TWI519532B - （Ｒ）－７－氯－Ｎ－（啶－３－基）苯並［b］噻吩－２－羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體 - Google Patents

（Ｒ）－７－氯－Ｎ－（啶－３－基）苯並［b］噻吩－２－羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體 Download PDF

Info

Publication number
TWI519532B
TWI519532B TW100117165A TW100117165A TWI519532B TW I519532 B TWI519532 B TW I519532B TW 100117165 A TW100117165 A TW 100117165A TW 100117165 A TW100117165 A TW 100117165A TW I519532 B TWI519532 B TW I519532B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystalline form
water
thiophene
benzo
chloro
Prior art date
Application number
TW100117165A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201200512A (en
Inventor
夏非爾 派崔西亞 奧力佛
吉登 莎普羅
理查 雀斯沃斯
岸田宗己
石毛孝征
Original Assignee
艾維沃製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 艾維沃製藥公司 filed Critical 艾維沃製藥公司
Publication of TW201200512A publication Critical patent/TW201200512A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI519532B publication Critical patent/TWI519532B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C30B7/08—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions by cooling of the solution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Description

(R)-7-氯-N-( 啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體 [關連申請案件]
本申請案主張2010年6月7日提出的美國臨時申請案第61/352,092號及2010年5月17日提出的美國臨時申請案第61/345,363號的權益，並明白表示將其全部包含在本案中。
本發明是關於(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體及其組成物，製造方法及治療用途。
內生性神經傳導物質(endogenous neurotransmitter)乙醯膽鹼(acetylcholine)在末梢及中樞神經系統(CNS)經由乙醯膽鹼受體(acetylchloline receptors,AChRs)的毒蕈鹼性(muscarinic)及菸鹼性(nicotinic)子類(subclass)調節多種多樣的生理功能。菸鹼性乙醯膽鹼受體(nAChRs)是由天然產物尼古丁選擇性活化的配體門控(ligand-gated)細胞表面離子通道(channels)。乙醯膽鹼受體的多樣性分子子類或分子變異體是基於該受體的五聚物構造。nAChR子類是由9種不同分子α次單元與4種不同的β次單元的多樣性的五聚物結合所形成。在治療性措施(therapeutic intervention)上特別有趣的分子標的是α-7菸鹼性受體子類，它是由5個α-7單體性次單元所構成。因此，對α-7受體有選擇性的促效劑(agonist)具有治療一系列疾病的可能性。預料α-7促效劑將對認知缺陷有關連的CNS障礙的治療特別有用。這個預料是基於α-7受體活化對於認知、學習及記憶有益的效果。同時，預料選擇性α-7促效劑將引起較少或較不嚴重的不利副作用，例如暈眩、嘔吐、心跳過速，這些是受一些其他菸鹼性受體子類例如非選擇性的促效劑尼古丁的活化所調節。
以現狀而言，對於認知缺陷有關聯的CNS障礙的治療上還需要有更多的選擇性α-7促效劑。
因此，本發明是關於一種新穎的結晶性化合物，可用於治療認知缺陷有關聯的CNS障礙。特別是，本發明提供(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體，亦即具有下列化學式的結晶形體I及結晶形體II：
本發明再提供(a)包括該結晶形體之一的醫藥組成物，(b)對於一種狀態的治療及/或預防的方法，其中投藥α-7菸鹼性受體促效劑而使用該結晶形體的一種，可預期有治療效果，(c)製造該結晶形體之一的方法。
在下面將本發明，包含結晶形體、方法、及醫藥組成物，為了方便參照使用下述的定義加以說明。如無另外註明，本文中所使用的術語的定義如下。
I、定義
本文所說的「結晶形體」，「結晶性形體」以及有關術語，除另有特別註明者外，均指結晶性固體而言。結晶形體包含單一成分的結晶形體及多種成分的結晶形體，並包含，但不限定於：多形體(polymorphs)、溶媒合物、水合物、及/或其他分子性錯合物。在一個具體例中，本發明的結晶形體是單水合物。在某些具體例中，結晶形體實質上是純的，單離的或濃縮的一種結晶形體，及/或實質上不含非晶態形體(amorphous form)及/或其他結晶形體。
在本說明中所用的術語「結晶性」及有關術語，當用於描述一種化合物、物質、修改物、材料、成分或產物時，如無特別註明，均是以X光繞射決定為實質上是結晶性的化合物、物質、修改物、材料、成分或產物。請參閱Remington: The Science and Practice of Pharmacy,21.sup.st edition,Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,Md.(2005);The United States Pharmacopeia,23. sup.rd ed.,1843-1844(1995)。
再者，用以特徵化結晶形體與非晶態的更具體特徵化技術可包含，但不限定於：熱重量分析(TGA)，示差掃描熱量計(DSC)，X光粉末繞射法(XRPD)，單結晶X光繞射法，振動光譜法，例如：紅外光(IR)及拉曼光譜法，固態及溶液核磁共振光譜法(NMR)，光學顯微鏡法，熱載台光學顯微鏡法，掃描電子顯微鏡法(SEM)，電子結晶學法及定量分析法、粒徑分析法(PSA)，表面積分析法，溶解度分析法，溶解性測定法，元素分析法及卡爾費雪(Karl Fischer)分析法。單位晶胞特性參數可使用一種或多種技術測定，例如，但不限定於：X光繞射法及中子繞射法，包括單晶繞射法及粉末繞射法。有用於分析粉末繞射數據的技術包括輪廓精修(profile refinement)法，例如利費得晶構精修法(Rieveld refinement)，例如可用於分析在有一個以上的固相所成的樣品中屬於單一相的繞射峰的分析。其他對分析粉末繞射數據有用的方法包括單位晶胞定碼(unit cell indexing)，熟悉此項技術者可由包括結晶性粉末的樣品決定其晶胞參數。再者，熟悉此項技術者應能了解使用這些技術之一可辨認結晶，例如X光粉末繞射法，並可再使用其他方法確認。
這裏所稱的包括特定結晶形體或非晶態形體的「實質上純的」樣品，如無特別註明，是含有特別的結晶形體或非晶態形體，其在化學上及/或物理上的純度是大於約75%，例如80%，例如85%，例如90%，例如91%，例如92%，例如93%，例如94%，例如95%，例如96%，例如97%，例如98%，例如99%，例如99.25%，例如99.50%，例如99.75%，例如99.9%，例如100%物理上及/或化學上純的。在某些具體例，特別的結晶形體或非晶態形體的物理上及/或化學上的純度是大於約90%，例如91%，例如92%，例如93%，例如94%，例如95%，例如96%，例如97%，例如98%，例如99%，例如99.25%，例如99.50%，例如99.75%，例如99.9%，例如100%物理上及/或化學上純的。在特別的具體例，特別的結晶形體或非晶態形體的物理上及/或化學上純的是大於約95%，例如96%，例如97%，例如98%，例如99%，例如99.25%，例如99.50%，例如99.75%，例如99.9%，例如100%物理上及/或化學上純的。在特定的具體例，特別的結晶形體或非晶態形體的在物理上及/或化學上的純度是大於約99%，例如99.25%，例如99.50%，例如99.75%，例如99.9%，例如100%物理上及/或化學上純的。
這裏所稱的一個樣品或組成物「實質上不含」1個或更多個其他固態形體及/或其他化合物，如無特別註明，是表示在特定的具體例中，組成物含有少於重量基準的約25%，例如20%，例如15%，例如10%，例如9%，例如8%，例如7%，例如6%，例如5%，例如4%，例如3%，例如2%，例如1%，例如0.75%，例如0.5%，例如0.25%，或0.1重量%的1種或更多的非晶態形體及/或其他結晶形體。在某些具體例中，組成物含有少於重量基準的10%，例如9%，例如8%，例如7%，例如6%，例如5%，例如4%，例如3%，例如2%，例如1%，例如0.75%，例如0.5%，例如0.25%，或0.1%的1種或更多的非晶態形體及/或其他結晶形體。在特別的具體例中，組成物含有少於重量基準的5%，例如4%，例如3%，例如2%，例如1%，例如0.75%，例如0.5%，例如0.25%，或0.1%的1種或更多的非晶態形體及/或其他結晶形體。在特定的具體例中，組成物含有少於重量基準的1%，例如0.75%，例如0.5%，例如0.25%，或0.1%的1種或更多的非晶態形體及/或其他結晶形體。在某些具體例中，1種物質的結晶形體純度可以是物理上及/或化學上純的。
本文所用而無特別註明，術語「多形體(polymorphs)」、「多形體形體(polymorphic forms)」及本文中有關的術語，是指實質上由相同的分子、相同的數種分子、及/或相同的數種離子所組成的2種或更多種的結晶形體而言。不同的多形體可能有不同的物理性質，例如熔點、熔解熱、可溶性、溶解性質及/或振動光譜，起因於分子及/或離子在結晶格子裏面的排列或構形(conformation)。物理性質的不同可能影響醫藥參數例如儲存安定性、壓縮性及密度(在配方及製品製造上重要)，及溶解速度(為生體可用率之重要因子)。安定性的不同可能起因於化學反應性(例如差別性氧化作用(differential oxidation)，使得由1種多形體所組成的劑形的退色比另1種多形體所組成者較快)或機械性改變(例如當由動力學上較有利的多形體轉變為熱力學上較安定的多形體時，錠劑在儲存中會崩潰)或二者都有(例如1種多形體所成的錠劑在高濕度下較容易破壞)。由於可溶性/溶解速率之不同的結果，在極端的情況下，有些固態轉變可能引起效力的缺乏，或在另1極端的情況下，引起毒性。加之，物理性質在製造過程中可能重要(例如1種多形體較容易形成溶媒合物或較難於過濾而難於將雜質洗淨，又粒子形狀及大小分佈可能在不同的多形體間有不同)。
術語「水合物」與「水合的」是指溶媒合物中的溶媒是水。「溶媒合物的多形體」是指在特定溶媒合物的組成物中有1種以上的結晶形體的存在。同樣地，「水合物的多形體」是指特定水合物的組成物中有1種以上的結晶形體的存在。
本文中使用的術語「非晶態」、「非晶態形體」及本文中所用的有關術語，如無特別註明，是描述該物質、成分或產品以X光繞射法決定其實質上並非結晶性。特別是，術語「非晶態形體」描述1種無規則性固態形體，即1種缺乏長距結晶秩序排列的固態形體。在某些具體例中，物質的非晶態形體可能是實質上不含其他非晶態形體及/或結晶形體。在其他具體例中，物質的非晶態形體可能含有少於重量基準的約1%，2%，3%，4%，5%，10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，或50%的1種或更多種的非晶態形體及/或結晶形體。在某些具體例中，物質的非晶態形體可以是物理上及/或化學上純的。在某些具體例中，物質的非晶態形體可以是物理上及/或化學上的純度為約99%，98%，97%，96%，95%，94%，93%，92%，91%，或90%物理上及/或化學上純的。
本文中使用的術語，如無特別註明，術語「約(about)」及「大約(approximately)」當與用來表示特定的固體形狀的特徵的數值或數值範圍關連而使用時，例如特定的溫度或溫度範圍，例如描述DSC或TGA熱事件，包括例如熔解、脫水、脫溶媒或玻璃轉化事件；質量改變，例如質量改變與溫度或濕度的關係；溶媒或水含量以質量或百分率表示；或尖峰位置，例如以紅外光或拉曼光譜或XRPD；表示該數值或數值範圍可能偏離在該技術的具有一般技術的人可認為合理的程度但仍描述該特定的固體形狀。舉例而言，在特定的具體例中，當術語「約」與「大約」在本文中使用時，如無特別註明，表示該數值或該數值範圍可能在該數值或該數值範圍的25%，20%，15%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1.5%，1%，0.5%或0.25%內變化。
在本文中使用的術語「治療(treat)」、「處理(treating)」及「處置(treatment)」，如無特別註明，係指疾病或障礙，或與疾病或障礙關連的1種或更多的症狀的消除(eradication)或改善(amelioration)。在某些具體例中，該術語指將本發明的化合物投藥給罹患疾病或障礙的患者而減低疾病或障礙的進展或惡化。在有些具體例中，該術語指在特定疾病的症狀發病時，將本發明的化合物與或不與其他活性藥劑而投藥。本文所用的術語「處理」、「處置」等，是涵蓋對象的疾病狀態的處置，該對象例如哺乳動物，並包含至少下面之一：(i)抑制疾病狀態(disease-state)，即，部分或完全阻止(arresting)其進展；(ii)緩解疾病狀態，即，使疾病狀態的症狀的消退(regression)，或改善疾病的症狀；(iv)疾病狀態的逆轉(reversal)或消退，消除或治癒疾病為理想。在特別的具體例中術語「處理」、「處置」等，是涵蓋哺乳動物的疾病狀態的治療，例如靈長類，例如人類，並至少包含上述(ii)、(i)、(iv)之一。如在本技術中所知，可能需要依全身性的或局部性施藥、年齡、體重、一般健康狀態、性別、餐食、投藥時間、藥物互相作用及病狀嚴重性而調整，並可由具有在該技術中一般性技能的人以例行性的試驗可確定的。
在本文中使用的術語「預防(prevent)」、「防止(preventing)」及「防治(prevention)」，如無特別註明，是指防治疾病或障礙，或其1種或多種症狀的發病、復發或蔓延。在某些具體例中，該術語指將本文所提供的化合物，與或與其他額外的活性化合物，在症狀發病之前，投藥給對象，特別是處於有風險罹患該疾病或障礙的患者。該術語涵蓋特定疾病症狀的抑制或減輕。特別是有家族疾病歷史的對象，在某些具體例中是防治療法的候選人。之外，有復發症狀歷史的對象也是防治的主要候選人。在這一觀點上，術語「防治」可與「預防性處置(prophylactic treatment)」一語互換使用。在某些具體例中，防治是投藥預防性有效量的本發明化合物而達成。
在本文中的化合物之「治療有效量」，如無特別註明，是在處置或治理疾病或障礙，或延緩或減低1種或更多種與疾病或障礙關連的症狀足以供治療益處的量。化合物的治療有效量是表示治療劑的量，單獨或結合其他藥劑，而在處置或治理疾病或障礙上提供治療利益的意思。「治療有效量」一語可涵蓋可改善總體治療，減輕或避免疾病或障礙的症狀或成因，或促進其他治療劑的治療效率的量。
