CN113926472B - 一种糖苷化反应催化剂、糖苷化方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于糖化学技术领域，涉及一种糖苷化反应催化剂、糖苷化方法和应用，以氯化铂(IV)为催化剂，操作简单，底物适用范围广，反应区域选择性和立体选择性高的糖苷化方法，及该方法在糖苷化反应中的应用。该方法以α‑构型的O‑糖基三氯乙酰亚胺酯为供体，使用氯化铂(IV)为酸碱催化途径的催化剂，得到主要为β‑构型的产物。在此方法中，通过催化剂与糖基受体先结合，形成催化剂‑受体加和物，增加质子酸度和氧亲和性，进而强化供体活化及进行受体转移。本发明充分利用氯化铂(IV)的配体结合能力，以及二醇受体可以作为其双齿配体的特点，不仅适用于单羟基受体高立体选择性糖苷键的构建，还可以实现具有1,3‑二醇、1,2‑顺式二醇、1,2‑反式二醇、1,2,3‑三醇结构的受体的高区域选择性和立体选择性的糖苷键构建。

Description

一种糖苷化反应催化剂、糖苷化方法和应用
技术领域
本发明属于糖化学技术领域，涉及一种糖苷化反应催化剂、糖苷化方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
糖类物质作为三大基本生命物质之一，在生命活动中充当着难以替代的重要作用。鉴于糖类物质重要的生物活性研究价值和药物应用价值，合成结构均一明确的糖类物质具有十分重要的意义。
糖苷化反应是糖类化合物合成中最为关键的反应，是糖链延伸、糖类结构单元组装中最主要、最常见的化学反应。如何高区域选择性、高立体选择性地进行糖苷键的构建，是糖化学研究的基本问题之一，也是糖苷化反应中最大的挑战。
O-糖基三氯乙酰亚胺酯作为最常用的糖基供体之一，在糖苷键的化学构建中发挥了重要作用，被广泛地应用于寡糖和糖缀合物等糖类物质的合成。O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体具有非常高的反应性，并且可被催化量的三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)或三氟化硼乙醚络合物(BF3·Et2O)活化，通常能够在较为广泛的温度范围内以高产率实现糖苷化反应。
O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体的活化主要有两种途径：
(1)酸催化的糖苷化途径：糖基供体通过路易斯酸或布朗斯特酸催化剂(Cat)在酰亚胺的氮上直接攻击而活化。通过O-糖基三氯乙酰亚胺酯-催化剂过渡态，而后失去作为离去基团的三氯乙酰胺的情况下生成糖基氧碳鎓离子中间体。糖基氧碳鎓离子直接与糖基受体(ROH)反应，进而形成糖苷。立体选择性受到如保护基团的嵌合辅助作用以及溶剂、抗衡离子、温度等多种因素的影响，目前仍然缺乏具有广泛适用性的通用合成方法。
(2)酸碱催化的糖苷化途径：催化剂对糖基供体的离去基团具有较低的亲和力，但对受体具有较高亲和力，通过催化剂与受体(ROH)以可逆方式结合，生成RO-Cat-H加合物。在RO-Cat-H加合物中，质子的酸度和受体的亲核性都获得了进一步的增强。供体与RO-Cat-H加合物通过氢键介导进行自组装，并经由过渡态同时实现供体的活化，进而完成酸碱催化途径的SN2型糖苷化。糖苷化的立体选择性和区域选择性受糖基供体的立体结构、糖基受体羟基与催化剂结合的细微反应差异影响。
已经发现有很多的化合物对O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体的活化起酸碱催化作用，从而以高度立体选择性的方式产生糖苷产物。寻找在酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺供体中具有更优异性能的催化剂具有十分重要的意义。
发明内容
为了解决现有技术的不足，高区域选择性、高立体选择性地进行糖苷键的构建，本发明提供了一种糖苷化反应催化剂、糖苷化方法和应用，基于氯化铂(IV)作为糖苷化反应催化剂，通过形成催化剂-受体加合物，增强催化剂-受体加和物中质子的酸度和受体的亲和性，进一步活化供体，并同时完成受体转移，实现酸碱催化的SN2糖苷化反应。可以由α-构型的糖基供体提供以β-构型为主的高立体选择性的糖苷化产物。
具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：
在本发明的第一方面，一种糖苷化反应催化剂，所述催化剂为氯化铂。
在本发明的第二方面，一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法，使用氯化铂(IV)为催化剂，促进O-糖基三氯乙酰亚胺酯类供体与受体进行糖苷化反应，制得糖苷化产物。
在本发明的第三方面，所述的糖苷化反应催化剂和/或任一所述的一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法在糖苷化反应中的应用，所述应用为用于糖类物质O-糖苷键的构建。
本发明一个或多个实施例具有以下有益效果：
(1)、高产率和立体选择性。在本发明氯化铂(IV)的催化方法中，通过形成催化剂-受体加合物的方式，增加质子酸度和受体亲核性，从而增强供体活化能力。质子酸度和氧亲核性增加，这使得O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体通过包含SN2型分子内双催化的酸碱催化途径活化。可以由α-构型的糖基供体提供以β-构型为主的高立体选择性，得到高收率的的糖苷化产物。
(2)、优异的反应性，底物适用范围广。氯化铂(IV)对糖基受体(ROH)的羟基具有高亲和力，即使在低温下也能形成RO-PtCl4-H加合物。使得该系统在低温下也具有出色的反应性，证明了这种方法的强大功能。并提供了广泛的糖基受体的使用，从而实现了高糖苷产率和立体选择性。
(3)、在多羟基受体上优异的区域选择性。多羟基受体可以作为氯化铂(IV)的双齿配体，产生具有优异区域和立体选择性的糖苷键，并且可以明显加快反应速率。这一特性在包括1,3-、1,2-顺式、1,2-反式二醇在内的含有两个羟基的受体，以及1,2,3-三醇受体的糖苷化反应中得到了有效验证。这一发现具有很高的实用价值，并且有望在糖苷化反应中获得理想的区域选择性和立体选择性的，以避免繁琐的区域选择性保护和脱保护程序。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：化合物1Dβ核磁谱图；
图2：化合物1Hβ核磁谱图；
图3：化合物4Cβ核磁谱图；
图4：化合物1Kβ核磁谱图；
图5：化合物1Oβ核磁谱图；
图6：化合物1Pβ核磁谱图；
图7：化合物1Qβ核磁谱图；
图8：化合物1Zβ核磁谱图；
图9：化合物7核磁谱图；
图10：化合物9核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明中的“当量”是指物质相互作用时的物质的量的比值，如：受体(1.2当量)，供体(1.0当量)的含义即为：受体化合物与该反应中供体化合物相比，物质的量比为1.2：1。
在本发明的一种或多种实施例中，一种糖苷化反应催化剂，所述催化剂为氯化铂。在目前公开的报道中，Pt(IV)在化学糖苷化中的催化作用尚未得到很好的研究和使用。
在本发明的一种或多种实施例中，一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法，使用氯化铂(IV)为催化剂，促进O-糖基三氯乙酰亚胺酯类供体与受体进行糖苷化反应，制得糖苷化产物。
其中，供体包括O-糖基三氯乙酰亚胺酯类糖基供体，该供体其他羟基可替换为不同的保护基团或连接其他结构单元，如化合物1-5。
其中所述糖基供体(1-5)如以下所示：
Figure BDA0003186926850000041
受体包括具有1,3-二醇、1,2-顺式二醇、1,2-反式二醇、1,2,3-三醇结构的化合物和具有单羟基结构的化合物，所述具有单羟基结构的化合物为化合物A-H中任一一种：
Figure BDA0003186926850000042
所述1,2-顺式二醇、1,3-二醇受体(I-P)如以下所示：
Figure BDA0003186926850000051
所述1,2-反式二醇、1,2,3-三醇受体(Q-Z)如以下所示：
Figure BDA0003186926850000052
具体地，包含以下四个部分的实施实例：
1.O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体与单羟基受体进行的糖苷化反应
反应标准操作程序(1)：在惰性气体环境下，将受体(1.2当量)加入到溶有糖基供体(1.0当量)和干燥的
Figure BDA0003186926850000053
MS(100mg/ml)的无水DCM溶液(0.01M)中，温室搅拌。然后将反应混合物冷却至-65℃，向其中加入氯化铂(IV)(0,1当量)。通过TLC板检测至反应完成，加入Et3N淬灭反应，用DCM稀释，通过硅藻土垫滤出沉淀。有机层用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压蒸馏下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到相应糖基化产物。
该糖苷化方案的反应示例中，以化合物(1-5)作为糖基供体，以各种含单羟基化合物(A-H)作为受体，获得了高偶联产率和高β-选择性，即使是含有仲羟基以及由于空间位阻而反应性较低的受体，反应也能很好地进行。
糖苷化反应结果如以下所示：
Figure BDA0003186926850000061
2.O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体与1,2-顺式二醇、1,3-二醇受体进行的糖苷化反应反应标准操作程序(2)：在惰性气体环境下，将受体(1.2当量)加入到溶有糖基供体(1.0当量)和干燥的
Figure BDA0003186926850000062
MS(100mg/ml)的无水DCM溶液(0.01M)中，温室搅拌。然后将反应混合物冷却至-78℃，向其中加入氯化铂(IV)(0,1当量)。通过TLC板检测至反应完成，最后加入Et3N淬灭反应，用DCM稀释，通过硅藻土垫滤出沉淀。有机层用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压蒸馏下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到相应糖基化产物。
该糖苷化方案的反应示例中，以化合物(1)作为糖基供体，以各种未保护的1,2-顺式二醇、1,3-二醇受体(I-P)作为受体。由于上述二醇受体可以作为双齿配体，在酸碱催化途径中比单羟基受体更具反应性，在氯化铂(IV)催化的糖苷化中提供了更高的β-选择性。
糖苷化反应结果如以下所示：
Figure BDA0003186926850000071
3.O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体与1,2-反式二醇、1,2,3-三醇受体进行的糖苷化反应
反应标准操作程序(3)：在惰性气体环境下，将受体(1.2当量)溶解到加有干燥的
Figure BDA0003186926850000072
