CN106164081A - 氨基磷酸1,3,5‑三嗪‑2‑基酯化合物在索非布韦的合成中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新类型的通式I的氨基磷酸1,3，5‑三嗪‑2‑基酯，其磷原子处呈绝对构型(S)，即Sp非对映异构体，其中R1和R2可独立地为H、C1‑C6(无)支链烷基、C1‑C6(无)支链烷氧基、C1‑C6(无)支链烷基硫烷基、C1‑C6(无)支链单烷基氨基或二烷基氨基，包括环状氨基，例如吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；并且涉及它们用于制备生物活性氨基磷酸酯前药，特别是式II的索非布韦的用途。索非布韦II是RNA聚合酶的核苷酸抑制剂，其以前药形式用于治疗丙型肝炎，所述前药在生物体中释放活性抗病毒剂2'‑脱氧‑2'‑α‑氟‑P‑C‑甲基尿苷‑5'‑三磷酸。

Description

氨基磷酸1，3，5-三嗪-2-基酯化合物在索非布韦的合成中的 用途
技术领域
本发明涉及新类型的通式I的氨基磷酸1，3，5-三嗪-2-基酯，
其在磷原子处呈绝对构型(S)，即Sp非对映异构体，其中R1和R2可独立地为H、C1-C6(无)支链烷基、C1-C6(无)支链烷氧基、C1-C6(无)支链烷基硫烷基、C1-C6(无)支链单烷基氨基或二烷基氨基，包括环状氨基，例如吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，以及它们用于制备生物活性氨基磷酸酯前药，特别是式II的索非布韦的用途。
索非布韦II是RNA聚合酶的核苷酸抑制剂，其以前药形式用于治疗丙型肝炎，所述前药在生物体中释放活性抗病毒剂2'-脱氧-2'-α-氟-β-C-甲基尿苷-5'-三磷酸。
背景技术
到目前为止，索非布韦II的最方便的制备方法是基于在于使氨基磷酸酯前体(Sp非对映异构体III)与氟化衍生物IV反应的反应。该反应通过所谓SN2机制在手性磷原子的构型反转下立体特异性地进行。正是该SN2机制使得通过非对映异构纯的中间体III(Sp非对映异构体)的反应制备非对映异构纯的索非布韦II成为可能。
文献已描述了前体III的许多合适的离去基团(LG)，包括卤素(Cl、Br、I)、磺酸根(例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、樟脑磺酸根)和芳氧基，优选携带至少一个吸电子基团(WO2008/121634、WO2010/135569、WO2011/123645、WO2012/012465、WO2014/008236)。以下基团被提及作为最常用的离去基团：4-硝基苯氧基、2-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基和五氟苯氧基(J.Org.Chem.2011,76,8311)。使用通式III的氨基磷酸酯前体来制备索非布韦II的一般方案示于方案1中。
方案1：索非布韦II的合成
对于大多数的离去基团，通式III的氨基磷酸酯前体的各个Sp非对映异构体通过拆分(WO2010/135569)或通过色谱法从非对映异构体的等摩尔(1:1)混合物分离。在以芳氧基作为离去基团(LG)的氨基磷酸酯的情况下，相应的Sp非对映异构体可通过结晶获得。专利申请WO2010/135569描述4-硝基苯氧基氨基磷酸酯的Sp非对映异构体富集的混合物的制备。将以1:1的比率含有Sp和Rp非对映异构体(IIIa和IIIb)的混合物的粗反应混合物溶解在合适的溶剂(CDM/IPE)中，并用纯Sp非对映异构体引晶。通过随后的结晶获得的产物普遍含有各自氨基磷酸酯的所需Sp非对映异构体IIIa(Sp:Rp 48:1；方案2)。
方案2
类似的程序描述于专利申请WO2011/123645中，该程序此次描述用于五氟苯氧基取代的氨基磷酸酯。在这篇文献中，各个光学纯的Sp非对映异构体IIIc(de>99％)通过从以1:1的比率(Sp:Rp 1:1)含有两种非对映异构体(IIIc和IIId)的粗反应混合物结晶以37％的总产率获得(方案3)。
方案3
另一项相对广泛的研究论及在使用修饰的核碱基(氟糖)的反应中离去的苯氧基对氨基磷酸酯的反应性的影响，以及通过结晶获得非对映异构纯的Sp氨基磷酸酯的可能性。这是上文已经提及的发表在J.Org.Chem.2011,76,8311上的论文，其尤其论及2,4-二硝基苯酚、五氟苯酚、2-氯-4-硝基苯酚、2-硝基苯酚、4-硝基苯酚、2,4-二氯苯酚类型的苯氧基。实现氨基磷酸酯前体的Sp非对映异构体的产率提高的一种可能方式是结晶诱导的动态拆分。此程序首次描述于WO2011/123645中，其中方便地使用五氟苯氧基离去基团，从而使得能够将Sp非对映异构体IIIc的总产率增加至53％(方案4)。
方案4.在Sp非对映异构体的合成中使用结晶诱导的动态拆分
发明内容
本发明提供用于制备生物活性氨基磷酸酯前药，特别是式II的索非布韦的新的改进方法。这种新的合成策略在式II的索非布韦的工业生产中使用良好可用性的I型非对映异构纯的氨基磷酸酯前体作为关键中间体(方案5)。
方案5.使用-氨基磷酸烷氧基1,3,5-三嗪-2-基酯I来合成索非布韦II
具体实施方式