在本文中使用的術語「管理(manage)」、「處理(managing)」及「治理(management)」，如無特別註明，是指疾病或障礙，或其1種或多種症狀的防止或減緩其進展、蔓延或惡化。治療對象由預防劑及/或治療劑所得的有利效果通常不導至該疾病或障礙的治癒的結果。在這一點而言，「管理」一語涵蓋將罹患特定疾病的對象治療以嘗試預防或減少疾病的復發。
在本文中使用的化合物的「預防有效的量」，如無特別註明，是足以預防疾病或障礙，或預防其復發的量。化合物的預防有效量，是指治療劑的量，單獨或結合其他藥劑，在防治疾病上提供預防利益的意思。「預防有效的量」一語可涵蓋改善總體預防或促進其他預防疾病劑的量。
在本文中使用的「組成物」一語是用以涵蓋包含特定成分(如有指明，以特定的量)所成的製品，以及將特定的成分直接或間接以特定的量結合而成的任何製品。「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」涵蓋含有本發明化合物，例如結晶形體I或II，及製藥上可容許的載劑(carrier)。「製藥上可容許的載劑」是與配方中的其他成分可以相容，對受藥者無害的稀釋劑、賦形劑或載劑。
II、本發明的化合物
在一具體例中，本發明提供具有下列化學式的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的結晶形體I及結晶形體II：
為明確起見，α-7受體促效劑化合物(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽揭示在美國專利申請公開案第US2005-0119325號。但是，與本發明對照，該公開案沒有揭示或提示本發明的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物，也沒有揭示(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的任何結晶形體。
在一具體例中，本發明提供(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的結晶形體I，其特徵是在X光粉末繞射圖形具有峰值在相對於矽內標準測定時以2 θ表示為17.48及20.58±0.20度之一者或二者。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體I，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少一個的峰值在相對於矽內標準測定時以2 θ表示為4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74及25.46±0.20度中。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體I，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少二個峰值在相對於矽內標準測定時以2 θ表示為4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74及25.46±0.20度。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體I，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少四個峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74及25.46±0.20度。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體I，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少六個峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74及25.46±0.20度。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體I，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少八個峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74及25.46±0.20度。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體I，其特徵是在X光粉末繞射圖形具有峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74及25.46±0.20度。
在另1個具體例中，本發明提供(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的結晶形體II，其特徵是在X光粉末繞射圖形具有峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為21.16及21.38±0.20度之一者或二者。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體II，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少一個峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46及25.00±0.20度。
在再另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體II，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少二個峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46及25.00±0.20度。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體II，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少四個峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46及25.00±0.20度。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體II，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少六個峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46及25.00±0.20度。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體II，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有至少八個峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46及25.00±0.20度。
在另一個具體例中，本發明提供如上述所定義的結晶形體II，其特徵是在X光粉末繞射圖形復具有峰值在相對於矽內標準測定時以2θ表示為4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46及25.00±0.20度。
III、本發明的方法
A、使用方法
在一具體例中，本發明提供結晶形體I，係用於治療及/或預防藉由α-7受體的活化而可治療或預防的疾病。在另一具體例中，本發明提供結晶形體II，係用於治療及/或預防藉由α-7受體的活化而可治療或預防的疾病。
在另一具體例中，本發明提供藉由α-7受體的活化而可治療或預防的疾病的治療或預防方法，包括將結晶形體I投藥給對象。在另一具體例中，本發明提供藉由α-7受體的活化而可治療或預防的疾病之治療或預防的方法，包括將結晶形體II投藥給對象。
在另一具體例中，本發明提供改善對象之認知或治療對象之認知喪失的方法，係包括將結晶形體I投藥給對象。在另一具體例中，本發明提供藉由將結晶形體I投藥給對象，以改善認知或治療認知喪失的方法，其中該對象罹患選自下列的障礙：注意力缺陷障礙、注意力缺陷過動障礙、及帕金森氏症。在另一具體例中，本發明提供藉由將結晶形體I投藥給對象，以改善認知或治療認知喪失的方法，該對象罹患選自下列的障礙：阿滋海默症(Alzheimer’s disease,AD)及精神分裂症。
在另一具體例中，本發明提供治療選自下列的障礙的方法：注意力缺陷障礙、注意力缺陷過動障礙、帕金森氏症、阿滋海默症及精神分裂症，該方法包括將結晶形體I投藥給對象。在另一具體例中，本發明包括治療對象處於有擴大選自下列的障礙之風險的方法：阿滋海默症、帕金森症及精神分裂症，該方法包括將結晶形體I投藥給對象。在再另一具體例中，本發明包括年齡超過60歲的對象的治療方法，包括將結晶形體I投藥給對象。在再一具體例中，本發明包括罹患與年齡相關的記憶喪失的對象的治療方法，包括將結晶形體I投藥給對象。在再一具體例中，本發明包含罹患與年齡相關的記憶喪失的對象的治療方法，包括將結晶形體I投藥給對象，其中該對象的年齡超過60歲。
在另一個具體例中，本發明提供改善對象之認知或治療對象之認知喪失的方法，包括將結晶形體II投藥給對象。在另1個具體例中，本發明提供藉由將結晶形體II投藥給對象以改善認知或治療認知喪失的方法，其中該對象罹患選自下列的障礙：注意力缺陷障礙、注意力缺陷過動障礙、及帕金森氏症。在另一個具體例中，本發明提供藉由將結晶形體II投藥給對象以改善認知或治療認知喪失的方法，而該對象罹患選自下列的障礙：阿滋海默症及精神分裂症。
在另一個具體例中，本發明提供治療選自下列障礙的方法：注意力缺陷障礙、注意力缺陷過動障礙、帕金森氏症、阿滋海默症及精神分裂症，該方法包括將結晶形體II投藥給對象。在另一個具體例中，本發明包含治療對象的方法，該對象處於有擴大選自下列障礙的風險：阿滋海默症、帕金森氏症及精神分裂症，該方法包括將結晶形體II投藥給對象。在再另一個具體例中，本發明包含治療年齡超過60歲的對象的方法，包括將結晶形體II投藥給對象。在再一個具體例中，本發明包含治療罹患與年齡相關的記憶喪失的對象的方法，包括將結晶形體II投藥給對象。在再另一個具體例中，本發明包含治療罹患與年齡相關的記憶喪失的對象的方法，包括將結晶形體II投藥給對象，其中該對象的年齡超過60歲。
B、製造方法
將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物以安定的結晶形體提供為有利的。在廣泛的研究後，有兩種安定的結晶形體被鑑定出來，即結晶形體I及結晶形體II。因為這2種結晶形體都是安定的，在固態條件下1種結晶形體不容易轉變為另1種結晶形體。另一方面，已發現將1種結晶形體溶解於水性溶媒並由該溶液進行結晶時，將難於預測會優先產生那一種結晶形體。並且，在某些條件下，一種形體在水溶液中可能很容易轉變成另一種或二種形體的混合物。結晶化的機制尚不清楚，要將個別的形體以高純度製造是很困難的。經過廣泛的研究後，本發明者們達到選擇性地製造各純的結晶形體的方法。該方法是使用一些不同的溶媒而進行的。
化合物結晶形體通常是經由下面的步驟而得：(1)將化合物在高溫溶解於溶媒，這時產物的溶解度高，(2)降低溶液的溫度引起化合物的結晶化，(3)分離所產生的結晶。
但固態的研究顯示(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物有兩種雙變性的(enantiotropic)結晶形體存在，而本發明者發現通常的結晶化步驟傾向於產生該化合物的兩種結晶形體的混合物。這是因為在高溫，該化合物的一種結晶形體在溶媒系中稍微更安定，但在同一溶媒系中，在低溫另一種結晶形體稍微更安定。這個效果可見於實施例5、6、7及8。再者，已發現由一種形體轉變成另一種形體的臨界溫度會因該化合物溶解於其中的溶媒系而改變。
本發明者等廣泛研究在不同溫度以及在不同溶媒系中的安定結晶形體且辨認(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的形體I與形體II可以根據與特定的有機溶媒無關的溶媒的溫度與水活性的關係而分別製造出來。這個辨認導致分別製造純的結晶形體I與結晶形體II的新穎的方法。
在一個具體例中，本發明提供一種製備醫藥組成物的方法，該方法包括將結晶形體I與賦形劑或醫藥上可容許的載劑組合。在一個具體例中，該方法再包含將結晶形體I與液體組合。在再一個具體例中，該方法包含將包括結晶形體I的組成物填充在膠囊中。
在一個具體例中，本發明提供一種製備醫藥組成物的方法，該方法包括將結晶形體II與賦形劑或醫藥上可容許的載劑組合。在一個具體例中，該方法再包含將結晶形體II與液體組合。在再一個具體例中，該方法包含將包括結晶形體II的組成物填充在膠囊中。
製造結晶形體I的方法包括：(1)在水性有機溶媒於溫度-水活性範圍I內攪拌(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽(以下「(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽」包含任何無水物、水合物及溶媒合物，最好是無水物及水合物)，如有需要則降低其溫度及/或水活性，而形成實質上純的結晶形體I；以及(2)單離所生成的結晶形體I，其中，該溫度-水活性範圍I是由下列的該水性有機溶媒的溫度與水活性的關係所定義：該水性有機溶媒的水活性(x)是在0.16至0.73；以及該水性有機溶媒的溫度(T)是高於(183x-64.2)且低於該水性有機溶媒的沸點。
在一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其在步驟(1)中，(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在水性有機溶媒中的起始狀態是溶液，且將該溶液在該溫度-水活性範圍I中降低其溫度及/或水活性而攪拌。在另一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其在步驟(1)中，(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在水性有機溶媒中的起始狀態是懸浮液，且將該懸液在該溫度-水活性範圍I中攪拌，如有需要則降低其溫度及/或水活性。在再另一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其在步驟(1)中將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的種晶添加至溶液。在再另一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其中所用的種晶是(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物之形體I。
在一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其中水活性是在0.29至0.59。在另一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其中溫度是在-10℃與60℃之間並高於下述之T：T=183x-57.6；其中x是該水性有機溶媒的水活性，T是溫度(℃)。又再在另一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其在步驟(1)的終點溫度是在0℃與35℃之間。
在一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其中水性有機溶媒是水及一種或更多種的可與水混合的有機溶媒的混合物，該有機溶媒是由醇類、酮類、腈類及醚類中所選擇。在另一個具體例中，製造結晶形體I的方法包含一種方法，其中水性有機溶媒是水及一種或更多種的可與水混合的有機溶媒的混合物，該有機溶媒是選自丙醇、丁醇、丁酮及乙腈。
