SK286959B6 - Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286959B6
SK286959B6 SK1303-2001A SK13032001A SK286959B6 SK 286959 B6 SK286959 B6 SK 286959B6 SK 13032001 A SK13032001 A SK 13032001A SK 286959 B6 SK286959 B6 SK 286959B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
substituted
amino
Prior art date
Application number
SK1303-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13032001A3 (sk
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Stefan Blech
Birgit Jung
Thomas Metz
Flavio Solca
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK13032001A3 publication Critical patent/SK13032001A3/sk
Publication of SK286959B6 publication Critical patent/SK286959B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Abstract

Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich tautoméry, stereoizoméry a soli, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na signálnu transdukciu sprostredkovanú tyrozínovými kinázami; spôsob prípravy uvedených zlúčenín; farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na liečenie chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych chorôb a chorôb dýchacích ciest.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka bicyklických heterocyklických zlúčenín, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, spôsobu ich výroby a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Tak WO 97/30035, ako aj WO 98/13354 opisujú chinazolínové deriváty s podobným spôsobom substitúcie, ktoré sú užitočné ako VEGF inhibítory na liečenie rakoviny.
Podstata vynálezu
Podstatou sú bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín, najmä fyziologicky prípustných solí uvedených zlúčenín s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami; uvedené zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na signálnu transdukciu sprostredkovanú tyrozínovými kinázami; vynález sa ďalej týka použitia uvedených zlúčenín na liečenie chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych ochorení a chorôb dýchacieho traktu; vynález sa ďalej týka aj prípravy uvedených zlúčenín.
V uvedenom všeobecnom vzorci (I)
Rb znamená fenylovú, benzylovú alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinylovú alebo kyano,
A znamená skupinu -O-CM-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pritom kyslíkový atóm uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie, ktoré má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo 2 uhlíkové atómy, môže byť navyše substituované skupinou R6O-CO alebo RsO-CO-metylovou skupinou, pričom
R5 znamená vodíkový atóm,
Ci.2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
C2.4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, C3.6-cykloalkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkylmetylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm,
C|.6-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl,
5-indanyl alebo skupinu RgCO-O-(ReCRf), pričom
Re znamená vodíkový atóm alebo Ci_4-alkylovú skupinu,
Rf znamená vodíkový atóm a
RB znamená Ci_4-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, Ci_4-alkoxy skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklohexyloxy, skupinu pyTolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C[.2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené skôr, skupinu pyrolidino alebo piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, kde R6 je určené skôr, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a navyše na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C1.2-alkyl, kde R6 je určené skôr hore a
R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,
SK 286959 Β6 skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-CM-alkyl, bis-(RsO-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metyl alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 je určené skôr,
R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5-indanylovú skupinu alebo skupinu RECO-O-(ReCRf), pričom Re až R8 sú určené skôr, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci_2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, pričom R6 je určené skôr, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C1.2-alkyl, kde R6 je určené skôr, skupinu pyrolidinylovú alebo piperidinylovú, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-C0-C|^-alkyl, bis-(R6O-CO)-C|.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metyl alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené skôr, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené skôr a skôr uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A, alebo skupinu RHN(Ci.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, a
C a D spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy alebo 2-metoxy-etoxy, skupinu C4.6-cykloalkoxy alebo C3.6-cykloalkyl-C|.3-alkoxy.
