PL205726B1 - Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne, je zawierające, ich zastosowanie oraz sposoby ich otrzymywania - Google Patents

Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne, je zawierające, ich zastosowanie oraz sposoby ich otrzymywania

Info

Publication number
PL205726B1
PL205726B1 PL350522A PL35052200A PL205726B1 PL 205726 B1 PL205726 B1 PL 205726B1 PL 350522 A PL350522 A PL 350522A PL 35052200 A PL35052200 A PL 35052200A PL 205726 B1 PL205726 B1 PL 205726B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
methyl
general formula
compound
Prior art date
Application number
PL350522A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350522A1 (en
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Stefan Blech
Birgit Jung
Thomas Metz
Flavio Solca
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL350522A1 publication Critical patent/PL350522A1/xx
Publication of PL205726B1 publication Critical patent/PL205726B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Description

Przedmiotem wynalazku są bicykliczne związki heterocykliczne oraz kompozycje farmaceutyczne, je zawierające, a także zastosowanie tych związków oraz sposoby ich otrzymywania.
Bicykliczne heterocykle według wynalazku są to związki o wzorze ogólnym (I)
w którym Rb oznacza grupę fenylową, w której pierś cień fenylowy jest w każdym przypadku podstawiony przez grupy R1 do R2, przy czym każdy R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, lub bromu, A oznacza -O-C1-4-alkilen lub grupę -O-CH2-CH(OH)CH2, przy czym atom tlenu w tych grupach w każdym przypadku jest związany z bicyklicznym pierścieniem heteroaromatycznym, B oznacza grupę 2-okso-morfolinową, która może być podstawiona przez 1 do 2 grup metylowych, grupę 2-okso-morfolinylową, która w pozycji 4 jest podstawiona przez grupę metylową, etylową lub grupę R6O-CO-C1-2-alkilową, w której R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cyklopentyl, cyklopentylometyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl, lub grupę RgCO-O-(ReCRf), w której Re oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilową, Rf, oznacza atom wodoru, oraz Rg oznacza grupę C1-4-alkilową, cyklopentylową, cykloheksylową, C1-4-alkoksylową, cyklopentyloksylową, lub cykloheksyloksylową, a wymienione grupy 2-okso-morfolinylowe w każ dym przypadku są zwią zane z atomem wę gla grupy A, lub grupę R11N(C1-2)-alkilową , w której R11 oznacza grupę 2-okso-tetrahydrofuran-3-ylową, lub grupę 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylową, oraz C i D razem oznaczają grupę metoksylową .
Dla bicyklicznych heterocykli według wynalazku korzystne jest, gdy we wzorze ogólnym (I) Rb oznacza grupę fenylową, w której pierścień fenylowy jest podstawiony w każdym przypadku przez grupy R1 do R2, przy czym każdy R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, lub bromu, A oznacza -O-Cl-4-alkilen lub grupę -O-CH2-CH(OH)-CH2, przy czym atom tlenu wyżej wymienionych grup w każdym przypadku jest związany z bicyklicznym pierścieniem heteroaromatycznym, B oznacza grupę 2-oksomorfolinową, która może być podstawiona przez 1 do 2 grup metylowych, grupę 2-oksomorfolinylową, która w pozycji 4 jest podstawiona przez grupę metylową, etylową, lub grupę R6O-CO-C1-2-alkilową gdzie R6 jest zdefiniowane jak poprzednio, a wymienione grupy 2-okso-morfolinylowe w każdym przypadku są związane z atomem węgla grupy A, oraz C i D razem oznaczają grupę metoksylową. Najkorzystniej, gdy bicykliczne heterocykle według wynalazku są następującymi związkami:
4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-{3-[4-(metoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo]propyloksy)-7-metoksy-chinazolina,
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksychinazolina, (S)-4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[3-(2-metoksykarbonylopirolidyn-1-ylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazolina,
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}-2-hydroksy-propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (S)-4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-pirolidyn-2-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, oraz
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoksykarbonylo)etylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksychinazolina oraz ich sole.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca korzystnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, charakteryzuje się tym, że zawiera związek według wynalazku, lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
PL 205 726 B1
Zastosowanie związku według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia łagodnych lub złośliwych guzów nowotworowych, do zapobiegania i leczenia chorób dróg oddechowych i płuc, do leczenia polipów, chorób dróg żołądkowo-jelitowych, dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego oraz nerek i skóry.
Sposób otrzymywania związków według wynalazku charakteryzuje się tym, że
a) związek o ogólnym wzorze (II)
w którym Rb, C i D są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3, a U oznacza atom tlenu lub grupę R4N, w której R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III)
Z1 - A' - B (III) w którym B jest zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3, A' oznacza jeden spo ś ród, korzystnie podstawionych, fragmentów wymienionych poprzednio dla grupy A: alkilen, cykloalkilen, alkilenocykloalkilen, cykloalkileno-alkilen lub alkileno-cykloalkileno-alkilen, które są związane z grupą heteroaromatyczną poprzez atom tlenu lub poprzez grupę NR4, a Z1 oznacza grupę opuszczającą, lub
b) związek o ogólnym wzorze (IV)
w którym Rb A i B są zdefiniowane tak jak poprzednio, a W oznacza atom tlenu lub grupę R4N, przy czym R4 jest zdefiniowane jak poprzednio, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (V)
Z2 - C - D (V) w którym D jest zdefiniowane tak jak poprzednio, C' oznacza jeden spośród korzystnie podstawionych fragmentów wymienionych poprzednio dla grupy C: alkilen, cykloalkilen, alkileno-cykloalkilen, cykloalkileno-alkilen lub alkileno-cykloalkileno-alkilen, które są związane z grupą heteroaromatyczną poprzez atom tlenu lub poprzez grupę NR4, w której R4 jest zdefiniowane jak poprzednio, oraz Z2 oznacza grupę opuszczającą, lub
c) w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym A jest zdefiniowane tak jak poprzednio, z wyjątkiem atomu tlenu i grupy -NR4, związek o wzorze ogólnym (VI)
w którym Rb, C i D są zdefiniowane tak jak poprzednio, i A ma znaczenie takie jak podane dla A we wzorze (I), z wyjątkiem atomu tlenu i grupy -NR4, oraz Z3 oznacza grupę opuszczającą, lub łącznie z atomem wodoru sąsiedniej grupy węglowodorowej oznacza atom tlenu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (VII)
PL 205 726 B1
H - B (VII) w którym B jest zdefiniowane tak jak we wzorze (I), lub
d) w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym C jest zdefiniowane tak jak we wzorze (I), z wyjątkiem atomu tlenu i grupy -NR4, związek o wzorze ogólnym (VIII)
w którym Rb A i B są zdefiniowane tak jak we wzorze (I), C ma znaczenie jak podano dla C we wzorze (I), z wyjątkiem atomu tlenu i grupy -NR4, a Z4 oznacza grupę opuszczającą, lub łącznie z atomem wodoru sąsiedniej grupy wę glowodorowej oznacza atom tlenu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (IX)
H - D (IX) w którym D jest zdefiniowane tak jak we wzorze (I), lub
e) w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym B oznacza grupę R6O-COalkileno-NR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, która może być podstawiona przez grupę R6O-CO, lub grupę C2-4-alkilową, która jest podstawiona od pozycji 2 dalej przez grupę hydroksylową, i w której fragment alkilenowy, który jest prostołańcuchowy i zawiera od 1 do 6 atomów węgla, może dodatkowo być podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-2-alkilowe lub przez grupę R6O-CO lub R6O-CO-C1-2-alkilową, grupę piperazyno lub homopiperazyno podstawioną w pozycji 4 przez grupę R6O-CO-C1-4-alkilową lub bis (R6O-CO)-C1-4-alkilową, lub grupę pirolidynylową, piperydynylową lub heksahydroazepinylową podstawioną w pozycji 1 przez grupę R6O-CO-C1-4-alkilową lub bis-(R6O-CO)C1-4-alkilową, przy czym w każdym przypadku R6 są zdefiniowane jak dla wzoru (I), związek o wzorze ogólnym (X)
w którym Rb A, C, i D są zdefiniowane tak jak we wzorze (I), a B' oznacza grupę R5NH, w której R5 jest zdefiniowane jak poprzednio, grupę piperazyno lub homopiperazyno niepodstawioną w pozycji 4, grupę pirolidynylową, piperydynylową lub heksahydroazepinylową niepodstawioną w pozycji 1, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (XI)
R6O-CO-alkilen-Z5 (XI), w którym fragment alkilenowy, który jest prostoł a ń cuchowy i zawiera 1 do 6 atomów wę gla, może dodatkowo być podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-2-alkilowe lub przez grupę R6O-CO lub R6O-CO-C1-2-alkilową, gdzie R6 w każdym przypadku jest zdefiniowane tak jak we wzorze (I), a Z5 oznacza grupę opuszczającą, lub
f) w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym D oznacza grupę R6O-COalkileno-NR5, w której fragment alkilenowy, który jest prostołańcuchowy i zawiera 1 do 6 atomów węgla, może dodatkowo być podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-2-alkilowe lub przez grupę R6OCO lub R6O-CO-C1-2-alkilową, grupę piperazyno lub homopiperazyno podstawioną w pozycji 4 przez grupę R6O-CO-C1-4-alkilową lub bis (R6O-CO)-C1-4-alkilową, lub grupę pirolidynylową, piperydynylową lub heksahydroazepinylową podstawioną w pozycji 1 przez grupę R6O-CO-C1-4-alkilową lub bis (R6OCO)-C1-4-alkilową, przy czym w każdym przypadku R5 i R6 są zdefiniowane jak poprzednio, związek o wzorze ogólnym (XII)
PL 205 726 B1
w którym Rb A, B i C są zdefiniowane tak jak we wzorze (I), i D' oznacza grupę R5NH w której R5 jest zdefiniowane jak poprzednio, grupę piperazyno lub homopiperazyno niepodstawioną w pozycji 4, grupę pirolidynylową, piperydynylową lub heksahydroazepinylową niepodstawioną w pozycji 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (XI)
R6O-CO-alkilen-Z5 (XI), w którym fragment alkilenowy, który jest prostoł a ń cuchowy i zawiera 1 do 6 atomów wę gla, może dodatkowo być podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-2-alkilowe lub przez grupę R6O-CO lub R6O-CO-C1-2-alkilową, przy czym R6 w każdym przypadku jest zdefiniowane tak jak we wzorze (I), a Z5 oznacza grupę opuszczającą, lub
g) w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym co najmniej jedna z grup R6 do R8 oznacza atom wodoru, związek o wzorze ogólnym (XIII)
w którym Rb, A i C są zdefiniowane tak jak we wzorze (I), B i D maj ą znaczenia podane dla B i D w zastrz. 1-3, pod warunkiem, że co najmniej jedna z grup B lub D zawiera grupę R6O-CO, (R7OPO-OR8) lub (R7O-PO-R9), w której R6 jest zdefiniowane jak poprzednio, a R7 - R8 mogą być takie same lub różne i w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, lub benzyl, a R9 oznacza grupę metylową lub etylową, przy czym co najmniej jedna z grup R6 do R8 nie oznacza atomu wodoru, przekształca się na drodze hydrolizy, obróbki kwasami, termolizy lub wodorolizy w związek o wzorze ogólnym (I), w którym co najmniej jedna z grup R6 - R8 oznacza atom wodoru, a następnie, jeśli to pożądane, tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (I), który zawiera grupę karboksylową lub hydroksyfosforylową, przekształca się poprzez estryfikację w odpowiedni ester o wzorze ogólnym (I), i/lub tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (I), w którym B lub D oznacza korzystnie podstawioną grupę N-(2-hydroksyetylo)glicyny lub estru N-(2-hydroksyetylo)glicyny, przekształca się drogą cyklizacji w odpowiedni związek 2-okso-morfolinowy, i/lub jeśli to konieczne, odszczepia się ponownie wszelkie użyte w trakcie reakcji grupy zabezpieczające, i/lub jeśli to pożądane, tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (I) rozdziela się na stereoizomery, i/lub tak otrzymany zwi ą zek o wzorze ogólnym (I) przekształca się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie dopuszczalne sole do użytku farmaceutycznego.
Reakcję a) dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, dogodnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, pirydyna lub 2-dimetyloaminopirydyna, w obecności
N-etylo-diizopropyloaminy (zasada HCiniga). przy czym te zasady organiczne mogą jednocześnie służyć jako rozpuszczalniki, lub w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu lub roztwór wodorotlenku sodu. dogodnie w temperaturach pomiędzy -20 i 200°C. korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C.