本發明也包含製造結晶形體II的方法，包括：(1)在水性有機溶媒中於溫度-水活性範圍II內攪拌(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽，如有需要則降低其溫度及/或水活性，而形成結晶形體II；及(2)單離所生成的結晶形體II，其中該溫度-水活性範圍II是由下列的該水性有機溶媒的溫度與水活性的關係所定義：該水性有機溶媒的水活性(x)是在0.16至0.73；及該水性有機溶媒的溫度(T)是低於(183x-64.2)且高於該水性有機溶媒的冰點。
在一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其在步驟(1)中，(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在水性有機溶媒中的起始狀態是溶液，且將該溶液在溫度-水活性範圍II中降低其溫度及/或水活性而攪拌。在另一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其在步驟(1)中，(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在水性有機溶媒中的起始狀態是懸浮液，且將該懸浮液在溫度-水活性範圍II中攪拌，視需要再降低其溫度及/或水活性。
在再另一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其在步驟(1)中將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的種晶添加至溶液。在再另一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其中種晶是(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的形體II。在更另一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其中水活性是在0.29至0.59。在再一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其中溫度是在-10℃與60℃之間並低於下述之T：T=183x-70.8；其中x是水性有機溶媒的水活性，T是溫度(℃)。在一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其步驟(1)的終點溫度是在0℃與35℃之間。在一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其中水性有機溶媒是水及1種或更多種的可與水混合的有機溶媒的混合物，該有機溶媒選自醇類、酮類、腈類及醚類。
在另一個具體例中，製造結晶形體II的方法包含一種方法，其中水性有機溶媒是水及1種或更多種的可與水混合的有機溶媒的混合物，該有機溶媒選自丙醇、丁醇、丁酮及乙腈。
本發明也提供另一種製備結晶型體I的方法，包括：(a)將10至30重量%的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在乙腈或乙腈水溶液中加熱到60℃至溶液的沸點之間；(b)視需要添加水至該混合物以完全溶解(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽；(c)將該溶液冷卻至剛可看到結晶為止；(d)如在剛可看到結晶時的水的含量大於3v/v%(% Vdume/Volume)時，添加乙腈至混合物以使水的含量低於3v/v%，(e)冷卻所得的混合物至低於15℃；及(f)單離結晶性(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物。
在一個具體例中，製備結晶形體I的方法包含在上述所定義的步驟(a)至(f)，其中在步驟(a)所添加的水未使混合物的水的含量高於30v/v%。在另一個具體例中，製備結晶形體I的方法包含在上述所定義的步驟(a)至(f)，其中在步驟(a)之(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的存在量為15至25重量%。在另一個具體例中，製備結晶形體I的方法包含在上述所定義的步驟(a)至(f)，其中在步驟(a)之(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的存在量為16至20重量%。在另一個具體例中，製備結晶形體I的方法包含在上述所定義的步驟(a)至(f)，其中在步驟(a)之(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的存在量為17至19重量%。在再另一個具體例中，製備結晶形體I的方法包含在上述所定義的步驟(a)至(f)，復包含在剛可見到結晶後，將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的形體I添加至混合物。
在再另一個具體例中，製備結晶形體I的方法包含在上述所定義的步驟(a)至(f)，其中在步驟(c)包括將溶液冷卻至低於55℃。在再另一個具體例中，製備結晶形體I的方法包含在上述所定義的步驟(a)至(f)，其中在步驟(c)包括將溶液冷卻至低於50℃。
在本發明中也包含一種製備結晶形體II的方法，該方法包括：(a)將5至15重量%的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在2-丁醇或2-丁醇水溶液中加熱到60℃與該溶液的沸點之間；(b)如水的含量小於5v/v%時，深加水至混合物以使水的含量不低於5v/v%；(c)將該溶液冷卻至低於10℃；(d)保持所得的混合物低於10℃；及(e)單離結晶性(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物。
在本發明中也包含一種製備結晶形體II的方法，該方法包括：(a)將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽添加至(i)乙腈或(ii)乙腈水溶液而生成10至20重量%的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽之組成物；(b)視需要添加水至該組成物以使水的含量在6至10重量%；(c)視需要冷卻該溶液至低於10℃；(d)讓結晶生成；及(e)單離結晶性(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物。
結晶形體(I)及結晶形體(II)在許多觀點上而言是非常安定。二種形體在儲存條件下為安定的。在儲存條件：在40℃、11%RH，在40℃、75%RH，在60℃、11%RH及在60℃、75%RH經2週後，從二形體都沒有檢出任何分解產物；以及在光儲存條件：在25℃光照(D65燈)1.2萬勒克斯(lux)小時後，從二形體都沒有檢出任何分解產物。二種形體在物理性應力下也為安定的。在平面杵(planar pestle)(1000kgf/cm2)的壓縮試驗後，二種形體的XRD圖都沒有變化。
純的結晶形體I及II可以由下述的特定方法製造。
純的結晶形體I可以由下述的方法製造，該方法包括：(1)將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在溫度-水活性範圍I(如第4圖所示)的水性有機溶媒中攪拌，如有需要則降低其溫度及/或水活性，而生成實質上純的結晶形體I，並(2)單離所生成的結晶形體I。
純的結晶形體II可以由下述的方法製造，該方法包括：(1)將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在溫度-水活性範圍II(如第4圖所示)的水性有機溶媒中攪拌，如有需要則降低其溫度及/或水活性，而生成實質上純的結晶形體II，並(2)單離所生成的結晶形體II。
水活性是用以表示在一系中水的能量狀態的熱物理係數，係定義為在試樣上的水蒸汽壓係以在同溫度的純水的蒸汽壓的值。水活性可使用電容器型濕度計(capacitance hygrometer)或露點濕度計(dew point hygrometer)測定。水活性也可使用COSMO-RS方法(Fluid Phase Equilibria,172(2000)43-72)預估。
使用例如在WO03/55878所述的方法製造(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽。將7-氯-苯並[b]噻吩-2-羧酸與羰二咪唑反應而得7-氯-2-咪唑基-羰苯並[b]噻吩，繼而與(R)-3-胺啶二鹽酸鹽反應而得(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽。
使用於上述的製造方法的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽可能是例如結晶(例如結晶形體I，II及其混合物)，非晶態形體產物，油或溶液，而最好是溶液。結晶化可在鹽酸鹽化後在同一容器內進行。水性有機溶媒是水與1種或更多種的有機溶媒的混合物。理想的有機溶媒是水可混合的有機溶媒，更理想的是例如醇類(例如：C1-6烷醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇，及C2-6烷二醇例如乙二醇、丙二醇)，酮類(例如：C3-6烷酮例如丙酮、丁酮)，腈類(例如：乙腈、丙腈)及醚類(例如：二甲氧基乙烷、四氫呋喃)。理想的溶媒是醇類、腈類及酮類，更理想的是丙醇類、丁醇類，丁酮及乙腈。
在本發明中溶液是在結晶形成之前預先過飽和的。第4圖所示的結晶形體I與II的溫度-水活性範圍的邊界作為將結晶形體I與II的領域分開的線。
在製造方法中，可監測結晶形體。只要能夠辨認結晶形體的方法可以使用任何分析方法監測，而XRD是最理想的方法之一。為了要製造純的形體，將混合物攪拌至不希望的形體完全轉形為所希望的形體為止。
在製造形體I的方法中，可能暫時會有與形體I與形體II都不相同的形體X出現，但如將該混合物繼續攪拌，形體X會轉形成形體I而消失。
IV、本發明的醫藥組成物
在本發明也提供包含結晶形體I的醫藥組成物。在本發明也提供包含結晶形體II的醫藥組成物。
結晶形體I及II可用於製造藥品以治療有其需要的哺乳動物的病症或病狀，其中該哺乳動物由於治療上有效量的結晶形體I或II的投藥而可得到症狀的舒解。結晶形體I及II可以與其他藥品合併投藥而對於特定的疾病有加成性或協同性的治療利益。疾病包括但不限定於下文所述者。藥品包含但不限定於，對於有許可特定適應症的藥物，例如，對阿滋海默症的乙醯膽鹼酯酶抑製劑。
因為形體I非常安定且在其使用於製造藥物製品之前可以儲存相當長的期間，形體I在製造藥物製品上有用，甚至在該製藥過程，即在其活性成分的調配中，引起形體I的一部分或全部轉形成另一種形體。
結晶形體I及II可調配成為溶液或懸浮液，成為錠劑，膠囊劑(各包括定時釋放性及持久釋放性調配物)，藥丸，油劑，粉末劑，粒劑，酏劑(elixirs)，酊劑(tinctures)，懸浮劑，漿劑，乳劑，微乳劑，或具有賦形劑(excipients)。同樣，它們可以經由習用的路徑投藥，例如靜脈內(包括推注(bolus)及輸注(infusion))，腹腔內(intraperitoneal)，眼內(intraocularly)，皮下，肌肉內形式，腸內(enterally)，理想的是經口(例如以錠劑或膠囊劑)，或鼻內，頰，舌下含服，透皮(transdermal)，栓劑(suppository form)，使用在醫藥技術上的通常技術的人熟悉的配方。除此之外，結晶形體I及II可以用脂質體(liposomes)之類的形式投藥。崩壞劑(disintegrators)包含而不限定的，例如單層小微脂粒(small unilamellar vesicles)，單層大微脂粒(large unilamellar vesicles)及多層脂球(multilamellar vesicles)等的輸送系統。脂質體可由一些磷脂類，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂膽鹼(phosphatidylcholine)形成。
以錠劑或囊劑的形狀經口投藥時，結晶形體I及II可以與經口的，無毒性的醫藥上可接受的惰性載劑組合，該載劑可舉例如乙醇、甘油、水等。再者，如有希望或有需要，在該混合物中可合併合適的黏合劑、潤滑劑、崩壞劑及著色劑。合適的黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味劑，天然及合成膠例如刺槐(acacia)，黃蓍膠(tragacanth)或海藻酸鈉(sodium alginate)，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。在這些劑量形式中所用的合適的潤滑劑包含，例如，油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。合適的崩壞劑是，例如，澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(crosscarmellose sodium)等。著色劑的例子有倍半氧化鐵、黃色倍半氧化鐵、莧菜紅(amaranth)、赤蘚紅(erythrosine)、酒石黃(tartrazine)日落黃(Sunset Yellow FCF)等。
結晶形體I及II的給藥方案是依照一些因素而選擇，包含患者的類型、物種、年齡、重量、性別及治療條件；要治療的病狀的嚴重程度；投藥路徑；患者的腎臟及肝臟功能。具有通常技術的醫生或獸醫能夠輕易地決定並開出防治、對抗或阻止病狀的進展所需要的有效藥物量。
在一個具體例中對於動物能夠得到滿意的結果是指明每天劑量為約0.1至600mg或0.01至5mg/kg動物體重。
結晶形體I及II的靜脈、皮下或肌肉內的注射劑量，要得到所示的效果，是在0.001至I.0mg/kg之範圍。此外，結晶形體I及II可以經由合適的鼻內媒劑做局部施用鼻內用型，或經由透過皮膚路徑，使用在這技術中具有通常技術的人熟悉的皮膚貼付劑。以透皮性傳遞系統的形式投藥時，劑量投藥在用藥方案中可以是連續性而不是斷續性的。透皮性傳遞也可使用在精通該技術者熟悉的方法。
可以使用結晶形體I及II治療的疾病包含，但不限定於，阿滋海默症的條件認知及注意力缺乏症狀，關聯於例如阿滋海默症的神經退化的疾病，早老性癡呆(輕度認知減弱)，老人癡呆，精神分裂症，精神病性注意力缺陷障礙，注意力缺陷過動障礙，情緒和情感障礙，肌萎縮性側索硬化症(amytrophic lateral sclerosis)，邊緣性人格障礙(borderline personality disorder)，創傷性腦損傷(traumatic brain injury)，腦瘤關聯行為及認知問題，AIDS癡呆綜合症，唐氏症(Down’s syndrome)關聯癡呆，路易體癡呆(Lewy Bodies)，亨丁頓舞蹈症(Huntington’s Disease)，憂鬱症，廣泛性焦慮症，年齡關聯性黃斑變性，帕金森症，遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)，皮克式症(Pick’s disease)，創傷後應激障礙(post traumatic stress disorder)，食物攝入量障礙(dysregulation of food intake)包含貪食(bulmia)、及神經性厭食症(anorexia nervosa)，關聯於停止吸菸及停止依賴性藥物的戒斷症狀(withdrawal symptoms)，妥瑞氏症(Gilles de la Tourette’s syndrome)，青光眼，青光眼關聯的神經退化性疾病或疼痛關聯的症狀，或是為了改善知覺、注意力、學習及/或記憶的治療及/預防。
實施例
本發明以下列實施例說明，但並非用於加上任何限定。
實施例1
結晶形體I的製造