Ale najvýhodnejším bicyklickými heterocyklickými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú tie, v ktorých Rb znamená fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R* až R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano,
A a B spolu znamenajú atóm vodíka, skupinu metoxy, etoxy, 2-metoxy-etoxy, C4.6-cykloalkoxy alebo C3.6-cyldoalkyl-Ci.3-alkoxy skupinu,
C znamená -O-C|^-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pričom kyslíkový atóm skôr uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, a
D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo 2 uhlíkové atómy a môže byť navyše substituované R6O-CO- alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
R5 znamená vodíkový atóm,
C|.2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
C2.4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 skupinou hydroxy,
C3.e-cykloalkylovú skupinu alebo C3.6-cykíoalkylmetylovú skupinu a
R6 znamená vodíkový atóm,
C1.6-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl,
5-indanyl alebo skupinu R8CO-O-(ReCRf), pričom
Re znamená vodíkový atóm alebo Cb4-alkylovú skupinu,
Rf znamená vodíkový atóm a
Rg znamená Cw-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, CM-alkoxy skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklo-hexyloxy, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené skôr, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-C].2-alkyl, kde R6 je určené skôr, piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a navyše na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C!.2-alkyl, kde R6 je určené ako skôr a
R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci^-alkyl, bis-(R6O-CO)-C|.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou skupinou alebo (R70-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 je určené skôr,
R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5-indanylovú skupinu alebo skupinu R8CO-O-(ReCRf), pričom Re až R8 sú určené skôr, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-C].2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, pričom R6 je určené skôr, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, kde R6 je určené skôr, skupinu pyrolidinylovú alebo piperidinylovú, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-C|.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené skôr, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Cj.2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené skôr a skôr uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, alebo skupinu RHN(Ci.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofúran-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofúran-4-yl.
A to najmä tie zlúčeniny, v ktorých
Rb znamená fenylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
A znamená -O-Ci.4-alkylénovú alebo -O-CH2~CH(OH)-CH2 skupinu, pričom kyslíkový atóm skôr uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
B znamená skupinu R6O-CO-CH2-NR5, v ktorej
R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, alebo C2.4-alkylovú skupinu substituovanú od polohy 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, a
R6 znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, kde R6 je určené skôr, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO alebo bis-(R6O-CO)-Ci.3-alkyl, kde R6 je určené ako skôr a skupinu pyrolidinoylovú alebo piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 1 skupinou R6O-CO-CH2jkde R6 je určené skôr, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu RnN(Ci.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofúran-4-yl, a
C a D spolu znamenajú skupinu metoxy, C4.Ď-cykloalkoxy alebo C3.6-cykloalkylmetoxy.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
Rb znamená fenylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro substituované skupinami R1 až R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu,
A a B spolu znamenajú skupinu C4.6-cykloalkoxy alebo C3.6-cykloalkylmetoxy,
C znamená skupinu -O-CH2CH2, pričom kyslíkový atóm uvedenej skupiny je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
D znamená skupinu R6O-CO-CH2-NR5, v ktorej
R5 znamená C2^-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, a
R6 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu RHN(Ci.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofúran-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofúran-4-yl.
Nasledujúce výnimočne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú uvedené ako príklady:
(1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[4-(metoxykarbonylmetyl)-l-piperazinyl]propyl-oxy}-7-metoxy-chinazolín, (2) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (3) (S)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-metoxykarbonyl-pyrolidin-l-yl)propyloxy]-7-metoxy-chmazolín, (4) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (5) (Sý-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-pyrolidin-2-yl}-metoxy)-7-metoxy-chinazolín, a (6) 4-[(3-brómfenyl)amino|-6-(2-{4-[l,2-bis(metoxykarbonyl)-etyl|-piperazm-l-yl}-etoxy)-7-metoxy-chinazolín a ich soli.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pripraviť napríklad spôsobmi uvedenými ďalej:
a) Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(Π), v ktorom
Rb, C a D sú určené skôr a
U znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R4N, kde R4 je určené skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
Z1-A'-B (III), kde
B je definované,
A1 znamená jedno z voliteľne substituovaných štruktúrnych zoskupení: alkylén, cykloalkylén, alkyléncykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylén-alkylén, uvedených pre skupinu A; A' je viazané na hetero-aromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez NR4 skupinu, a Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, ako napríklad halogénový atóm alebo sulfonyloxy skupinu, ako napríklad atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy skupinu.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetyl-sulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciámej organickej zásady ako je trietylamín, pyridín alebo 2-dimetylaminopyridm, v prítomnosti V-etyl-diizopropylaminu (Htinigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
b) Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV), v ktorom
Rb, A a B sú definované a W znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R4N, kde R4 je definované, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
Z2-C'-D (V), v ktorom
D je definované,