本发明是基于以下令人惊讶的观察结果：用其中R1和R2可独立地为H、C1-C6无支链或有支链烷基、C1-C6无支链或有支链烷氧基、C1-C6无支链或有支链烷基硫烷基、C1-C6无支链或有支链单烷基氨基或二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基的式I的结构以及其立体异构体、盐、溶剂合物、水合物以及结晶和无定形形式的适当取代的1,3,5-三嗪-1-基氧基代替式III中的芳氧基可实现区域选择性取代的改善(在文献WO2010/135569中概述的问题)以及最终产物的产率增加和简化纯化两者。除反应性以外，R1、R2基团的适当选择可显著影响式VI的1,3,5-三嗪在水和有机溶剂中的溶解度，而这正是可促进最终产物的分离和纯化的方式。用短的C1-C2烷基，即甲氧基、乙氧基或二甲基氨基取代的或者携带极性基团，例如N-甲基哌嗪基或三烷基铵的式VI的1,3,5-三嗪在水中相对易溶，并且在反应结束后，它们可通过从有机溶剂单纯萃取至水中而不需使用任何其它试剂从反应混合物移除。
本发明的其它方面提供以下化合物：
a)具有式Ia的结构
并且名称为2-(S)-[(S)-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的化合物；
b)具有式Ib的结构
并且名称为2-(S)-[(S)-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的化合物；
c)具有式Ic的结构
并且名称为2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的化合物；
d)具有式Id的结构
并且名称为2-(S)-[(S)-(4，6-二叔丁氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的化合物。
在反应混合物的水性处理的情况下，实验的适当选择安排，即合适的取代基则使得可将反应的次级产物，即式VI的羟基三嗪转移至水相中，同时式II的产物仍然留在有机层中，其代表下一技术阶段-结晶的输入原料(方案5)。
然而，如果式VI的1，3，5-三嗪用具有较长(C3-C6)或支链烷基链的取代基(例如丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、二乙基氨基)取代，则它们是强亲脂性的，并且因此它们在有机溶剂中良好溶解。但如果在式II的索非布韦的制备期间产生此类式VI的亲脂性三嗪，则另一方面，它在处理和洗涤期间不通入或仅部分通入水相中。与式VI的水溶性三嗪不同，上述式VI的亲脂性三嗪由于其在有机溶剂中的高溶解度而容易通过结晶从式II化合物移除。这正是式VI的羟基三嗪的另一个令人惊讶的优点。事实上，与五氟苯酚作为离去基团相比，式VI的羟基三嗪在这两种情况(使用亲脂性三嗪和亲水性三嗪两者)下均比使用上述五氟苯酚提供更纯的最终产物。这是因为不管使用通过结晶或通过萃取的纯化，五氟苯酚仍然留在产物中。经取代的式VI的羟基三嗪的最方便的R1、R2基团是烷氧基，优选地，其中特别地R1＝R2是甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
根据本发明中所述的程序，以高产率从相应的式VII的2,4,6-三烷氧基-1,3,5-三嗪制备了式VI的三嗪，所述式VII的2,4,6-三烷氧基-1,3,5-三嗪通过相应的醇化物与氰尿酰氯的反应获得。从氰尿酰氯制备式VI不仅可作为两步骤方法进行，而且这些物质可通过“一锅”法有利地制备。用羟基高度选择性地取代仅一个烷氧基可通过在相应的醇、叔丁醇或水中用氢氧化物处理来进行(方案6)。
方案6.：羟基三嗪VI的一锅法制备
本方法的主要益处是起始原料的成本低，这是此程序的工业利用的关键标准之一。其它无可争议的益处包括式VI的三嗪非常容易处理，与酚类基材相比，它们是无任何异味的非挥发性的、无刺激性的固体结晶物质。就技术方法和它们用于制备式II的索非布韦的用途而言，相应的式VI的三嗪代表反应的副产物(方案5)。由于其独特的物理化学特性，它们可容易地从反应混合物分离，并且随后容易地通过无机酸的作用分解成无毒性的氰尿酸。另外，这些三嗪可安全地焚化而没有任何不必要的风险。这种方法和其用途代表了对文献中所述的使用酚类衍生物的原始方法的“绿色”替代方案。
非对映异构纯的式I的氨基磷酸酯的合成是基于(S)-2-氨基丙酸异丙酯(L-丙氨酸异丙酯)与二氯磷酸苯酯在合适的溶剂中在合适的碱存在下的反应，以及随后的所产生的式V的中间体与合适的式VI的三嗪的反应(方案7)。适合于该反应步骤的碱尤其包括在广泛范围的溶剂和其混合物中的来自胺系列的碱，例如三乙胺(Et3N)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1-甲基吗啉、1-乙基哌啶，以及碳酸盐和碳酸氢盐，例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3，或者乙酸盐NaOAc和KOAc。在一个优选实施方案中，三乙胺或DIPEA用于该反应步骤。二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚(MTBE)、甲苯、三氟甲苯(TFT)已被证明是适合于该反应的溶剂。在一个优选实施方案中，该反应在二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚中进行。上述反应步骤在-70℃至20℃，优选-40℃至0℃的范围内的温度下进行。在式I的化合物的制备中，式V的中间体不需要进行分离，并且它方便地原位产生。随后的式V的化合物与适当选择的式VI的三嗪的反应通常获得比率为1:1的式IX的非对映异构体Sp:Rp的等摩尔混合物。然而，取决于所选择的条件，也可获得式IX的非对映异构体Sp:Rp的其它比率。该反应在-10℃至10℃的温度下，优选在0℃下进行。
通过结晶直接分离式I的目标Sp非对映异构体是上述方法的主要优点。使用这种方法，可以良好的总产率(>50％)和优异的光学纯度(>99％de)从粗反应混合物获得式I的氨基磷酸酯前体的Sp-非对映异构体(方案7)。式I的化合物的最方便的R1、R2基团是烷氧基，优选地，其中特别地R1＝R2是甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