(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽是依照在US 2005-0119325所述的步驟製造。要製造結晶形體I，則將上述化合物的1.0kg溶解於乙腈(51)且加熱至72至78℃。達到此溫度後，添加水(0.51)。將該混合物冷卻至50至60℃，在剛看到結晶時將形體I種晶接種。將該混合物保持至少2小時後，在保持內部溫度在50至60℃添加乙腈(201)。將該混合物冷卻至5至10℃。將結晶以真空過濾並以乙腈(21)洗淨而單離。將所得物在40℃的真空烤箱中在濕度控制下乾燥得0.8kg的純形體I。
實施例2
結晶形體I的製造
在室溫將乙腈(90ml)與水(10ml)混合。將該溶液的1.0ml添加至100.7mg的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的結晶形體I。將該懸浮液在80℃攪拌至固體成分溶解，然後將溫度降到40℃並維持80分鐘。在冷卻中，在約52℃時看到有結晶的自發形成。在該懸浮液中緩緩滴入2.40ml的乙腈，然後將溫度降至10℃並維持60分鐘。將該懸浮液在同一溫度攪拌15小時，過濾固體並以0.20ml的乙腈洗淨。真空乾燥後，回收81.1mg的結晶形體I。
實施例3
結晶形體II的製造
在室溫將乙腈(90ml)與水(10ml)混合。將該溶液的1.0ml添加至100.9mg的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的結晶形體I。將該懸浮液在80℃攪拌至固體成分溶解，然後將溫度降到10℃並維持140分鐘。在冷卻中，在約51℃時看到有結晶的自發形成。將該懸浮液在同一溫度攪拌15小時，過濾固體並以0.20ml的乙腈洗淨。真空乾燥後，回收48.7mg的結晶形體II。
實施例4
結晶形體II的製造
在環境溫度將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物(462g)在2308.5ml的乙腈及230.85g的水中磨碎4.75小時。將生成物過濾與乾燥而單離，得314g的純的結晶形體II。
實施例5
在乙腈水溶液中的相圖
(1)形體I及II的溶解度測定
在5℃至45℃間的不同溫度測定形體I及II在乙腈水溶液中的溶解度。該乙腈水溶液中的水的濃度分別在0至10v/v%。
溶解度是依照下述的步驟測定。將形體I或II結晶及乙腈水溶液加至玻璃容器。將該混合物在以鋁塊控制的一定溫度以鐵弗龍覆蓋的磁性攪拌棒攪拌。定期採樣液相，將化合物的濃度以高性能液相層析儀(HPLC)分析。同時也採取固相並以XRPD鑑定結晶形體。在分析濃度的時間變化中，鑑定平台區為達到平衡條件，將該等濃度的平均值做為該條件下的「溶解度」。將所測溶解度彙整於第1表。
(2)溶解度方程式是以JMP6(SAS Institute)模式化。以反應曲面法(response surface method)，所測溶解度值應用於方程式(1)而得做為溫度與水濃度的函數的溶解度模式。W’與T’是分別由方程式(2)及(3)所定義。此處，C* x、W與T分別是某種結晶形體的溶解度、乙腈水溶液中的水濃度(v/v%)及溫度(℃)。常數值a、b、c、d及f是將在2至10v/v%水濃度範圍及5至45℃測定的溶解度值應用最小二乘擬合法(least square fitting)決定。由缺失或精確的觀點，在建立數學方程式時，排除測定在2%(45℃，形體I及II)，3.5%(37.5℃，形體II)及10%(10.0℃，形體I)的溶解度值。
C * x =Exp(a+bW’+cT’+dW’T’+eW’ 2 +fT’ 2 )　(1)
W’=(W-6)/4　(2)
T’=(T-25)/20　(3)
擬合的結果表示常數的決定是成功的，這些模式可描述溶解度在測定範圍內僅有微小偏差。所得形體I及II的溶解度公式分別示於方程式(4)及(5)。
C * I =Exp(2.8448+1.2517W’+0.4185T’-0.1086W’T’- 0.2249W ’ 2 +0.0681T ’ 2 )　(4)
C * II =Exp(2.8389+1.1503W’+0.5101T’-0.0638W’T’- 0.1888W’ 2 +0.0488T’ 2 )　(5)
(3)相圖的繪製
多形體結晶相間的熱動學關係與溶解度一致。根據溶解度測定結果，可知形體I及II結晶的關係為雙變形。安定的結晶形體的邊界必須存在於所進行溶解度測定範圍內。在邊界條件下，形體I及II的溶解度必需相等。因此，邊界條件可由方程式(4)及(5)導出，並可簡化為方程式(6)。
0.0059+0.1014W’-0.0916T’-0.0448W’T’-0.0361W’ 2 + 0.0193T’ 2 =0　(6)
由解析邊界方程式(6)，可決定邊限條件。所解的值示於第2表。由結果之描繪，可得相圖如第1圖。為了方便起見，將由方程式(6)的邊界線以水的含量的四次方程式擬合。此逼近公式及其解析值示於方程式(7)及第2表。
T=0.0056W 4 -0.1305W 3 +0.2831W 2 +11.3942W-31.3235　(7)
實施例6
互變測驗
為了要確認實施例5(第1圖)所得相圖的可靠性，進行了互變測驗。
添加溶媒至玻璃容器，以鋁塊控制溫度。相等量的形體1與II結晶加入於該容器。該溶液以鐵弗龍覆蓋的磁性攪拌棒攪拌13至40小時。取樣固體成分，以XRPD分析而決定其結晶形體。
將結果彙整於第3表。這些結果與實施例5的相圖一致。
實施例7
在乙腈水溶液中的結晶表現特性
(1)形體X
在溶解性研究中發現另1種固體形體X。將形體X的典型XRPD圖示於第2圖。
(2)在98v/v%乙腈水溶液中的結晶表現特性
將形體I結晶添加至玻璃容器中的98v/v%乙腈水溶液。其次，添加足夠量的98v/v%乙腈水溶液使其成為對形體I結晶為40v/w倍混合物。將該混合物以鋁塊加熱至80℃，以鐵弗龍覆蓋的磁性攪拌棒攪拌。在結晶溶解後，將該混合物以30℃/小時的速度冷卻至一定溫度。在保持一定時間後，依照實驗之目的將形體I結晶做為種晶而加入。定期由沉澱取樣而以XRPD法分析。
在98v/v%乙腈水溶液中的起初沉澱物確認是形體X。在16小時之間，沒有看到由形體X自然轉形為形體I。由接種種晶實驗的結果，估計形體I比形體X較安定，與溫度無關。結晶形體X的回收率為84.7%。
(3)　在98v/v%乙腈水溶液中的轉形特性
在玻璃容器中加入形體I結晶及40v/w倍的98v/v%乙腈水溶液。將該混合物以鐵弗龍覆蓋的磁性攪拌棒攪拌並以鋁塊加熱至80℃。在溶解後，將該溶液以30℃/小時的速度冷卻至5℃。在5℃對形體X的漿狀物添加10w/w%的形體I的結晶做為種晶，然後控制到一定的溫度。定期取樣固體材料而以XRPD法分析。
在環境溫度以上的溫度看到由形體X轉形為形體I。這個轉形的趨勢也在5℃看到。在98v/v%乙腈水溶液系中，估計形體I比形體X較為安定，與溫度無關，雖然在低溫轉形動力速度非常慢。
(4)　在97v/v%乙腈水溶液中的轉形特性
在玻璃容器中加入形體I結晶及97v/v%乙腈水溶液。將該混合物在以鋁塊控制在固定溫度以鐵弗龍覆蓋的磁性攪拌棒攪拌。定期取樣固體成分而以XRPD法分析測定結晶形體。
在所有試驗中都看到由形體X自發轉形為形體I。由此估計在97v/v%乙腈水溶液中形體I比形體X較安定，與溫度無關。
實施例8
在各種溶媒中的互變(inter-convertion)試驗
在第7表中所示的各有機溶媒/水0.5ml中，分別在5、25、40及60℃攪拌結晶形體I與II(25mg/25mg)的混合物3日，將沉澱過濾，並將結晶形體以XRPD確認。結果示於第7表。
實施例9
不同溫度之水分濃度與水活性值的關係
將在不同有機溶媒(即：1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、2-丁酮，及乙腈)、不同溫度(即：0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55及60℃)、不同水分濃度(即：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及20v/v%)的水活性值，分別以COSMOTHERME 2.1版根據Cosmo-RS的方法計算。
在不同溫度(即：0、5、10、15、20、25、30及35℃)計算在形體I與形體II間的邊界線(方程式(6))的水分濃度值(v/v%)，並使用在不同溫度的水活性值對水分濃度之繪圖(第3圖)的三次回歸曲線方程式轉換為水活性值。第8表示在相圖中的邊界線上的水的含量(v/v%)與水活性值之關係。水活性值與相對應的溫度以好的相關(相關係數：0.997)擬合(fitting)於方程式(7)。
T=183X-64.2　(7)
將互變試驗的結果繪圖而將邊界線以方程式(7)在形體I與形體II的相圖中繪製如第4圖所示。該邊界線在所有試驗過的溶媒系中大約將形體I與形體II分開。
實施例10
結晶形體I的結晶化
(1)1-丙醇
在70℃將結晶形體I(100.1mg)溶解於1ml的1-丙醇/水(9:1(v/v))。將該混合物緩緩在20分鐘內冷卻至60℃，且添加1ml的1-丙醇。將混合物緩緩在110分鐘內攪拌下再冷卻至5℃。然後添加3ml的1-丙醇，將混合物在5℃攪拌過夜。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體I(11.1mg)。
(2)2-丙醇
在90℃將結晶形體I(100.1mg)溶解於1ml的2-丙醇/水(9:1(v/v))。將該混合物緩緩在130分鐘冷卻至25℃，且添加1ml的2-丙醇。將混合物緩緩再冷卻至5℃。然後添加3ml的2-丙醇，將混合物在5℃攪拌4日。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體I(48.9mg)。
(3)1-丁醇
在60℃將結晶形體I的結晶(100.0mg)溶解於1ml的1-丁醇/水(9:1(v/v))，然後添加1ml的1-丁醇。將該混合物緩緩在70分鐘冷卻至25℃，且添加3ml的1-丁醇。將混合物再緩緩冷卻至5℃，然後在5℃攪拌過夜。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體I(29.0mg)。
(4)2-丁醇
在90℃將結晶形體I的結晶(100.0mg)溶解於1ml的2-丁醇/水(9:1(v/v))。將該混合物緩緩在60分鐘冷卻至60℃，且添加1ml的2-丁醇。將混合物再在70分鐘緩緩冷卻到25℃，然後添加3ml的2-丁醇。將混合物再冷卻至5℃，在5℃攪拌過夜。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體I(52.1mg)。
(5)丙酮
將結晶形體I(100.2mg)在回流下溶解於1.3ml的丙酮/水(9:1(v/v))。將該混合物緩緩在70分鐘冷卻至25℃，且添加1.3ml的丙酮。將混合物緩緩再冷卻至5℃，然後添加3.9ml的丙酮。將混合物在5℃攪拌4日。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體I(74.5mg)。
(6)2-丁酮
在60℃將結晶形體I(100.3mg)溶解於1.3ml的2-丁酮/水(9:1(v/v))，添加4ml的2-丁酮。將該混合物緩緩在70分鐘冷卻至25℃，將混合物在室溫攪拌4日。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體I(70.0mg)。
實施例11
結晶形體II的結晶化
(1) 1-丙醇
在60℃將結晶形體I(100.0mg)溶解於1m1的1-丙醇/水(9:1(v/v))。將該混合物緩緩在110分鐘冷卻至5℃，且在5℃攪拌4日。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體II(11.0mg)。
(2) 2-丙醇
在90℃將結晶形體I(100.3mg)溶解於Iml的2-丙醇/水(9:1(v/v))。將該混合物緩緩在170分鐘冷卻至5℃，且在5℃攪拌5日。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體II(40.2mg)。
(3) 1-丁醇
在70℃將結晶形體I(100.1mg)溶解於1ml的1-丁醇/水(9:1(v/v))。將該混合物緩緩在130分鐘冷卻至5℃，並添加1ml的1-丁醇。將混合物在5℃攪拌4日。將結晶在真空中過濾而分離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體II(31.6mg)。
(4) 2-丁醇
在90℃將結晶形體I(100.2mg)溶解於的1ml的2-丁醇/水(9：1(v/v))。將該混合物緩緩在170分鐘冷卻至5℃，並加入1ml的2-丁醇。將混合物在5℃攪拌4日。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體II(54.7mg)。
(5)丙酮
將結晶形體I(100.3mg)在回流下溶解於1.2ml的丙酮/水(9：1(v/v))。將該混合物緩緩在110分鐘冷卻至5℃，並添加1ml的丙酮。將混合物在5℃攪拌4日。將結晶在真空中過濾而單離，在大氣中室溫乾燥而得結晶形體II(36.4mg)。
(6)2-丁酮
在60℃將結晶形體I(100.2mg)溶解於1ml的2-丁酮/水(9：1(v/v))。將該混合物緩緩在110分鐘冷卻至5℃。其次，添加4ml的2-丁酮。將混合物在5℃攪拌4日。將結晶在真空中過濾而單離，將結晶在大氣中室溫乾燥而得結晶形體II(76.7mg)。
實施例12
結晶形體I與II的物理數據
(1)粉末X光繞射(XRD)
在室溫及濕度下使用Rigaku RINT-TTRIII X光繞射儀以Cu K α射線，獲得繞射圖。繞射角度，2 θ，是由3至40°，以2°/min，進幅大小0.02°掃描。將此分析結果示於第5圖及第6圖，與以矽做為內部標準所測的結果相同。
(2)溶解度
將過量的形體I及II懸浮於水，分別在25℃或37℃振盪20分鐘以達成平衡。將化合物的溶解量以Waters Alliance HPLC System 2695，檢出波長UV210nm測定。將試驗結果示於第9表。
(3)吸濕性
將形體I及II的吸濕性在25℃以表面測定系統，DVS-1，在10%RH至90%RH之間測定。形體I沒有吸濕性。另一方面，形體II則有吸濕性，在10%RH至90%RH間吸附或脫附約1分子的通道水分(channel water)而在水分值上有約4%的增減。
以提及方式納入
本文中所引用的所有專利，已發表的專利申請及其他參考文獻，將以其全部內容納入於本文中。
均等
熟練於本技術的人，只要以例行試驗，就可以發現，或能夠確定，有很多與在本文中所描述的特定步驟的數種均等者。這種均等者都可視為本發明的範圍，並包含在下述的申請範圍內。再者，在本文中提到的數值性的或文字性的範圍是意在包含這些範圍的上限值及下限值。此外，任何列表或組合，其意在，至少有一個具體例，代表簡稱或方便列表獨立的具體例的方式；例如，列表中的成員都應視為個別的具體例。
第1圖是結晶形體I與結晶形體II的相圖。
第2圖是結晶形體X的X光粉末繞射譜圖(XRPD)。
第3圖是在不同溫度之乙腈/水系中的水活性與水容積率之關係圖。
第4圖是結晶形體I與結晶形體II以溫度對水活性值作圖。
第5圖是描繪結晶形體I的X光粉末繞射譜圖(XRPD)。
第6圖是描繪結晶形體II的X光粉末繞射譜圖(XRPD)。
該代表圖無元件符號及其代表之意義。

Claims (46)

  1. 一種(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體I，其特徵是X光粉末繞射圖形具有以下以2 θ表示之峰值：(i)在相對於矽內標準測定時之17.48及20.58±0.20度之一者或二者；以及(ii)在相對於矽內標準測定時之選自由4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74及25.46±0.20度所組成群組之至少八個峰值。
