CN106317142A - 具有抗自身免疫性肝炎作用活性的化合物及其制备方法 - Google Patents
具有抗自身免疫性肝炎作用活性的化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了具有抗自身免疫性肝炎作用活性的化合物金线莲苷及其制备方法,通过对植物金线莲(Anoectochilus roxburghii)水提取物进行分离纯化,得到化合物金线莲苷,通过对该化合物的免疫抑制活性评价,发现化合物能够在体内及体外对T淋巴细胞产生一定的抑制活性,可以作为治疗自身免疫性肝炎药物开发的先导化合物。实验结果显示,金线莲苷对自身免疫性肝炎具有较好的治疗作用,其机制在于该化合物对VEGFR2激酶具有较好的抑制作用,且可有效抑制代谢相关通路JAK2‑STAT3与炎症相关通路PI3K‑AKT。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及化合物1的分离制备方法及用途。主要涉及分离纯化的过程,结构确认,免疫抑制活性及抗自身免疫性肝炎活性考察等。
背景技术
自身免疫性肝炎(AIH)是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病,其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗体阳性,组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎,严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。该病在世界范围内均有发生,在欧美国家发病率相对较高,在我国其确切发病率和患病率尚不清楚,但国内文献报道的病例数呈明显上升趋势。根据血清自身抗体可将自身免疫性肝炎分为3型,Ⅰ型AIH最为常见,相关抗体为ANA和(或)SMA;II型AIH的特征为抗-LKM1阳性;Ⅲ型AIH的特征为血清抗-SLA/LP阳性。
天然产物是药物最常见的来源,据统计,从上世纪八十年代年至今,每年30-40%的上市药物直接或间接来源于天然产物,其中2010年,天然产物相关来源的药物比例高达50%。植物次生代谢产物的种类极为丰富,随着近年对其研究的不断增多,越来越多活性强的化合物被发现,为新药的研发奠定了一定的基础。因此,从兰科植物金线莲(Anoectochilus roxburghii)中分离具有抗自身免疫性肝炎作用的天然产物具有极为重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗自身免疫性肝炎作用活性的化合物,还提供该化合物的制备方法。
实现本发明的技术方案是:本发明提供的具有抗自身免疫性肝炎作用活性的化合物具有以下式(1)所示的结构:
本专利申请中也将该式(1)所示结构的化合物称为化合物1:金线莲苷(Kinsenoside(3-(R)-3-β-D-Glucopyranosyloxybutanolide))。为糖苷类化合物。
本发明通过对植物金线莲(Anoectochilus roxburghii)水提取物进行分离纯化,得到化合物金线莲苷,具体结构如式(1)所示。通过对化合物的免疫抑制活性评价,发现化合物能够在体内及体外对T淋巴细胞产生一定的抑制活性,可以作为治疗自身免疫性肝炎药物开发的先导化合物。本专利申请实施例2的实验结果显示,金线莲苷对自身免疫性肝炎具有较好的治疗作用,其机制在于该化合物对VEGFR2激酶具有较好的抑制作用,且可有效抑制代谢相关通路JAK2-STAT3与炎症相关通路PI3K-AKT。
附图说明
图1.金线莲苷色谱检测条件,用于检测金线莲苷在金线莲全草中的含量。
图2.化合物1对自身免疫性肝炎疗效考察结果及其对CD8+的作用(A:肝脏病理学图片;B:AST及ALT含量;C:金线莲苷治疗后炎症浸润及组织损伤均出现减少;D:CD8+T细胞的增殖作用;E:CD8+抗体可有效减轻自身免疫性肝炎肝损伤;F:金线莲苷对CD8+细胞无毒性。该图主要表明金线莲苷对于自身免疫性肝炎治疗作用,是疗效的整体考察,同时证实CD8+细胞收到抑制后免疫性肝炎得到一定程度的改善,对后续研究的开展具有指导作用。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与对照组相比,#P<0.05,##P<0.01;与阳性药相比,ΔP<0.05。
图3.金线莲苷抑制DC/Hepa1-6所致自身免疫性肝炎中CD8+T细胞活性(A:DC/Hepa1-6造模及实验流程;B:肝脏典型HE染色图;C:金线莲苷对CD86及MHC-II表达的影响;D:CD8+T细胞肝脏免疫组化结果;E:CD8+T细胞在脾脏、肝脏及胸腺中比例;F:CD8+T细胞毒性研究。该图主要表明了金线莲苷对于DC/Hepa1-6所致自身免疫性肝炎中CD8+T细胞毒性及抑制活性的影响,是对治疗机制的初步考察。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与DC/Hepa1-6模型组相比,#P<0.05,##P<0.01;与无DCs组相比,ΔP<0.05。
图4.金线莲苷通过上调共抑制分子表达对DCs细胞抗原进行抑制(A:金线莲苷对TCR表达无影响;B:PD-L1mRNA在DCs中的表达,PD-1,CTLA-4及CD28mRNA在T细胞中的表达;C:细胞稳定性考察结果;D:IFN-γ及GzmB在不同器官中含量检测结果。该图反应金线莲苷对于DCs细胞系的影响,并通过对上述因子的检测来考察存在的机制。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
图5.金线莲苷对免疫细胞葡萄糖脂质代谢及线粒体功能的影响(A:葡萄糖摄取值;B:NEFA表达量;C:GLUT-1基因表达量;D:GLUT-1蛋白表达量;E:DCs细胞、T细胞及DC调控的CD8+T细胞中MMP的含量。该图反映了金线莲苷对于免疫细胞的作用是通过影响其糖摄取及线粒体功能来实现的,是药物作用机制的初步探讨。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
图6.金线莲苷抑制血管内皮生长因子受体2的表达(A:金线莲苷与蛋白虚拟对接结果;B:受体在DCs细胞、DC调控的CD8+T细胞及HSC-T6细胞中的表达情况;C:肝脏p-VEGFR2免疫组化结果;D:免疫荧光法检测p-VEGFR2在DC调控的CD8+T细胞及HSC-T6细胞的表达量;E:SU5416(VEGFR2拮抗剂)与金线莲苷对T细胞增殖的影响;F:HSC-T6增殖与ECM活化相关基因的表达量。该图通过检测金线莲苷对VEGFR2表达的作用,对金线莲苷产生作用的机制进行深入阐述,最终确定该药物作用与抑制VEGFR2密切相关。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01;与无DC刺激组相比,ΔΔP<0.01。
图7.金线莲苷对JAK2-STAT3及PI3K-AKT信号通路的影响(A:金线莲苷与VEGFR2抗体降低VEGFR2,PI3K,AKT,mTOR及NF-κB的表达与磷酸化;B:金线莲苷与VEGFR2抗体抑制JAK2及STAT3的表达与磷酸化,同时升高SOCS3水平。该图说明了,金线莲苷可通过调节JAK2-STAT3及PI3K-AKT信号通路的机制对自身免疫性肝炎产生治疗作用。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
图8.金线莲苷对STAT3蛋白表达及DNA结合活性的研究(A:EMSA对DC调控的T细胞中STAT3的影响;B:p-STAT3核蛋白在DC调控的T细胞中的表达量;C:免疫荧光法检测p-STAT3在细胞质和细胞核中的荧光值;D:金线莲苷作用于DC调控的T细胞及相关通路机制图。该图表明金线莲苷作用的具体机制。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
图9.金线莲苷给药浓度筛选,金线莲苷作用于细胞后,T细胞增殖情况(A),混合淋巴细胞反应(B),HSC-T6细胞增殖情况(C),ALT及AST水平(D)。该实验主要用于确定动物及体外实验金线莲苷的给药剂量。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01;
图10.金线莲苷调控肝脏及脾脏DCs,CD8+T细胞及Tregs分布(A:CD3+T,CD4+T,CD8+T,Tregs,及NKT在肝脏及脾脏中的百分比;B:金线莲苷在DC细胞中对CD86及MHC-II表达的影响;C:金线莲苷在肝脏、脾脏及淋巴中对CD8+T细胞抑制作用。该图主要是通过流式细胞仪检测金线莲苷对多个小鼠器官中DCs,CD8+T细胞及Tregs分布情况,是用于评价治疗效果的指标。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与ConA模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
图11.金线莲苷对DC细胞的影响(A:CD86与MHC-II表达情况;B:CD11c+CCR7+DCs占比;C:CD11c+CFSE+DCs迁移至正常小鼠腹股沟与肠系膜的比例;D:MLR吸光度比较;E:荧光葡聚糖摄取与累积结果;F:IDO与ILT-3mRNA表达情况。该图反映了DC细胞中金线莲苷的作用情况。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与LPS造模组相比,#P<0.05,##P<0.01;与无DC刺激组相比,ΔΔP<0.01。
图12.金线莲苷在体内外用于调节细胞转化的作用结果(A:CD4+CD25+Foxp3+Tregs分别在脾脏、淋巴及体外的比例;B:Foxp3mRNA在体外淋巴细胞的表达情况;C:Foxp3mRNA在肝脏、脾脏及淋巴中的表达情况;D:CD4+CD25+Foxp3+Tregs在DC/Hepa1-6所致自身免疫性肝炎小鼠淋巴、脾脏中的占比;E:Foxp3mRNA在DC/Hepa1-6所致自身免疫性肝炎小鼠淋巴、脾脏中的表达情况。该图反映了金线莲苷在体内外对于Foxp3mRNA及CD4+CD25+Foxp3+转化细胞的影响,对于了解金线莲苷的作用机制具有重要意义。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
图13.金线莲苷对肝脏细胞和脂肪细胞代谢的影响结果(A:金线莲苷对HSC-T6细胞中糖摄取、GLUT-4mRNA/蛋白表达、NEFA分泌及MMP的影响;B:肝脏NEFA表达情况;C:金线莲苷对L-02细胞中糖摄取、GLUT-4mRNA/蛋白表达、NEFA分泌及MMP的影响;D:金线莲苷对3T3-L1细胞中糖摄取、GLUT-4mRNA/蛋白表达、NEFA分泌及MMP的影响;E:金线莲苷对成熟脂肪细胞中糖摄取、GLUT-4mRNA/蛋白表达、NEFA分泌及MMP的影响。该实验主要是评价金线莲苷对小鼠肝脏及脂肪细胞代谢的影响,用于解释其具体机制。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01。
图14.金线莲苷对p-JAK2无作用(A:T细胞增殖作用的影响;B:调节细胞占比;C:MLR增殖情况;D:HSC-T6增殖情况)。该图主要是探讨金线莲苷对于p-JAK2的作用,结果显示其具体作用机制与p-JAK2无关。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05;与模型组相比,##P<0.01,与无DC刺激组相比,ΔΔP<0.01。
图15:金线莲苷的对应异构体Goodyeroside A对DC细胞、T细胞及HSC-T6细胞的作用(A:Goodyeroside A对PI3K-AKT及JAK2-STAT3均无影响;B:Goodyeroside A对MLR及细胞表现型均无影响;C:Goodyeroside A对T细胞增殖及Treg变异均无影响;D:Goodyeroside A对HSC-T6细胞增殖,激活及ECM分泌的影响;E:Goodyeroside A在DC细胞、T细胞及HSC-T6细胞中对GLUT的表达无明显影响)。该图表明,金线莲苷的异构体对于活性无影响,说明了上文中对于自身免疫性肝炎治疗活性主要是金线莲苷结构作用,其药效具有较强的专一性与独特性。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,#P<0.05,##P<0.01,与无DC刺激组相比,ΔΔP<0.01。
图16.金线莲苷对PI3K-AKT及JAK2-STAT3通路的作用结果(A:金线莲苷对PI3K-AKT通路及GLUT相关mRNA表达结果;B:金线莲苷对PI3K-AKT通路及GLUT相关蛋白表达结果;C:金线莲苷对L-02及3T3-L1细胞中信号分子表达的影响结果;D:金线莲苷对JAK2-STAT3通路中信号分子表达影响的结果)。该图说明了,金线莲苷对于PI3K-AKT及JAK2-STAT3通路的作用,主要用于深入了解金线莲苷作用的分子机制。数据以(平均数+方差)表示,n=3,与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;与740Y-P组相比,#P<0.05,##P<0.01。
具体实施方式
实施例1:化合物1的制备、结构鉴定及含量测定。
(一)如式(1)所示金线莲苷
1.提取及分离条件
购买于福建省永安市的金线莲全草,干燥后以20倍当量水煮沸提取,减压蒸馏浓缩液,正相硅胶柱洗脱,洗脱条件氯仿:甲醇=5:1。
2.金线莲苷分析及含量测定方法
色谱柱:AQ-C18柱(月旭公司);洗脱条件:1.0ml/min纯水;检测器:蒸发光散射检测器,结果如图1所示。
实施例2:化合物1抗自身免疫性肝炎作用。
利用刀豆蛋白A进行造模,化合物1的抗自身免疫性肝炎作用是先通过检测小鼠血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ干扰素(IFN-γ)、白介素-2(IL-2)、转化生长因子-β(TGF-β1)及一氧化氮(NO)等进行活性研究,初步判断其机制;再对体内体外CD8+T淋巴细胞的含量进行检测,来判断其主要机制;最后通过考察金线莲苷对DC-T细胞通路干扰作用、金线莲苷抑制的DC-T细胞受损机制、VEGFR2激酶抑制活性及对JAK2-STAT3与PI3K-AKT通路的抑制活性来确定其具体机制。结果如图2至图16及表1-7所示。
实验结论:金线莲苷对自身免疫性肝炎具有较好的治疗作用,其机制在于该化合物对VEGFR2激酶具有较好的抑制作用,且可有效抑制代谢相关通路JAK2-STAT3与炎症相关通路PI3K-AKT。
表1.金线莲苷及Goodyeroside A核磁数据(400MHz;in pyr-d5;J in Hz)
表2金线莲苷对小鼠肝功能影响检测结果(means±SD,n=6).
**P<0.01compared with controls;#P<0.05,##P<0.01compared with ConAmodels;
ΔP<0.05,ΔΔP<0.01compared with silymarin group.
表3.金线莲苷对自身免疫性肝损伤小鼠中炎性因子含量检测结果(means±SD,n=6).
**P<0.01compared with controls;#P<0.05,##P<0.01compared with Con Amodels;ΔP<0.05,ΔΔP<0.01compared with silymarin group.
表4.金线莲苷在T细胞缺失小鼠体内对相关指标影响的检测结果(means±SD,n=6).
*P<0.05,**P<0.01compared with controls;#P<0.05,##P<0.01compared withConA models;ΔP<0.05,ΔΔP<0.01compared with anti-CD8group.
表5.金线莲苷在DC/Hepa小鼠体内对相关指标影响的检测结果(means±SD,n=6).
*P<0.05,**P<0.01compared with controls;#P<0.05,##P<0.01compared withDC/Hepa models.
表6.KD虚拟对接分数统计
a Docking score/interaction potential of compounds with targets(kcal/mol).
b See reference 1-3.
表7.金线莲苷成药性考察结果
Software name and version:ACD/Percepta 14.0.0.
a Calculated octanol/water partition coefficient.
b Molecular weight.
c Hydrogen bond donors.
d Hydrogen bond acceptors.
e Plasma protein binding.
f P-glycoprotein substrates.
Claims (5)
1.具有以下式(1)结构的化合物金线莲苷(Kinsenoside(3-(R)-3-β-D-Glucopyranosyloxybutanolide)):
2.权利要求1所述的化合物金线莲苷(Kinsenoside(3-(R)-3-β-D-Glucopyranosyloxybutanolide))在制备抗自身免疫性肝炎药物中的应用。
3.权利要求1所述的化合物金线莲苷(Kinsenoside(3-(R)-3-β-D-Glucopyranosyloxybutanolide))在制备对VEGFR2激酶具有抑制活性药物中的应用。
4.权利要求1所述的化合物金线莲苷(Kinsenoside(3-(R)-3-β-D-Glucopyranosyloxybutanolide))的制备方法,其特征在于,利用纯化水煮沸金线莲全草,得到提取浸膏,采用正相柱色谱进行分离,得到金线莲苷。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,对植物金线莲进行水提取和对水提取物进行分离纯化的条件是:取金线莲全草,干燥后以20倍当量水煮沸提取,减压蒸馏浓缩液,正相硅胶柱洗脱,洗脱条件氯仿:甲醇=5:1。
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