Reakcja b) jest ewentualnie przeprowadzana w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników. takich jak chlorek metylenu. dimetyloformamid. sulfotlenek dimetylu. sulfolan. benzen. toluen.
PL 205 726 B1 chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, dogodnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, pirydyna lub 2-dimetyloaminopirydyna, w obecności
N-etylo-diizopropyloaminy (zasada Hijniga), przy czym te zasady organiczne mogą jednocześnie służyć jako rozpuszczalniki, lub w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu lub roztwór wodorotlenku sodu, lub w obecności alkoksylanu metalu alkalicznego lub metalu ziemi alkalicznej, takiego jak etanolan sodu lub tert-butanolan potasu, dogodnie w temperaturach pomiędzy -20 i 200°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C.
Reakcje c) i d) jest dogodnie przeprowadzać w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak acetonitryl, etanol, chlorek metylenu, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, ewentualnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, pirydyna lub 2-dimetyloaminopirydyna, w obecności N-etylo-diizopropyloaminy (zasada Hijniga), przy czym te zasady organiczne mogą jednocześnie służyć jako rozpuszczalniki, lub w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu lub roztwór wodorotlenku sodu, lub w obecności alkoksylanu metalu alkalicznego lub metalu ziemi alkalicznej, takiego jak etanolan sodu lub tert-butanolan potasu, dogodnie w temperaturach pomiędzy -20 i 200°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C.
Reakcje e) i f) jest dogodnie przeprowadzać w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak acetonitryl, chlorek metylenu, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, dogodnie w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub N-etylo-diizopropyloamina (zasada Hijniga), przy czym te zasady organiczne mogą jednocześnie służyć jako rozpuszczalniki, lub w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu lub roztwór wodorotlenku sodu, dogodnie w temperaturach pomiędzy -20 i 200°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C.
Hydrolizę w reakcji g) dogodnie prowadzi się w obecności kwasu, takiego jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy lub w ich mieszaninach, lub w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, woda/metanol, woda/etanol, woda/izopropanol, metanol, etanol, woda/tetrahydrofuran lub woda/dioksan w temperaturach pomiędzy -10 i 120°C, np. w temperaturach pomiędzy temperatura otoczenia i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Jeśli B lub D w związku o wzorze X na przykład zawiera grupę tert-butyloksykarbonylową, to grupa tert-butylowa może również być odszczepiona poprzez zadanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas solny, kwas fosforowy lub kwas polifosforowy, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, benzen, toluen, eter dietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, korzystnie w temperaturach pomiędzy -10 i 12 0°C, np. w temperaturach pomiędzy 0 i 60°C, lub termicznie, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, benzen, toluen, eter dietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, korzystnie w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas polifosforowy, korzystnie w temperaturze wrzenia użytego rozpuszczalnika, np. w temperaturach pomiędzy 40 i 120°C. W warunkach reakcji wyżej wymienionych obecne grupy N-tert-butylokarbonyloaminowe lub N-tert-butyloksykarbonyloiminowe mogą być przekształcone w odpowiednie grupy aminowe lub iminowe.
Jeśli B lub D w związku o wzorze X na przykład zawiera grupę benzyloksykarbonylową, to grupa benzylowa może również zostać odszczepiona wodorolitycznie w obecności katalizatora wodorowania, takiego jak pallad na węglu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, etanol/woda, lodowaty kwas octowy, octan etylu, dioksan lub dimetyloformamid, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C, np. w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem wodoru 1 do 5 barów. W trakcie wodorolizy inne grupy mogą jednocześnie zostać przekształcone, np. grupa nitrowa może być przekształcona w grupę aminową, grupa benzyloksylowa w grupę hydroksylową i N-benzyloaminową, grupa N-benzyloiminowa, N-benzyloksykarbonyloaminowa lub N-benzyloksykarbonyloiminowa w odpowiednią grupę aminową lub iminową.
Jeśli według wynalazku jest otrzymywany związek o ogólnym wzorze I, który zawiera grupę karboksylową lub hydroksyfosforylową, to ten może być przekształcony drogą estryfikacji w odpowiedni ester o wzorze ogólnym I, lub
PL 205 726 B1 jeśli jest otrzymywany związek o ogólnym wzorze I, w którym B lub D oznacza ewentualnie podstawioną grupę N-(2-hydroksyetylo)glicyny lub estru N-(2-hydroksyetylo)glicyny, to ten może być drogą cyklizacji przekształcony w odpowiedni związek 2-okso-morfolinowy.
Dalsza estryfikacja jest ewentualnie prowadzona w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, lub szczególnie korzystnie w odpowiednim alkoholu, ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak kwas solny, lub w obecności reagenta odwadniającego, np. w obecności chloromrówczanu izobutylu, chlorku tionylu, trimetylochlorosilanu, kwasu siarkowego, kwasu metanosultonowego, kwasu p-toluenosulfonowego, trichlorku fosforu, pięciotlenku fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/N-hydroksysukcynimidu lub 1-hydroksybenzotriazolu i ewentualnie w obecności 4-dimetyloaminopirydyny, N,N'-karbonylodiimidazolu lub trifenylofosfiny/czterochlorku węgla, dogodnie w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.
Dalsze tworzenie estru może być również przeprowadzane poprzez poddanie reakcji związku, który zawiera grupę karboksylową lub hydroksyfosforylową a odpowiednim halogenkiem alkilu.
Dalsza cyklizacja wewnątrzcząsteczkowa jest ewentualnie prowadzona w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak acetonitryl, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dioksan lub toluen w obecności kwasu, takiego jak kwas solny lub kwas p-toluenosulfonowy w temperaturach pomiędzy -10 i 120°C.
W reakcjach ujawnionych powyżej wszelkie obecne grupy reaktywne, takie jak grupy hydroksylowe, karboksylowe, fosfonowe, O-alkilofosfonowe, aminowe, alkiloaminowe lub iminowe mogą być zabezpieczane na czas reakcji typowymi grupami zabezpieczającymi, które są następnie odszczepiane po reakcji.
Na przykład, grupą zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej może być grupa tirmetylosililowa, acetylowa, benzoilowa, metylowa, etylowa, tert-butylowa, trytylowa, benzylowa lub tetrahydropiranylowa, grupą zabezpieczającą dla grupy karboksylowej może być grupa trimetylosililowa, metylowa, etylowa, tert-butylowa, benzylowa lub tetrahydropiranylowa, grupą zabezpieczającą dla grupy fosfonowej może być grupa alkilowa, taka jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa lub n-butylowa, grupa fenylowa lub benzylowa, oraz grupą zabezpieczającą dla grupy aminowej, alkiloaminowej lub iminowej może być grupa formylowa, acetylowa, trifluoroacetylowa, etoksykarbonylowa, tert-butylokarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, benzylowa, metoksybenzylowa lub 2,4-dimetoksybenzylowa, oraz w dodatku dla grupy aminowej grupa ftalilowa.
Jakakolwiek stosowana grupa zabezpieczająca jest ewentualnie następnie odszczepiana na przykład drogą hydrolizy w wodnym rozpuszczalniku, np. w wodzie, izopropanolu/wodzie, kwasie octowym/wodzie, tetrahydrofuranie/wodzie lub dioksanie/wodzie w obecności kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas solny lub kwas siarkowy, lub w obecności zasady metalu alkalicznego, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, lub w warunkach aprotonowych, np. w obecności jodotirmetylosilanu, w temperaturach pomiędzy 0 i 120°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 10 i 100°C.
Jednakże, grupa benzylowa, metoksybenzylowa lub benzyloksykarbonylowa jest odszczepiana na przykład wodorolitycznie np. wodorem w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, octan etylu lub lodowaty kwas octowy, ewentualnie z dodatkiem kwasu, takiego jak kwas solny w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy 20 i 60°C i pod ciśnieniem wodoru 1 do 7 barów, ale korzystnie 3 do 5 barów. Natomiast grupa 2,4-dimetoksybenzylowa jest korzystnie odszczepiana w kwasie trifluorooctowym w obecności anizolu.
Grupa tert-butylowa lub tert-butyloksykarbonylowa jest korzystnie odszczepiana pod działaniem kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy lub kwas solny, lub pod działaniem jodotirmetylosilanu, ewentualnie z użyciem rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, dioksan, metanol lub eter dietylowy.
Grupa trifluoroacetylowa jest korzystnie odszczepiana pod działaniem kwasu, takiego jak kwas solny, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, takiego kwas octowy, w temperaturach pomiędzy 50 i 120°C lub pod dział aniem roztworu wodorotlenku sodu, ewentualnie w obecnoś ci rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C.
PL 205 726 B1
Grupa ftalilowa jest korzystnie odszczepiana w obecności hydrazyny lub pierwszorzędowej aminy, takiej jak metyloamina, etyloamina lub n-butyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, toluen/woda lub dioksan, w temperaturach pomiędzy 20 i 50°C.
Pojedyncza grupa alkilowa może być odszczepiona od grupy O,O'-dialkilofosfonowej jodkiem sodu, na przykład w rozpuszczalniku, takim jak aceton, keton metylowoetylowy, acetonitryl lub dimetyloformamid, w temperaturach pomiędzy 40 i 150°C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy 60 i 100°C.
Obie grupy alkilowe mogą być odszczepione od grupy O,O'-dialkilofosfonowej jodotrimetylosilanem, bromotrimetylosilanem lub chlorotrimetylosilanem/jodkiem sodu na przykład w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform lub acetonitryl w temperaturach pomiędzy 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy 20 i 60°C.
Ponadto, otrzymane związki o ogólnym wzorze I mogą być rozdzielane na swe enancjomery i/lub diastereomery, jak uprzednio wspomniano. A zatem na przykład mieszaniny cis/trans mogą być rozdzielone na izomery cis i trans, a związki z co najmniej jednym węglem optycznie czynnym mogą być rozdzielone na swe enancjomery.
A zatem na przykład mieszaniny cis/trans mogą być rozdzielone chromatograficznie na izomery cis i trans, otrzymane związki o ogólnym wzorze I mogą być rozdzielone sposobami znanymi per se (patrz Allinger N. L., i Eliel E. L., w „Topics in Stereochemistry, wol. 6, Wiley Interscience, 1971) na swe antypody optyczne, a związki o ogólnym wzorze I z co najmniej 2 asymetrycznymi atomami węgla mogą być rozdzielone na swe diastereomery dzięki różnicom we właściwościach fizyko-chemicznych z wykorzystaniem sposobów znanych per se, np. chromatograficznie i/lub za pomocą krystalizacji frakcjonowanej, a jeśli związki te zostały otrzymane w postaci racemicznej, to mogą następnie być rozdzielone na enancjomery tak, jak podano powyżej.
Enancjomery są korzystnie rozdzielane na kolumnach z chiralnymi fazami lub poprzez krystalizację z rozpuszczalnika czynnego optycznie, lub poprzez poddanie reakcji z substancja optycznie aktywną, która tworzy sole lub pochodne, takie jak np. estry lub amidy ze związkiem racemicznym, zwłaszcza kwasami, ich aktywnymi pochodnymi lub alkoholami, i rozdzielanie mieszaniny diastereomerycznej soli lub otrzymanych pochodnych np. w oparciu o różnice ich rozpuszczalności, po czym wolne antypody mogą być uwalniane z czystych diastereomerycznie soli pod działaniem odpowiednich reagentów. Ogólnie stosowanymi optycznie aktywnymi kwasami są np. postacie D i L kwasu winowego lub dibenzoilowinowego, kwasu di-o-tolilowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu migdałowego, kwasu kamforosulfonowego, kwasu glutaminowego, kwasu asparaginowego lub kwasu chinowego. Optycznie czynnym alkoholem może być na przykład (+) lub (-)-mentol, a optycznie czynna grupą acylową w amidach może być na przykład (+) lub (-)-mentyloksykarbonyl.
Ponadto związki o wzorze I mogą być przekształcone w ich sole, zwłaszcza do zastosowania farmaceutycznego w sole fizjologicznie dopuszczalne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Kwasy, które mogą być użyte do tego celu, obejmują na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas maleinowy.
Ponadto, jeśli otrzymane nowe związki o wzorze I zawierają grupę karboksylową, hydroksyfosforylową, sulfonową lub 5-tetrazolilową, to mogą być przekształcone, jeśli wymagane, w sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, zwłaszcza do zastosowania farmaceutycznego w fizjologicznie dopuszczalne ich sole. Odpowiednie zasady do celu obejmują na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, argininę, cykloheksyloaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę i trietanoloaminę.