  2. 一種(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體II，其特徵是X光粉末繞射圖形具有以下以2 θ表示之峰值：(i)在相對於矽內標準測定之21.16及21.38±0.20度之一者或二者；以及(ii)相對於矽內標準測定時之選自由4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46及25.00±0.20度所組成群組之至少八個峰值。
  3. 一種醫藥組成物，係包括申請專利範圍第1項所述的結晶形體。
  4. 一種醫藥組成物，係包括申請專利範圍第2項所述的結晶形體。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的結晶形體，係用於治療及/或預防藉由α-7菸鹼性受體促效劑的活化 而可治療或預防的疾病者。
  6. 一種申請專利範圍第1項或第2項所述的結晶形體於製造用於治療或預防藉由對象之α-7菸鹼性受體促效劑的活化而可治療或預防的疾病的藥劑之用途。
  7. 一種申請專利範圍第1項或第2項所述的結晶形體於製造用於改善對象之認知或治療對象之認知喪失的藥劑之用途。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該對象罹患選自下列之障礙：注意力缺陷障礙、注意力缺陷過動障礙及帕金森症。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該對象罹患選自阿滋海默症及精神分裂症的障礙。
  10. 一種申請專利範圍第1項或第2項所述的結晶形體於製造用於治療對象之選自注意力缺陷障礙、注意力缺陷過動障礙、帕金森症、阿滋海默症及精神分裂症的障礙的藥劑之用途。
  11. 一種申請專利範圍第1項或第2項所述的結晶形體於製造用於治療處於障礙擴大之風險的對象的藥劑之用途，該障礙係選自：阿滋海默症、帕金森症及精神分裂症。
  12. 一種申請專利範圍第1項或第2項所述的結晶形體於製造用於治療罹患與年齡相關的記憶喪失的對象的藥劑之用途。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中，該對象的 年齡超過60歲。
  14. 一種製備醫藥組成物的方法，該方法係包括將申請專利範圍第1項或第2項中所述的結晶形體與賦形劑或製藥上可容許的載劑組合。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，該方法係包括將申請專利範圍第1項或第2項所述的結晶形體與液體組合。
  16. 一種製備醫藥組成物的方法，該方法係包括將包含申請專利範圍第1項或第2項所述的結晶形體的組成物充填於膠囊中。
  17. 一種製造申請專利範圍第1項所述的結晶形體I的方法，包括：(1)於溫度-水活性範圍I內，在水性有機溶媒中攪拌(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽，如有需要則降低其溫度及/或水活性，而形成實質上純的結晶形體I；以及(2)單離所生成的結晶形體I，其中，該溫度-水活性範圍I是由下列的該水性有機溶媒的該溫度與該水活性的關係所定義，該水性有機溶媒的該水活性(x)是在0.16至0.73；以及該水性有機溶媒的該溫度(T)是高於(183x-64.2)且低於該水性有機溶媒的沸點。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中，在步驟(1) 中，(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在水性有機溶媒中的起始狀態是溶液，且將該溶液在該溫度-水活性範圍I中降低其溫度及/或水活性而攪拌。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中，在步驟(1)中，(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在水性有機溶媒中的起始狀態是懸浮液，且將該懸浮液在該溫度-水活性範圍I中攪拌，如有需要則降低其溫度及/或水活性。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中，在步驟(1)中，係將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的種晶添加至該溶液。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中，該種晶是(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的形體I。
  22. 如申請專利範圍第17項至第21項中任一項所述的方法，其中，該水活性是0.29至0.59。
  23. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中，該溫度是在-10℃與60℃之間並高於下述之T：T=183x-57.6；其中，x是該水性有機溶媒的該水活性，且T是溫度(℃)。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中，步驟(1)的終點溫度是在0℃與35℃之間。
  25. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中，該水性有機溶媒是水及1種或更多種可與水混合的有機溶媒的混合物，且該有機溶媒是選自醇類、酮類、腈類及醚類。
  26. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中，該水性有機溶媒是水及1種或更多種可與水混合的有機溶媒的混合物，且該有機溶媒是選自丙醇、丁醇、丁酮及乙腈。
  27. 一種製造申請專利範圍第2項所述的結晶形體II的方法，包括：(1)於溫度-水活性範圍II內，在水性有機溶媒中攪拌(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽，如有需要則降低其溫度及/或水活性，而形成結晶形體II；以及(2)單離所生成的結晶形體II，其中，該溫度-水活性範圍II是由下列的該水性有機溶媒的溫度與水活性的關係所定義，該水性有機溶媒的水活性(x)是在0.16至0.73；以及該水性有機溶媒的溫度(T)是低於(183x-64.2)而高於該水性有機溶媒的冰點。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，在步驟(1)中，(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在水性有機溶媒中的起始狀態是溶液，且將該溶液在該溫度-水活性範圍II中降低其溫度及/或水活性而攪拌。
  29. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，在步驟(1)中，(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽在水性有機溶媒中的起始狀態是懸浮液，且將該懸浮液在該溫度-水活性範圍II中攪拌，如有需要則降低其溫度及/或水活性。
  30. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中，在步驟(1)係將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的種晶添加至該溶液。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的方法，其中，該種晶是(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的形體II。
  32. 如申請專利範圍第27項至第31項中任一項所述的方法，其中，該水活性是在0.29至0.59。
  33. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，該溫度是在-10℃與60℃之間並低於下述之T：T=183x-70.8；其中，x是該水性有機溶媒的水活性，且T是溫度(℃)。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的方法，其中，步驟(1)中的終點溫度是在0℃與35℃之間。
  35. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，該水性有機溶媒是水及1種或更多種可與水混合的有機溶媒的混合物，且該有機溶媒是選自醇類、酮類、腈類及醚類。
  36. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，該水性有機溶媒是水及1種或更多種可與水混合的有機溶媒的 混合物，且該有機溶媒是選自丙醇、丁醇、丁酮及乙腈。
  37. 一種製備申請專利範圍第1項所述的結晶形體I的方法，包括：(a)將10至30重量%的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽於乙腈或乙腈水溶液中加熱至60℃及該溶液的沸點之間；(b)視需要添加水至該混合物以完全溶解(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽；(c)將該溶液冷卻至剛可看到結晶為止；(d)如在剛可看到結晶時的水的含量大於3v/v%時，添加乙腈至該混合物以使水的含量低於3v/v%，(e)冷卻所得的混合物至低於15℃；及(f)將結晶性(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物單離。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，在步驟(a)中所添加的水未使該混合物的水的含量高於30v/v%。
  39. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，在步驟(a)中之(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的存在量為15至25重量%。
  40. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，在步驟(a)中之(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽的存在量為16至20重量%。
  41. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，在步驟(a)中之(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺 鹽酸鹽的存在量為17至19重量%。
  42. 如申請專利範圍第37項所述的方法，復包括在剛可見到結晶後，將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物的形體I添加至該混合物。
  43. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，步驟(c)包括將該溶液冷卻至低於55℃。
  44. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，步驟(c)包括將該溶液冷卻至低於50℃。
  45. 一種製備申請專利範圍第2項所述的結晶形體II的方法，該方法包括：(a)將5至15重量%的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽於2-丁醇或2-丁醇水溶液中加熱至60℃與該溶液的沸點之間；(b)如水的含量低於5v/v%時，添加水至該混合物以使水的含量不低於5v/v%；(c)將該溶液冷卻至低於10℃；(d)保持所得的混合物低於10℃；及(e)單離結晶性(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物。
  46. 一種製備申請專利範圍第2項所述的結晶形體II的方法，該方法包括：(a)將(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽添加至(i)乙腈或(ii)乙腈水溶液而生成10至20重量%的(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2- 羧醯胺鹽酸鹽之組成物；(b)視需要添加水至該組成物，以使水的含量為6至10%；(c)視需要冷卻該溶液至低於10℃；(d)讓結晶生成；及(e)單離結晶性(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺鹽酸鹽單水合物。
TW100117165A 2010-05-17 2011-05-17 （Ｒ）－７－氯－Ｎ－（啶－３－基）苯並［b］噻吩－２－羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體 TWI519532B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34536310P 2010-05-17 2010-05-17
US35209210P 2010-06-07 2010-06-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201200512A TW201200512A (en) 2012-01-01
TWI519532B true TWI519532B (zh) 2016-02-01

Family

ID=44121296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100117165A TWI519532B (zh) 2010-05-17 2011-05-17 （Ｒ）－７－氯－Ｎ－（啶－３－基）苯並［b］噻吩－２－羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體

Country Status (38)

Country Link
US (6) US8710227B2 (zh)
EP (4) EP3604302A1 (zh)
JP (1) JP5749797B2 (zh)
KR (5) KR101698250B1 (zh)
CN (2) CN105837566B (zh)
AR (1) AR081402A1 (zh)
AU (3) AU2011256287B2 (zh)
BR (1) BR112012029237A2 (zh)
CA (3) CA2989633A1 (zh)
CL (1) CL2012003212A1 (zh)
CO (1) CO6660435A2 (zh)
CR (2) CR20170556A (zh)
CY (1) CY1120435T1 (zh)
DK (2) DK3029039T3 (zh)
EC (1) ECSP12012339A (zh)
ES (3) ES2746850T3 (zh)
HK (3) HK1183034A1 (zh)
HR (2) HRP20160391T1 (zh)
HU (2) HUE027545T2 (zh)
IL (3) IL223071A (zh)
LT (1) LT3029039T (zh)
MX (3) MX357676B (zh)
MY (1) MY165234A (zh)
NO (1) NO3029039T3 (zh)
NZ (1) NZ603625A (zh)
PE (2) PE20170923A1 (zh)
PL (2) PL2571874T3 (zh)
PT (1) PT3029039T (zh)
RS (2) RS56812B1 (zh)
RU (1) RU2577334C2 (zh)
SA (1) SA111320455B1 (zh)
SG (1) SG185594A1 (zh)
SI (2) SI3029039T1 (zh)
