CN112375108B - 一种选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法，将1,2‑位未保护的糖基供体在Ni(II)催化剂或Fe(III)催化剂、非亲核性有机碱的温和条件下，高立体选择性构建1,2‑顺式糖苷键。该方法具有以下优点：1)以较高的区域选择性、立体选择性得到目标化合物；2)糖模块合成路线短；3)催化剂成本低廉，对环境友好；4)条件温和，底物适用范围广。

Description

一种选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法
技术领域
本发明属于糖苷的构建技术领域，具体涉及一种1,2-位未保护的糖供体和三氟甲磺酰基取代的受体在温和条件下，高立体选择性构建1,2-顺式糖苷键的方法。
背景技术
糖类化合物又称碳水化合物，如多糖或糖缀化合物，是自然界中许多生物活性分子的基本成分，它与蛋白质、核酸一起并称为生命活动所必需的三大基础物质。在生命活动中，糖类化合物扮演着能源物质、结构物质和信息传递物质的角色。我们已经了解到碳水化合物在糖尿病、细菌和病毒感染、免疫抑制、癌症、败血症和许多其他疾病的发展和生长中起着至关重要的作用。显然，揭示碳水化合物对细胞生物学的贡献将极大地促进糖化学的进展。
具有1,2-顺式糖苷的低聚糖或寡糖一般具有生物活性，目前，很多具有生物活性的该类糖类化合物已经用于临床。例如阿卡波糖，商品名为拜糖平，是一种重要的糖药物，广泛用于糖尿病的治疗中。但是构建1,2-顺式糖苷具有一定的难度，为解决构建1,2-顺式糖苷键的困难，专家做了许多相关研究。下面将从手性辅基法、苷元传递法、糖环构象控制、添加剂法、异头碳氧烷基法对目前1,2-顺式糖苷键的合成方法作简要的概述。
1、手性辅基法
2005年Boons小组报道了在葡萄糖基供体的C-2引入S-(苯硫甲基)苄基醚基团，利用顺十氢萘结构中苯处于直立键和糖环上3-H具有很大的排斥作用，只会形成反十氢萘中间体的特点，然后糖基受体通过类SN2的途径进攻中间体，高选择性的构建1,2-顺式糖苷类化合物，但是该方法糖模块步骤较长，原子经济性差。
2、苷元传递法
(1)分子内苷元传递
分子内受体的转移被定义为分子内苷元传递，1991年Barresi and Hindsgaul首先提出分子内苷元传递策略和成功运用到β-甘露糖苷合成中。但是由于缩醛中间体在酸性环境下较为敏感，不足够稳定，使得该方法存在用于构建1,2-顺式糖苷的收率较低的缺点。
(2)氢键介导的苷元传递(HAD)
2012年Demchenko小组提出通过在糖基供体的不同位点引入新型酰基类保护基-pico、-pic，利用保护基的氮原子和糖基受体氢原子之间的氢键作用高选择性构建1,2-顺式糖苷键。该方法适用于一级醇受体，二级醇受体由于位阻效应使氢键介导的作用下降，导致糖苷键的立体选择性下降。
(3)硼酸酯介导的苷元传递
2012年Kazunobu Toshima小组提出‘硼介导’的苷元传递策略构建1,2-顺式糖苷键。首先芳基硼酸与醇受体结合生成硼酸酯，硼酸酯进攻1,2-环氧甘露糖生成氧鎓离子中间体。然后，醇受体转移到糖供体生成1,2-顺式糖苷。
3、糖环构象控制
近些年来，国内外一些课题组发展了通过改变糖基供体的构象来控制糖苷化产物的构型的方法。Crich课题组最早发展的4,6-苄叉法高立体选择性的得到β-甘露糖苷，该方法利用4,6-位苄叉基保护甘露糖亚砜或硫苷的糖基供体经过Tf2O的预活化后生成α-三氟甲磺酸酯中间体，与受体偶联经SN2反应后高立体选择性地得到β-甘露糖苷。
4、添加剂法
2011年，Mong课题组通过在糖苷化体系里面加入DMF可以立体选择性的得到1,2-顺式糖苷化产物。该方法容易发生糖基受体直接进攻糖基供体的副反应，生成α/β混合糖苷，立体选择性降低。
5、异头碳氧烷基法
1997年Hodosi小组首次提出异头碳氧烷基法构建β-甘露糖苷。利用1,2-位裸露的甘露糖供体在锡试剂存在下形成的1,2-顺式缩醛锡五元环中间体，然后三氟甲磺酸糖受体进攻亲核性更强的C-1位氧原子，高区域、高立体选择性生成β-甘露糖。该方法虽然使用了化学计量的有毒锡试剂且产率中等，没有得到广范的应用，但是为合成1,2-顺式糖苷键提供新思路并且有高立体选择性。
综上所述，1,2-顺式糖苷键的合成一直是糖化学合成中的一个难题和备受化学家的关注。经过多年的探索，这一领域的研究得到了极大的推动和发展，有些研究成果已用于含有1,2-顺式糖苷天然产物及寡糖分子的合成中。但是，目前已报道的方法还存在一定的局限性，如：步骤繁琐，收率和选择性低，底物适用性窄，糖模块合成困难以及使用化学计量的活化剂和有毒试剂等问题。因此，发展一种温和、高效的1,2-顺式糖苷键合成策略是十分有必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种糖模块合成路线较短、选择性较高、催化剂廉价易得、对环境友好的1,2-顺式糖苷化合物的化学合成方法，对1,2-顺式低聚糖或寡糖的合成具有巨大的应用前景。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：将式Ⅰ所示的1,2-位未保护的糖基供体、式Ⅱ所示的受体溶于有机溶剂中，并加入Ni(II)催化剂或Fe(III)催化剂和非亲核性有机碱，在惰性气体保护及0～100℃温度范围内发生糖基化反应，得到式Ⅲ或Ⅳ所示的1,2-顺式糖苷化合物；