Związki o ogólnych wzorach II do XIII, stosowane jako materiały wyjściowe, w niektórych przypadkach są znane z literatury lub mogą być otrzymane sposobami znanymi z literatury (patrz przykłady I do XVI).
Jak już wspomniano powyżej, związki o ogólnym wzorze I według wynalazku oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole mają cenne właściwości farmakologiczne, zwłaszcza działanie inhibitujące transdukcję sygnałową z pośrednictwem receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-R), przy czym może być to uzyskane na poprzez inhibitowanie wiązania ligand, dimeryzację receptora lub samej kinazy tyrozynowej. Możliwe jest również blokowanie transmisji sygnałów do komponentów zlokalizowanych poniżej.
Właściwości biologiczne nowych związków badano następująco.
Inhibitowanie transmisji sygnałowej, w której pośredniczy EGF-R, może być zademonstrowane na komórkach, które wyrażają ludzki EGF-R i których przeżycie i proliferacja zależą od stymulacji
PL 205 726 B1 przez EGF-R lub TGF-alfa. Użyto tu linię komórkową pochodząca od myszy, zależną od interleukiny-3, (IL-3), która została zmodyfikowana genetycznie do wyrażania funkcyjnej ludzkiej EGF-R.
Proliferacja tych komórek nazwanych F/L-HERc może zatem być stymulowana zarówno przez mysią IL-3 lub przez EGF (patrz von Rϋden, T., et al., w EMBO J., 1,2749-2756 (1988) oraz Pierce, J. H., et al., w Science, 239, 628-631 (1988)).
Materiałem wyjściowym użytym do komórek F/L-HERc była linia komórkowa FDC-Pi, wytwarzanie której ujawnił Dexter, T. M. et al., w J. Exp. Med., 152, 1036-1047 (1980). Jednakże, alternatywnie inne komórki zależne od czynnika wzrostu mogą również zostać użyte (patrz np. Pierce, J. H., et al., w Science, 239, 628-631 (1988)), Shibuya, H., et al., w Cell, 70, 57-67 91992) oraz Alexander, W. S., et al., w EMBO J., 10, 3683-3691 (1991)). Do wyrażania ludzkiej EGF-R cDNA (patrz Ullrich, A., et al., w Nature, 309, 418-425 1984)) użyte rekombinacyjne retrowirusy według ujawnienia von Ruden, T., et al., EMBO J., 1, 2749-2756 (1988), z wyjątkiem tego, że wektor retrowirusowy LXSN (patrz Miller, A. D., et al., w BioTechnigues, 1, 980-990 (1989)) został użyty do wyrażania cDNA EGF-R a linia GP+E86 (patrz Markowitz, D, et al., w J. Virol., 62, 1120-1124 91988)) została użyta jako komórka pakująca.
Test przeprowadzono następująco:
Komórki f/L-HERc hodowano w środowisku RPMI/1640 (BioWhittaker) uzupełnionym 10% bydlęcą surowica płodową (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutaminy (BioWhittaker), standardowymi antybiotykami i 20 ng/ml ludzkiej EGF (Promega) w 37°C pod 5% CO2, celem zbadania aktywności inhibitującej związków według wynalazku, 1,5x104 komórek na studzienkę hodowano w trzech hodowlach w 96-studzienkowych płytkach w powyższym środowisku (200 μΐ), stymulując proliferacje komórek zarówno przez EGF (*20 ng/ml) lub mysią IL-3. Użytą IL-3 otrzymano supernatantów z hodowli linii komórkowej X63/0 mIL-3 (patrz Karasuyama, H, et al., w Eur. J. Immunol., 18, 97-104) (1988)). Związki według wynalazku rozpuszczono w 100% sulfotlenku dimetylowym (DMSO) i dodano do hodowli w różnych rozcieńczeniach, przy czym maksymalne stężenie DMSO wynosiło 1%. Hodowle inkubowano przez 48 godzin w 37°C.
W celu określenia aktywności inhibitowania związków według wynalazku, zmierzono względną liczbę komórek w jednostkach O.D. z użyciem komórkowego testu miareczkowego Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Względną liczbę komórek obliczono jako procent próby kontrolnej (komórki F/LHERc bez inhibitora) i z tych uzyskano stężenie substancji aktywnej, które inhibituje proliferację komórek w 50% (IC50). Otrzymano następujące wyniki:
Związek (przykład nr) Inhibitowanie proliferacji EGF-zależnej, IC50 [nM]
1 46
1(2) 20
2 230
2(1) 39
3 45
3(1) 100
3(2) 70
3(4) 77
4 33
Związki o ogólnym wzorze I według wynalazku zatem inhibitują transdukcję sygnałową przez kinazy tyrozynowe, co zostało wykazane na przykładzie ludzkiego receptora EGF, i są zatem użyteczne w leczeniu patofizjologicznych procesów wywołanych przez nadczynność kinaz tyrozynowych. Takimi są łagodne i złośliwe guzy nowotworowe, zwłaszcza pochodzenia nabłonkowego i neuronabłonkowego, aktywność przerzutowa i nienormalna proliferacja naczyniowych komórek nabłonka (neoangiogeneza).
Związki według wynalazku są również użyteczne do zapobiegania i leczenia chorób dróg oddechowych i płuc, które towarzyszą zwiększonemu lub zmienionemu wytwarzaniu śluzu stymulowanemu przez kinazy tyrozynowe, np. w chorobach zapalnych dróg oddechowych, takich jak przewlekłe zapalenie oskrzeli, astma, rozstrzenie oskrzelowe, alergiczne i nie alergiczne zapalenie śluzówki nosa
PL 205 726 B1 i zapalenie zatok, mukowiscydoza, niedobór αΐ-antytrypsyny, lub kaszel, rozedma płuc, zwłóknienie płuc i nadczynność dróg oddechowych.
Związki są również odpowiednie do leczenia chorób dróg żołądkowo-jelitowych i dróg żółciowych oraz pęcherza żółciowego, które towarzyszą niewłaściwej czynności kinaz tyrozynowych, jakie mogą mieć miejsce np. w przewlekłych zmianach zapalnych, takich jak zapalenie woreczka żółciowego, choroba Crohn'a, owrzodzenie okrężnicy i wrzody w drogach żołądkowo-jelitowych, lub takie jakie mogą wystąpić w chorobach dróg żołądkowo-jelitowych, które towarzyszą zwiększonemu wydzielaniu, takie jak choroba Menetrier'a, gruczolak wydzielniczy i zespół utraty protein, a także w leczeniu polipów nosa i polipów dróg żołądkowo-jelitowych rozmaitego pochodzenia, takich jak polipy kosmkowe lub gruczolakowate jelita grubego, ale również polipy w rodzinnej poliposis coli, polipy jelita w zespole Gardner'a, polipy w całych drogach żołądkowo-jelitowych w zespole Peutz-Jeghers'a, pseudopolipy zapalne, polipy młodzieńcze, colitis cystica profunda i pneumatosis cystoides intestinales.
Ponadto związki o ogólnym wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogą być użyte do leczenia chorób nerek, zwłaszcza zmian torbielowatych, takich jak nerka torbielowata, do leczenia torbieli nerkowych, które mogą być pochodzenia idiopatycznego lub pojawiać się w zespołach, takich jak np. tuberculous sclerosis, w zespole von-Hippel-Lindau, w zapaleniu nerek i gąbczastości nerki, i innych chorób wywołanych przez niewłaściwe funkcjonowanie kinaz tyrozynowych, takich jak np. hiperproliferacja nabłonka (łuszczyca), procesy zapalne, choroby układu immunologicznego, hiperproliferacja komórek krwiotwórczych, itd.
Ze względu na swe właściwości biologiczne, związki według wynalazku mogą być stosowane indywidualnie lub w skojarzeniu z innymi związkami farmakologicznie aktywnymi, na przykład w terapii nowotworowej, w monoterapii lub w połączeniu z innymi środkami przeciw-nowotworowymi, na przykład w połączeniu z inhibitorami topoizomerazy (np. etopozyd), inhibitorami mitozy (np. winblastyna), związkami, które oddziaływują z kwasami nukleinowymi (np. cis-platyna, cyklofosfamid, adriamycyna), antagonistami hormonów (np. tamoksyfen), inhibitorami procesów metabolicznych (np. 5-FU, itd.), cytokinami (np. interferony), przeciwciałami, itd. Do leczenia chorób dróg oddechowych związki te mogą być stosowane indywidualnie lub w skojarzeniu z innymi środkami terapeutycznymi do dróg oddechowych, takimi jak substancje o działaniu wydzielniczym, oskrzelowym i/lub przeciwzapalnym. Do leczenia chorób w rejonie dróg żołądkowo-jelitowych, związki te również mogą być podawane indywidualnie lub w skojarzeniu z substancjami mającymi działanie na ruchliwość lub wydzielanie lub substancjami przeciwzapalnymi. Połączenia te mogą być podawane jednocześnie lub kolejno.
Związki te mogą być podawane indywidualnie lub w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi drogą dożylną, podskórną, domięśniową, doodbytniczą, dootrzewnową lub donosową, poprzez inhalację lub przeskórnie lub doustnie, przy czym preparaty aerozolowe są szczególnie odpowiednie do inhalacji.
Do zastosowania farmaceutycznego związki według wynalazku są na ogól stosowane dla ciepłokrwistych kręgowców, zwłaszcza ludzi, w dawkach 0,01-100 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,1-15 mg/kg. Do podawania są preparowane z jednym lub więcej typowymi obojętnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, laktozą, glukozą, celulozą mikrokrystaliczną, stearynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, wodą/etanolem, wodą/glicerolem, wodą/sorbitolem, wodą/glikolem polietylenowym, glikolem propylenowym, alkoholem stearylowym, karboksymetylocelulozą lub substancjami tłuszczowymi, takimi jak tłuszcz zwierzęcy lub odpowiednie jego mieszaniny, w tradycyjnych preparatach galenowych, takich jak tabletki niepowlekane i powlekane, kapsułki, proszki, zawiesiny, roztwory, spraye lub czopki.
Poniższe przykłady winny ilustrować obecny wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Otrzymywanie związków wyjściowych:
P r z y k ł a d I
4-(3-Chloro-4-fluorofenyloamino)-6-[3-(4-tert-butyloksykarbonylo-piperazyno)-propyloksy]-7-metoksychinazolina
500 mg 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny, 600 mg 1-[3-(metanosulfonyloksy)propylo]-4-tert-butyloksykarbonylo-piperazyny (otrzymanej według reakcji 1-(3-hydroksypropylo)-4-tert-butyloksykarbonylpiperazyny z bezwodnikiem kwasu metanosulfonowego w obecności trietyloaminy) i 520 mg węglanu potasu mieszano w 20 ml dimetyloformamidu przez 8 godzin w 80°C. Dodano dalsze 300 mg związku piperazynowego i mieszanie kontynuowano przez następne 4 godziny w 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie, a pozostałość
PL 205 726 B1 podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną zatężono przez odparowanie, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym w octanie etylu.
Wydajność: 700 mg (82% teoretycznej), wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1)
Spektrometria masowa: (M-H) = 544, 546.
Analogicznie do przykładu 1 otrzymano następujące związki:
(1) 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-[3-(1-tert-butyloksykarbonylo-4-piperydynylo)-propyloksy]-7-metoksychinazolinę, wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1);
(2) (S)-4-(3-bromofenylo)amino)-6-{(1-tert-butyloksy-karbonylo-piperolidyn-2-ylo]detoksy-7-metoksychinazolinę, temperatura topnienia: 178°C, spektrometria masowa (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-;
(3) (R)-4-[(3-bromofenylo)amino)-6-{(1-tert-butyloksy-karbonylo-pirolidyn-2-ylo]detoksy-7-metoksychinazolinę, wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1), temperatura topnienia: 178°C,
Spektrometria masowa (El): m/z = 528, 530 [M]-;
(4) (S)-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino)-6-{(1-tert-butyloksykarbonylo-pirolidyn-2-ylo]metoksy-7-cyklopentyloksychinazolinę, wartość Rf: 0,76 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stężony wodny amoniak =
90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-): m/z = 555, 557 [M-H]-;
(5) (S)-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino)-6-{(1-tert-butyloksykarbonylo)-pirolidyn-2-ylo]metoksy-7-cyklopentylo-metoksychinazolinę, temperatura topnienia: 210-211,5°C, spektrometria masowa (ESI-): m/z = 569, 571 [M-H]-.