方案7：非对映异构纯的氨基磷酸酯I的合成
另外，已经令人惊讶地发现，三嗪氨基磷酸酯也经受结晶诱导的动态拆分，使得直接获得的式I的产物的产率仍然可以这种方式来增加。式I的前体的纯Sp非对映异构体可从纯Rp异构体或式IX的Sp:Rp非对映异构体的任何混合物，优选从含有较高量的Rp异构体的混合物开始，从Rp非对映异构体制备。通过在合适的溶剂中用碱，例如Et3N、DIPEA、DABCO、DBU、咪唑、1,2-双(二甲基氨基)乙烷、1，2-双(二乙基氨基)乙烷、1，3-双(二甲基氨基)丙烷、1，3-双(二乙基氨基)丙烷处理Rp或任何Sp:Rp混合物，可实现P原子的绝对构型的改变；在优选实施方案中，使用Et3N或DIPEA作为碱。适合于结晶诱导的动态拆分的溶剂特别包括乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(i-PrOAc)、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、二烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、叔丁基甲基醚(MTBE)、环戊基甲基醚、二乙醚、甲苯、甲基乙基酮(MEK)、丙酮；以及非极性溶剂，在一般情况下尤其为烃，即戊烷、己烷、庚烷、环己烷、萘烷、甲基环己烷、2-甲基丁烷、2-甲基戊烷、三乙基甲烷、异辛烷；芳族溶剂，即甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯、三氟甲苯(TFT)；以及上述溶剂的组合。在优选实施方案中，使用EtOAc、i-PrOAc、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、四氢呋喃、己烷、庚烷、环己烷和它们的混合物。
根据本发明制备式I的纯Sp-非对映异构体的条件简单并且可达成手性非常纯的产物的高产率。本发明还描述方便的实施方案，其中进行结晶诱导的动态拆分而无需从反应混合物分离式I的纯Sp非对映异构体，并且仅在之后分离这些式I的Sp非对映异构体。本专利中描述的新的通式I的三嗪氨基磷酸酯稳定，具有足够的反应性、选择性，并且通常可用于生物活性氨基磷酸酯前药，特别是式II的索非布韦的工业生产。式I的化合物的最方便的R1、R2基团是烷氧基，优选地，其中特别地R1＝R2是甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
本发明还包括新的通式I的三嗪氨基磷酸酯在式II的索非布韦的制备中的用途。在这个程序中，式IV的中间体可通过用几乎任何格氏试剂处理来活化(方案5)。通常，可使用任何伯级、仲级和叔级氯化镁、溴化镁和碘化镁，例如叔丁基氯化镁、苄基氯化镁、环己基氯化镁、环己基溴化镁、庚基氯化镁、辛基氯化镁。在优选实施方案中，使用庚基氯化镁和叔丁基氯化镁。在根据本发明的实施方案中，格氏试剂:式IV的中间体以1.1:1至2.9:1摩尔当量的比率，优选以1.8:1至2.2:1的比率使用。合适的溶剂或它们的混合物尤其包括THF、2-MeTHF、二烷、MTBE、环戊基甲基醚、Et2O、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甲氧基丙烷、二乙氧基丙烷；优选使用THF、2-MeTHF和环戊基甲基醚。还已经令人惊讶地发现，为实现高转化率和区域选择性，式IV的输入中间体不需要在添加格氏试剂之前完全溶解在所使用的溶剂或溶剂混合物中。从工业观点来看，使用在反应期间释放高沸点烃(例如甲苯、环己烷、庚烷、辛烷)的此类格氏试剂可具有很大的实用和安全优点。式I的三嗪氨基磷酸酯与通过格氏试剂活化后的式IV的中间体在-20℃至20℃的温度下，优选在-10℃至10℃下非常好地反应。根据本专利中介绍的制备方法，式I的三嗪氨基磷酸酯与式IV的中间体以10:1至1:10，优选2:1至1:2的摩尔比率反应。该方法以及在式II的索非布韦的制备中使用式I的三嗪氨基磷酸酯提供出色的产率，并且所获得的索非布韦具有优异的化学和光学纯度。这些特性清楚地预先确定整个方法可用于以可直接用于生产最终剂型的品质工业生产式II的索非布韦。
使用下文的工作实施例以更详细的方式对本发明进行阐明。这些实施例示出了根据本发明的程序的改进，其仅具有说明性特性而不在任何方面限制本发明的范围。
实施例
反应通常使用具有UV(PDA)检测器的Agilent 1100HPLC设备进行监测，所述检测器装备有Ascentis Express C18柱(2.7μm)(100×4.6mm)，流速为1ml/min，流动相A：磷酸盐缓冲液和流动相B：乙腈(0-2min10％MeCN，2-18min梯度10％->90％MeCN)。使用NMR Bruker Avance 250MHz或500MHz光谱仪记录1H、13C和31P NMR光谱。
2,4,6-三烷氧基-1,3,5-三嗪
实施例1
式VIIa的2,4,6-三甲氧基-1,3,5-三嗪
在0-5℃的温度下，将氰尿酰氯(92g,0.5mol)以多个小份添加至NaOH(60g，1.5mol)和MeOH(500ml)的混合物中。添加所有氰尿酰氯后，将混合物在20℃下搅拌2小时。在真空中蒸发溶剂，并将蒸馏残渣悬浮于H2O(500ml)中。将产物抽吸，用H2O(2×40ml)洗涤，并在室温和压力下干燥。获得作为固体无色物质的式VIIa的2,4,6-三甲氧基-1,3,5-三嗪(79g,92％)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：3.92(s，9H；OCH3)ppm。13C-NMR(63MHz，DMSO-d6)：173.1，55.1ppm。HPLC(200nm)：Rt＝6.072min。
实施例2
式VIIb的2，4，6-三乙氧基-1，3，5-三嗪
使用实施例1中所述的程序，获得作为缓慢结晶的无色油状物的式VIIb的2，4，6-三乙氧基-1，3，5-三嗪，产率为93％(99g，93％)。1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)：4.34(q,J＝7.1,6H；OCH2),1.30(t,J＝6.2,18H；CH3)ppm。13C-NMR(63MHz，DMSO-d6)：172.5,63.6,14.0ppm。HPLC(200nm)：Rt＝11.383min。
实施例3
式VIIc的2,4,6-三异丙氧基-1,3,5-三嗪
使用实施例1中所述的程序，获得作为固体无色物质的式VIIc的2,4,6-三异丙氧基-1,3,5-三嗪，产率为69％。1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)：5.35(sept,J＝6.2,3H；OCH),1.37(d,J＝6.2,18H；CH3)ppm。13C-NMR(63MHz,DMSO-d6)：172.6,71.3,21.8ppm。HPLC(200nm)：Rt＝14.625min。
实施例4
式VIId的2,4,6-三(叔丁氧基)-1,3,5-三嗪
在20℃下，历时90min，将tBuOK在THF中的溶液(1M,32ml)逐滴添加至氰尿酰氯(1.84g,0.01mol)在THF(7ml)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌4小时，随后在真空中浓缩。将蒸发产物悬浮于H2O(20ml)中。将固体产物通过过滤分离，用水(3×10ml)洗涤，然后在0.1kPa的压力和20℃的温度下干燥。获得作为无色固体物质的式VIId的三嗪，产率为87％(2.58g)。1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)：1.53(s,27H；CH3)ppm。13C-NMR(63MHz,DMSO-d6)：171.2,81.8,27.9ppm。HPLC(200nm)：Rt＝16.815min。
2-羟基-4,6-二烷氧基-三嗪
实施例5
式VIa的4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-醇
将式VIIa的2，4，6-三甲氧基-1,3,5-三嗪(34g,0.2mol)和KOH(14g,0.25mol)在MeOH(150ml)中的混合物加热至沸腾，保持20小时。冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂，并将蒸馏残渣置于水(50ml)中。将混合物在低于15℃的温度下用AcOH酸化至将分离的产物抽吸，用H2O(2×35ml)洗涤，并在室温和压力下干燥。获得作为无色结晶物质的式VIa的2-羟基-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(27g,87％)。1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)：12.42(bs，1H)，3.86(s，6H；OCH3)ppm。13C-NMR(63MHz,DMSO-d6)：168.1,157.3,55.2ppm。HPLC(200nm)：Rt＝1.475min。
实施例6
式VIb的4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-醇
将式VIIb的2,4,6-三乙氧基-1,3,5-三嗪(21g,0.1mol)和KOH(7.7g,0.137mol)在tBuOH(100ml)中的混合物加热至70℃，保持2小时。冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂，并将蒸馏残渣置于水(100ml)中。将混合物在低于15℃的温度下用浓盐酸水溶液酸化至将分离的产物抽吸，用H2O(2×25ml)洗涤，并在室温和压力下干燥。获得作为无色结晶物质的式VIb的2-羟基-4,6-二乙氧基-1，3，5-三嗪(15.3g,84％)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：12.31(bs,1H),4.31(q，J＝7.1，4H；CH2),1.27(t，J＝7.1,6H,CH3)ppm。13C-NMR(63MHz,DMSO-d6)：168(bs),157.1,64.1,14.0ppm。HPLC(200nm)：Rt＝5.154min。
实施例7
式VIc的4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-醇
将式VIIc的2,4,6-三异丙氧基-1,3,5-三嗪(88g,0.345mol)和KOH(24g,0.43mol)在iPrOH(260ml)中的混合物加热至沸腾，保持2小时。冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂，并将蒸馏残渣置于水(260ml)中。将混合物在低于15℃的温度下用浓盐酸水溶液酸化至将分离的产物抽吸，用H2O(3×150ml)洗涤，并在室温和压力下干燥。获得作为无色结晶物质的式VIc的2-羟基-4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪(64g，87％)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：12.19(bs，1H)，5.18(sept,J＝6.2,2H；OCH)，1.27(d，J＝6.2，12H；CH3)ppm。13C-NMR(63MHz,DMSO-d6)：167(bs),157.1,71.7,21.4ppm。HPLC(200nm)：Rt＝7.883min。
