CN104650162A - 一种金线莲苷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金线莲苷的制备方法，其包括下列步骤：有机惰性溶剂中，在钯碳的催化下，将如式3所示化合物与氢气进行如下所示的脱苄基反应；其中，所述的氢气的压力为0.5～1.5MPa。本发明的制备方法中，合成路线短，脱保护在中性条件下进行，避免了碱性条件下金线莲苷产品的降解，收率高，纯度也高。

Description

一种金线莲苷的制备方法
技术领域
本发明涉及一种金线莲苷的制备方法。
背景技术
金线莲（Herba Anoectochili）为兰科开唇兰属植物花叶开唇兰的干燥全草，是多年生珍稀中草药。我国南方大多数省份都有丰富的金线莲资源，民间用药较广。在民间素有“金草”、“神药”、“乌人参”等美誉。金线莲的主要活性成分是金线莲苷，英文名称为kinsenoside，化学名称为4-R-β-D-吡喃葡萄糖氧基-丁酸内酯，其结构如下所示。
金线莲苷可以从植物中直接提取，有关金线莲的全合成很少有文献报道。Journal of Carbohydrate Chemistry2005,24,73-84中，金线莲苷的全合成路线为：
该方法的两个起始原料也需要通过多步反应来合成，总的合成路线很长；另外，由于金线莲苷对碱比较敏感，碱性条件下容易分解，而文献选用酯基作为保护基，且脱保护的条件为碱性条件，金线莲苷产品很容易降解。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的金线莲苷的全合成中，合成路线长，脱保护选择碱性条件，使得金线莲苷容易降解，收率低的缺陷而提供了一种金线莲苷的制备方法。本发明的制备方法，合成路线短、脱保护在中性条件下进行，避免了碱性条件下金线莲苷产品的降解，收率高，纯度也高。
本发明提供了一种如式Ⅰ所示金线莲苷的制备方法，其包括下列步骤：有机惰性溶剂中，在钯碳的催化下，将如式3所示的化合物与氢气进行如下所示的脱苄基反应；
其中，所述的氢气的压力为0.5～1.5Mpa。
所述的脱苄基反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，本发明特别优选下列条件：所述的氢气的压力较佳地为1.0～1.5Mpa。所述的有机惰性溶剂较佳地为醇类溶剂。所述的醇类溶剂较佳地为碳链长度为C1～C4的烷基醇（优选一元烷基醇）。所述的链长度为C1～C4的烷基醇较佳地为甲醇。
所述的钯碳可以为本领域中常规市售钯碳试剂，较佳地为质量百分比为5%～20%的钯碳试剂，更佳地为质量百分比为5%～10%的钯碳，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述钯碳的用量与如式3所示化合物质量比较佳地为0.5:1～1:1，更佳地为0.58:1～0.7:1。
所述的有机惰性溶剂的用量可为不影响反应的进行即可。所述的脱苄基反应的温度较佳地为0～50℃，更佳地为10～30℃。所述的脱苄基反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式3所示化合物消失时为反应终点，一般为1～12小时。
所述的脱苄基反应结束后，较佳地经过后处理。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明特别优选下列方法和条件：将所述的脱苄基反应的反应液过滤，除掉钯碳，浓缩，即得到式Ⅰ所示化合物。
所述的如式Ⅰ所示化合物金线莲苷的制备方法，其包括下列步骤：有机惰性溶剂中，在催化剂的作用下，将如式1所示化合物与如式2所示化合物进行如下所示的亲核取代反应，制得所述的如式3所示化合物；
所述的亲核取代反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明特别优选下列方法和条件：将如式1所示化合物与如式2所示化合物溶于有机惰性溶剂中，加入分子筛，搅拌，冷却，滴加催化剂，继续搅拌至亲核取代反应结束。所述的有机惰性溶剂较佳地为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的分子筛只要能除去反应液中的水即可，较佳地为4A型分子筛。所述的催化剂较佳地为三氟甲烷磺酸三甲基硅脂。所述的分子筛的用量可为不影响反应的进行即可，较佳地与所述的如式2所示化合物的质量比为1:1～10:1，更佳地为4.9:1～8:1。所述的催化剂的用量较佳地与所述的如式2所示化合物的质量比为1:1～3:1，更佳地为1.07:1～2.15:1。
所述的搅拌的温度较佳地为-5～10℃，更佳地为0～5℃。所述的搅拌的时间较佳地为2～5小时，更佳地为2～3小时。
所述的继续搅拌的温度较佳地为-5～10℃，更佳地为0～5℃。所述的继续搅拌的时间较佳地为0.5～1小时。
所述的有机惰性溶剂的用量可为不影响反应的进行即可，较佳地与所述的如式2所示化合物的体积质量比为50mL/g～150mL/g，更佳地为98mL/g～150mL/g。所述的亲核取代反应的温度较佳地为-5～10℃，更佳地为0～5℃。所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式1所示化合物消失时为反应终点，一般为6～12小时。
所述的亲核取代反应，较佳地经过后处理。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明特别优选下列方法和条件：将所述的亲核取代反应的反应液过滤，浓缩，剩余物柱层析，即得如式3所示化合物。
本发明的如式Ⅰ所示的金线莲苷的制备方法，其合成路线较佳地如下所示：
发明人经过大量的实验研究，发现通过控制如式3所示化合物脱苄基反应的氢气压力（例如本发明中的氢气压力为0.5～1.5Mpa），使得如式3所示的化合物在中性条件下进行脱苄基反应；避免了在碱性或者酸性条件下进行脱苄基反应使得到的目标化合物金线莲苷产品降解。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法，合成路线短、脱保护在中性条件下进行，避免了碱性条件下金线莲苷产品的降解，收率高，纯度也高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将苄基保护的葡萄糖三氯乙酰亚胺酯68.5g和4-R-丁内酯10.2g溶于1000mL二氯甲烷中，加入4A分子筛50g，搅拌2小时后冷却至0～5℃，滴加22g三氟甲烷磺酸三甲基硅脂，加毕，0～5℃搅拌30分钟后继续搅拌3小时至TLC检测反应结束，滴加三乙胺12g，搅拌。过滤，浓缩，剩余物柱层析得产品58.3g。将过柱得到的产品溶于甲醇中，加入10%的钯碳10g，加压氢化（10个大气压）至不吸氢为止，反应温度为10℃。过滤掉钯碳，浓缩掉甲醇得到产品金线莲苷23.5g，收率88.9%。光谱数据如下：
旋光：+48.5°（c2.0,乙醇）
1H NMR(D2O)δ4.62(d,J=2.9Hz,2H),4.56(d,J=7.6Hz,1H),3.92(dd,J=2.1,12.4Hz,1H),3.74(dd,J=5.4,12.4Hz,1H),3.49(dd,J=9.0,9.1Hz,1H),3.45(m,1H),3.41(dd,J=9.0,9.5Hz,1H),3.27(dd,J=7.5,9.5Hz,1H),3.00(dd,J=6.0,18.1Hz,1H),2.75(m,2H)。
实施例2
将苄基保护的葡萄糖三氯乙酰亚胺酯68.5g和4-R-丁内酯10.2g溶于500mL二氯甲烷中，加入4A分子筛50g，搅拌2小时后冷却至0～5℃，滴加11g三氟甲烷磺酸三甲基硅脂，加毕，在0～5℃搅拌30分钟后继续搅拌2小时至TLC检测反应结束，滴加三乙胺12g，搅拌。过滤，浓缩，剩余物柱层析得产品58.3g。将过柱得到的产品溶于甲醇中，加入10%的钯碳10g，加压氢化（10个大气压）至不吸氢为止，反应温度为30℃。过滤掉钯碳，浓缩掉甲醇得到产品金线莲苷23.5g，收率88.9%。光谱数据同实施例1。

Claims (8)

1.一种如式Ⅰ所示的金线莲苷的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：有机惰性溶剂中，在钯碳的催化下，将如式3所示化合物与氢气进行如下所示的脱苄基反应；
其中，所述的氢气的压力为0.5～1.5Mpa。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氢气的压力为1.0～1.5Mpa。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机惰性溶剂为醇类溶剂；所述的钯碳为质量百分比为5%～20%的钯碳试剂，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比；所述钯碳的用量与如式3所示化合物质量比为0.5:1～1:1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为碳链长度为C1～C4的烷基醇；所述的钯碳为质量百分比为5～10%的钯碳，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比；所述钯碳的用量与如式3所示化合物质量比为0.58:1～0.7:1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的C1～C4的烷基醇为甲醇。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：有机惰性溶剂中，在催化剂的作用下，将如式1所示化合物与如式2所示化合物进行如下所示的亲核取代反应，制得所述的如式3所示化合物；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的有机惰性溶剂为卤代烃类溶剂；所述的催化剂为三氟甲烷磺酸三甲基硅脂；所述的催化剂的用量与所述的如式2所示化合物的质量比为1:1～3:1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；所述的催化剂的用量与所述的如式2所示化合物的质量比为1.07:1～2.15:1。
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