C' znamená jednu z voliteľne substituovaných štruktúrnych zoskupení: alkylén, cykloalkylén, alkylén-cykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylén-alkylén, uvedených pre skupinu C; C' je viazané na hetero-aromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez skupinu NR4, a Z2 znamená vymeniteľnú skupi
SK 286959 Β6 nu, ako napríklad halogénový atóm alebo sulfonyloxy skupinu, ako napríklad atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy skupinu.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetyl-sulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofúrán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciámej organickej zásady ako je trietylamín, pyridin alebo 2-dimetylaminopyridín, v prítomnosti A-etyl-diizopropylamínu (Hiinigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného alebo v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad etoxidu sodného alebo terc-butoxidu draselného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
c) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A je určené s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4: sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI), v ktorom
Rb, C a D sú definované,
A má rovnaký význam, ako ako je uvedené pre A s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, a
Z3 znamená vymeniteľnú skupinu, ako napríklad halogénový atóm alebo sulfonyloxy skupinu, ako napríklad atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy skupinu, alebo Z3 spolu s vodíkovým atómom susednej uhľovodíkovej skupiny znamená atóm kyslíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
H - B (VII), v ktorom
B je definované.
Reakcia sa voliteľne uskutočňuje v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí acetonitrilu, etanolu, metylénchloridu, dimetyl-formamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady, ako je trietylamín, pyridin alebo 2-dimetylaminopyridín, v prítomnosti 77-etyl-diizopropylamínu (Hiinigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného alebo v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad etoxidu sodného alebo ŕerc-butoxidu draselného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
d) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom C je určené s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4:
sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
(VIII),
SK 286959 Β6 v ktorom
Rb, A a B sú definované a
C má rovnaký význam, ako sa uvádza pre C s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, a Z4 znamená vymeniteľnú skupinu, ako napríklad halogénový atóm alebo sulfonyloxy skupinu, ako napríklad atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy skupinu, alebo Z4 spolu s vodíkovým atómom susednej uhľovodíkovej skupiny znamená atóm kyslíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
H - D (IX), v ktorom
D je definované.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí acetonitrilu, etanolu, metylénchloridu, dimetyl-formamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydro-furánu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je trietylamín, pyridín alebo 2-dimetylaminopyridín, v prítomnosti W-etyl-diizopropylamínu (Híinigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, alebo v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad etoxidu sodného alebo ŕerc-butoxidu draselného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
e) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená skupinu ReO-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť navyše substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homopiperazino, substituovanú v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-CM-alkyl alebo pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, pričom R5 a R6 sú určené, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
(X), v ktorom
Rb, A, C a D sú definované rovnako ako skôr a
B' znamená skupinu R5NH, v ktorej R5 je definované skôr, skupinu piperazino alebo homopiperazino nesubstituovanú v polohe 4, skupinu pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú, nesubstituovanú v polohe 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
R6O - CO - alkylén - Z5 (XI), v ktorom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť navyše substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené, a Z5 znamená vymeniteľnú skupinu, ako napríklad halogénový atóm alebo substituovanú sulfonyloxy skupinu, napr. atóm chlóru alebo brómu, metylsulfonyloxy, propylsoulfonyloxy, fenylsulfonyloxy alebo benzylsulfonyloxy skupinu.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí acetonitrilu, metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciámej organickej zásady, ako je trietylamín, v prítomnosti .V-etyl-diizopropylamínu (Híinigova zásada), pričom tieto orga
SK 286959 Β6 nické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
í) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť navyše substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C1_2-alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homopiperazino, substituovanú v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-CM-alkyl alebo pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C].4-alkyl, pričom R5 a R6 sú určené skôr, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)
(XII) v ktorom
Ra až Rd, A, C, D a X sú určené a
D' znamená skupinu R5NH, v ktorej R5 je určené, skupinu piperazino alebo homopiperazino nesubstituovanú v polohe 4, skupinu pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú, nesubstituovanú v polohe 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
R6O - CO - alkylén - Z5 (XI), v ktorom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť navyše substituované jednou alebo dvoma Ci_2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Cj.2-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené a
Z5 znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm, ako je atóm chlóru alebo brómu alebo substituovanú skupinu sulfonyloxy, napríklad skupinu metyl-sulfonyloxy, propylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy alebo benzylsulfonyloxy.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí acetonitrilu, metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofúrán alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciámej organickej zásady, ako je trietylamín, v prítomnosti JV-etyl-diizopropylamínu (Hunigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -20 až 200 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C.
g) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom najmenej jedna zo skupín R6 až R8 znamená vodíkový atóm, sa premení zlúčenina všeobecného vzorca (XIII)
(ΧΠΙ), v ktorom
Ra až Rd, A, C a X sú určené skôr a
B a D majú rovnaké významy, aké majú B a D, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín B alebo D obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R’O-PO-R9), kde R9 je určené skôr, a najmenej jedna zo skupín R6 až R8 neznamená vodíkový atóm, hydrolýzou, spracovaním s kyselinou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pričom najmenej jedna zo skupín R6 až R8 znamená vodíkový atóm.
Hydrolýza sa vhodne uskutoční alebo v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny trichlóroctovej, kyseliny trifluóroctovej alebo ich zmesí, alebo v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v prostredí vody, vody/metanolu, vody/etanolu, vody/izopropanolu, metanolu, etanolu, vody/tetrahydrofúránu alebo vody/dioxánu pri teplotách medzi -10 °C a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou okolia a teplotou varu reakčnej zmesi.
Ak B alebo D v zlúčenine vzorca (X) obsahuje napríklad terc-butoxy-karbonylovú skupinu, možno túto skupinu odštiepiť účinkom kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, kyseliny mravčej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny sírovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny poly-fosforečnej, voliteľne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, chloroforme, benzéne, toluéne, dietyléteri, tetrahydrofuráne alebo dioxáne, výhodne pri teplotách medzi -10 až 120 °C, napríklad pri teplotách medzi 0 a 60 °C; štiepenie možno tiež uskutočniť tepelným odštiepením, voliteľne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, chloroforme, benzéne, toluéne, tetrahydrofuráne alebo dioxáne a výhodne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny polyfosforečnej, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplotách medzi 40 a 120 °C. V uvedených reakčných podmienkach možno premeniť ktorúkoľvek N-terc-butyloxykarbonylamínovú alebo Y-ŕerc-butyloxykarbonylimínovú skupinu na príslušné aminovú alebo imínovú skupinu.
Ak B alebo D v zlúčenine vzorca (X) obsahuje napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu, možno túto skupinu odštiepiť tiež hydrogenolyticky v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, etanole, etanole/vode, ľadovej kyseline octovej, octane etylnatom, dioxáne alebo dimetylformamide, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 °C, napríklad pri teplote okolia, a pri tlaku vodíka približne 0,1 až 0,5 MPa (1 až 5 bar). V priebehu hydrogenolýzy možno súčasne premeniť aj ďalšie skupiny, napríklad skupinu nitro na aminoskupinu, skupinu benzyloxy na skupinu hydroxy a skupiny Λ-benzylamino, TV-benzylimino, jV-benzyloxykarbonylamino alebo Y-benzyloxykarbonylimino na príslušné amino alebo iminoskupiny.
Ak sa podľa tohto vynálezu pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforylovú skupinu, tieto skupiny možno premeniť esterifikáciou na príslušné estery všeobecného vzorca (I) alebo ak sa podľa tohto vynálezu pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom B alebo D znamená N-(2-hydroxyetyl)glycínovú alebo A-(2-hydroxyetyl)glycínesterovú skupinu, voliteľne substituovanú, možno uvedenú skupinu premeniť cyklizáciou na príslušnú skupinu 2-oxo-morfolino.