实施例8
式VId的4,6-二(叔丁氧基)-1,3,5-三嗪-2-醇
将式VIId的2,4,6-三(叔丁氧基)-1，3,5-三嗪(0.6g,2mmol)和KOH(0.14g,2.5mmol)在tBuOH(260ml)中的混合物加热至70℃，保持5h。冷却至20℃后，将混合物在真空中浓缩。将蒸发产物与H2O(5ml)混合，并用乙酸水溶液(10％)酸化至将分离的固体产物抽吸，用水(3×5ml)洗涤，并在真空(0.1kPa)中在20℃下干燥。获得作为浅黄色固体物质的式VId的产物，产率为55％(0.27g)。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)：11.99(bs，1H)，1.54(s，18H；CH3)ppm。13C-NMR(63MHz，DMSO-d6)：167(bs)，156.5，84(bs)，27.8ppm。
磷中间体
实施例9
式Ia的2-(S)-[(S)-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯
在-50℃至-60℃的温度下，将Et3N(55g，0.55mol)在CH2Cl2(300ml)中的溶液逐滴添加至异丙基丙氨酸.HCl(44g,0.26mol)和二氯磷酸苯酯(57g,0.27mol)在CH2Cl2(300ml)中的混合物中。在-50℃至-60℃下搅拌30分钟后，将反应混合物在2小时期间加热至-5℃。在-10℃至0℃的温度下，将式VIa的2-羟基-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-醇(41g,0.26mol)和Et3N(29g,0.29mol)在CH2Cl2(160ml)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物在-10℃至0℃的温度下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(4×300ml)洗涤。在真空中蒸发溶剂，并将产物从二乙醚和环己烷的混合物结晶。获得作为浅黄色结晶物质的2-(S)-[(S)-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(Ia)(21g,19％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.41(t,J＝7.9,2H；Ph),7.27(d,J＝7.3,1H；Ph),7.23(t,J＝7.4,1H；Ph),6.55(dd,J＝13.0,J＝10.1,1H；NH),4.81(sept,J＝6.3,1H；OCH),4.11-4.00(m,1H；NH-CH)，3.96(s,6H；OCH3),1.24(d，J＝7.1，3H；NHCHCH3),1.14(d,J＝6.3，3H；OCHCaH3)，1.11(d，J＝6.3，3H；OCHCbH3)ppm。31P-NMR(101MHz,DMSO-d6)：-3.24ppm。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)：173.3，172.2(d，J＝5,3),168.3(d,J＝2，5)，150.0(d，J＝6,1),129.8,125.1,120.2(d,J＝4.9),72.0,68.0,50.0(d,J＝1.1),21.26,21.25,19.9(d,J＝6.6)ppm。HPLC(210nm)：Rt＝12.295min。
实施例10
式Ib的2-(S)-[(S)-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯
使用实施例9中所述的程序，获得作为无色结晶物质的式Ib的2-(S)-[(S)-(4,6-二乙氧基-1,3，5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，产率为38％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.41(t，J＝7.9,2H；Ph),7.26(d，J＝8.6,1H；Ph),7.23(d,J＝7.4,1H；Ph),6.54(dd,J＝13.2,J＝10.0,1H；NH),4.81(sept,J＝6.4,1H；OCH),4.39(q,J＝7.1；4H,OCH2),4.07-3.97(m,1H；NH-CH),1.32(t,J＝7.1,6H；2×OCH2CH3),1.23(d,J＝7.1，3H；NHCHCH3),1.13(d,J＝6.3,3H；OCHCaH3),1.11(d，J＝6.2，3H；OCHCbH3)ppm。31P-NMR(101MHz,DMSO-d6)：-3.34ppm。13C-NMR(126MHz,DMSO-d6)：172.7,172.2(d,J＝5.4),168.2(d,J＝2,3),150.0(d,J＝6,1),129.8,125.1,120.2(d，J＝4.9),68.1,64.4,50.1(d，J＝1.5)，21.31，21.26，19.9(d,J＝6.7),13.9ppm。HPLC(210nm)：Rt＝13.954min。
实施例11
式Ic的2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯
使用实施例9中所述的程序，获得作为无色结晶物质的式Ic的2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，产率为47％。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.41(t,J＝7.9,2H；Ph),7.25(d,J＝8.6,1H；Ph),7.22(t,J＝7.5,1H；Ph),6.52(dd,J＝13.4,J＝10.0,1H；NH),5.21(sept,J＝6.2,1H；N＝C-OCH),4.82(sept,J＝6.3,1H；O＝C-OCH),4.05-3.95(m,1H；NH-CH),1.312(d,J＝6.1,6H；N＝C-OCHCaH3),1.310(d,J＝6.3,6H；N＝C-OCHCbH3),1.24(d,J＝7.1,3H；NHCHCH3),1.13(d,J＝6.2,3H；O＝C-OCHCaH3),1.10(d,J＝6.2,3H；O＝C-OCHCbH3)ppm。31P-NMR(101MHz,DMSO-d6)：-3.45ppm。13C-NMR(126MHz,DMSO-d6)：172.3,172.1(d,J＝5.6),168.3(d,J＝2，5),150.0(d,J＝6.1)，129.8，125.1，120.2(d,J＝4.9),72.0,68.2,50.0(d,J＝1.1),21.38,21.36,21.34，21.24，19.9(d，J＝6.6)ppm。HPLC(210nm)：Rt＝15.272min。
实施例12
式Ic的2-(S)-[(S)-(4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯
将2-(S)-[(R)-(4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(1g)(Rp:Sp>80:20)溶解于2-甲基四氢呋喃(1ml)中。向溶液中添加庚烷(5ml)和DIPEA(0.2ml)。将混合物在室温下搅拌4天。将分离的产物抽吸，并用2-甲基四氢呋喃/庚烷的混合物洗涤。获得作为无色结晶物质的式Ic的2-(S)-[(S)-(4，6-二异丙氧基-1,3，5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，产率为45％(0.454g)。
实施例13
式Ic的2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯
使用实施例9中所述的程序，获得作为无色结晶物质的式Ic的2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，产率为46％(57g)。将含有混合物的母液在真空中浓缩，并再次溶解于EtOAc(51ml)中。向溶液中缓慢添加环己烷(255ml)，然后添加Et3N(10ml)。将混合物在室温下搅拌2天。将分离的产物抽吸，并用EtOAc/环己烷的混合物洗涤，并在真空中干燥，结晶的式Ic的2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的第二级分的产率为27％(34g)。
实施例14
式Id的2-(S)-{(S)-[4，6-二(叔丁氧基)-1,3,5-三嗪-2-氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}丙酸异丙酯
使用实施例9中所述的程序，获得作为无色结晶物质的2-(S)-{(S)-[4,6-二(叔丁氧基)-1,3,5-三嗪-2-氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}丙酸异丙酯(Id)，产率为14％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.40(t,J＝7.9,2H；Ph),7.28(d,J＝7.3,1H；Ph),7.23(t,J＝7.4,1H；Ph),6.54(dd，J＝13.0，J＝10.1，1H；NH)，4.81(sept，J＝6.3，1H；OCH)，4.11-4.00(m,1H；NH-CH),1.53(s,18H；C(CH3)3),1.24(d，J＝7.1，3H；NHCHCH3)，1.14(d，J＝6.3，3H；OCHCaH3)，1.12(d，J＝6.3，3H；OCHCbH3)ppm。31P-NMR(101MHz，DMSO-d6)：-3.48ppm。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)：172.9，172.2(d，J＝5.3)，168.2(d，J＝2.5)，150.5(d，J＝6.1)，129.8，125.1，120.2,(d,J＝4.9),81.8,68.0,50.3,(d,J＝1.4),27.8,21.30,21.25，19.9(d，J＝6.7)ppm。
目标化合物
实施例15
式II的索非布韦
