(td,J＝4.4,2.5Hz,1H,H-3),4.40(dd,J＝10.3,4.5Hz,1H,H-4b),4.28(d,J＝10.3Hz,1H,H-4a),2.73(dd,J＝18.0,6.1Hz,1H,H-2b),2.54–2.47(m,1H,H-2a)。
式5.化学合成苷元(S)-3-羟基-γ-丁内酯
式6.酶催化合成goodyeroside A
Goodyeroside A：白色晶体。mp 165–166℃. 1HNMR(400MHz,pyridine-d5):δ＝4.94(d,J＝7.7Hz,1H,H-1’),4.89(d,J＝2.9Hz,1H,H-3),4.66(d,J＝10.1Hz,1H,H-4a),4.55(d,J＝11.8Hz,1H,H-6’a),4.37(m,2H,H-4b,H-6’b),4.23(m,2H,H-4’,H-5’),3.98(dd,J＝15.9,7.7Hz,2H,H-3’,H-2’), 2.91(m,2H,H-2a,H-2b).13C NMR(100MHz,pyridine-d5):δ＝176.3,103.6,78.7,78.3,74.7,74.6,74.0,71.4,62.7,36.4。
Claims (2)
1.化学法合并酶法制备kinsenoside((3R)-3-(β-D-吡喃葡萄糖基)－γ-丁内酯苷)和goodyeroside A((3S)-3-(β-D-吡喃葡萄糖基)－γ-丁内酯苷)的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、化学合成步骤：取13.4g(0.1mol)D-苹果酸于三口瓶内，加入重蒸的乙酰氯60mL，在40℃下反应，得白色固体O-乙酰基-D-苹果酸酐约15.6g；所得产物溶于120mL甲醇中，室温下搅拌30min后；减压蒸馏旋干溶剂，得到18.6g淡黄色液体O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯；9.27g(0.245mol)硼氢化钠和125mL叔丁醇在85℃的油浴中回流2h，然后缓慢滴加由上一步得到的O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯,150mL叔丁醇和10mL甲醇组成的溶液，反应完全后得到(R)-3-乙酰氧基-4-羟基丁酸，向上步反应得到的产物中加入180mL 1,4-二氧六环，100mL H2O,35mL 12mol/L的盐酸溶液中，加热到70℃,待反应完成后再加入150mL THF。反应液经硅胶柱层析得到7.67g(R)-3-羟基-γ-丁内酯；
步骤二、酶合成步骤：在1mL反应体系中加入1,4-二氧六环900μL，磷酸盐缓冲液100μL(Na2HPO4-KH2PO4,pH 6.0),β-D-葡萄糖(0.25mmol)，(R)-3-羟基-γ-丁内酯(2.5mmol)以及β-D-葡萄糖苷酶(5mg)，在50℃恒温摇床(120r/min)中反应56h，停止反应时，将反应瓶在90℃水浴中加热10min，使酶失活，硅胶柱层析得到kinsenoside。
2.化学法合并酶法制备goodyeroside A的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、化学合成步骤：取13.4g(0.1mol)L-苹果酸于三口瓶内，加入重蒸的乙酰氯60mL，在40℃下反应，得白色固体O-乙酰基-D-苹果酸酐约15.6g，所得产物溶于120mL甲醇中，室温下搅拌30min后，减压蒸馏旋干溶剂，得到18.6g淡黄色液体O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯；9.27g(0.245mol)硼氢化钠和125mL叔丁醇在85℃的油浴中回流2h，然后缓慢滴加由上一步得到的O-乙酰基-D-苹果酸单甲酯,150mL叔丁醇和10mL甲醇组成的溶液，反应完全后得到(R)-3-乙酰氧基-4-羟基丁酸；向上步反应得到的产物中加入180mL 1,4-二氧六环，100mL H2O,35mL 12mol/L的盐酸溶液中，加热到70℃,待反应完成后再加入150mL THF。反应液经硅胶柱层析得到7.67g(R)-3-羟基-γ-丁内酯；
步骤二、酶合成步骤：在1mL反应体系中加入1,4-二氧六环900μL，磷酸盐缓冲液100μL(Na2HPO4-KH2PO4,pH 6.0),β-D-葡萄糖(0.25mmol)，(R)-3-羟基-γ-丁内酯(2.5mmol)以及β-D-葡萄糖苷酶(5mg)，在50℃恒温摇床(120r/min)中反应56h，停止反应时，将反应瓶在90℃水浴中加热10min，使酶失活，硅胶柱层析得到goodyeroside A。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20150225 |