CN112679326B - 一种3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种3,4‑二甲氧基苯甲醛的制备方法，属于有机合成技术领域，本发明提供的制备方法包括以下步骤：将邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂混合后，通入氯化氢气体至体系压力为0.2～0.5MPa，升温至氧化反应的温度后，通入一氧化碳气体，进行氧化反应，得到3,4‑二甲氧基苯甲醛。本发明提供的制备方法所用原料少，且原料来源广、成本低；制备工艺简单，三废少。进一步地，本发明提供的制备方法后处理简单、易操作和纯化。实施例的数据表明，本发明提供的制备方法所得3,4‑二甲氧基苯甲醛的收率为92.3％，气相含量为99.7％。

Description

一种3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
3,4-二甲氧基苯甲醛，又称藜芦醛、甲基香兰素、甲基香草醛，不仅是一种重要的合成香料，也是一种重要的医药中间体和化工原料，作为医药中间体主要用于合成多巴类药物、抗过敏药曲尼司特、降压药哌唑嗪和治疗关节炎的四氢巴马腾等，其合成的喹唑啉类衍生物药是治疗急性心肌梗塞的特效药。目前报道的3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法有以下几种：
(1)以邻苯二酚为原料，以硫酸二甲酯为甲基化试剂合成邻苯二甲醚；再与DMF、三氯氧磷通过Vilsmeier反应合成3,4-二甲氧基苯甲醛。本法硫酸二甲酯毒性大，Vilsmeier试剂三氯氧磷用量较大，三废多难处理。反应方程式如下：
Figure BDA0002872546590000011
(2)以3-甲氧基-4-羟基苯甲醛为原料，在碱性条件下用甲基化试剂醚化合成3,4-二甲基苯甲醛，该法原料3-甲氧基-4-羟基苯甲醛价格昂贵，成本较高。反应方程式如下：
Figure BDA0002872546590000012
(3)以邻苯二甲醚为原料，先氯甲基化反应生成3,4-二甲氧基苄基氯，再与乌洛托品进行Sommelet反应合成3,4-二甲氧基苯甲醛。此方法中间体3,4-二甲氧基苄基氯活性高，易发生聚合反应导致产品收率低。反应方程式如下：
Figure BDA0002872546590000021
(4)以3,4-二甲氧基甲苯为原料，在FeSO4-CuAc2或Pt-C，V-Ag-Cu等催化剂存在下，用K2S2O8作氧化剂将3,4-二甲氧基甲苯氧化为3,4-二甲氧基苯甲醛。此法催化剂较昂贵，原料反应不完全，收率偏低。反应方程式如下：
Figure BDA0002872546590000022
(5)以邻苯二酚为原料，和乙缩醛经过缩合反应生成3,4-二羟基扁桃酸，氧化后得到3,4-二羟基苯乙酮酸，再脱羧得到3,4-二羟基苯甲醛，再在碱性条件下与甲基化试剂作用合成3,4-二甲氧基苯甲醛。此方法工序繁琐，总收率不高。反应方程式如下：
Figure BDA0002872546590000023
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供了一种3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法。本发明提供的制备方法原料易得、操作简单，且收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
将邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂混合后，通入氯化氢气体至体系压力为0.2～0.5MPa，升温至氧化反应的温度后，通入一氧化碳气体，进行氧化反应，得到3,4-二甲氧基苯甲醛。
优选地，所述路易斯酸催化剂包括三氯化铝或氯化锌。
优选地，所述邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂的摩尔比为1：(0.3～0.6)。
优选地，所得反应料液中还包括络合剂。
优选地，所述络合剂为氯化亚铜；所述氯化亚铜的加入量为邻苯二甲醚质量的3～5％。
优选地，所述氧化反应的温度为170～190℃，压力为1.5～2.0MPa。
优选地，所述氧化反应结束后，还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：将所得氧化反应体系降温至60℃与水混合进行萃取，将得到的油相减压蒸馏，收集170～180℃的馏分，得到所述3,4-二甲氧基苯甲醛。
本发明提供了一种3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：将邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂混合后，通入氯化氢气体至体系压力为0.2～0.5MPa，升温至氧化反应的温度后，通入一氧化碳气体，进行氧化反应，得到3,4-二甲氧基苯甲醛。本发明提供的制备方法所用原料少，且原料来源广、成本低；制备工艺简单，三废少。
进一步地，本发明提供的制备方法后处理简单、易操作和纯化。
