CN102531922B - 一种盐酸溴己新的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸溴己新的制备方法。乙酸酐与硼酸反应生成三乙酸硼酸酯；将2-氨基-3，5-二溴苄醇与三乙酸硼酸酯反应后，生成2-氨基-3，5-二溴苄醇硼螯合物；2-氨基-3，5-二溴苄醇硼螯合物再与N-甲基环己胺反应，生成N-(2-氨基-3，5-二溴苄基)-N-甲基环己胺(即溴己新)；溴己新与氯化氢反应生成盐酸溴己新粗品，经精制得盐酸溴己新精品。本品用于慢性支气管炎及其他呼吸道疾病伴有黏痰，不易咳出者。

Description

一种盐酸溴己新的制备方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，尤其是涉及一种盐酸溴己新的制备方法。
背景技术
盐酸溴己新，别名溴己铵、溴苄环己铵、必嗽平、必消痰、必漱平，英文名称为Bromhexine Hydrochloride，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花的有效成分，1963年由科克(Keck)首先合成，有BoehringerInger公司开发，1965年上市，在德国，意大利，英国，法国等国家应用，于1973年在我国生产，并收载于中国药典。
盐酸溴己新(I)为鸭嘴花碱(Vasicine)的衍生物，其化学名为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，分子式为C14H20Br2N2·HCl，分子量为412.60，结构式为
Figure GSB0000114377740000011
本品有较强的溶解黏痰作用，可使痰中的多糖纤维素裂解，稀化痰液。盐酸溴己新通过抑制杯状细胞和黏液腺体合成糖蛋白使痰液中的唾液酸减少，减低痰黏度，利于排出。此外本品尚有促进呼吸道黏膜的纤毛运动作用。本品可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。
盐酸溴己新(I)的制备方法主要有三种：
方法一(DT2456033A1)2-氨基-3,5-二溴苄醇在以N-甲基环己胺为溶剂，苯乙酸为催化剂下回流加热得到(I)。本法反应收率低，产品质量差，苯乙酸为管制试剂不易获得，且有难闻味道。
方法二(BE883577A1)2-氨基-3,5-二溴苄醇与光气生成中间体1,4-二氢-2-H苯并恶嗪-2-酮(V)，再经溴代、环己胺缩合得(IV)。该法通过制备中间体(V)使反应性有所改进，但中间体的制备需要用到剧毒的光气，限制了该法的使用。
方法三(CN101817754A)2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料，发生亲核取代反应生成N-(2-硝基苄)-N-甲基环己胺，该中间体在雷尼镍催化下反生邻位硝基加氢还原反应生成N-(2-氨基苄)-N-甲基环己胺中间体，再与溴发生取代反应生成N-(3，5-二溴-2-氨苄基)-N-甲基环己胺，与氯化氢成盐得盐酸溴己新粗品，重结晶得精制的盐酸溴己新。该法生产的盐酸溴己新的合成工艺反应条件苛刻，反应步骤多，反应质量差，收率低，环境污染严重。
发明内容
本发明目的在于提供一种盐酸溴己新的制备方法。
本发明的优点：用该方法生产的盐酸溴己新工艺简单，反应条件温和，反应质量高，精制方便，收率高、稳定，成本低廉，对环境友好。
本发明的技术方案为：一种盐酸溴己新的制备方法。
本发明是在上述方法的基础上，改进了催化剂的种类和反应条件，运用廉价易得的原料2-氨基-3,5-二溴苄醇通过一锅煮方式合成目标化合物，反应步骤大大减少：通过运用环境友好的三醋酸硼酸酯形成中间体(II)，并运用硼酸酯同时引入离去基团和保护基团，避免了剧毒物光气的使用；运用廉价环保的二甘醇做溶剂，缩短了反应时间，提高反应收率；本法后处理方便，产品质量高，适于工业化生产。
本发明的合成反应路线见附图：
其工艺过程如下：硼酸先与醋酐反应生成三乙酸硼酸酯(II)。II与2-氨基-3，5-二溴苄醇(III)反应，生成2-氨基-3，5-二溴苄醇螯合物(IV)；中间体IV再与N-甲基环己胺反应，生成N-(2-氨基-3，5-二溴苄基)-N-甲基环己胺(V，溴己新)；V与氯化氢反应生成盐酸溴己新粗品，经精制得盐酸溴己新精品。
本发明有益的结果：
1.化学结构确证实验结构，元素分析、红外光谱、质谱、核磁共振谱分析，确
认本发明生产产品为盐酸溴己新，其结构式为
Figure GSB0000114377740000031
分子式为C14H20Br2N2·HCl，分子量为412.60。
2.本发明合成反应步骤较少，反应条件温和，精制方便，操作简单。
3.与公开的盐酸溴己新生产工艺比较，本发明使用的特制设备保温，放氧化、密封性和环保效果好，反应完全，过滤效率、反应质量和收率高。
附图说明
附图1所示的是盐酸溴己新的合成路线和反应化学式
具体实施方式
实施例
33克硼酸，170毫升乙酸酐，1克无水氯化锌混合均匀。搅拌下加热回流1小时，冷却，抽滤，得三乙酸硼酸酯78克。
将2-氨基-3，5-二溴苄醇37克，三乙酸硼酸酯27克，混合均匀，室温下搅拌5小时。在反应物中加入50毫升N-甲基环己胺中，二甘醇80毫升，150-155℃下加热2小时。反应毕，冷却至室温。加入200毫升冰水，用醋酸调pH至8左右。反应液用乙酸乙酯300毫升分三次萃取，分取油层。经无水硫酸钠干燥，蒸馏脱溶，得浅绿色油状物40克，为溴己新，收率80％。
将40克溴己新溶于500毫升无水乙醇，通入干燥的氯化氢气体至pH＝2，反应液冷却至0℃以下，析出固体，过滤，得盐酸溴己新粗品。将粗品用无水乙醇重结晶得盐酸溴己新33克。
附件

Claims (3)

1.一种盐酸溴己新(I)的制备方法，
Figure FSB0000114377730000011
制备方法包含以下步骤：乙酸酐与硼酸反应生成三乙酸硼酸酯；将三乙酸硼酸酯与2-氨基-3，5-二溴苄醇反应，生成2-氨基-3，5-二溴苄醇硼螯合物；2-氨基-3，5-二溴苄醇硼螯合物与N-甲基环己胺反应，生成N-(2-氨基-3，5-二溴苄基)-N-甲基环己胺，即溴己新；溴己新与氯化氢反应生成盐酸溴己新粗品，经精制得盐酸溴己新精品。
2.根据权利要求1的方法，用于螯合物的催化剂为三乙酸硼酸酯。
3.根据权利要求1或者2的方法，进一步包括用乙醇精制盐酸溴己新粗品。
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