P r z y k ł a d II
4-[(3-Chloro-4-fluorofenyloamino)-6-[3-(1-piperazynylo)-propyloksy]-7-metoksychinazolina
600 mg 4-[(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-[3-(4-tert-butyloksykarbonylopiperazyno)propyloksy]-7-metoksychinazoliny w 5 ml chlorku metylenu zmieszano z 1,5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie i połączono z 2N NaOH. Zdekantowano znad pozostałości i pozostałość przeniesiono do metanolu, zatężono przez odparowanie i rozcierano z eterem dietylowym.
Wydajność: 280 mg (50% teoretycznej), wartość Rf: 0,49 (tlenek glinu; octan etylu/metanol/stęż. wodny amoniak = 9:1:0,1), spektrometria masowa (M+H) = 446, 448.
Analogicznie do przykładu II otrzymano następujące związki:
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-[3-(4-piperydynylo)propyloksy]-7-metoksychinazolinę.
wartość Rf: 0,33 (tlenek glinu; octan etylu/metanol/stęż. wodny amoniak = 9:1:0,1). Spektrometria masowa (M+H)+ = 445, 447;
(2) (S)-4-[(3-bromofenylo)amino)-6-[(pirolidyn-2-ylo)-metoksy]-7-metoksychinazolinę, temperatura topnienia: 143°C,
Spektrometria masowa (M+H)+ = 429, 431 [M+H]+;
(3) (R)-4-[(3-bromofenylo)amino)-6-[(pirolidyn-2-ylo)-metoksy]-7-metoksychinazolinę, wartość Rf: 0,21 (tlenek glinu; octan etylu/metanol/stęż. wodny amoniak = 9:1:0,1);
(4) (S)-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino)-6-[(pirolidyn-2-ylo)metoksy]-7-cyklopentyloksychinazolinę, wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. wodny amoniak =
90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-) = 455, 457 [M-H]+;
(5) (S)-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino)-6-[(pirolidyn-2-ylo)metoksy]-7-cyklopentyloksymetoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. wodny amoniak =
90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-): m/z = 471, 473 [M+H]+.
PL 205 726 B1
P r z y k ł a d III
Ester etylowy N-(3-bromopropylo)sarkozyny i ester etylowy N-(3-chloropropylo)sarkozyny
6.9 ml 1.3-dibromopropenu w 20 ml acetonitrylu dodano kroplami do 2.4 g chlorowodorku estru etylowego sarkozyny i 6 ml N-etylo-diizopropyloaminy w 50 ml acetonitrylu. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze otoczenia. mieszaninę zatężono przez odparowanie. a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono przez odparowanie. a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/metanol = 9:1).
Wydajność: 0.77 g.
wartość Rf: 0.80 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1). spektrometria masowa M+ = 237. 239 i 193. 195.
Analogicznie do przykładu III otrzymano następujące związki:
(1) ester metylowy (S) N-(3-bromopropylo)proliny i ester metylowy i ester metylowy (S)-N(3-chloropropylo)proliny.
wartość Rf: 0.84 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1). spektrometria masowa (El): m/z = 249. 251 [M]+ i 205. 207 [M]+;
(2) ester metylowy (R) N-(3-bromopropylo)proliny i ester metylowy (R)-N-(3-chloropropylo)proliny.
wartość Rf: 0.84 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1). spektrometria masowa (El): m/z = 249. 251 [M]+ i 205. 207 [M]+.
P r z y k ł a d IV
4-[(3-Bromofenylo)amino]-6-(2-bromoetoksy)-7-metoksychinazolina
7.00 g węglanu potasu i 8.70 ml dibromoetanu dodano do 3.50 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny w 350 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie godziny w 85°C. Następnie mieszaninę zatężono przez odparowanie. a olejową pozostałość mieszano z metanolem. Utworzył się jasnożółty osad. który odsączono pod próżnią i wysuszono.
Wydajność: 3.70 g (81% teoretycznej). wartość Rf: 0.44 (żel krzemionkowy; octan etylu). spektrometria masowa (ESI): m/z = 452. 454. 456 [M+H]+.
Analogicznie do przykładu IV otrzymano następujące związki:
(1) 4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-(2-bromoetoksy)-7-cyklopentyloksy-chinazolinę. wartość Rf: 0.74 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. wodny amoniak = 90:10:1). spektrometria masowa (ESI): m/z = 478. 480. 482 [M-H]-;
(2) 4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-cyklopentyloksy-7-(2-bromo-etoksy)-chinazolinę. wartość Rf: 0.65 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. wodny amoniak =
90:10:0.1).
spektrometria masowa (ESI-): m/z = 478. 480. 482 [M-H]-.
P r z y k ł a d V
4-[(3-Bromofenylo)amino]-6-hydroksy-7-metoksychinazolina
34.50 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-metylokarbonyloksy-7-metoksy-chinazoliny w 350 ml etanolu mieszano z 35 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy godziny w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę zatężono przez odparowanie. a pozostałość przeniesiono do wody i zobojętniono 2N kwasem solnym. Utworzył się osad. który odsączono pod próżnią i wysuszono przez noc w suszarce z cyrkulującym powietrzem w 50°C.
Wydajność: 28.30 g (92% teoretycznej).
temperatura topnienia: 299 °C.
spektrometria masowa (ESI-): m/z = 346. 348 [M+H]-.
Analogicznie do przykładu V otrzymano następujące związki:
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-benzyloksy-7-hydroksy-chinazolinę (reakcję przeprowadzano ze stężonym wodnym amoniakiem w metanolu).
wartość Rf: 0.54 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1). spektrometria masowa (ESI-): m/z = 396. 398 [M+H]+;
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-cyklopentyloksy-7-hydroksy-chinazolinę (reakcję przeprowadzano ze stężonym wodnym amoniakiem w metanolu).
wartość Rf: 0.53 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. wodny amoniak =
90:10:0.1).
spektrometria masowa (ESI-): m/z = 374. 376 [M+H]+.
PL 205 726 B1
P r z y k ł a d VI
4-[(3-Bromofenylo)amino]-6-metylokarbonyloksy-7-metoksy-chinazolina
13,0 ml 3-bromoaniliny dodano do 30,00 g 4-chloro-6-metylokarbonyloksy-7-metoksychinazoliny w 600 ml izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez około cztery godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia. Utworzony osad odsączono pod próżnią, przemyto zimnym izopropanolem i wysuszono.
Wydajność: 34,57 g (75% teoretycznej), temperatura topnienia: 238°C, spektrometria masowa (ESI-): m/z = 388, 390 [M+H]+.
Analogicznie do przykładu VI otrzymano następujące związki:
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-benzyloksy-7-metylokarbonyloksy-chinazolinę, temperatura topnienia: 267-268°C, spektrometria masowa (ESI-): m/z = 438, 440 [M+H]+;
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-cyklopentyloksy-7-metylokarbonyloksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,73 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. wodny amoniak =
90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-): m/z = 416, 418 [M+H]+.
P r z y k ł a d VII
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-oksiranylometoksy-7-metoksychinazolina
1,50 ml epibromohydryny dodano do 5,00 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny i 4,75 g węglanu potasu w 50 ml dimetylosulfotlenku. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwa dni w 50°C. Następnie rozcieńczono około 50 ml wody i mieszano dalsze dwie godziny. Utworzony osad przesączono pod próżnią i oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu jako eluent.
Wydajność: 850 mg (15% teoretycznej), temperatura topnienia: 230-245°C, spektroskopia masowa (ESI+) : m/z = 402, 404 [M+H]+.
P r z y k ł a d VIII
Dichlorowodorek 2-(piperazyn-1-ylo)bursztynianu dimetylu
8,70 g 2-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)bursztynianu dimetylu poddano wodorowaniu w mieszaninie
100 ml metanolu i 4,50 ml stężonego kwasu solnego w obecności 4,00 g palladu (10% na aktywowanym węglu) w temperaturze otoczenia aż obliczona ilość wodoru zostanie zużyta (około jednej godziny). Następnie usunięto katalizator przez odsączenie próżniowe, a przesącz zatężono przez odparowanie. Pozostawiono białe, żelowate ciało stałe.
Wydajność: 4,18 g, wartość Rf: 0,80 (płytka TLC w fazie odwróconej (E. Merck), acetonitryl/woda/kwas trifluorooctowy = 1:1:1), spektroskopia masowa (ESI+) : m/z = 231 (M+H)+.
Analogicznie do przykładu VIII otrzymano następujące związki:
(1) dichlorowodorek 3-(piperazyn-1-ylo)glutaranu dimetylu, wartość Rf: 0,80 (płytka TLC w fazie odwróconej (E. Merck), acetonitryl/woda/kwas trifluorooctowy = 1:1:1), spektroskopia masowa (ESI+) : m/z = 254 [M+H]+.
P r z y k ł a d IX
2-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)bursztynian dimetylu
7,22 ml maleinianu dimetylu dodano do 10,0 ml N-benzylopiperazyny w 15 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez pół godziny w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez dalsze trzy godziny. W celu przerobienia mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Pozostał pomarańczowo-żółty olej, który powoli krystalizował.
Wydajność: 21,3 g (surowy produkt), wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężony roztwór wody amoniakalnej = 90:10:0,5), spektroskopia masowa (El): m/z = 320 [M]+.
PL 205 726 B1
Analogicznie do przykładu IX otrzymano następujący związek:
(1) 3-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)glutaran dimetylu (reakcja z glutakonianem metylu), wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1:1), spektroskopia masowa (El): m/z = 334 [M]+.
P r z y k ł a d X
4-{(3-Chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-hydroksy-7-cyklo pentyloksy-chinazolina ml kwasu trifluorooctowego dodano do 1,95 g 4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-benzyloksy-7-cyklopentyloksy-chinazoliny i otrzymany ciemnobrązowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano dalsze 5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę mieszano przez około 2,5 godziny w 50°C aż reakcja zostanie zakończona. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, rozcieńczono wodą i skorygowano do pH 8-9 przez dodatek stężonej wody amoniakalnej. Odsączono osad pod próżnią, przemyto wodą i wysuszono w próżni w 60°C.
Wydajność: 1,45 g (92% teoretycznej), wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol 9:1), spektroskopia masowa (ESI-): m/z = 372, 374 [M+H]-.
Analogicznie do przykładu X otrzymano następujący związek:
(1) 4-{(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-hydroksy-7-cyklopentylometoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,73 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/stężona woda amoniakalna =
90:10:0,1), spektroskopia masowa (ESI-): m/z = 386, 388 [M+H]-.
P r z y k ł a d XI
4-{(3-Chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-benzyloksy-7-cyklopentyloksy-chinazolina
0,65 ml bromocyklopentanu dodano do mieszaniny 2,30 g 4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-benzyloksy-7-hydroksy-chinazoliny i 6,00 g węglanu potasu w 6 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano dalsze 3,00 g węglanu potasu i 4 krople bromocyklopenatnu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w 50°C. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto stężonym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Oleistą pozostałość rozcierano z metanolem, a otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto zimnym metanolem i wysuszono w próżni. Wydajność: 2,09 g (77% teoretycznej), wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1), spektroskopia masowa (ESI-): m/z = 462, 464 (M-H)-.
Analogicznie do przykładu XI otrzymano następujący związek:
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-benzyloksy-7-cyklopentylometoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,84 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna =
90:10:1), spektrometria masowa (ESI-): m/z - 478, 480 [M+H]+.
P r z y k ł a d XII
4-chloro-6-benzyloksy-7-metylokarbonyloksy-chinazolina
Otrzymano według reakcji 6-benzyloksy-7-metylokarbonyloksy-3H-chinazolin-4-onu z chlorkiem tionylu w obecności katalitycznej ilości N,N-dimetyloformamidu.
Wydajność: 98% teoretycznej, wartość Rf: 0,86 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna =
90:10:0,1).
Analogicznie do przykładu XII otrzymano następujący związek:
(1) 4-chloro-6-cyklopentyloksy-7-metylokarbonyloksy-chinazolinę.
wartość Rf: 0,69 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna =
90:10:0,1).
P r z y k ł a d XIII
6-benzyloksy-7-metylokarbonyloksy-3H-chinazolin-4-on
Otrzymano według reakcji 6-benzyloksy-7-hydroksy-3H-chinazolin-4-onu z bezwodnikiem kwasu octowego w pirydynie.
Wydajność: 68% teoretycznej, temperatura topnienia: 231-233°C, spektrometria masowa (ESI-): m/z = 309 [M-H]+.
PL 205 726 B1
Analogicznie do przykładu XIII otrzymano następujący związek:
(1) 6-cyklopentyloksy-7-metylokarbonyloksy-3H-chinazolin-4-on, wartość Rf: 0,57 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna =
90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-): m/z = 287 [M-H]+.