SM (1) SMT201600127B (zh)
TW (1) TWI519532B (zh)
UY (1) UY33389A (zh)
WO (1) WO2011146511A1 (zh)
ZA (1) ZA201208612B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
AU2011256287B2 (en) 2010-05-17 2016-11-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. A crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
US8968489B2 (en) * 2010-08-31 2015-03-03 Metglas, Inc. Ferromagnetic amorphous alloy ribbon with reduced surface defects and application thereof
WO2012074799A1 (en) * 2010-11-18 2012-06-07 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of inflammation with certain alpha-7 nicotinic acid receptor agonists in combination with acetylcholinesterase inhibitors
RU2017136693A (ru) * 2012-05-08 2019-02-08 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
US10471040B2 (en) 2014-10-03 2019-11-12 Lachesis Biosciences Limited Intranasal compositions for treatment of neurological and neurodegenerative diseases and disorders
CN105601629A (zh) * 2015-02-02 2016-05-25 苏州晶云药物科技有限公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的盐酸盐的新晶型
WO2017060287A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Sandoz Ag Process for the preparation of encenicline from 7-chloro-benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid chloride and (r)-quinuclidin-3-amine in the presence of imidazole
WO2017060290A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Sandoz Ag Crystalline encenicline hydrochloride
EP3153513A1 (en) 2015-10-06 2017-04-12 Sandoz Ag Crystalline encenicline hydrochloride
HUP1600436A2 (en) * 2016-07-14 2018-01-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Salts for the preparation of a pharmaceutical composition

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5122528A (en) 1983-12-22 1992-06-16 Erbamont, Inc. Analgesic use of benzobicyclic carboxamides
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3688296T2 (de) 1985-03-14 1993-11-04 Beecham Group Plc Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
HU202108B (en) 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3740984A1 (de) 1987-12-03 1989-06-15 Sandoz Ag N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0322016A1 (en) 1987-12-10 1989-06-28 Duphar International Research B.V 1,7-Annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
US5198437A (en) 1987-12-10 1993-03-30 Duphar International Research B.V. 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides
US4863919A (en) 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
DE3810552A1 (de) 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben
EP0353371A1 (en) 1988-08-04 1990-02-07 Synthelabo Memory enhancing-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
IE62662B1 (en) 1989-01-06 1995-02-22 Elan Corp Plc Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5189041A (en) 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
US5114947A (en) 1990-12-27 1992-05-19 Erbamont Inc. Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides
DE4115215A1 (de) 1991-05-10 1992-11-12 Merck Patent Gmbh Indolderivate
GB9201749D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Medicaments
SE9201478D0 (sv) 1992-05-11 1992-05-11 Kabi Pharmacia Ab Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation
US5977144A (en) 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
CN1056846C (zh) 1994-08-24 2000-09-27 阿斯特拉公司 治疗学上有效的螺－氮杂二环化合物
US5656638A (en) 1995-04-18 1997-08-12 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5760062A (en) 1995-04-18 1998-06-02 Geron Corporation Telomerase inhibitors
GB9507882D0 (en) 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
US5703116A (en) 1995-04-18 1997-12-30 Geron Corporation Telomerase Inhibitors
US5863936A (en) 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
GB9606736D0 (en) 1996-02-19 1996-06-05 Shire International Licensing Therapeutic method
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
FR2756826B1 (fr) 1996-12-05 1999-01-08 Adir Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100589872B1 (ko) 1997-05-30 2006-06-15 뉴로서치 에이/에스 8-아자비사이클로(3,2,1)옥트-2-엔 유도체 및 이의 제조방법
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
JPH1180027A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
US6875606B1 (en) 1997-10-23 2005-04-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Human α-7 nicotinic receptor promoter
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
AU765142B2 (en) 1998-06-01 2003-09-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for treating neurodegenerative disorders
JP2002523413A (ja) 1998-08-25 2002-07-30 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしてのピリジルエーテルおよびチオエーテル、ならびにその治療的用途
AU6394399A (en) 1998-09-18 2000-04-10 Rockefeller University, The Lynx, a novel family of receptor ligands in the central nervous system, corresponding nucleic acids and proteins and uses thereof
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
FR2790474B1 (fr) 1999-03-05 2001-04-06 Synthelabo Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
SE9903760D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9903996D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
US6416735B1 (en) 1999-11-08 2002-07-09 Research Triangle Institute Ligands for α-7 nicotinic acetylcholine receptors based on methyllcaconitine
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
JP2003530542A (ja) 1999-12-01 2003-10-14 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経変性疾患の診断方法
AU784644B2 (en) 1999-12-14 2006-05-18 Pharmacia & Upjohn Company Human ion channels
FR2804430B1 (fr) 2000-01-28 2002-03-22 Sanofi Synthelabo Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
AU2001241056A1 (en) 2000-03-09 2001-09-17 Mitsubishi Pharma Corporation Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
ATE277933T1 (de) 2000-06-06 2004-10-15 Pfizer Prod Inc Thiophenverbindungen zur verwendung als antikrebsmittel
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
FR2810664B1 (fr) 2000-06-27 2004-12-24 Adir Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US20030092613A1 (en) 2000-08-14 2003-05-15 Lee Daniel H. S. Alpha7 nicotinic receptor peptides as ligands for beta amyloid peptides
AU2001284645A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002016358A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
DE10044905A1 (de) 2000-09-12 2002-03-21 Merck Patent Gmbh (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten
US6884807B2 (en) 2000-12-01 2005-04-26 Neurosearch, A/S 3-substituted quinuclidines and their use as nicotinic agonists
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
WO2002057275A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 University Of Kentucky Research Foundation Boron-containing nicotine analogs for use in the treatment of cns pathologies
ES2275808T3 (es) 2001-02-06 2007-06-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos.
GB0108337D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
DK1397366T3 (da) 2001-06-01 2007-05-07 Astrazeneca Ab Hidtil ukendt ligander for nicotinacetylcholinreceptorer egnede i terapi