实施例的数据表明，本发明提供的制备方法所得3,4-二甲氧基苯甲醛的收率为92.3％，气相含量为99.7％。
具体实施方式
本发明提供了一种3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
将邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂混合后，通入氯化氢气体至体系压力为0.2～0.5MPa，升温至氧化反应的温度后，通入一氧化碳气体，进行氧化反应，得到3,4-二甲氧基苯甲醛。
本发明提供的制备方法的反应方程式如式I所示：
Figure BDA0002872546590000041
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
在本发明中，所述路易斯酸催化剂优选包括三氯化铝或氯化锌；所述邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂的摩尔比优选为1：(0.3～0.6)，进一步优选为1：0.5。
在本发明中，所得反应料液中优选还包括络合剂；所述络合剂优选为氯化亚铜；所述氯化亚铜的加入量优选为邻苯二甲醚质量的3～5％。
在本发明中，在通入氯化氢气体前，优选利用氮气对反应体系的空气进行置换，所述置换的次数优选为3次。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为170～190℃，进一步优选为180℃；压力优选为1.5～2.0MPa。在本发明中，所述氧化反应的时间优选通过监测氧化反应体系中邻苯二甲醚的含量控制，当氧化反应体系中邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时，终止氧化反应。在本发明中，优选采用液相色谱对氧化反应体系中的邻苯二甲醚进行监测；所述液相色谱的参数优选包括：
色谱仪：岛津液相色谱仪LC-20AT；
色谱柱：大连依利特250×4.6(μm)C18(ODS)反向色谱柱；
流动相：乙腈和水混合液，所述乙腈和水的体积比为30：70；
流速1mL/min；
柱温：30℃；
波长：254nm。
在本发明中，所述氧化反应优选在高压釜中进行。
在本发明中，所述氧化反应具体过程包括：将邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂放入高压釜中，用氮气置换空气3次后，通入氯化氢气体至体系压力为0.2～0.5MPa，升温至氧化反应的温度后，通入一氧化碳气体，进行氧化反应，维持氧化反应过程中体系压力为1.5～2.0MPa，当体系压力在30min内不再变化时，当氧化反应体中邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时，停止氧化反应。
所述氧化反应结束后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括以下步骤：将所得氧化反应体系降温至60℃与水混合进行萃取，将得到的油相减压蒸馏，收集170～180℃的馏分，得到所述3,4-二甲氧基苯甲醛。
在本发明中，所述降温优选为自然降温。
下面结合实施例对本发明提供的制备3,4-二甲氧基苯甲醛的方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中检测氧化反应体系中邻苯二甲醚的含量的液相色谱包括以下参数：
色谱仪：岛津液相色谱仪LC-20AT；
色谱柱：大连依利特250×4.6(μm)C18(ODS)反向色谱柱；
流动相：乙腈和水混合液，所述乙腈和水的体积比为30：70；
流速1mL/min；
柱温：30℃；
波长：254nm。
以下实施例对3,4-二甲氧基苯甲醛进行气相检测的参数包括：
色谱仪：福立9790气相色谱仪，FID检测器；
色谱柱：SE-543m×0.32mm×0.4μm；
氢气：0.06MPa；
氮气：0.10MPa；
空气：0.1MPa；
进样口：200℃
检测器：250℃；
柱温：150℃。
实施例1
1L高压釜中加入邻苯二甲醚138.2g(1.0mol)，三氯化铝66.5g(0.5mol)，氮气置换三次排除空气，通入氯化氢气体至体系压力为0.3MPa，升温至180℃，通入一氧化碳气体，进行氧化反应，维持氧化反应过程中体系压力为1.5～2.0MPa，当体系压力在30min内不再变化时，采用上述液相色谱参数检测氧化反应体中邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时，停止氧化反应；将氧化反应体系降温至60℃后，加入100g水，上层油相为3,4-二甲氧基苯甲醛粗品，将油相减压蒸馏，收集170～180℃馏份152.9g，此即为产品3,4-二甲氧基苯甲醛，收率92％；采用上述气相色谱条件对所得产品进行检测，结果为：气相含量GC＝99.7％；
核磁质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ＝3.74(6H，CH3、CH3)，6.86(H，ArH)，7.26(H，ArH)，7.21(H，ArH)，9.87(H，CHO)；
MS(ESI)，m/z:167.2[M+H]+.
实施例2
1L高压釜中加入邻苯二甲醚276.4g(2.0mol)，三氯化铝133g(1.0mol)，氮气置换三次排除空气，通入氯化氢气体至体系压力为0.4MPa，升温至180℃，通入一氧化碳气体，进行氧化反应，维持氧化反应过程中体系压力为1.5～2.0MPa，当体系压力在30min内不再变化时，采用上述液相色谱参数检测氧化反应体中邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时，停止氧化反应；将氧化反应体系温度降温至60℃，加入200g水，上层油相即为3,4-二甲氧基苯甲醛粗品，将油相减压蒸馏，收集170～180℃馏份303.3g，此即为产品3,4-二甲氧基苯甲醛，收率91.3％；采用上述气相色谱条件对所得产品进行检测，结果为：气相含量GC＝99.6％。
实施例3
1L高压釜中加入邻苯二甲醚414.6g(3mol)，三氯化铝199.5g(1.5mol)，氮气置换三次排除空气，通入氯化氢气体至体系压力为0.3MPa，升温至180℃，通入一氧化碳进行氧化反应，维持氧化反应过程中体系压力为1.5～2.0MPa，当体系压力在30min内不再变化时，采用上述液相色谱参数检测氧化反应体中邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时，停止氧化反应；将氧化反应体系温度降温至60℃加入300g水，上层油相即为3,4-二甲氧基苯甲醛粗品，将油相减压蒸馏，收集170～180℃馏份460.1g，此即为产品3,4-二甲氧基苯甲醛，收率92.3％；采用上述气相色谱条件对所得产品进行检测，结果为：气相含量GC＝99.7％。
实施例4
1L高压釜中加入邻苯二甲醚138.2g(1mol)，三氯化铝66.5g(0.5mol)，氯化亚铜5g(0.05mol)，氮气置换三次排除空气，通入氯化氢气体至体系压力为0.4MPa，加热升温至180℃，通入一氧化碳气体进行氧化反应，氧化反应过程位置体系压力为1.5～2.0MPa，当反应体系的压力在30min不再变化时，采用上述液相色谱参数检测氧化反应体系中原料邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时；将氧化反应体系降温至60℃，加入100g水，上层油相即为3,4-二甲氧基苯甲醛粗品，将油相进行减压蒸馏，收集170～180℃馏份152.7g，此即为产品3,4-二甲氧基苯甲醛，收率91.9％；采用上述气相色谱条件对所得产品进行检测，结果为：气相含量GC＝99.6％。
实施例5
1L高压釜中加入邻苯二甲醚138.2g(1mol)，氯化锌68.2g(0.5mol)，氮气置换三次排除空气，通入氯化氢气体至体系压力为0.2MPa，升温至180℃，通入一氧化碳气体进行氧化反应，维持氧化反应过程中体系压力为1.5～2.0MPa，当体系压力在30min内不再变化时，采用上述液相色谱参数检测氧化反应体中邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时，停止氧化反应；将氧化反应体系温度降温至60℃，加入100g水，上层油相即为3,4-二甲氧基苯甲醛粗品，将油相减压蒸馏，收集170～180℃馏份153.1g，此即为产品3,4-二甲氧基苯甲醛，收率92.1％；采用上述气相色谱条件对所得产品进行检测，结果为：气相含量GC＝99.7％。
实施例6
1L高压釜中加入邻苯二甲醚138.2g(1mol)，三氯化铝66.5g(0.5mol)，氮气置换三次排除空气，通入氯化氢气体至体系压力为0.3MPa，升温至170℃，通入一氧化碳气体进行氧化反应，维持氧化反应过程中体系压力为1.5～2.0MPa，当体系压力在30min内不再变化时，采用上述液相色谱参数检测氧化反应体中邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时，停止氧化反应；将氧化反应体系的温度降温至60℃加入100g水，上层油相即为3,4-二甲氧基苯甲醛粗品，油相减压蒸馏，收集170～180℃馏份145.1g，此即为产品3,4-二甲氧基苯甲醛，收率87.3％；采用上述气相色谱条件对所得产品进行检测，结果为：气相含量GC＝99.7％。
实施例7
1L高压釜中加入邻苯二甲醚138.2g(1mol)，三氯化铝66.5g(0.5mol)，氮气置换三次排除空气，通入氯化氢气体至体系压力为0.5MPa，升温至190℃，通入一氧化碳气体进行氧化反应，维持氧化反应过程中体系压力为1.5～2.0MPa，当体系压力在30min内不再变化时，采用上述液相色谱参数检测氧化反应体中邻苯二甲醚的面积归一含量＜0.2％时，停止氧化反应；将氧化反应体系温度降温至60℃加入100g水，上层油相即为3,4-二甲氧基苯甲醛粗品，将油相减压蒸馏，收集170～180℃馏份146.6g，此即为产品3,4-二甲氧基苯甲醛，收率88.2％；采用上述气相色谱条件对所得产品进行检测，结果为：气相含量GC＝99.5％。
比较例1
2L四口瓶中加入邻苯二甲醚138.2g，DMF 600mL，搅拌溶解后，降温至10℃，缓慢滴加三氯氧磷385g，放热剧烈，控制温度10～20℃滴加，约3小时滴加完毕，20℃保温反应2h，升温至60℃搅拌2h，0℃搅拌0.5h，冷却后加入3000g冰水中，搅拌下用5mol/L氢氧化钠溶液调pH＝6，有大量奶黄色固体析出，抽滤得浅黄色固体，用乙醇-水(1：1，v/v)重结晶，得白色针状晶体，干燥后得产物144g，收率86.5％，气相含量GC＝99.2％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂混合后，通入氯化氢气体至体系压力为0.2~0.5MPa，升温至氧化反应的温度后，通入一氧化碳气体，进行氧化反应，得到3,4-二甲氧基苯甲醛；
所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝或氯化锌；
所述邻苯二甲醚和路易斯酸催化剂的摩尔比为1：(0.3~0.6)；
所述氧化反应的温度为180℃，压力为1.5~2.0MPa。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所得反应料液中还包括络合剂；所述络合剂为氯化亚铜；所述氯化亚铜的加入量为邻苯二甲醚质量的3~5%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应结束后，还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：将所得氧化反应体系降温至60℃与水混合进行萃取，将得到的油相减压蒸馏，收集170~180℃的馏分，得到所述3,4-二甲氧基苯甲醛。
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