CN104098619A - 一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，包括以下步骤：首先利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物；然后再利用制备得到的式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物。采用本发明技术方案，成本低、易得的原料制备，同时收率比较高，以该中间体为原料制备磺达肝癸钠，大大降低了其成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium；Arixrta）是一个新型的高选择性Xa因子抑制剂，是纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，其原研厂家为法国赛诺菲公司，后转让给葛兰素史克公司，于2001年在欧洲上市，2002年在美国上市，2008年在中国上市。它的作用主要通过抗凝血酶(ATⅢ)对Xa的特殊抑制而发挥疗效。Arixtra含5个糖单位，它的硫酸盐基团能与ATⅢ牢固且专一的结合(其解离常数为50nM)，是凝血过程的主要内源性调节物。Arixrta具有生物利用度高,起效快,半衰期长、不良反应少等特点,临床应用更简便。对预防术后静脉血栓形成更有效、更安全。治疗急性冠脉综合征的疗效至少与低分子肝素等同。欧洲心脏病学会公布的数据显示，Arixtra在预防死亡发生，心梗及心肌缺血方面的效果与Lovenox（一种现在市场上销量最大的低分子肝素，年销售额在20-30亿美元）等同，在减少重大出血事件和死亡率方面要比前者有更优越的效果。随着肝素的产量的减少，肝素、低分子肝素的价格在不断地上升，化学合成磺达肝癸钠在整个抗凝领域的份额必将不断扩大。
磺达肝癸钠临床表现非常出色，销售额也在逐年上升，但其结构复杂，合成步骤长、难度非常大，生产成本一直很高，限制了它的推广应用。US20050080042、WO2013115817描述了磺达肝癸钠的制备方法，本发明提供了一个新的中间体式Ⅰ合成磺达肝癸钠，通过该化合物合成磺达肝癸钠操作更简单，更容易生产。
发明内容
为克服现有技术中的不足，本发明提供一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，该方法操作更简单，更容易生产。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1）利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物；
步骤2）再利用制备得到的式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物；
所述步骤（1）和（2）的反应路线为 。
进一步的，所述步骤（1）的反应在溶剂中进行，溶剂优选高沸点非质子溶剂，更优选卤代苯，最优选氯苯；反应温度优选30～180 oC，更优选100～150 oC，最优选140 oC；反应催化剂优选吡啶无机盐络合物，最优选2,4-二甲基吡啶高氯酸盐。
进一步的，所述步骤（2）的反应在溶剂中进行，溶剂优选有机溶剂，更优选有机碱/醇混合物，最优选吡啶/乙醇=5/1；反应温度优选室温～150 oC，更优选80～120 oC，最优选100 oC。
进一步的，所述步骤（2）中的式Ⅰ化合物为磺达肝癸钠中间体，且分子式为。
本发明的有益效果：
采用本发明技术方案，成本低、易得的原料制备，同时收率比较高，以该中间体为原料制备磺达肝癸钠，大大降低了其成本。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。
具体实施方式
下面将结合实施例，来详细说明本发明。
一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1）利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物；
步骤2）再利用制备得到的式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物；
所述步骤（1）和（2）的反应路线为。
进一步的，所述步骤（1）的反应在溶剂中进行，溶剂优选高沸点非质子溶剂，更优选卤代苯，最优选氯苯；反应温度优选30～180 oC，更优选100～150 oC，最优选140 oC；反应催化剂优选吡啶无机盐络合物，最优选2,4-二甲基吡啶高氯酸盐。
进一步的，所述步骤（2）的反应在溶剂中进行，溶剂优选有机溶剂，更优选有机碱/醇混合物，最优选吡啶/乙醇=5/1；反应温度优选室温～150 oC，更优选80～120 oC，最优选100 oC。
进一步的，所述步骤（2）中的式Ⅰ化合物为磺达肝癸钠中间体，且分子式为。
实施例1：
1、合成化合物IV
30 g 化合物I和25 g II溶于1 L氯苯中，加热至沸腾（140 oC），在蒸发掉900 mL溶剂后加入400 mL 新配制的2,4-二甲基吡啶高氯酸盐的氯苯溶液（0.006 mmol），边加边蒸发掉400 mL溶剂，继续反应1小时，再加入500 mL溶剂，蒸馏，保持反应液体积在150 mL左右，待反应完成后，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠、水洗涤，有机相浓缩后经过柱层析纯化的目标化合物11 g。
2、合成化合物I
50 g 化合物IV和6.5 g硫脲溶于250 mL吡啶/50 mL乙醇中，加热到100 oC反应30 min，反应完成后冷却并真空浓缩，将残留物溶于水和二氯甲烷，有机相用水洗涤后干燥，浓缩，粗产物用柱层析纯化得目标化合物（I）43 g。
HNMR：2.005（s,3H），3.359（s,3H），3.473（s,3H），3.609（t,1H），3.717（m,1H），3.916-4.015（m,3H），4.016-4.107（m,1H），4.387（dd,1H），4.502（d,1H），4.631-4.972（m,9H），5.150（s,1H），7.186-8.085（m,20H）
MS：844（M+1）
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1）利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物；
步骤2）再利用制备得到的式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物；
所述步骤（1）和（2）的反应路线为 。
2.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应在溶剂中进行，溶剂优选高沸点非质子溶剂，更优选卤代苯，最优选氯苯；反应温度优选30～180 oC，更优选100～150 oC，最优选140 oC；反应催化剂优选吡啶无机盐络合物，最优选2,4-二甲基吡啶高氯酸盐。
3.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应在溶剂中进行，溶剂优选有机溶剂，更优选有机碱/醇混合物，最优选吡啶/乙醇=5/1；反应温度优选室温～150 oC，更优选80～120 oC，最优选100 oC。
4.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的式Ⅰ化合物为磺达肝癸钠中间体，且分子式为。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN105175460A (zh) * | 2015-09-08 | 2015-12-23 | 重庆大学 | 一种抗凝血药物磺达肝癸钠单糖片段中间体的制备方法 |
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2014
- 2014-03-25 CN CN201410111615.1A patent/CN104098619A/zh active Pending
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| CN105175460B (zh) * | 2015-09-08 | 2017-12-01 | 重庆大学 | 一种抗凝血药物磺达肝癸钠单糖片段中间体的制备方法 |
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