Figure BDA0002786584970000031
式中P代表保护基；n为1～3的整数；R1代表受体亲电单元；L为离去基团。
上述1,2-位未保护的糖基供体具体选自葡萄糖糖基供体、半乳糖糖基供体、甘露糖糖基供体等中任意一种。
上述的受体具体选自葡萄糖糖基受体、半乳糖糖基受体、甘露糖糖基受体、鼠李糖糖基受体等以及非糖基受体中任意一种。
上述的离去基团为卤原子、三氟甲磺酸酯基、亚磷酸二乙酯基等中任意一种。
上述的糖基供体与受体、Ni(II)催化剂或Fe(III)催化剂、非亲核性有机碱的摩尔比为1:1.2～2.0:0.2～0.4:1.5～2.5。其中，所述Ni(II)催化剂是以Ni为中心金属，Fe(III)催化剂是以Fe为中心金属，两者均以二乙酰丙酮、六氟乙酰丙酮、4,4'-联吡啶、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶中任意一种为配体，具体如二乙酰丙酮镍、六氟乙酰丙酮镍、三乙酰丙酮铁等；所述的非亲核性有机碱为N,N-二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶中任意一种。
上述糖基化反应的温度优选25～60℃。
上述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈等中任意一种。
本发明将糖化学与配位化学结合，由于二乙酰丙酮镍或六氟乙酰丙酮镍的电子效应以及空间效应的影响，导致催化剂优先活化直立键C-1位氧原子，然后三氟甲磺酰基取代的受体优先进攻亲核性更强的C-1位氧原子，高区域、高立体选择性构建1,2-顺式糖苷化合物。与现代技术相比，本发明合成方法的主要优点在于：
(1)本发明可以以较高的区域选择性，立体选择性得到目标化合物，并且糖模块合成路线短。
(2)本发明催化剂成本低廉，对环境友好。
(3)本发明条件温和，底物适用范围广。
(4)本发明可以制备较难合成的1,2-顺式甘露糖苷。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施方式。
实施例1
称取41.0mg(0.0911mmol)糖基供体1a与甲苯共沸三次除水，加入4.6mg(0.0182mmol)二乙酰丙酮镍、36.0mg
Figure BDA0002786584970000042
MS，抽空气换氩气。在氩气的保护下，向上述体系中加入0.9mL 1,2-二氯乙烷，室温条件下搅拌10min后，加入31.3μL(0.1820mmol)N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌10min后加入29.8mg(0.1366mmol)糖基受体2a，室温反应24h。TLC检测反应完成，将反应过滤，减压浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)为淋洗剂进行柱色谱分离，得到白色固体化合物cis-3aa 40.6mg，其收率为87％，反应方程式为：
Figure BDA0002786584970000041
所得产物的结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.16(m,13H),7.07(d,J＝7.2Hz,2H),5.72(m,1H),4.94(d,J＝17.2Hz,1H),4.91(d,J＝7.6Hz,1H),4.86(d,J＝10.8Hz,1H),4.79(d,J＝3.2Hz,1H),4.75(dd,J＝11.0,6.2Hz,2H),4.54(d,J＝12.4Hz,1H),4.42(d,J＝11.7Hz,2H),3.71-3.62(m,5H),3.61(d,J＝13.2Hz,1H),3.54(t,J＝8.8Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),2.09-2.01(m,2H),1.95(br s,1H),1.64(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.7,138.2,138.0,137.9,128.3,127.9,127.8,127.8,127.64,127.62,127.6,115.0,98.4,83.5,77.4,75.2,75.0,73.5,73.1,70.6,68.6,67.6,30.3,28.6；SI-HRMS计算值C32H38NaO6([M+Na]+)541.2561,实测值541.2563。
实施例2
称取41.0mg(0.0911mmol)糖基供体1a与甲苯共沸三次除水，加入4.6mg(0.0182mmol)二乙酰丙酮镍、39.5mg
Figure BDA0002786584970000051
MS，抽空气换氩气。在氩气的保护下，向上述体系中加入0.9mL 1,2-二氯乙烷，室温条件下搅拌10min后，加入31.3μL(0.1820mmol)N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌10min后加入38.1mg(0.1366mmol)糖基受体2b，室温反应24h。TLC检测反应完成，将反应过滤，减压浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚＝1:4(v/v)为淋洗剂进行柱色谱分离，得到化合物cis-3ab 47.7mg，其收率为90％，反应方程式为：
Figure BDA0002786584970000052
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.25(m,15H),7.19-7.14(m,5H),4.94(d,J＝11.2Hz,1H),4.87(d,J＝3.2Hz,1H),4.82(dd,J＝11.2,7.2Hz,2H),4.63(d,J＝12.0Hz,1H),4.50(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),3.77-3.59(m,7H),3.50-3.44(m,1H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.04(d,J＝8.0Hz,1H),1.73-1.66(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.1,138.7,138.2,138.0,128.4(3C),128.3,127.9(3C),127.7(2C),127.6,125.8,98.4,83.5,77.4,75.32,74.80,73.5,73.1,70.6,68.5,68.1,35.6,29.0,27.9；SI-HRMS计算值C37H42NaO6([M+Na]+)605.2879,实测值605.2880。
实施例3
称取41.0mg(0.0911mmol)糖基供体1a与甲苯共沸三次除水，加入4.6mg(0.0182mmol)二乙酰丙酮镍、61.2mg
Figure BDA0002786584970000053
MS，抽空气换氩气。在氩气的保护下，向上述体系中加入0.9mL 1,2-二氯乙烷，室温条件下搅拌10min后，加入31.3μL(0.1820mmol)N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌10min后加入81.5mg(0.1366mmol)糖基受体2c，室温反应36h。TLC检测反应完成，将反应过滤，减压浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚＝1:1.5(v/v)为淋洗剂进行柱色谱分离，得到化合物cis-3ac 74.9mg，其收率为92％，反应方程式为：
Figure BDA0002786584970000061
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.28(m,15H),7.28-7.13(m,15H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.93-4.89(m,3H),4.83-4.76(m,4H),4.66(d,J＝12.4Hz,1H),4.60(d,J＝3.2Hz,1H),4.57(dd,J＝11.2,3.2Hz,2H),4.47(d,J＝11.2Hz,1H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),3.99(t,J＝9.2Hz,1H),3.92(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.79-3.60(m,7H),3.55-3.45(m,3H),3.36(s,3H),2.20(br s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.7,138.6,138.3,138.1(2C),137.9,128.4(2C),128.3(3C),128.0(2C),127.9,127.8(2C),127.7,127.6(3C),99.2,97.9,83.1,82.0,80.1,77.7,75.8,75.1,74.9,74.9,73.4,73.3,73.2,70.8,69.6,68.4,67.0,55.3；SI-HRMS计算值C55H60NaO11([M+Na]+)919.4033,实测值919.4031。
实施例4
称取41.0mg(0.0911mmol)糖基供体1a与甲苯共沸三次除水，加入4.6mg(0.0182mmol)二乙酰丙酮镍、36.0mg
Figure BDA0002786584970000062
MS，抽空气换氩气。在氩气的保护下，向上述体系中加入0.9mL 1,2-二氯乙烷，室温条件下搅拌10min后，加入31.3μL(0.1820mmol)N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌10min后加入64.1mg(0.1366mmol)糖基受体2d，室温反应48h。TLC检测反应完成，将反应过滤，减压浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚＝1:2.5(v/v)为淋洗剂进行柱色谱分离，得到化合物cis-3ad 62.3mg，其收率为73％，反应方程式为：
Figure BDA0002786584970000063