在-15℃下，历时1小时，将叔-BuMgCl的溶液(17.35ml,17.35mmol，2.1当量，在THF中的1M溶液)逐滴添加至式IV的化合物(2.15g,8.26mmol)在THF(66ml)中的溶液中。将反应混合物在-15℃下搅拌1小时，然后历时30min加热至-5℃，并再搅拌2小时。然后，逐滴添加式Ic的2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸酯(3.99mg,8.26mmol,1当量)在THF(16ml)中的溶液，并将反应混合物在-5℃下搅拌。48小时后，历时30min，向反应混合物中添加2M HCl(100ml)，随后添加EtOAc(100ml)。将有机层用2M HCl(50ml)、22×30ml2.5％Na2CO3、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。在减压下通过蒸馏移除溶剂后，获得3.38g呈白色泡沫形式的粗产物。将粗产物在室温下溶解于DCM/甲苯(20ml)的混合物中，添加II的晶种，并将混合物搅拌12小时。将产物在玻璃料上抽吸，用冷的DCM洗涤，并在真空干燥器(40℃,200Pa)中干燥8小时，从而提供3.02g(69％)呈白色粉末形式的式II的索非布韦(纯度为99.5％，光学纯度>99.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),7.53(d,J＝7.0Hz,1H),7.33-7.36(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.117-7.20(m,1H),6.03(dd,J＝12.7,10.4Hz,1H),5.83(d,J＝4.3Hz,1H),5.51(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.51(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),4.85(hept,J＝6.3Hz,1H),4.33(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),4.20(dt,J＝11.6,6.0Hz,1H),3.97(dd，J＝9.1，4.7Hz，1H)，3.85-3.76(m，1H)，1.25(d,J＝22.6Hz，1H),1.22(d,J＝6.8Hz,1H)，1.15(dd,J＝6.3,0.8Hz,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO)δ172.64(d,J＝5.1Hz)，162.78(s)，150.71(d,J＝6.3Hz)，150.47(s)，129.67(s)，124.63(s)，120.09(d，J＝4.9Hz)，102.28(s),101.04(s),99.60(s),79.47(s),71.51(s),68.02(s),64.66(s),49.79(s),26.86(s),21.42(d,J＝4.3Hz)，19.81(d,J＝6.5Hz)，16.56(d,J＝25.2Hz)。31P NMR(101MHz,DMSO)δ3.80(s)。HPLC(210nm)：Rt＝9.853min。
实施例16
式II的索非布韦
使用实施例15中所述的程序，使用式Ib的2-(S)-[(S)-(4,6-二乙氧基-1，3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯获得式II的索非布韦，产率为63％。
实施例17
式II的索非布韦
使用实施例15中所述的程序，使用式Ia的2-(S)-[(S)-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯获得式II的索非布韦，产率为63％。
实施例18
式II的索非布韦
使用实施例15中所述的程序，使用式Id的2-(S)-[(S)-(4，6-二叔丁基-1，3，5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯获得式II的索非布韦，产率为57％。
实施例19
式II的索非布韦
在-15℃的温度下，历时1小时，将正-庚基MgCl的溶液(2.7ml，2.71mmol，2.05当量，在THF中的1M溶液)逐滴添加至式IV的化合物(344mg,1.32mmol)在THF(10ml)中的溶液中。将反应混合物在-15℃下搅拌1小时，然后历时30min加热至-5℃，并再搅拌2小时。然后，逐滴添加式Ic的2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸酯(606mg,1.26mmol，0.95当量)在THF(2.6ml)中的溶液，并将反应混合物在-5℃下搅拌。48小时后，历时30min，向反应混合物中添加2M HCl(15ml)，随后添加EtOAc(15ml)。将有机层用2M HCl(5ml)、22×3ml2.5％Na2CO3、水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。在减压下通过蒸馏移除溶剂后，获得489mg的量的呈白色泡沫形式的粗产物。将粗产物在室温下溶解于DCM/甲苯(5ml)的混合物中，添加II的晶种，并将混合物搅拌6小时。将产物在玻璃料上抽吸，用冷的DCM洗涤，并在真空干燥器(40℃,200Pa)中干燥4小时，从而提供426g(61％)呈白色粉末形式的式II的索非布韦(纯度为99.1％，光学纯度>99.9％)。

Claims (22)

1.一种通式I的氨基磷酸1，3，5-三嗪-2-基酯，
其中R1和R2独立地为H、C1-C6无支链或有支链的烷基、C1-C6无支链或有支链的烷氧基、C1-C6无支链或有支链的烷基硫烷基、C1-C6无支链或有支链的单烷基氨基或二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，以及其立体异构体、盐、溶剂合物、水合物以及结晶和无定形形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2是相同的C1-C6无支链或有支链的烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式Ia的结构
并且其名称为2-(S)-[(S)-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式Ib的结构
并且其名称为2-(S)-[(S)-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式Ic的结构
并且其名称为2-(S)-[(S)-(4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式Id的结构
并且其名称为2-(S)-[(S)-(4,6-二叔丁氧基-1,3,5-三嗪-2-氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯。
7.一种用于制备如权利要求1至6中所定义的式I的化合物的方法，
所述方法包括使式V的氯衍生物与式VI的三嗪衍生物
在合适的溶剂中在合适的碱存在下反应，所述方法的特征在于，如权利要求1和6中所表征的个别异构体通过直接分离和/或通过结晶诱导的动态拆分以及随后的分离从所得的式IX的化合物的非对映异构体混合物获得，
其中起始化合物V通过(S)-2-氨基丙酸异丙酯(L-丙氨酸异丙酯)与二氯磷酸苯酯的反应原位产生。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述合适的碱选自包括以下的组：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-甲基吗啉、1-乙基哌啶、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOAc和KOAc，优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述合适的溶剂选自包括以下的组：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、三氟甲苯；优选二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚。
10.根据权利要求7至9所述的方法，其特征在于从所得的所述式I的化合物的非对映异构体混合物以99％和更高的手性纯度分离呈晶体形式的Sp非对映异构体。
11.根据权利要求7至9所述的方法，其特征在于使分离所述式I的化合物的Sp非对映异构体的手性非常纯的晶体后获得的母液经受结晶诱导的动态拆分，并且以99％和更高的手性纯度获得所述式I的化合物的Sp非对映异构体的另一晶体级分。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于通过结晶诱导的动态拆分获得所述式I的化合物的Sp非对映异构体，其中以99％和更高的手性纯度获得所述式I的化合物的Sp非对映异构体的单一级分。
13.根据权利要求11和12所述的方法，其特征在于所述结晶诱导的动态拆分通过在合适的溶剂中用合适的碱处理所述非对映异构体的混合物来进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述碱是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、咪唑、1,2-双(二甲基氨基)乙烷、1,2-双(二乙基氨基)乙烷、1,3-双(二甲基氨基)丙烷或1,3-双(二乙基氨基)丙烷；优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
15.根据权利要求13和14所述的方法，其特征在于所述溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙醚、甲苯、甲基乙基酮、丙酮、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、萘烷、甲基环己烷、2-甲基丁烷、2-甲基戊烷、三乙基甲烷、异辛烷、甲苯、二甲苯、苯、三氟甲苯或其混合物；优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、庚烷、环己烷或其混合物。
16.一种用于制备式II的索非布韦的方法，
其特征在于它包括使用合适的试剂活化的中间体IV与如权利要求1至6中所定义的式I的化合物在合适的溶剂中在合适的温度下反应。
17.根据权利要求16所述的用于制备式II的索非布韦的方法，其特征在于使用格氏试剂作为活化剂。
18.根据权利要求16和17所述的方法，其特征在于所述格氏试剂是叔丁基氯化镁、苄基氯化镁、环己基氯化镁、环己基溴化镁、庚基氯化镁或辛基氯化镁；优选庚基氯化镁或叔丁基氯化镁。
19.根据权利要求16至18所述的方法，其特征在于所述格氏试剂:中间体IV以1.1:1至2.9:1摩尔当量的比率；优选以1.8:1至2.2:1的比率使用。
20.根据权利要求16至19所述的方法，其特征在于所述溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甲氧基丙烷或二乙氧基丙烷；优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚。
21.根据权利要求16至20所述的方法，其特征在于使所述活化的中间体IV与所述式I的化合物在-20℃至20℃的温度下，优选在-10℃至10℃的温度下反应。
22.根据权利要求16至21所述的方法，其特征在于使所述活化的中间体IV与所述式I的化合物以10:1至1:10，优选2:1至1:2的摩尔比率反应。
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