P r z y k ł a d XIV
6-Benzyloksy-7-hydroksy-3H-chinazolin-4-on
Otrzymano według reakcji kwasu 2-amino-4-hydroksy-5-benzyloksy-benzoesowego z octanem formamidyny w etanolu.
Wydajność: 72% teoretycznej, wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna = 90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-): m/z = 267 [M-H]+.
Analogicznie do przykładu XIV otrzymano następujący związek:
(1) 6-cyklopentyloksy-7-hydroksy-3H-chinazolin-4-on, wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna =
90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-) : m/z = 246 [M]+.
P r z y k ł a d XV
Kwas 2-amino-4-hydroksy-5-benzyloksy-benzoesowy
Otrzymano według reakcji katalitycznego wodorownia kwasu 2-nitro-4-hydroksy-5-benzyloksybenzoesowego z niklem Raneya octanem w metanolu.
Wydajność: 71% teoretycznej, wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna = 90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-): m/z = 258 [M-H]+.
Analogicznie do przykładu XV otrzymano następujący związek:
(1) kwas 2-amino-4-hydroksy-5-cyklopentyloksybenzoesowy, wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna =
90:10:0,1) spektrometria masowa (ESI-): m/z = 236 [M-H]+.
P r z y k ł a d XVI
Kwas 2-nitro-4-hydroksy-5-benzyloksy-benzoesowy
4,8 g sodu dodano porcjami do mieszaniny 20,30 g kwasu 6-nitro-benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego i 81,2 ml alkoholu benzylowego w 120 ml dimetylosulfotlenku ochłodzonego na łaźni lód/woda. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano odpowiednio 21 godzin. Brązowo-czerwony roztwór rozcieńczono 600 ml wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wodną warstwę zakwaszono stężonym kwasem solnym i mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono.
Wydajność: 18,63 g (67% teoretycznej), temperatura topnienia: 172-175°C, spektrometria masowa (ESI-): m/z = 288 [M-H]+.
Analogicznie do przykładu XVI otrzymano następujący związek:
(1) kwas 2-nitro-4-hydroksy-5-cyklopentyloksybenzoesowy, wartość Rf: 0,61 (żel krzemionkowy; toluen/1,4-dioksan/etanol/kwas octowy = 90:10:10:6), spektrometria masowa (ESI-): m/z = 266 [M-H]+.
Otrzymywanie produktów finalnych:
P r z y k ł a d 1
4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-{3-[4-(metoksykarbonylometylo)-1-piperazynylo]propyloksy}-7-metoksy-chinazolina
0,07 ml bromooctanu metylu w 1 ml acetonitrylu dodano wkraplając do 250 mg 4-(3-chloro-4fluorofenyloamino)-6-[3-(1-piperazynylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazoliny i 0,13 ml N-etylo-diizopropyloaminy w 5 ml acetonitrylu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia mieszaninę zatężono przez odparowanie, zmieszano z wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto roztworem solanki, następnie wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie.
PL 205 726 B1
Wydajność: 150 mg (51% teoretycznej), wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol/stęż. woda amoniakalna = 9:1:0,1), spektrometria masowa [M-H]+= 516, 518.
Analogicznie do przykładu 1 otrzymano następujące związki:
(1) 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-{3-[1-(metoksy-karbonylometylo)-4-piperydynylo]propyloksy]-7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,79 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol/stęż. woda amoniakalna = 9:1:0,1), spektrometria masowa M+ = 516, 518;
(2) (S)-4-[(3-bromofenylo)amino)-6-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-pirolidyn-2-ylo}metoksy)7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol/stęż. woda amoniakalna = 9:1:0,1), spektrometria masowa (El): m/z = 514, 516 [M]+;
(3) (R)-4-[(3-bromofenylo)amino)-6-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-pirolidyn-2-ylo}metoksy)7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1), spektrometria masowa (El): m/z = 514, 516 [M]+;
(4) (S)-4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino)-6-({1-[(metoksykarbonylo)metylo]-pirolidyn2-ylo}metoksy)-7-cyklopentyloksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,59 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna = 90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI): m/z = 527, 529 [M-H]-;
(5) (S)-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino)-6-({1-[(metoksykarbonylo)metylo]-pirolidyn-2-ylo} metoksy)-7-cyklopentylometoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,67 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna = 90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI): m/z = 541, 543 [M-H]-.
P r z y k ł a d 2
4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-{3-[N-(etoksykarbonylometylo)-N-metyloamino]-propyloksy}-7-metoksy-chinazolina
380 mg mieszaniny estru etylowego N-(3-bromopropylo)-sarkozyny i esteru etylowego N-(3chloropropylo)sarkozyny w 5 ml dimetyloformamidu dodano wkraplając do 500 mg 4-(3-chloro-4fluorofenyloamino)-6-hydroksy-7-metoksy-chinazoliny i 220 mg tert-butanolanu potasu w 15 ml dimetyloformamidu. Po 3 godzinach mieszania w 80°C i pozostawieniu na noc dodano dalsze 110 mg tertbutanolanu potasu i 190 mg mieszaniny sarkozyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w 80°C. Przesączono, a przesącz zatężono przez odparowanie, a pozostałość przeniesiono do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Wydajność: 390 mg (52% teoretycznej), wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol/stęż. woda amoniakalna = 9:1:0,1), spektrometria masowa (M-H) = 475, 477.
Analogicznie do przykładu 2 otrzymano następujące związki:
(1) (S)-4-[(3-bromofenylo)amino]-6-{3-[2-metoksykarbonylopirolidyn-1-ylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1). spektrometria masowa (El): m/z = 514, 516 [M]+;
(2) (R)-4-[(3-bromofenylo)amino]-6-{3-[2-metoksykarbonylopirolidyn-1-ylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1), spektrometria masowa (El): m/z = 514, 516 [M]+.
P r z y k ł a d 3
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina
1,50 ml diizopropyloetyloaminy i 1,10 ml 1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyny dodano do
1,00 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-bromoetoksy)-7-metoksy-chinazoliny w 20 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwa dni w temperaturze otoczenia. Utworzony osad odsączono, a przesącz zatężono przez odparowanie. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i przemyto jednoPL 205 726 B1 krotnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i raz wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/etanol/stężona woda amoniakalna (9:1:0,1).
Wydajność: 450 mg (38% teoretycznej), temperatura topnienia: 155°C, spektrometria masowa (El): m/z = 543, 545 [M]+.
Analogicznie do przykładu 3 otrzymano następujące związki:
(1) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-metyloamino}etoksy)-7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1), spektrometria masowa (El): m/z - 488, 490 [M]+;
(2) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N,N-bis-[(etoksykarbonylo)metylo]amino}etoksy)-7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; octan etylu), spektrometria masowa (El): m/z = 560, 562 [M]+;
(3) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoksy-karbonylo)-etylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,61 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1), spektrometria masowa (El): m/z = 601, 603 [M]+;
(4) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-(4-{1-[(metoksykarbonylo)metylo]-2-(metoksykarbonylo)etylo}-piperazyn-1-ylo)-etoksy]-7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1), spektrometria masowa (ESI): m/z = 616, 618 [M+H]+;
(5) (R)-4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-(2-{2-(metoksykarbonylo)-pirolidyn-1-ylo]etoksy)-7-cyklopentyloksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna =
90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]+;
(6) 4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-cyklopentyloksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stęż. woda amoniakalna =
90:10:0,1), spektrometria masowa (ESI): m/z = 570, 572 [M-H]+;
(7) 4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-cyklopentyloksy-7-(2-{N-(2-hydroksy-2-metylo-prop1-ylo)-N-[(etoksykarbonylo)-metylo]-amino}-etoksy)-chinazolinę, wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy; octan etylu), spektrometria masowa (ESI): m/z = 573, 575 [M-H]-.
(8) 4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-cyklopentyloksy-7-[2-(6,6-dimetylo-2-oksomorfolin-4-ylo)-etoksy]-chinazolinę (związek ten otrzymano przez podziałanie na związek otrzymany w przykładzie 3 (7) kwasem tolueno-4-sulfonowym w toluenie.)
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy; octan etylu), spektrometria masowa (ESI): m/z - 527, 529 [M-H]-.
(9) 4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-6-cyklopentyloksy-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran3-ylo)-N-metylo-amino]-etoksy}-chinazolinę (materiał wyjściowy 3-metyloamino-dihydrofuran-2-on otrzymano w reakcji 3-bromo-dihydro-furan-2-onu z N-metylobenzyloamina i następnie hydrogenolityczne usunięcie grupy benzylowej)
Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1), spektrometria masowa (ESI): m/z = 515, 517 [M+H]+;
(10) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N-(2-hydroksy-2-metylo-prop-1-ylo)-N-[(etoksykarbonylo) metylo]amino}-etoksy)-7-metoksy-chinazolinę;
(11) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-7-metoksy-chinazolinę, wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy; octan etylu), spektrometria masowa (ESI): m/z = 499, 500 [M+H]+;
PL 205 726 B1 (12) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-ylo)-N-metylo-amino]etoksy}-7-metoksy-chinazolinę (materiał wyjściowy 4-metyloamino-dihydrofuran-2-on otrzymano w reakcji 5H-furan-2-onu z N-metylobenzyloaminą i następnie usunięcie hydrogenolityczne grupy benzylowej), wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 9:1), spektrometria masowa (ESI): m/z = 485, 487 [M-H]-.
P r z y k ł a d 4
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-[4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo]-2-hydroksy-propyloksy)-7-metoksy-chinazolina
0,16 ml 1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazynę dodano do 500 mg 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-oksiranylometoksy-7-metoksy-chinazoliny w 5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez około 6 godzin. Następnie mieszaninę zatężono przez odparowanie, a surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/etanol/stężony roztwór wody amoniakalnej (9:1:0,1).
Wydajność: 97 mg (14% teoretycznej), temperatura topnienia: 118-122°C, spektrometria masowa (El): m/z = 573, 575 [M]+.
P r z y k ł a d 5
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[2-[4-(karboksymetylo)-piperazyn-1-ylo]etoksy]-7-metoksy-chinazolina
0,19 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu dodano do 100 mg 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo]etoksy)-7-metoksy-chinazoliny w 0,30 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy godziny w temperaturze otoczenia. Dodano następne 0,9 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano przez noc. Następnie zneutralizowano 1N kwasem solnym i zatężono przez odparowanie. Stałą pozostałość rozcierano z octanem etylu i odsą czono pod próż nią .
Wydajność: 100 mg (zawiera około 0,5 równoważnika chlorku sodu), wartość Rf: 0,50 (płytka TLC w odwróconej fazie (E. Merck), acetonitryl/woda/kwas trifluorooctowy = 50:50:1), spektroskopia masowa (ESI-): m/z = 514, 516 [M-H]-.
Poniższe związki również mogą być otrzymane analogicznie jak w powyższych przykładach oraz innymi metodami znanymi z literatury.
(1) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(metoksykarbonylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (2) 4-[(3-metylofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (3) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (4) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (5) 4-[(indol-5-ilo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksychinazolina, (6) 4-[(1-fenyloetylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (7) 4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (8) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (9) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(heksyloksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (10) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[2-(etoksykarbonylo)etylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, (11) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[3-(etoksykarbonylo)propylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina (12) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-3-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina,
PL 205 726 B1 (13) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-pirolidyn-2-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(14) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(dimetoksyfosforylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina (15) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[(1-{[(metoksy)(metylo)fosforylo]metylo}-piperydyn-4-ylo)metoksy]-7-metoksy-chinazolina.
(16) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[1.2-bis(etoksykarbonylo)-etylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(17) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[(l-{l-[(etoksykarbonylo)metylo]-2-(etoksykarbonylo)-etylo}-piperydyn-4-ylo)-metoksy]-7-metoksy-chinazolina.
(18) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{1-[1-(metoksykarbonylo)-etylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(19) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{1-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(20) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(21) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-(4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(22) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(23) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{1-[1.2-bis(etoksykarbonylo)etylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(24) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[1.2-bis(etoksykarbonylo)etylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina.
(25) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[2-{4-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-2-(etoksykarbonylo)-etylo}piperazyn-1-ylo)-etoksy]-7-metoksy-chinazolina.
(26) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[2-(1-{1-[(etoksykarbonylo}metylo]-2-(etoksykarbonylo}-etylo}piperydyn-4-ylo)-etoksy]-7-metoksy-chinazolina.
(27) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-{2-[2-(metoksykarbonylo)-pirolidyn-1-ylo]etoksy}-7-metoksy-chinazolina.
(28) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-[2-(etoksykarbonylo)piperydyn-1-ylo]etoksy}-7-metoksy-chinazolina.
(29) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{1-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(30) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{4-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(31) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(32) 4-[(3-bromofenylo}amino]-6-(3-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(33) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}-2-hydroksypropyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(34) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}-2-hydroksy-propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(35) 4-[(3-metylofenylo)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(36) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(37) 4-[(indol-5-ilo)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-l-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(38) 4-[(1-fenyloetylo)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina.
(39) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-{3-[2-{metoksykarbonylo)-pirolidyn-1-ylo]propyloksy}-7-metoksy-chinazolina.
(40) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-{3-[3-(metoksykarbonylo)-4-metylo-piperazyn-1-ylo]propyloksy}-7-metoksy-chinazolina.
PL 205 726 B1 (41) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-etoksy-chinazolina, (42) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-7-(2-metoksyetoksy)-chinazolina, (43) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{1-[{etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-7-(2-metoksyetoksy)-chinazolina, (44) 4-[{3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-(2-metoksyetoksy)-chinazolina, (45) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7etoksy-chinazolina, (46) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)-7-etoksy-chinazolina, (47) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-(4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-(2-metoksyetoksy) chinazolina, (48) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{l-[(dimetoksyfosforylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)7-metoksy-chinazolina, (49) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{4-[(dimetoksyfosforylo)-metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (50) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[3-(4-{[(metoksy)(etylo)fosforylo]metylo}-piperazyn-1-ylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazolina, (51) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[3-(1-{[(metoksy)(etylo)fosforylo]metylo}-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazolina, (52) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{4-[1,2-bis(etoksykarbonylo)-etylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (53) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[3-(1-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-2-(etoksykarbonylo)-etylo}piperydyn-4-ylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazolina, (54) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(4-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}butyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (55) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(4-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}butyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (56) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-metylamino}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (57) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N,N-bis[(etoksykarbonylo)metylo]amino}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (58) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-etylamino}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (59) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-(cyklopropylometylo)-amino}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (60) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{[(etoksykarbonylo)metylo]-amino}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (61) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N-[(etoksykarbonylo)-metylo]-N-cyklopropyloamino}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (62) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{N-[(metoksykarbonylo)metylo]-N-metyloamino}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (63) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{N-[(metoksykarbonylo)metylo]-N-metyloamino}propyloksy)7-metoksy-chinazolina (64) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{N,N-bis[(metoksykarbonylo)-metylo]amino}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (65) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{[(etoksykarbonylo)metylo]-amino}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (66) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(4-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-metyloamino}butyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (67) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(4-{N,N-bis[(etoksykarbonylo)metylo]amino}butyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (68) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-({4-[(metoksykarbonylo)metylo]-2-okso-morfolin-6-ylo}metyloksy)-7-metoksy-chinazolina,
PL 205 726 B1 (69) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[(4-metylo-2-oksomorfolin-6-ylo)metyloksy]-7-metoksy-chinazolina, (70) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[(2-okso-morfolin-6-ylo)metyloksy]-7-metoksy-chinazolina, (71) 4-[(4-amino-3,5-dibromofenylo)amino]-6-(3-{4[(metoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (72) 4-[(4-amino-3,5-dibromofenylo)amino]-6-(3-{[(metoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (73) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-bis(2-{N-[(etoksykarbonylo)-metylo]-N-metyloamino}etoksy)chinazolina, (74) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-bis(3-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-metyloamino}propyloksy)-chinazolina, (75) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[3-(morfolino)propyloksy]-7-[(etoksykarbonylo)metoksy]-chinazolina, (76) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[2-(morfolino)etoksy]-7[(etoksykarbonylo)metoksy]-chinazolina, (77) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-{{1-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (78) 4-[(3-metylofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (79) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (80) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (81) 4-[(indol-5-ilo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (82) 4-[(1-fenyloetylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (83) 4-[(3-etynylofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (84) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (85) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[(heksyloksykarbonylo)metylo]piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (86) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[2-(etoksykarbonylo)etylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (87) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[3-(etoksykarbonylo)propylo]piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (88) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-3-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (89) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]-pirolidin-2-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (90) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[(dimetoksyfosforylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (91) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(1-{[(metoksy)(metylo)fosforylo]metylo}-piperydyn-4-ylo)metoksy]-6-metoksy-chinazolina, (92) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[1,2-bis(etoksykarbonylo)-etylo]-piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-metoksy-chinazolina, (93) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(1-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-2-(etoksykarbonylo)-etylo}-piperydyn-4-ylo)metoksy]-6-metoksy-chinazolina, (94) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{1-[1-(metoksykarbonylo)-etylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (95) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{1-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (96) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-(4-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-6-metoksychinazolina, (97) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-(4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (98) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-6-metoksy-chinazolina,
PL 205 726 B1 (99) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{1-[1,2-bis(etoksykarbonylo)etylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (100) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{4-[1,2-bis(etoksykarbonylo)etylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)6-metoksy-chinazolina, (101) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[2-(4-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-2-(etoksykarbonylo)-etylo}piperazyn-1-ylo)-etoksy]-6-metoksy-chinazolina, (102) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[2-(1-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-2-(etoksykarbonylo)-etylo}piperydyn-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-chinazolina, (103) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-{2-[2-(metoksykarbonylo)-pirolidyn-1-ylo]-etoksy}-6-metoksychinazolina, (104) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-{2-[2-(etoksykarbonylo)-piperydyn-1-ylo]etoksy}-6-metoksychinazolina, (105) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{1-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (106) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{4-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (107) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (108) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{l-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (109) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{l-[(etoksykarbonylo)metyło]-piperydyn-4-ylo}-2-hydroksypropyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (110) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}-2-hydroksypropyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (111) 4-[(3-metylofenylo)amino]-7-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (112) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-7-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (113) 4-[(indol-5-ilo)amino]-7-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (114) 4-[(1-fenyloetylo)amino]-7-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (115) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-{3-[2-(metoksykarbonylo)-pirolidyn-1-ylo]propyloksy}-6-metoksy-chinazolina, (116) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-{3-[3-(metoksykarbonylo)-4-metylo-piperazyn-1-ylo]propyloksy}-6-metoksy-chinazolina, (117) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-etoksy-chinazolina, (118) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({1-[(etoksykarbonylo)metylo]piperydyn-4-ylo}metoksy)-6-(2-metoksyetoksy)-chinazolina, (119) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}etoksy)-6-(2metoksyetoksy)-chinazolina, (120) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-6-(2metoksyetoksy)-chinazolina, (121) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-6-eto ksy-chinazolina, (122) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{1-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)-6-etoksy-chinazolina, (123) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{4-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-(2-metoksyetoksy) chinazolina, (124) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{1-[(dimetoksyfosforylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (125) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{4-[(dimetoksyfosforylo)-metylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (126) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4-{[(metoksy)(etylo)fosforylo]metylo}-piperazyn-1-ylo)propylo-ksy]-6-metoksy-chinazolina,
PL 205 726 B1 (127) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1-{[(metoksy)(etylo)fosforylo]metylo}-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-6-metoksy-chinazolina, (128) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{4-[1,2-bis(etoksykarbonylo}etylo]-piperazyn-1-ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (129) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1-{1-[(etoksykarbonylo)-metylo]-2-(etoksykarbonylo)-etylo}-piperydyn-4-ylo)propyloksy]-6-metoksy-chinazolina, (130) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(4-{l-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperydyn-4-ylo}butyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (131) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(4-{4-[(etoksykarbonylo)-metylo]-piperazyn-1-ylo}butyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (132) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-(N-[(etoksykarbonylo)-metylo]-N-metyloamino}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (133) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{N,N-bis[(etoksykarbonylo)-metylo]amino}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (134) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-etyloamino}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (135) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-(cyklopropylometylo)-amino} etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (136) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{[(etoksykarbonylo)metylo]-amino}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (137) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-cyklopropyloamino}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (138) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(2-{N-[(metoksykarbonylo)metylo]-N-metyloamino}etoksy)-6-metoksy-chinazolina, (139) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{N-[(metoksykarbonylo)metylo]-N-metyloamino}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina (140) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-(N,N-bis[(metoksykarbonylo)-metylo]amino]propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (141) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-{[(etoksykarbonylo)metylo]-amino}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (142) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(4-{N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-metyloamino}butyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (143) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(4-{N,N-bis[(etoksykarbonylo)-metylo]amino}butyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (144) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-({4-[(metoksykarbonylo)metylo]-2-okso-morfolin-6-ylo}metyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (145) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(4-metylo-2-okso morfolin-6-ylo)metyloksy]-6-metoksy-chinazolina, (146) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(2-okso-morfolin-6-ylo)metyloksy]-6-metoksy-chinazolina, (147) 4-[(4-amino-3,5-dibromofenylo)amino]-7-(3-{4-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo} propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (148) 4-[(4-amino-3,5-dibromofenylo)amino]-7-(3-{1-[(metoksykarbonylo)metylo]-piperydyn-4ylo}propyloksy)-6-metoksy-chinazolina, (149) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(morfolino)propyloksy]-6-[(etoksykarbonylo)metoksy]-chinazolina, (150) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[2-(morfolino)etoksy]-6-[(etoksykarbonylo)metoksy]-chinazolina, (151) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[2-(2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-7-metoksy-chinazolina, (152) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[3-(2-okso-morfolin-4-ylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazolina, (153) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[2-(3-metylo-2-oksomorfolin-4-ylo)etoksy]-7-metoksy-chinazolina, (154) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[2-(5,5-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)etoksy]-7-metoksy-chinazolina, (155) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbopiperazyn-1-ylo}etoksy)-7-cyklopropylometoksynylo)metylo chinazolina (156) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[{etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-cyklobutyloksy-chinazolina,
PL 205 726 B1 (157) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-cyklopentyloksy-chinazolina, (158) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-cykloheksyloksy-chinazolina, (159) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-cyklopentylometoksy-chinazolina, (160) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-cykloheksylmetoksy-chinazolina, (161) 4-[{3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(benzyloksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (162) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(fenyloksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (163) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(indan-5-yloksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (164) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(cykloheksyloksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (165) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(cykloheksylometoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo} etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (166) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-cyklopropylometoksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-chinazolina, (167) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-cyklobutyloksy-7-(2-(4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)chinazolina (168) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-cyklopentyloksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn1-ylo}etoksy)chinazolina, (169) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-cyklopentylometoksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-chinazolina, (170) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-cykloheksylometoksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-chinazolina, (171) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-cykloheksyloksy-7-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-chinazolina, (172) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-7-metoksy-chinazolina, (173) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-7-cyklobutyloksy-chinazolina, (174) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-7-cyklopentyloksy-chinazolina, (175) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-7-cykloheksyloksy-chinazolina, (176) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-7-cyklopropylo-metoksy-chinazolina, (177) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo]amino]-6-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morpholin-4-ylo)-etoksy]-7-cyklopentylo-metoksy-chinazolina, (178) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-7-cykloheksylo-metoksy-chinazolina, (179) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-ylo)-N-metylooamino]-etoksy}-7-metoksy-chinazolina, (180) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-7-cyklo-pentyloksy-chinazolina, (181) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-7-cyklo-pentylometoksy-chinazolina, (182) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{2-[N-(2 okso-tetrahydrofuran-3-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-7-metoksy chinazolina, (183) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-7-cyklo-pentyloksy-chinazolina, (184) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-7-cyklo-pentylometoksy-chinazolina,
PL 205 726 B1 (185) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[3-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-propyloksy]-7-metoksy-chinazolina, (186) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[3-(6,6 dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-propyloksy]-7-cyklopentyloksy-chinazolina, (187) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-[3-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-propyloksy]-7-cyklopentylmetoksy-chinazolina, (188) (R)-4-[(1-fenyloetylo)amino]-6-[3-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-propyloksy]-7-cyklopentyloksy-chinazolina, (189) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-6-metoksy-chinazolina, (190) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-6-cyklobutyloksy-chinazolina, (191) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-6-cyklopentyloksy-chinazolina, (192) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-6-cykloheksyloksy-chinazolina, (193) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-6-cyklopropylo-metoksy-chinazolina, (194) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo]amino]-7-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-6-cyklopentylo-metoksy-chinazolina, (195) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[2-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-etoksy]-6-cykloheksylo-metoksy-chinazolina, (196) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-6-metoksy chinazolina, (197) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-6-cyklo-pentyloksy-chinazolina, (198) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-4-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-6-cyklo-pentylornetoksy-chinazolina, (199) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-6-metoksy chinazolina, (200) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-(2-[N-(2 okso-tetrahydrofuran-3-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-6-cyklo-pentyloksy-chinazolina, (201) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahydrofuran-3-ylo)-N-metyloamino]etoksy}-6-cyklo-pentylo-metoksy-chinazolina, (202) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-propyloksy]-6-metoksy-chinazolina , (203) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-propyloksy]-6-cyklo-pentyloksy-chinazolina, (204) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-[3-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-propyloksy]-6-cyklopentylo-metoksy-chinazolina, (205) (R)-4-[(1-fenyloetylo)amino]-7-[3-(6,6-dimetylo-2-okso-morfolin-4-ylo)-propyloksy]-6-cyklopentyloksy-chinazolina.
P r z y k ł a d 6
Tabletki powlekane zawierające 75 mg substancji aktywnej 1 rdzeń tabletki zawiera:
substancja aktywna 75,0 mg fosforan wapnia 93,0 mg skrobia kukurydziana 35,5 mg poliwinylopirolidon 10,0 mg hydroksypropylometyloceluloza 15,0 mg stearynian magnezu 1,5 mg
230,0 mg
Przygotowanie:
Substancję aktywną miesza się z fosforanem wapnia, skrobią kukurydzianą, poliwinylopirolidonem, hydroksypropylometylocelulozą i połową podanej ilości stearynianu magnezu. Wytworzono surowy materiał o średnicy 13 w tabletkarce, który przecierano przez sito o oczkach 1,5 mm z użyciem
PL 205 726 B1 odpowiedniej maszyny i zmieszano z resztą stearynianu magnezu. Granulat ten prasowano w tabletkarce formując tabletki o żądanym kształcie.
Ciężar rdzenia: 230 mg. tłocznik: 9 mm. wypukły.
Wytworzone rdzenie tabletek powlekano filmem zawierającym zasadniczo hydroksypropylometylocelulozę. Wykończone tabletki z powłoczką polerowano z woskiem pszczelim.
Ciężar tabletki z powłoczką: 245 mg.
P r z y k ł a d 7
Kompozycja:
tabletka zawiera:
substancja aktywna 100.0 mg laktoza 80.0 mg skrobia kukurydziana 34.0 mg poliwinylopirolidon 4.0 mg stearynian magnezu 2,0 mg
220.0 mg
Sposób przygotowania:
Substancję aktywną, laktozę i skrobię mieszano razem i jednorodnie zwilżano wodnym roztworem poliwinylopirolidonu. Po przesianiu wilgotnej kompozycji (2,0 mm rozmiar oczka) i wysuszeniu w suszarni regałowej w 50°C, przesiewano ją ponownie (1,5 mm rozmiar oczka) dodając środek smarny. Gotową mieszaninę prasowano z wytworzeniem tabletek.
Ciężar tabletki: 220 mg, średnica: 10 mm, dwupłaszczyznowa, szlifowana obustronnie z karbem na jednej stronie.
P r z y k ł a d 8
Tabletki zawierające 150 mg substancji aktywnej
Kompozycja tabletka zawiera substancja aktywna 150,0 mg sproszkowana laktoza 89,0 mg skrobia kukurydziana 40,0 mg krzemionka koloidalna 10,0 mg poliwinylopirolidon 10,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg
300,0 mg
Przygotowanie:
Substancję aktywną, zmieszaną z laktozą, skrobią kukurydzianą i krzemionką, zwilżono 20% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu i przepuszczono przez sito o wielkości oczek 1,5 mm. Granulki, wysuszone w 45°C, przepuszczono ponownie przez to samo sito i zmieszano z podaną ilością stearynianu magnezu. Mieszaninę prasowano w tabletki.
Ciężar tabletki: 300 mg, tłocznik: 10 mm, płaski.
P r z y k ł a d 9
Twarde kapsułki żelatynowe zawierające 150 mg substancji aktywnej tabletka zawiera:
substancja aktywna 150,0 mg skrobia kukurydziana (suszona) w przybl. 180,0 mg laktoza (sproszkowana) w przybl. 87,0 mg stearynian magnezu 3,0 mg w przybl. 420,0 mg
Przygotowanie:
Substancję aktywną zmieszano z zaróbkami, przepuszczono przez sito o rozmiarze oczek 0,75 mm i homogenicznie mieszano w odpowiednim aparacie. Gotową mieszaninę pakowano w twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 1.
Wypełnienie kapsułki: w przybl. 320 mg.
otoczka kapsułki: twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze 1.
P r z y k ł a d 10
PL 205 726 B1
Czopki zawierające 150 mg substancji aktywnej czopek zawiera:
substancja aktywna glikol polietylenowy 1500 glikol polietylenowy 6000 monostearynian polioksyetylenowanego sorbitanu
150,0 mg 550,0 mg
460,0 mg
840,0 mg
2.000,0 mg
Przygotowanie:
Po stopieniu masy czopkowej, substancję aktywną rozprowadzono w niej homogenicznie i stop wylano do chłodzonych form.
P r z y k ł a d 11
Zawiesina zawierająca 50 mg substancji aktywnej
100 ml zawiesiny zawiera:
substancja aktywna 1,00 g karboksymetyloceluloza, sól Na 0,10 g p-hydroksybenzoesan metylu 0,05 g p-hydroksybenzoesan propylu 0,01 g glukoza 10,00 g glicerol 5,00 g
70% roztwór sorbitolu 20,00 g środek smakowy 0,30 g woda destylowana do 100 ml
Przygotowanie:
Wodę destylowaną ogrzano do 70°C. Mieszając rozpuszczono w niej p-hydroksybenzoesan metylu i propylu łącznie z glicerolem i solą sodową karboksymetylocelulozy. Roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia, dodano substancję aktywną i homogenicznie zdyspergowano, mieszając. Po dodaniu i rozpuszczeniu cukru, roztworu sorbitolu i środka smakowego, zawiesinę umieszczono pod próżnią, mieszając, w celu usunięcia powietrza.
ml zawiesiny zawiera 50 mg substancji aktywnej.
P r z y k ł a d 12
Ampułki zawierające 10 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
substancja aktywna 10,0 mg
0,1N kwas solny q.s.
woda redestylowana do 2,0 ml
Przygotowanie:
Substancję aktywną rozpuszczono w niezbędnej ilości 0,01N HCl, uczyniono izotoniczną za pomocą zwykłej soli, przesączono jałowo i przeniesiono do 2 ml ampułek.
P r z y k ł a d 13
Ampułki zawierające 50 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
substancja aktywna 50,0 mg
0,1 N kwas solny q.s.
woda redestylowana do 10,0 ml
Przygotowanie:
Substancję aktywną rozpuszczono w niezbędnej ilości 0,01N HCl, uczyniono izotoniczną za pomocą zwykłej soli, przesączono jałowo i przeniesiono do 10 ml ampułek.
P r z y k ł a d 14
Kapsułki do inhalacji proszkowej zawierające 5 mg substancji aktywnej kapsułka zawiera substancja aktywna 5,0 mg laktoza do inhalacji 15,0 mg
20,0 mg
Przygotowanie:
PL 205 726 B1
Substancję aktywną zmieszano z laktozą do inhalacji. Mieszaninę pakowano w kapsułki w kapsułkarce (ciężar pustej kapsułki ok. 50 mg).
Ciężar kapsułki: 70,0 mg, rozmiar kapsułki = 3 P r z y k ł a d 15
Roztwór do inhalacji do ręcznych rozpylaczy, zawierający 2,5 mg substancji aktywnej porcja sprayu zawiera:
substancja aktywna 2,500 mg chlorek benzalkoniowy 0,001 mg
1N kwas solny q.s.
etanol/woda (50/50) do 15,000 mg
Przygotowanie:
Substancję aktywną i chlorek benzalkoniowy rozpuszczono w etanolu/wodzie (50/50), pH roztworu skorygowano 1N kwasem solnym. Uzyskany roztwór przesączono i przeniesiono do odpowiednich pojemników do użycia w ręcznych rozpylaczach (kartrydże).
Zawartość pojemnika: 4,5 g.

Claims (6)

  1. (1) 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6-{3-[4-(metoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo]propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (2) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksy-chinazolina, (3) (S)-4-[(3-bromofenylo)amino]-6-[3-(2-metoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo)propyloksy]-7-metoksy-chinazolina, (4) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(3-{4-[(etoksykarbonylo)metylo]-piperazyn-1-ylo}-2-hydroksy-propyloksy)-7-metoksy-chinazolina, (5) (S)-4-[(3-bromofenylo)amino]-6-((1-[(etoksykarbonylo)metylo]-pirolidyn-2-ylo}metoksy)-7-metoksy-chinazolina, oraz (6) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(metoksykarbonylo)etylo]-piperazyn-1-ylo}etoksy)-7-metoksychinazolina oraz ich sole.
    1. Bicykliczne heterocykle o ogólnym wzorze (I) w którym
    Rb oznacza grupę fenylową, w której pierścień fenylowy jest w każdym przypadku podstawiony przez grupy R1 do R2, przy czym każdy R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, lub bromu,
    A oznacza -O-C1-4-alkilen lub grupę -O-CH2-CH(OH)-CH2, przy czym atom tlenu wyżej wymienionych grup w każdym przypadku jest związany z bicyklicznym pierścieniem heteroaromatycznym,
    B oznacza grupę 2-okso-morfolinową, która może być podstawiona przez 1 do 2 grup metylowych, grupę 2-okso-morfolinylową, która w pozycji 4 jest podstawiona przez grupę metylową, etylową lub grupę R6O-CO-C1-2-alkilową, w której
    R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-2-alkilową, cyklopentyl, cyklopentylometyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl, lub grupę RgCO-O-(ReCRf), w której
    Re oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilową Rf oznacza atom wodoru, oraz
    Rg oznacza grupę C1-4-alkilową, cyklopentylową, cykloheksylową, C1-4-alkoksylową, cyklopentyloksylową, lub cykloheksyloksylową, a wymienione grupy 2-okso-morfolinylowe w każdym przypadku są związane z atomem węgla grupy A, lub grupę R11N (C1-2)-alkilową, w której R11 oznacza grupę 2-okso-tetrahydrofuran-3-ylową, lub grupę 2-okso-tetrahydrofuran-4-ylową, oraz
    C i D razem oznaczają grupę metoksylową.
  2. 2. Bicykliczne heterocykle według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze ogólnym (I)
    Rb oznacza grupę fenylową, w której pierścień fenylowy jest podstawiony w każdym przypadku przez grupy R1 do R2, przy czym
    PL 205 726 B1 każdy R1 i R2, które mogą być identyczne lub różne, oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, lub bromu,
    A oznacza -O-C1-4-alkilen lub grupę -O-CH2-CH(OH)-CH2, przy czym atom tlenu wyżej wymienionych grup w każdym przypadku jest związany z bicyklicznym pierścieniem heteroaromatycznym,
    B oznacza grupę 2-oksomorfolinową, która może być podstawiona przez 1 do 2 grup metylowych, grupę 2-oksomorfolinylową, która w pozycji 4 jest podstawiona przez grupę metylową, etylową, lub grupę R6O-CO-C1-2-alkilową gdzie R6 jest zdefiniowane jak poprzednio, a wymienione grupy 2okso-morfolinylowe w każdym przypadku są związane z atomem węgla grupy A, oraz
    C i D razem oznaczają grupę metoksylową.
  3. 3. Bicykliczne heterocykle według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że są następującymi związkami:
  4. 4 Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca korzystnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, że zawiera związek określony w jednym z zastrz. 1-3, lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
  5. 5. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-3, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia łagodnych lub złośliwych guzów nowotworowych, do zapobiegania i leczenia chorób dróg oddechowych i płuc, do leczenia polipów, chorób dróg żołądkowojelitowych, dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego oraz nerek i skóry.
  6. 6. Sposób otrzymywania związków o ogólnym wzorze (I), określonych w jednym z zastrz. 1-3, znamienny tym, że
    a) związek o ogólnym wzorze (II) w którym
    Rb, C i D są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3, a U oznacza atom tlenu lub grupę R4N, w której R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III)
    Z1 - A' - B (III) w którym
    B jest zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3,
    A' oznacza jeden spośród korzystnie podstawionych fragmentów wymienionych w zastrz. 1-3 dla grupy A: alkilen, cykloalkilen, alkilenocykloalkilen, cykloalkileno-alkilen lub alkileno-cykloalkilenoalkilen, które są związane z grupą heteroaromatyczną poprzez atom tlenu lub poprzez grupę NR4, a Z1 oznacza grupę opuszczają c ą , lub
    b) związek o ogólnym wzorze (IV)
    PL 205 726 B1 w którym
    Rb A i B są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3, a W oznacza atom tlenu lub grupę R4N, przy czym R4 jest zdefiniowane jak poprzednio, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (V)
    Z2 - C' - D (V) w którym
    D jest zdefiniowane tak jak w zastrz. 1 do 3,
    C' oznacza jeden spośród korzystnie podstawionych fragmentów wymienionych w zastrz. 1 do 3 dla grupy C: alkilen, cykloalkilen, alkileno-cykloalkilen, cykloalkileno-alkilen lub alkileno-cykloalkileno-alkilen, które są związane z grupą heteroaromatyczną poprzez atom tlenu lub poprzez grupę NR4, w której R4 jest zdefiniowane jak poprzednio, oraz
    Z2 oznacza grupę opuszczającą, lub
    c) w celu otrzymania związku o ogólnym wzorze I, w którym A jest zdefiniowane tak jak w zastrz. 1 do 3, z wyjątkiem atomu tlenu i grupy -NR4, związek o wzorze ogólnym (VI) w którym
    Rb, C i D są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1 do 3, i A ma znaczenie takie jak podane dla A w zastrz. 1 do 3, z wyjątkiem atomu tlenu i grupy -NR4, oraz
    Z3 oznacza grupę opuszczającą, lub łącznie z atomem wodoru sąsiedniej grupy węglowodorowej oznacza atom tlenu, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (VII)
    H - B (VII) w którym
    B jest zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3, lub
    d) w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym C jest zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3, z wyjątkiem atomu tlenu i grupy -NR4, związek o ogólnym wzorze (VIII) w którym
    Rb A i B są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3,
    PL 205 726 B1
    C ma znaczenie jak podano dla C w zastrz. 1-3, z wyjątkiem atomu tlenu i grupy -NR4, a Z4 oznacza grupę opuszczającą, lub łącznie z atomem wodoru sąsiedniej grupy węglowodorowej oznacza atom tlenu, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (IX)
    H - D (IX)
    e) w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym B oznacza grupę R6O-COalkileno-NR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, która może być podstawiona przez grupę R6O-CO, lub grupę C2-4-alkilową, która jest podstawiona od pozycji 2 dalej przez grupę hydroksylową, i w której fragment alkilenowy, który jest prostołańcuchowy i zawiera od 1 do 6 atomów węgla, może dodatkowo być podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-2-alkilowe lub przez grupę R6O-CO lub R6O-CO-C1-2-alkilową, grupę piperazyno lub homopiperazyno podstawioną w pozycji 4 przez grupę R6O-CO-C1-4-alkilową lub bis (R6O-CO)-C1-4-alkilową, lub grupę pirolidynylową, piperydynylową lub heksahydroazepinylową podstawioną w pozycji 1 przez grupę R6O-CO-C1-4-alkilową lub bis-(R6O-CO)C1-4-alkilową, przy czym w każdym przypadku R6 są zdefiniowane jak w zastrz. 1-3:
    związek o wzorze ogólnym (X) w którym
    Rb A, C, i D są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1 do 3, a
    B' oznacza grupę R5NH, w której R5 jest zdefiniowane jak poprzednio, grupę piperazyno lub homopiperazyno niepodstawioną w pozycji 4, grupę pirolidynylową, piperydynylową lub heksahydroazepinylową niepodstawioną w pozycji 1, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (XI)
    R6O-CO-alkilen-Z5 (XI), w którym fragment alkilenowy, który jest prostołańcuchowy i zawiera 1 do 6 atomów węgla, może dodatkowo być podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-2-alkilowe lub przez grupę R6O-CO lub R6O-COC1-2-alkilową, gdzie R6 w każdym przypadku jest zdefiniowane tak jak w zastrz. 1 do 3, a Z5 oznacza grupę opuszczającą, lub
    f) w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym D oznacza grupę R6O-COalkileno-NR5, w której fragment alkilenowy, który jest prostołańcuchowy i zawiera 1 do 6 atomów węgla, może dodatkowo być podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-2-alkilowe lub przez grupę R6OCO lub R6O-CO-C1-2-alkilową, grupę piperazyno lub homopiperazyno podstawioną w pozycji 4 przez grupę R6O-CO-C1-4-alkilową lub bis (R6O-CO)-C1-4-alkilową, lub grupę pirolidynylową, piperydynylową lub heksahydroazepinylową podstawioną w pozycji 1 przez grupę R6O-CO-C1-4-alkilową lub bis (R6OCO)-C1-4-alkilową, przy czym w każdym przypadku R5 i R6 są zdefiniowane jak poprzednio, związek o wzorze ogólnym (XII) w którym
    Rb A, B i C są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3, i
    PL 205 726 B1
    D' oznacza grupę R5NH w której R5 jest zdefiniowane jak poprzednio, grupę piperazyno lub homopiperazyno niepodstawioną w pozycji 4, grupę pirolidynylową, piperydynylową lub heksahydroazepinylową niepodstawioną w pozycji 1, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (XI)
    R6O-CO-alkilen-Z5 (XI), w którym fragment alkilenowy, który jest prostołańcuchowy i zawiera 1 do 6 atomów węgla, może dodatkowo być podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-2-alkilowe lub przez grupę R6O-CO lub R6O-COC1-2-alkilową, przy czym R6 w każdym przypadku jest zdefiniowane tak jak w zastrz. 1 do 3, a Z5 oznacza grupę opuszczającą, lub
    g) w celu otrzymania związku o ogólnym wzorze (I), w którym co najmniej jedna z grup R6 do R8 oznacza atom wodoru:
    związek o wzorze ogólnym (XIII) w którym
    Rb, A i C są zdefiniowane tak jak w zastrz. 1-3,
    B i D mają znaczenia podane dla B i D w zastrz. 1-3, pod warunkiem, że co najmniej jedna z grup B lub D zawiera grupę R6O-CO, (R7O-PO-OR8) lub (R7O-PO-R9), w której R6 jest zdefiniowane jak poprzednio, a R7-R8 mogą być takie same lub różne i w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, lub benzyl, a R9 oznacza grupę metylową lub etylową, przy czym co najmniej jedna z grup R6 do R8 nie oznacza atomu wodoru, przekształca się na drodze hydrolizy, obróbki kwasami, termolizy lub wodorolizy w związek o wzorze ogólnym (I), w którym co najmniej jedna z grup R6-R8 oznacza atom wodoru, a następnie, jeśli to pożądane, tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (I), który zawiera grupę karboksylową lub hydroksyfosforylową, przekształca się poprzez estryfikację w odpowiedni ester o wzorze ogólnym (I), i/lub tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (I), w którym B lub D oznacza korzystnie podstawioną grupę N-(2-hydroksyetylo)glicyny lub estru N-(2-hydroksyetylo)glicyny, przekształca się drogą cyklizacji w odpowiedni związek 2-okso-morfolinowy, i/lub jeśli to konieczne, odszczepia się ponownie wszelkie użyte w trakcie reakcji grupy zabezpieczające, i/lub jeśli to pożądane, tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (I) rozdziela się na stereoizomery, i/lub tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (I) przekształca się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie dopuszczalne sole do użytku farmaceutycznego.
PL350522A 1999-03-15 2000-03-14 Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne, je zawierające, ich zastosowanie oraz sposoby ich otrzymywania PL205726B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911509A DE19911509A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/002228 WO2000055141A1 (en) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350522A1 PL350522A1 (en) 2002-12-16
PL205726B1 true PL205726B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=7901043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350522A PL205726B1 (pl) 1999-03-15 2000-03-14 Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne, je zawierające, ich zastosowanie oraz sposoby ich otrzymywania

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020177601A1 (pl)
EP (1) EP1163227B1 (pl)
JP (2) JP3754617B2 (pl)
KR (1) KR100749292B1 (pl)
CN (1) CN1150171C (pl)
AR (1) AR022939A1 (pl)
AT (1) ATE305456T1 (pl)
AU (1) AU772520B2 (pl)
BG (1) BG65130B1 (pl)
BR (1) BR0009076A (pl)
CA (1) CA2368059C (pl)
CO (1) CO5150216A1 (pl)
CZ (1) CZ20013326A3 (pl)
DE (2) DE19911509A1 (pl)
DK (1) DK1163227T3 (pl)
EA (1) EA005098B1 (pl)
EC (1) ECSP034646A (pl)
EE (1) EE05034B1 (pl)
ES (1) ES2250111T3 (pl)
HK (1) HK1043124B (pl)
HU (1) HUP0201832A3 (pl)
IL (1) IL144626A (pl)
ME (1) MEP45608A (pl)
MY (1) MY123642A (pl)
NO (1) NO327747B1 (pl)
NZ (1) NZ514706A (pl)
PL (1) PL205726B1 (pl)
RS (1) RS50062B (pl)
SK (1) SK286959B6 (pl)
TR (1) TR200102782T2 (pl)
TW (1) TWI268924B (pl)
UA (1) UA71610C2 (pl)
UY (1) UY26066A1 (pl)
WO (1) WO2000055141A1 (pl)
ZA (1) ZA200107185B (pl)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP4970689B2 (ja) 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
KR20100090726A (ko) * 2002-02-26 2010-08-16 아스트라제네카 아베 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA200701302A1 (ru) * 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7358256B2 (en) 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN100420676C (zh) * 2006-05-26 2008-09-24 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8629153B2 (en) 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
JP6087504B2 (ja) 2008-11-07 2017-03-01 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN102711472B (zh) 2009-07-02 2015-12-02 江苏康缘药业股份有限公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
AU2012328570B2 (en) * 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
CN108727285A (zh) * 2018-05-25 2018-11-02 北京师范大学 增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6184799B1 (en) * 1995-04-20 2001-02-06 The Nippon Signal Co., Ltd. Monitoring apparatus and control apparatus for traffic signal lights
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
NO303045B1 (no) * 1995-06-16 1998-05-25 Terje Steinar Olsen Stol med fot/leggst÷tte
TR199801530T2 (xx) * 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) * 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009076A (pt) 2001-12-26
HUP0201832A2 (hu) 2002-12-28
TR200102782T2 (tr) 2002-04-22
NO327747B1 (no) 2009-09-14
TWI268924B (en) 2006-12-21
DE60022866T2 (de) 2006-03-23
EP1163227B1 (en) 2005-09-28
DE60022866D1 (de) 2006-02-09
DK1163227T3 (da) 2006-02-06
YU65801A (sh) 2004-07-15
EA005098B1 (ru) 2004-10-28
SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
CA2368059A1 (en) 2000-09-21
HUP0201832A3 (en) 2003-02-28
NO20014487L (no) 2001-09-14
JP2006077010A (ja) 2006-03-23
RS50062B (sr) 2009-01-22
UY26066A1 (es) 2000-10-31
WO2000055141A1 (en) 2000-09-21
KR20010110662A (ko) 2001-12-13
JP3754617B2 (ja) 2006-03-15
EE05034B1 (et) 2008-06-16
CN1150171C (zh) 2004-05-19
EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
EP1163227A1 (en) 2001-12-19
AU3166700A (en) 2000-10-04
BG65130B1 (bg) 2007-03-30
SK286959B6 (sk) 2009-08-06
US20020177601A1 (en) 2002-11-28
CA2368059C (en) 2009-05-19
EE200100484A (et) 2002-12-16
CZ20013326A3 (cs) 2001-12-12
AU772520B2 (en) 2004-04-29
CN1343201A (zh) 2002-04-03
AR022939A1 (es) 2002-09-04
PL350522A1 (en) 2002-12-16
NZ514706A (en) 2003-11-28
ES2250111T3 (es) 2006-04-16
JP2002539199A (ja) 2002-11-19
IL144626A (en) 2007-02-11
ECSP034646A (es) 2003-07-25
BG105893A (en) 2002-05-31
HK1043124A1 (en) 2002-09-06
HK1043124B (zh) 2004-12-03
ATE305456T1 (de) 2005-10-15
MY123642A (en) 2006-05-31
KR100749292B1 (ko) 2007-08-14
DE19911509A1 (de) 2000-09-21
UA71610C2 (uk) 2004-12-15
MEP45608A (en) 2011-02-10
CO5150216A1 (es) 2002-04-29
NO20014487D0 (no) 2001-09-14
ZA200107185B (en) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205726B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne, je zawierające, ich zastosowanie oraz sposoby ich otrzymywania
JP3751201B2 (ja) チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
NZ516633A (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
BG107559A (bg) Бициклени хетероцикли, лекарствени средства съдържащи тези съединения, приложението им и метод за тяхното получаване
CA2417042A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20020082420A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120314