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2003018585A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
JP2003081978A (ja) 2001-09-10 2003-03-19 Mitsubishi Pharma Corp スピロ環式化合物およびその医薬用途
EP1425286B1 (en) 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
PL369895A1 (en) 2001-10-02 2005-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
JP2005511574A (ja) 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
JP2005511613A (ja) 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
GB0127008D0 (en) 2001-11-09 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
CA2466344A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
FR2832712B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832714B1 (fr) 2001-11-23 2004-07-16 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ533259A (en) 2001-12-14 2007-10-26 Targacept Inc Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10162442A1 (de) 2001-12-19 2003-07-03 Bayer Ag Monocyclische N-Aryl-amide
DE10164139A1 (de) * 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2003104227A1 (de) 2002-01-20 2003-12-18 Bayer Healthcare Ag 2-heteroarylcarbonsäureamide
EP1480977A2 (en) 2002-02-15 2004-12-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl compounds for treatment of disease
US6858613B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
JP2005523287A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療用アザビシクロ化合物
JP2005525357A (ja) 2002-02-20 2005-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
EP1499618B1 (en) 2002-04-18 2010-10-13 AstraZeneca AB Furyl compounds
US7186836B2 (en) 2002-04-18 2007-03-06 Astrazeneca Ab Thienyl compounds
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
AU2003234203A1 (en) 2002-04-24 2003-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Method for assay of cognition and memory based on low frequency stimulation
US20030236287A1 (en) 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
DE60310548T2 (de) 2002-05-07 2007-05-10 Neurosearch A/S Diazabicyclische biarylderivate
MXPA04010965A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Neurosearch As Derivados de etinilo azaciclico novedoso.
AU2003267174A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Qm-7 and qt-6 cells transfected with mutant cell surface expressed channel receptors and assays using the transfected cells
MXPA05000754A (es) 2002-07-17 2005-04-19 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor carboxilico alosterico de la metaloproteinasa de matriz-13 con celecoxib o valdecoxib.
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
EP1542999A1 (en) 2002-08-01 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Company LLC 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2494048A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
NZ538058A (en) 2002-08-14 2006-11-30 Neurosearch As Quinuclidine derivatives and their use for treating disorders related to CNS and PNS
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
JP2006501246A (ja) 2002-08-30 2006-01-12 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション 神経変性疾患の治療において有用なアナバセイン誘導体
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
KR101129933B1 (ko) 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
AU2003284898A1 (en) 2002-10-29 2004-05-25 Micro, Inc. Combinative nicotinic/d1 agonism therapy for the treatment of alzheimer's disease
BR0315056A (pt) 2002-11-01 2005-08-16 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compostos tendo tanto atividade agonista nicotìnica de alfa7 quanto atividade antagonista de 5ht3 para o tratamento de doenças do sistema nervoso central
EP1562945B1 (en) 2002-11-11 2006-11-15 Neurosearch A/S 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
AU2003283648A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds as radioligands for the diagnosis of disease
PL377052A1 (pl) 2002-12-06 2006-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Krystaliczne fumarany 1-azabicyklo [2,2,2] oktylofuro [2,3-c] pirydynylokarboksyamidu oraz ich kompozycje i preparaty
AU2003279492A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds
WO2004052461A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination for the treatment of adhd
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20050031651A1 (en) 2002-12-24 2005-02-10 Francine Gervais Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
CN1764456A (zh) 2003-01-22 2006-04-26 法马西亚和厄普乔恩公司 利用α－7nACh受体完全激动剂对相关疾病的治疗
CA2519265A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
DE10334724A1 (de) 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
US20050119249A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 Erik Buntinx Method of treating neurodegenerative diseases using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
CA2551486A1 (en) 2003-12-22 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
JP4995075B2 (ja) * 2004-03-25 2012-08-08 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7569604B2 (en) 2004-06-22 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1838690A2 (en) 2004-12-21 2007-10-03 Devgen N.V. Compounds with kv4 ion channel activity
BRPI0617534A2 (pt) 2005-09-23 2011-07-26 Memory Pharm Corp Composto, composição farmacêutica, método para a ativação/estimulação seletiva de receptores nicotínicos de a-7 em um paciente, método para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença psicótica, uma doença neurodegenerativa que envolve uma disfunção do sistema colinérgico, e/ou uma condição de degeneração da memória e/ou da cognição, método para o tratamento de um paciente que sofre de demência e/ou uma outra condição com perda da memória, método para o tratamento de um paciente que sofre de degeneração da memória devida à degeneração cognitiva suave devida ao envelhecimento, mal de alzheimer, esquizofrenia, mal de parkinson, mal de huntington, mal de pick, mal de creutzfeldt-jakob, depressão, envelhecimento, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, hipoxia do cns, senilidade cerebral, demência de multiinfarto, hiv e/ou doença cardiovascular, método para o tratamento e/ou a prevenção da demência em um paciente com mal de alzheimer, método para o tratamento de um paciente para a retirada do álcool ou para o tratamento de um paciente com terapia anti-intoxicação, método para o tratamento de um paciente para conferir neuroproteção contra os danos associados com acidentes vasculares cerebrais e isquemia e excitotoxicidade induzida por glutamato, método para o tratamento de um paciente que sofre de vício de nicotina, dor, tontura de fuso horário, obesidade e/ou diabetes, método de indução de um paciente a parar de fumar, método para o tratamento de um paciente que sofre de degeneração cognitiva suave (mci), demência vascular (vad), declínio cognitivo associado com a idade (aacd), amnésia associada com a cirurgia de coração aberto, apreensão cardíaca, anestesia geral, déficits da memória devido à exposição a agentes anestésicos(...)