MS(100mg/ml)的无水DCM(0.01M)中，温室搅拌。然后将反应混合物冷却至-78℃，向其中加入氯化铂(IV)(0,1当量)搅拌10分钟，最后将溶解在无水DCM的糖基供体(1,0当量)缓慢加入反应中。通过TLC板检测至反应完成，加入Et3N淬灭反应，用DCM稀释，通过硅藻土垫滤出沉淀。有机层用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压蒸馏下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到相应糖基化产物。
该糖苷化方案的反应示例中，以化合物(1)作为糖基供体，以各种未保护的1,2-反式二醇、1,2,3-三醇受体(Q-Z)作为受体。氯化金(III)作为酸碱催化途径的催化剂，未能在糖苷化中提供可比的区域选择性。与具有四个配体和方形平面配体取向的氯化金(III)不同，铂(IV)配合物可以接受两个额外的配体，因此呈现八面体的几何结构。在氯化铂(IV)催化的糖苷化中获得β-选择性的产物。
糖苷化反应结果如以下所示：
Figure BDA0003186926850000081
4.皂苷衍生物的合成
该糖苷化方案的合成皂苷衍生物9的反应示例中，第一步反应采用前文所属标准操作程序(3)进行，以化合物I作为糖基供体，以化合物6作为受体，得到β-糖苷键的二糖7作为主要产物。第二步将O-鼠李糖基三氯乙酰亚胺酯供体8作为反应供体，实现鼠李糖残基的引入，从而以高产率获得皂苷衍生物9。
该两步糖苷化反应如以下所示：
Figure BDA0003186926850000091
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
所有反应均在氩气正压下进行，使用装有玻璃塞或橡胶隔垫的经火焰干燥的改良施兰克(Schlenk)烧瓶中在氩气正压下进行。反应采用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程，通过荧光和/或酸性钼酸铈铵染色进行检测。
实施例1
1.该实施例1中1A-1H，2A，3C，4C，4E，5C，5F按照下述操作程序制备：
Figure BDA0003186926850000092
受体为单羟基化合物的糖苷化反应，采用标准操作程序(1)进行：在惰性气体环境下，将受体(1.2当量)加入到溶有糖基供体(1.0当量)和干燥的
Figure BDA0003186926850000093
MS(100mg/ml)的无水DCM溶液(0.01M)中，温室搅拌。然后将反应混合物冷却至-65℃，向其中加入氯化铂(IV)(0,1当量)。通过TLC板检测至反应完成，加入Et3N淬灭反应，用DCM稀释，通过硅藻土垫滤出沉淀。有机层用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压蒸馏下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到相应糖基化产物。
1.1受体为单羟基化合物的糖苷化产物1Dβ
采用标准操作程序(1)：将1(30mg,44μmol)),与D(32.5mg,54μmol)进行糖苷化反应，得到1Dβ(43.9mg,89％)，为白色的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.87(t,J＝7.0Hz,4H,ArH),7.76(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),7.42(d,J＝7.9Hz,3H,ArH),7.35(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.32 7.12(m,28H,ArH),7.05(d,J＝6.5Hz,2H,ArH),6.87(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),6.54(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),5.85(t,J＝9.5Hz,1H,3a-H),5.65(t,J＝8.8Hz,1H,2a-H),5.39(t,J＝9.7Hz,1H,4a-H),5.17(d,J＝7.8Hz,1H,1a-H),4.83(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.81(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.71(d,J＝11.6Hz,1H,PhCH2),4.48(d,J＝11.6Hz,1H,PhCH2),4.56(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.49–4.37(m,3H,PhCH2 x 2,1b-H),4.34(d,J＝12.2Hz,1H,PhCH2),4.14(t,J＝8.9Hz,1H,5a-H),4.03–3.85(m,2H,6a-H,6a’-H),3.55(s,2H,6b-H,6b’-H),3.53–3.44(m,2H),3.49(s,3H,OMe),3.40–3.24(m,2H,2b-H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝165.72,165.38,165.06,155.41,150.92,138.57,138.42,138.07,138.00,133.49,133.21,129.84,129.76,129.73,129.19,128.80,128.75,128.43,128.35,128.32,128.27,127.88,127.84,127.80,127.74,127.68,127.60,127.56,118.24,114.50,103.69,100.14,84.55,82.42,77.63,75.69,74.96,74.92,74.73,73.43,72.90,71.79,69.87,68.63,68.41,55.42.HRMS Calcd for C68H68NO15[M+NH4]+:1138.4583,found:1138.4552；Calcd for C68H64NaO15[M+Na]+:1143.4137,found:1143.4138。
1.2受体为单羟基化合物的糖苷化产物1Hβ
采用标准操作程序(1)：将1(30mg,44μmol)),与H(26.5mg,53μmol)进行糖苷化反应，得到1H(35.6mg,80％,β/α>20/1)，为白色化合物。1H NMR S7(400MHz,CDCl3)δ＝7.52–7.43(m,2H,ArH),7.31–7.17(m,18H,ArH),7.17–7.09(m,2H,ArH),7.06(dd,J＝7.2,2.3Hz,2H,ArH),6.89–6.81(m,2H,ArH),6.77–6.61(m,2H,ArH),5.45(s,1H,PhCH),4.93(d,J＝6.9Hz,1H,1b-H),4.88(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.86(d,J＝11.2Hz,1H,PhCH2),4.72(d,J＝7.6Hz,1H,1a-H),4.70(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.69(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.66(d,J＝11.2Hz,1H,PhCH2),4.51(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.45(d,J＝12.1Hz,1H,PhCH2),4.40(d,J＝10.9Hz,1H,PhCH2),4.25(d,J＝3.6Hz,1H,4a-H),4.18(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H,2a-H),4.15(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H,6a-H),3.92(dd,J＝9.4,3.6Hz,1H,3a-H),3.82(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H,6a’-H),3.68(s,3H,OMe),3.70–3.56(m,4H,6b-H,6b’-H,3b-H,4b-H),3.54–3.42(m,2H,5b-H,2b-H),3.32(bs,1H,5a-H),0.06(s,3H,SiMe),0.03(s,3H,SiMe).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝154.76,150.84,138.60,138.40,138.15,138.11,138.04,128.59,128.43,128.34,128.26,128.12,128.08,127.94,127.89,127.78,127.76,127.73,127.69,127.45,127.30,126.15,117.78,114.32,102.46,101.32,100.44,81.28,77.80,76.87,76.42,74.85,74.44,73.83,73.33,71.91,69.12,68.86,66.65,55.58,26.19,18.21,1.00,-3.69,-4.19.HRMS(ESI)Calcd for C60H74NO12Si[M+NH4]+:1028.4975,found 1028.4957；Calcd for C60H70NaO12Si[M+Na]+:1033.4529,found:1033.4512。
1.3受体为单羟基化合物的糖苷化产物4Cβ
采用标准操作程序(1)：将4(30.0mg,38μmol),与C(21.3mg,46μmol)进行糖苷化反应，得到4Cβ(37.0mg,88％)，为白色化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42–7.37(m,2H,ArH),7.32–7.16(m,20H,ArH),5.36(s,1H,PhCH),5.28(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H,2c-H),5.14(dd,J＝10.1,3.6Hz,1H,3c-H),5.12(d,J＝2.0Hz,1H,1c-H),4.94(t,J＝10.1Hz,1H,4c-H),4.87(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.86(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.72(d,J＝10.9Hz,1H,PhCH2),4.67(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.58(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.57(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.51(d,J＝3.6Hz,1H,1a-H),4.51(d,J＝7.6Hz,1H,1b-H),4.33–4.22(m,1H,5c-H),4.15(dd,J＝12.4,1.4Hz,1H,6b-H),3.97–3.84(m,5H,3a-H,2b-H,6b’-H,6a-H),3.80–3.68(m,3H,6a’-H),3.39(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H,2a-H),3.36–3.31(m,1H),3.33(s,3H,OMe),3.23(s,1H,5b-H),2.00(s,3H,OAc),1.86(s,3H,OAc),1.76(s,3H,OAc),1.04(d,J＝6.1Hz,3H,CH3),0.75(s,9H,tert-butyl),-0.01(s,6H,-SiMe2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝170.23,169.98,169.76,138.71,138.42,138.01,137.73,128.67,128.43,128.36,128.27,128.04,128.00,127.97,127.90,127.79,127.58,127.53,126.07,101.39,100.60,98.22,97.78,82.03,79.75,78.35,76.38,75.79,75.20,74.98,74.53,73.03,70.85,70.44,69.59,69.32,68.98,67.03,66.38,55.46,25.58,20.76,20.71,20.64,17.93,17.23,1.00,-4.08,-4.79.HRMS Calcd for C59H80NO18Si[M+NH4]+:1118.5139,found:1118.5124；Calcd for C59H76NaO18Si[M+Na]+:1123.4693,found:1123.4702。
实施例2：该实施例2中1I-1K，1L-1P按照下述操作程序制备：
Figure BDA0003186926850000121
受体为1,2-顺式二醇、1,3-二醇化合物的糖苷化反应，采用标准操作程序(2)进行：在惰性气体环境下，将受体(1.2当量)加入到溶有糖基供体(1.0当量)和干燥的
Figure BDA0003186926850000122
MS(100mg/ml)的无水DCM溶液(0.01M)中，温室搅拌。然后将反应混合物冷却至-78℃，向其中加入氯化铂(IV)(0,1当量)。通过TLC板检测至反应完成，最后加入Et3N淬灭反应，用DCM稀释，通过硅藻土垫滤出沉淀。有机层用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压蒸馏下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到相应糖基化产物。2.1受体为1,3-二醇化合物的糖苷化产物1Kβ
采用标准操作程序(2)：将1(30mg,44μmol)),与K(20.0mg,54μmol)进行糖苷化反应，得到1Kβ(32.0mg,82％)，为白色化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.39–7.26(m,21H,ArH),7.20–7.14(m,2H,ArH),7.06–6.98(m,2H,ArH),6.80–6.72(m,2H,ArH),5.46–5.39(m,3H,1a-H,2a-H,3a-H),4.94(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.89(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.81(d,J＝11.3Hz,1H,PhCH2),4.78(d,J＝11.3Hz,1H,PhCH2),4.70(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.60(d,J＝12.2Hz,1H,PhCH2),4.54(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.53(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.49(d,J＝7.8Hz,1H,1b-H),4.17(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H,6a-H),4.12(t,J＝9.3Hz,1H,4a-H),4.04(dt,J＝9.8,3.6Hz,1H,5a-H),3.89(dd,J＝10.9,4.2Hz,1H,6a’-H),3.78–6.72(m,1H,6b-H),3.71(s,3H,OMe),3.69–3.60(m,2H),3.56(t,J＝9.1Hz,1H),3.53S14–3.43(m,2H),2.10(s,3H,OAc),2.06(s,3H,OAc).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝170.71,169.96,155.20,149.88,138.46,138.31,137.98,137.96,128.36,128.32,128.10,127.93,127.79,127.77,127.71,127.62,127.58,117.90,114.55,103.69,96.79,84.57,81.85,77.73,75.66,74.99,74.83,74.78,73.41,72.01,71.56,69.81,68.79,66.54,55.53,20.91,20.79.HRMS Calcd for C51H56NaO14[M+Na]+:915.3562,found:915.3568.
2.2受体为1,2-顺式二醇化合物的糖苷化产物1Oβ
采用标准操作程序(2)：将1(30mg,44μmol)),与O(47.5mg,54μmol)进行糖苷化反应，得到1Oβ(46.9mg,75％)，为白色化合物。.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.49–7.43(m,2H,ArH),7.29–7.12(m,30H,ArH),7.07–6.99(m,4H,ArH),6.95(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.72(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),5.18(d,J＝3.7Hz,1H,1a-H),5.03(d,J＝10.5Hz,1H,PhCH2),4.85(d,J＝11.4Hz,1H,PhCH2),4.79(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.76–4.71(m,3H,PhCH2),4.68(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.61(d,J＝7.6Hz,1H,1-H),4.63–4.54(m,5H),4.48–4.38(m,5H,PhCH2),4.26(d,J＝12.1Hz,1H,PhCH2),4.22(d,J＝7.6Hz,1H,1-H),4.20(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.00–3.89(m,3H),3.69(s,3H,OMe),3.68–3.38(m,13H),3.37–3.28(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ155.05,151.06,139.36,138.61,138.45,138.43,138.36,138.30,137.99,137.92,137.85,128.54,128.40,128.38,128.32,128.31,128.25,128.13,128.01,127.95,127.89,127.86,127.82,127.80,127.78,127.71,127.69,127.67,127.59,127.56,127.54,127.42,127.38,127.27,127.21,118.39,114.50,103.19,102.44,96.93,84.68,81.97,81.45,80.11,79.43,78.97,77.75,75.93,75.66,75.58,75.09,74.97,74.62,74.59,73.49,73.46,S17 73.22,73.16,70.70,68.91,68.77,67.96,67.83,55.62.HRMSCalcd for C88H96NO17[M+NH4]+:1438.6673,found:1438.6690；Calcd for C88H92NaO17[M+Na]+:1443.6227,found:1443.6243
2.3受体为1,2-顺式二醇化合物的糖苷化产物1Pβ
采用标准操作程序(2)：将1(30mg,44μmol)),与P(15.0mg,53μmol)进行糖苷化反应，得到1Pβ(26.0mg)，为白色化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.49–7.34(m,2H,ArH),7.34–7.22(m,21H,ArH),7.19–7.12(m,2H,ArH),5.53(s,1H,PhCH),4.86(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.84(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.81(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.78(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.76(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.74(d,J＝1.6Hz,1H,1a-H),4.61(d,J＝7.8Hz,1H,1b-H),4.54(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.52(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.48(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.34–4.21(m,2H,3a-H,6a-H),4.16–4.09(m,1H,5a-H),4.07(bs,1H,2a-H),3.90–3.79(m,2H,4a-H,6a’-H),3.66–3.55(m,4H,3b-H,4b-H,6b-H,6b’-H),3.53–3.47(m,1H,2b-H),3.38(s,3H,OMe),3.37–3.28(m,1H,5b-H),3.10(s,1H,OH).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝138.37,138.03,137.95,137.93,137.43,128.90,128.43,128.37,128.35,128.32,128.12,128.00,127.93,127.88,127.76,127.70,127.59,126.20,101.85,101.18,100.07,85.05,81.68,77.78,75.52,75.33,75.05,75.01,74.93,73.51,69.28,68.87,68.43,63.45,54.96.HRMS Calcd for C48H56NO11[M+NH4]+:822.3848,found:822.3847.
实施例3：该实施例3中1Q-1Z按照下述操作程序制备：
Figure BDA0003186926850000141
受体为1,2-反式二醇、1,2,3-三醇的糖苷化反应，采用反应标准操作程序(3)进行：在惰性气体环境下，将受体(1.2当量)溶解到加有干燥的
Figure BDA0003186926850000142
MS(100mg/ml)的无水DCM(0.01M)中，温室搅拌。然后将反应混合物冷却至-78℃，向其中加入氯化铂(IV)(0,1当量)搅拌10分钟，最后将溶解在无水DCM的糖基供体(1,0当量)缓慢加入反应中。通过TLC板检测至反应完成，加入Et3N淬灭反应，用DCM稀释，通过硅藻土垫滤出沉淀。有机层用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压蒸馏下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到相应糖基化产物。
3.1受体为1,2-反式二醇化合物的糖苷化产物1Qβ
采用标准操作程序(3)：将1(100.0mg,146μmol),与Q(64.0mg,175μmol)进行糖苷化反应，得到1Qβ(93.4mg,72％)，为白色化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.53–7.43(m,2H,ArH),7.34–7.22(m,22H,ArH),7.22S19–7.17(m,3H,ArH),7.16–7.10(m,2H,ArH),5.46(s,1H,PhCH),4.98(d,J＝11.2Hz,1H,PhCH2),4.93(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.86(d,J＝7.7Hz,1H,1b-H),4.78(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.76(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.75(d,J＝11.2Hz,1H,PhCH2),4.55(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.48(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.47(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.29(d,J＝7.6Hz,1H,1a-H),4.31–4.24(m,2H,2a-H,6a-H),4.09–3.95(m,2H,OCH2CH2SiMe3,4a-H),3.93(d,J＝12.1Hz,1H,6a’-H),3.76(dd,J＝9.9,3.5Hz,1H,3a-H),3.70(d,J＝10.5Hz,1H,6b-H),3.67–3.45(m,6H,6b’-H,3b-H,OCH2CH2SiMe3,2b-H,4b-H,5b-H),3.36(s,1H,5a-H),1.06–0.92(m,2H,CH2SiMe3),0.00(s,9H,SiMe3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝138.54,138.18,138.03,137.96,128.66,128.36,128.32,128.27,127.98,127.93,127.80,127.76,127.72,127.66,127.60,127.57,127.55,126.28,103.99,102.42,100.75,84.72,81.46,79.58,77.83,76.00,75.60,74.98,74.54,74.51,73.40,70.32,69.27,69.05,67.09,66.69,18.10,1.00,-1.39.HRMS Calcd forC52H66NO11Si[M+NH4]+:908.4400,found:908.4417；Calcd for C52H62NaO11Si[M+Na]+:913.3954,found:93.4038。
3.1受体为1,2-反式二醇化合物的糖苷化产物1Zβ
采用标准操作程序(3)：将1(20.0mg,29μmol),与Z(30.0mg,35μmol)进行糖苷化反应，得到1Zβ(29.7mg,73％)，为白色化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.64–7.57(m,5H,ArH),7.35–7.11(m,36H,ArH),7.10–7.05(m,2H,ArH),4.94(d,J＝10.8Hz,1H,PhCH2),4.90(d,J＝10.9Hz,1H,PhCH2),4.86(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.77(d,J＝11.0Hz,1H,PhCH2),4.80–4.65(m,5H,PhCH2 X 5),4.575(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.576(d,J＝8.0Hz,1H,1c-H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.52(d,J＝3.2Hz,1H,1a-H),4.447(d,J＝10.4Hz,1H,PhCH2),4.444(d,J＝12.2Hz,1H,PhCH2),4.34(d,J＝12.2Hz,1H),4.15(d,J＝7.8Hz,1H,1b-H),4.07(d,J＝3.3Hz,1H,4b-H),4.02(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H,6b-H),3.91(t,J＝9.6Hz,3a-H),3.94–3.85(m,1H,6a-H),3.84–3.75(m,1H,2H,6a’-H,2b-H),3.74–3.66(m,1H,5b-H),3.62–3.49(m,6H,6a’-H,3c-H,6c-H,6c’-H),3.49–3.33(m,5H,2c-H,2a-H),3.26(s,3H,OMe),2.64(d,J＝3.2Hz,1H,4b-OH),2.42(d,J＝2.5Hz,1H,2b-OH),0.96(s,9H,tert-Butyl).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.76,138.50,138.32,138.15,138.10,137.98,137.85,135.56,133.38,129.68,129.66,128.44,128.41,128.38,128.36,128.11,127.98,127.94,127.90,127.81,127.77,127.69,127.67,127.65,127.63,127.56,104.03,103.57,98.04,84.65,83.35,82.02,81.63,79.77,77.93,77.50,75.74,75.66,75.04,74.97,74.80,73.47,73.34,70.28,69.86,68.73,68.01,67.85,62.74,55.20,26.81,19.22。
实施例4：皂苷衍生物9的合成
Figure BDA0003186926850000161
将受体6(798mg,1.2mmol)溶解到加有干燥的
Figure BDA0003186926850000162
MS(100mg/ml)的无水DCM(11.4mL)中，温室搅拌。然后将反应混合物冷却至-78℃，向其中加入氯化铂(IV)(34.1mg,0.1mmol)搅拌10分钟，最后将溶解在无水DCM的糖基供体(685mg,1.0mmol)缓慢加入反应中。在该温度下将反应进一步搅拌16小时，通过TLC板检测至反应完成，加入Et3N淬灭反应，用DCM稀释，通过硅藻土垫滤出沉淀。有机层用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压蒸馏下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到相应糖苷化产物7。
在惰性气体环境下，将糖基供体8(30mg,25μmmol)与受体7(13mg,1.2mmol)溶解到无水DCM中，加入干燥的
Figure BDA0003186926850000163
MS(100mg/ml)，温室搅拌。然后将反应冷却至0℃，加入TMSOTf(0.5μl,025μmol)，在该温度下将反应进一步搅拌10分钟，通过TLC板检测至反应完成，加入Et3N淬灭反应，用DCM稀释，通过硅藻土垫滤出沉淀。有机层用NaHCO3(aq.)和NaCl(aq.)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并在减压蒸馏下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到皂苷衍生物9(33.2mg,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.50–7.40(m,2H,ArH),7.32–7.16(m,23H,ArH),7.16–7.02(m,4H,ArH),5.48(s,1H,PhCH),5.32(d,J＝5.0Hz,1H,C＝CH),5.29(d,J＝1.5Hz,1H,1c-H),5.27(dd,J＝3.6,1.5Hz,1H,2c-H),5.15(dd,J＝10.1,3.6Hz,1H,3c-H),4.96(t,J＝10.0Hz,1H,4c-H),4.773(d,J＝10.0Hz,1H,PhCH2),4.770(d,J＝12.0Hz,1H,PhCH2),4.68(d,J＝11.3S33 Hz,2H,PhCH2 x 2),4.56–4.43(m,6H),4.40(d,J＝11.1Hz,1H,PhCH2),4.34(q,J＝7.4Hz,1H),4.20(d,J＝12.2Hz,1H,6a-H),4.11(d,J＝3.6Hz,1H,4a-H),4.07(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H,2a-H),3.95(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H,6a’-H),3.89(dd,J＝9.8,3.6Hz,1H,3a-H),3.70–3.52(m,4H),3.52–3.44(m,2H),3.45–3.37(m,1H),3.36–3.22(m,3H),2.43(ddd,J＝13.2,4.8,2.3Hz,1H),2.21(d,J＝12.4Hz,1H),2.03–1.90(m,6H),1.88(s,2H),1.83–1.75(m,2H),1.73–1.64(m,2H),1.63–1.32(m,14H),1.29–0.98(m,7H),0.96(s,3H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H),0.72(t,J＝3.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝170.02,169.71,140.53,138.99,138.25,138.22,138.04,137.58,129.59,128.57,128.38,128.29,128.25,128.19,127.95,127.83,127.76,127.67,127.54,127.37,126.10,121.75,109.27,103.34,100.41,98.64,97.23,83.86,81.95,80.80,78.21,78.02,75.62,75.33,74.86,74.74,73.55,73.33,71.38,69.39,69.12,69.01,68.95,66.85,66.55,66.20,62.14,56.52,50.14,41.63,40.28,39.76,38.20,37.25,36.98,32.13,31.86,31.45,31.41,30.30,29.38,28.82,20.87,20.73,20.30,19.26,17.24,17.12,16.29,14.51.HRMS Calcd for C86H110NO20[M+NH4]+:1476.7616,found:1476.7643；Calcd for C86H106NaO20[M+Na]+:1481.7170,found:1481.7156。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法，其特征在于，使用氯化铂(IV)为催化剂，促进O-糖基三氯乙酰亚胺酯类供体与受体进行糖苷化反应，制得糖苷化产物；
所述受体选自1,3-二醇、1,2-顺式二醇、1,2-反式二醇、1,2,3-三醇结构的化合物或具有单羟基结构的化合物。
2.如权利要求1所述的一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法，其特征在于，所述O-糖基三氯乙酰亚胺酯类供体为下列化合物1-5中的任一一种：
Figure FDA0003815901180000011
3.如权利要求1所述的一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法，其特征在于，所述具有单羟基结构的化合物为化合物A-H中任一一种：
Figure FDA0003815901180000012
4.如权利要求1所述的一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法，其特征在于，所述1,2-顺式二醇、1,3-二醇受体如以下所示：
Figure FDA0003815901180000013
5.如权利要求1所述的一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法，其特征在于，所述1,2-反式二醇、1,2,3-三醇受体如以下所示：
Figure FDA0003815901180000021
6.如权利要求1-5任一所述的一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法，其特征在于，糖苷化反应使用二氯甲烷作为溶剂，在惰性气体环境中，分子筛作为干燥剂的条件下进行；当所述受体为单羟基化合物时，反应温度为-65℃；当所述受体为1,2-顺式二醇、1,3-二醇时，反应温度为-78℃；当所述受体为1,2-反式二醇、1,2,3-三醇时，在-78℃条件下采用后加入受体的反应程序；
所述供体和受体的物质的量比为1.0：1.2，所述糖苷化供体和氯化铂(IV)的物质的量比为1.0：0.1，所述糖苷化供体物质的量与二氯甲烷的体积比为0.01mol/L，所述分子筛质量与溶剂的体积比为100mg/mL。
7.权利要求1-5任一所述的一种酸碱催化O-糖基三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化的方法在糖苷化反应中的应用，其特征是，用于糖类物质O-糖苷键的构建。
8.如权利要求7所述的应用，其特征是，所述O-糖苷键的构建用于糖类物质上特定基团的连接，实现糖链的延伸和糖类物质上的区域选择性糖苷键的构建。
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