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.4Hz,2H),7.92(d,J＝7.4Hz,2H),7.86(d,J＝7.4Hz,2H),7.52-7.47(m,2H),7.42-7.27(m,20H),7.16-7.15(m,2H),6.13(t,J＝10.2Hz,1H),5.63(t,J＝10.2Hz,1H),5.25(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),5.21(d,J＝3.6Hz,1H),5.01(s,1H),4.94(d,J＝11.4Hz,1H),4.81(dd,J＝11.4,5.4Hz,2H),4.54(d,J＝12.0Hz,1H),4.48(d,J＝10.8Hz,1H),4.41(d,J＝12.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),3.89(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H),3.78-3.72(m,4H),3.65-3.59(m,2H),3.52(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),3.43(s,3H),2.47(s,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.8(2C),165.3,138.8,138.4,138.0,133.4,133.3,133.0,129.9(2C),129.7,129.2,129.1,128.9,128.4(2C),128.3(3C),128.2,128.0,127.8(2C),127.6(2C),127.5,98.6,97.0,83.1,75.2,74.8,73.4,73.2,72.2,70.7,70.6,69.4,68.6,68.4,65.6,55.7；SI-HRMS计算值C55H54NaO14([M+Na]+)961.3411,实测值961.3414。
实施例5
称取41.0mg(0.0911mmol)糖基供体1a与甲苯共沸三次除水，加入4.6mg(0.0182mmol)二乙酰丙酮镍、64.1mg
Figure BDA0002786584970000072
MS，抽空气换氩气。在氩气的保护下，向上述体系中加入0.9mL 1,2-二氯乙烷，室温条件下搅拌10min后，加入31.3μL(0.1820mmol)N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌10min后加入87.2mg(0.1366mmol)糖基受体2e，室温反应48h。TLC检测反应完成，将反应过滤，减压浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚＝1:2.5(v/v)为淋洗剂进行柱色谱分离，得到化合物cis-3ae 68.9mg，其收率为80％，反应方程式为：
Figure BDA0002786584970000071
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.2Hz,2H),7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.55-7.27(m,16H),7.27-7.14(m,8H),6.12(t,J＝10.0Hz,1H),5.87(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),5.67(s,1H),5.18(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.82(d,J＝10.8Hz,1H),4.76(d,J＝11.2Hz,1H),4.55(d,J＝12.0Hz,1H),4.48(d,J＝10.8Hz,1H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),4.27-4.22(m,1H),3.89(s,2H),3.79(d,J＝10.0Hz,1H),3.74(d,J＝5.2Hz,2H),3.68(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.63-3.56(m,2H),3.49(s,3H),2.85(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.6,165.5,165.4,138.9,138.4,138.0,133.5(2C),133.1,130.0,129.8,129.7,129.2,129.1,129.0,128.7,128.5,128.3,128.2,128.0(2C),127.6,127.5(2C),98.7,98.6,83.5,77.1,75.2,74.9,73.5,73.4,70.7,70.5,70.0,68.5,66.9,65.1,55.6；SI-HRMS计算值C55H54NaO14a([M+Na]+)961.3411,实测值961.3414。
实施例6
称取41.0mg(0.0911mmol)糖基供体1b与甲苯共沸三次除水，加入4.6mg(0.0182mmol)二乙酰丙酮镍、36.0mg