US7747172B2 (en) 2006-05-10 2010-06-29 Hayee M Imran Optical communication system having enhanced spectral efficiency using electronic signal processing
TWI432427B (zh) 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
US20090047246A1 (en) 2007-02-12 2009-02-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
NZ580904A (en) 2007-05-11 2012-02-24 Pfizer Amino-heterocyclic compounds for inhibiting pde9
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
CL2008002542A1 (es) 2007-08-31 2009-01-02 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos derivados de imidazolil piridina ligados a un heterociclo mediante un vinilo, moduladores de la actividad de amiloide-beta; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como alzheimer, demencia, sindrome de down o amiloidosis.
MX2010003375A (es) 2007-10-01 2010-05-17 Comentis Inc Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
EP2280010B1 (en) 2007-11-21 2012-12-19 Abbott Laboratories Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators
WO2009073788A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Firestone Leigh H Compositions and methods for treating menopausal females
SI2282778T1 (sl) 2008-04-29 2017-07-31 Pharnext Novi terapevtski pristopi za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni in sorodnih motenj z modulacijo angiogenezo
WO2009133128A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Pharnext Combination compositions for treating alzheimer disease and related disorders with zonisamide and acamprosate
CN102065897B (zh) 2008-04-29 2013-11-13 法奈科斯公司 基于磺胺异噁唑的组合物用于制备治疗阿茨海默病的药物的应用
CA2743717A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
CN105687190A (zh) 2008-11-19 2016-06-22 福拉姆医药股份有限公司 用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍
US8674095B2 (en) 2008-12-19 2014-03-18 Afraxis Holdings, Inc. Compounds for treating neuropsychiatric conditions
JP2012514011A (ja) 2008-12-30 2012-06-21 ラモト アト テルーアビブ ユニバーシティー リミテッド Ｎａｐを用いる併用治療の方法
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物
TR201908314T4 (tr) 2009-02-20 2019-06-21 2 Bbb Medicines B V Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi.
JP2012051807A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
EP2401276B1 (en) 2009-02-26 2013-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
HUE038141T2 (hu) 2009-04-13 2018-10-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc 5-HT4 receptor agonisták és acetilkolinészteráz inhibitorok kombinációi kognitív rendellenességek kezelésére
RU2011150248A (ru) 2009-05-11 2013-06-20 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. Лечение когнитивных расстройств с определенными рецепторами альфа-7 никотиновой кислоты в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы
MX2011013016A (es) 2009-06-05 2012-04-20 Link Medicine Corp Derivados de aminopirrolidinona y usos de los mismos.
WO2011009097A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Afraxis, Inc. Methods for treating schizophrenia
KR101710197B1 (ko) 2009-09-17 2017-02-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 ｎ-페닐-1-(4-피리디닐)-1ｈ-피라졸-3-아민
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2485727A4 (en) 2009-10-06 2013-05-01 Afraxis Inc PYRROLOPYRAZOLE FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES
EP2486037A4 (en) 2009-10-09 2013-01-16 Afraxis Inc 8-ETHYL-6- (ARYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS
WO2011044537A2 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Afraxis, Inc. Methods for treating alzheimer's disease
US9062076B2 (en) 2009-10-22 2015-06-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
EP2322163A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Pharnext New therapeutics approaches for treating alzheimer disease
US20110262442A1 (en) 2009-11-06 2011-10-27 Adenios, Inc. Compositions for treating cns disorders
EP2504011A4 (en) 2009-11-23 2013-07-31 Afraxis Inc METHOD FOR TREATING EASY COGNITIVE IMPAIRMENT
JO3078B1 (ar) 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة
US9199939B2 (en) 2009-12-17 2015-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline amide M1 receptor positive allosteric modulators
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
AU2011256287B2 (en) * 2010-05-17 2016-11-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. A crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
EP2580213A4 (en) 2010-06-09 2013-12-25 Afraxis Holdings Inc 8- (HETEROARYLMETHYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS
WO2011156646A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Afraxis, Inc. 6-(sulfonylaryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
US20130252967A1 (en) 2010-06-10 2013-09-26 Afraxis, Inc. 8-(sulfonylbenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
EP2580217A4 (en) 2010-06-10 2014-06-18 Afraxis Holdings Inc 6- (ETHYNYL-) PYRIDO- [2,3-D-] PYRIMIDIN-7- (8H) -ONE FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US20130338153A1 (en) 2010-06-10 2013-12-19 Afraxis, Inc. 8-(2'-heterocycyl)pyrido[2.3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
WO2011159945A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Afraxis, Inc. Methods for treating neurological conditions

Also Published As

Publication number Publication date
DK3029039T3 (en) 2017-12-04
AU2011256287B2 (en) 2016-11-10
HK1183034A1 (zh) 2013-12-13
TW201200512A (en) 2012-01-01
EP3272748B1 (en) 2019-06-19
ES2649539T3 (es) 2018-01-12
IL223071A0 (en) 2013-02-03
BR112012029237A2 (pt) 2016-11-29
EP3604302A1 (en) 2020-02-05
IL242104A0 (en) 2015-11-30
MX357676B (es) 2018-07-18
CN103221411A (zh) 2013-07-24
US9108961B2 (en) 2015-08-18
KR101698250B1 (ko) 2017-01-19
CN103221411B (zh) 2016-05-11
US9273044B2 (en) 2016-03-01
IL242105A0 (en) 2015-11-30
PE20170923A1 (es) 2017-07-12
KR20180101641A (ko) 2018-09-12
US20130183380A1 (en) 2013-07-18
SMT201600127B (it) 2016-07-01
IL242105B (en) 2018-12-31
CO6660435A2 (es) 2013-04-30
HK1225719B (zh) 2017-09-15
AR081402A1 (es) 2012-08-29
US20160009707A1 (en) 2016-01-14
CA2799744C (en) 2020-01-28
RU2012154288A (ru) 2014-06-27
JP2013527186A (ja) 2013-06-27
US9550767B2 (en) 2017-01-24
US8710227B2 (en) 2014-04-29
EP3272748A1 (en) 2018-01-24
EP3029039B1 (en) 2017-08-23
RU2577334C2 (ru) 2016-03-20
HK1250510A1 (zh) 2018-12-21
MY165234A (en) 2018-03-14
HUE035608T2 (en) 2018-05-28
RS56812B1 (sr) 2018-04-30
US20140249179A1 (en) 2014-09-04
SG185594A1 (en) 2012-12-28
AU2011256287A1 (en) 2012-12-06
NZ603625A (en) 2014-10-31
LT3029039T (lt) 2018-02-26
CA2799744A1 (en) 2011-11-24
NO3029039T3 (zh) 2018-01-20
KR101898107B1 (ko) 2018-09-12
UY33389A (es) 2011-12-30
PT3029039T (pt) 2017-11-28
SI3029039T1 (en) 2018-04-30
KR20170126030A (ko) 2017-11-15
IL223071A (en) 2015-11-30
KR20170007867A (ko) 2017-01-20
EP2571874A1 (en) 2013-03-27
HUE027545T2 (en) 2016-10-28
ES2746850T3 (es) 2020-03-09
CA2989633A1 (en) 2011-11-24
KR20130045866A (ko) 2013-05-06
CN105837566A (zh) 2016-08-10
US20160137638A1 (en) 2016-05-19
HRP20160391T1 (hr) 2016-06-17
DK2571874T3 (en) 2016-05-17
CR20120585A (es) 2013-05-16
US20170313694A1 (en) 2017-11-02
CA3057923A1 (en) 2011-11-24
RS54742B1 (sr) 2016-10-31
CR20170556A (es) 2018-02-27
AU2016253550A1 (en) 2016-11-17
AU2016253550B2 (en) 2018-05-31
EP2571874B1 (en) 2016-03-30
US20190315736A1 (en) 2019-10-17
EP3029039A1 (en) 2016-06-08
PL2571874T3 (pl) 2016-09-30
PE20130218A1 (es) 2013-03-20
SA111320455B1 (ar) 2014-10-16
MX354691B (es) 2018-03-16
MX2012013345A (es) 2013-02-11
KR101495978B1 (ko) 2015-02-25
AU2018220108A1 (en) 2018-09-13
KR20140097587A (ko) 2014-08-06
PL3029039T3 (pl) 2018-04-30
CY1120435T1 (el) 2019-07-10
JP5749797B2 (ja) 2015-07-15
CL2012003212A1 (es) 2013-10-11
ZA201208612B (en) 2014-01-29
CN105837566B (zh) 2018-02-06
ECSP12012339A (es) 2012-12-28
SI2571874T1 (sl) 2016-10-28
HRP20171793T1 (hr) 2018-02-23
ES2570657T3 (es) 2016-05-19
WO2011146511A1 (en) 2011-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI519532B (zh) （Ｒ）－７－氯－Ｎ－（啶－３－基）苯並［b］噻吩－２－羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體
WO2016131431A1 (en) Solid forms of empagliflozin
EP2139897A1 (en) Crystalline and amorphous forms of naltrexone hydrochloride
CN112851640A (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的硫酸盐及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees