CN102267979A

CN102267979A - 一种制备兰索拉唑的方法

Info

Publication number: CN102267979A
Application number: CN2011101596954A
Authority: CN
Inventors: 庄卫东; 黄安红
Original assignee: ZHEJIANG TIANHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG TIANHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-06-15
Filing date: 2011-06-15
Publication date: 2011-12-07

Abstract

一种制备兰索拉唑的方法，涉及化学合成制备兰索拉唑的方法。在催化剂的作用下，将2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑与氧化剂反应成生兰索拉唑。本发明以钼酸铵为催化剂，以双氧水为氧化剂，不仅降低成本，而且可以改善氧化条件，减少副产物的产生，效果明显，产品纯度可达99.60%以上，本发明方法操作简单，污染小，成本低，适合于工业化生产。

Description

一种制备兰索拉唑的方法

技术领域

本发明涉及化学合成制备兰索拉唑的方法。

背景技术

兰索拉唑（英文名：Lansoprazole），化学名称为：2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量369.36。由日本武田公司研制开发成功，随后在法国、日本、美国陆续上市，是做为继奥美拉唑之后，第二个上市的质子泵抑制剂。

兰索拉唑一种新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使其失活，抑制中枢神经及外周神经调节的胃酸分泌，临床主要应用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、幽门螺杆菌感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治疗，与上市多年的奥美拉唑相比，由于在吡啶环上引入了三氟乙氧基，使其具有了更好的疗效，较少的副作用和更强的稳定性。

目前兰索拉唑的合成方法大都存在收率低，杂质含量高的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种低成本、高收率、低杂质含量的制备高纯度的兰索拉唑的方法。

本发明在催化剂的作用下，将2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑与氧化剂反应成生兰索拉唑。

本发明以钼酸铵为催化剂，以双氧水为氧化剂，不仅降低成本，而且可以改善氧化条件，减少副产物的产生，效果明显，产品纯度可达99.60%以上，本发明方法操作简单，污染小，成本低，适合于工业化生产。

本发明所述双氧水的质量百分比浓度为5~50%。优选的所述双氧水的质量百分比浓度为15%~20%。

本发明反应的温度条件为15～60℃。优选反应的温度条件为15～20℃。

将2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶解于溶剂后进行氧化反应，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少任意一种。

投料时，相对于2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，催化剂为0.015~0.0005 当量。

投料时，相对于2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，氧化剂为1~10当量。优选氧化剂为4~6当量。

具体实施方式

实施例1：

将20g化合物2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑投入甲醇中至完全溶解，再加入0.3g钼酸铵，再缓慢滴加48g 20%双氧水，温度控制在20℃，滴加结束后继续搅拌4h，最后滴加亚硫酸钠水溶液，滴完搅拌1h，蒸除甲醇，加水降温至5℃以下结晶得兰索拉唑粗品，粗品精制后得兰索拉唑精制品16.09g，收率77%，纯度为99.69%。

实施例2：

将20g式化合物2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑投入乙醇中至完全溶解，再加入0.3g钼酸铵，再缓慢滴加56g 15%双氧水，温度控制在15℃，滴加结束后继续搅拌4h，最后滴加亚硫酸钠水溶液，滴完搅拌1h，蒸除乙醇，加水降温至5℃以下结晶得兰索拉唑粗品，粗品精制后得兰索拉唑精制品14.4g，收率70%，纯度为99.64%。

实施例3：

将15g式化合物2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑投入由甲醇、乙醇和异丙醇组成的混合溶剂中至完全溶解，再加入0.19g钼酸铵，再缓慢滴加37.5g 18%双氧水，温度控制在20℃，滴加结束后继续搅拌4h，最后滴加亚硫酸钠水溶液，滴完搅拌1h，蒸除溶剂，加水降温至5℃以下结晶得兰索拉唑粗品，粗品精制后得兰索拉唑精制品11.85g，收率75%，纯度为99.71%。

实施例4

将18g式化合物2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑投入异丙醇中至完全溶解，再加入0.27g钼酸铵，再缓慢滴加45g 18%双氧水，温度控制在20℃，滴加结束后继续搅拌4h，最后滴加亚硫酸钠水溶液，滴完搅拌1h，蒸除异丙醇，加水降温至5℃以下结晶得兰索拉唑粗品，粗品精制后得兰索拉唑精制品14.13g，收率76%，纯度为99.62%。

Claims

1.一种制备兰索拉唑的方法，其特征在于：在催化剂的作用下，将2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑与氧化剂反应成生兰索拉唑。

2.根据权利要求1所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：所述催化剂为钼酸铵。

3.根据权利要求1所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水。

4.根据权利要求3所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：所述双氧水的质量百分比浓度为5~50%。

5.根据权利要求4所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：所述双氧水的质量百分比浓度为15%~20%。

6.根据权利要求1所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：反应的温度条件为15～60℃。

7.根据权利要求6所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：反应的温度条件为15～20℃。

8.根据权利要求1所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：将2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶解于溶剂后进行氧化反应，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少任意一种。

9.根据权利要求1所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：投料时，相对于2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，催化剂为0.015~0.0005 当量。

10.根据权利要求1所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：投料时，相对于2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，氧化剂为1~10当量。

11.根据权利要求9所述制备兰索拉唑的方法，其特征在于：投料时，相对于2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，氧化剂为4~6当量。