Figure BDA0002786584970000082
MS，抽空气换氩气。在氩气的保护下，向上述体系中加入0.9mL 1,2-二氯乙烷，室温条件下搅拌10min后，加入31.3μL(0.1820mmol)N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌10min后加入29.8mg(0.1366mmol)糖基受体2a，室温反应48h。TLC检测反应完成，将反应过滤，减压浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)为淋洗剂进行柱色谱分离，得到白色固体化合物cis-3ba 40.6mg，其收率为71％，反应方程式为：
Figure BDA0002786584970000081
所得产物的结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.25(m,13H),7.22-7.19(m,2H),5.86-5.76(m,1H),5.05-4.99(m,1H),4.98-4.94(m,1H),4.89(d,J＝10.8Hz,1H),4.77(d,J＝12.0Hz,1H),4.67(d,J＝12.0Hz,1H),4.62(d,J＝12.4Hz,1H),4.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(d,J＝6.8Hz,1H),4.40(d,J＝0.8Hz,1H),4.10(d,J＝2.8Hz,1H),3.98-3.92(m,1H),3.86(t,J＝9.6Hz,1H),3.77(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.70(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.58-3.49(m,2H),3.58-3.49(m,1H),2.42(s,1H),2.15-2.10(m,2H),1.79-1.68(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.3,138.2,138.0,137.9,128.5,128.4,128.3,128.1,127.9,127.8,127.8,127.7,127.5,114.9,99.8,81.6,75.3,75.2,74.3,73.5,71.4,69.3,69.1,68.4,30.1,28.7；SI-HRMS计算值C32H38NaO6([M+Na]+)541.2561,实测值541.2563。

Claims (8)

1.一种选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法，其特征在于：将式Ⅰ所示的1,2-位未保护的糖基供体、式Ⅱ所示的受体溶于有机溶剂中，并加入二乙酰丙酮镍和非亲核性有机碱，在惰性气体保护及0～100℃温度范围内发生糖基化反应，得到式Ⅲ或Ⅳ所示的1,2-顺式糖苷化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中P代表保护基；n为1～3的整数；R1代表受体亲电单元；L为离去基团。
2.根据权利要求1所述的选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法，其特征在于：所述1,2-位未保护的糖基供体选自葡萄糖糖基供体、半乳糖糖基供体、甘露糖糖基供体中任意一种。
3.根据权利要求1所述的选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法，其特征在于：所述的受体选自葡萄糖糖基受体、半乳糖糖基受体、甘露糖糖基受体、鼠李糖糖基受体以及非糖基受体中任意一种。
4.根据权利要求1所述的选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法，其特征在于：所述的离去基团为卤原子、三氟甲磺酸酯基、亚磷酸二乙酯基中任意一种。
5.根据权利要求1所述的选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法，其特征在于：所述的糖基供体与受体、二乙酰丙酮镍、非亲核性有机碱的摩尔比为1:1.2～2.0:0.2～0.4:1.5～2.5。
6.根据权利要求1或5所述的选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法，其特征在于：所述非亲核性有机碱为N,N-二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶中任意一种。
7.根据权利要求1所述的选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法，其特征在于：所述的糖基化反应的温度为25～60 ℃。
8.根据权利要求1所述的选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈中任意一种。
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