Ďalšia esterifikácia sa voliteľne uskutočni v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, zmesi benzén/tetrahydrofurán alebo dioxánu, alebo veľmi výhodne v prostredí príslušného alkoholu, voliteľne prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, alebo v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izobutylchlórmravčanu, tionyl-chloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ/JV-dicyldohexyl-karbodiimidu, 7V,7V-dicyklohexylkarbodiimidu/V-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxybenzotriazolu a voliteľne navyše v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, ň/A’-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfinu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Ďalšiu prípravu esteru možno tiež uskutočniť reakciou zlúčeniny, ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforylovú skupinu, s príslušným alkyl-halogenidom.
Ďalšia intramolekulová cyklizácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v acetonitrile, metylénchloride, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo v toluéne, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej pri teplotách medzi -10 a 120 °C.
V doteraz opísaných postupoch možno v priebehu reakcie chrániť akékoľvek reaktívne skupiny, napríklad skupiny hydroxy, karboxy, fosfono, O-alkyl-fosfono, amino, alkylamino alebo imino bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.
Napríklad, ochrannou skupinou pre skupinu hydroxy môže byť skupina trimetylsilyl, acetyl, benzoyl, metyl, etyl, ŕerc-butyl, trityl, benzyl alebo tetrahydro-pyranyl, ochrannou skupinou pre skupinu karboxy môže byť skupina trimetylsilyl, metyl, etyl, Zerc-butyl, benzyl alebo tetrahydropyranyl, ochranné skupiny pre skupinu fosfono môžu byť skupina alkyl, napríklad metyl, etyl, izopropyl alebo «-butyl, skupina fenyl alebo benzyl, ochranné skupiny pre skupinu amino, alkylamino alebo imino môžu byť skupina formyl, acetyl, trifluóracetyl, etoxykarbonyl, ŕerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, metoxybenzyl alebo 2,4-dimetoxybenzyl a ďalej, pre amino akupinu aj skupina ftalyl.
Ktorákoľvek z použitých ochranných skupín sa následne voliteľne odštiepi, napríklad hydrolýzou vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v zmesi izopropanolu a vody, kyseliny octovej a vody, tetrahydrofuránu a vody alebo dioxánu a vody, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, alebo v prítomnosti zásad alkalických kovov, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo aprótne, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.
Skupiny benzyl, metoxybenzyl alebo benzyloxykarbonyl sa štiepia napríklad hydrogenolyticky, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí v prostredí vhodného rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, octanu etylnatého alebo ľadovej kyseliny octovej, voliteľne s prídavkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne ale pri teplotách medzi 20 a 60 °C a pod tlakom vodíka približne 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodne ale pod tlakom 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Skupinu 2,4-dimetoxy-benzyl možno ale výhodne štiepiť v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
Skupina terc-butyl alebo /erc-butyloxykarbonyl sa výhodne štiepi účinkom kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej alebo účinkom jódtrimetylsilánu, voliteľne v prostredí rozpúšťadla, napríklad metylén-chloridu, dioxánu, metanolu alebo dietyléteru.
Trifluóracetylová skupina sa výhodne štiepi účinkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad kyseliny octovej, pri teplotách medzi 50 a 120 °C alebo účinkom roztoku hydroxidu sodného, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu, pri teplotách medzi 0 a 50 °C.
Ftalylová skupina sa výhodne štiepi v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu, napríklad metylaminu, etylaminu alebo «-butylamínu v prostredí rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu, toluénu/vody alebo dioxánu, pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Jednu alkylovú skupinu z Ο,Ο'-dialkylfosfónovej skupiny možno odštiepiť jodidom sodným, napríklad v prostredí rozpúšťadla, ako je acetón, metyletylketón, acetonitril alebo dimetylformamid, pri teplotách medzi 40 a 150 °C, výhodne ale pri 60 až 100 °C.
Obidve alkylové skupiny z Ο,Ο'-dialkylfosfónovej skupiny možno odštiepiť účinkom jódtrimetylsilánu, brómtrimetylsilánu alebo chlórtrimetylsilánu/jodídu sodného, napríklad, v prostredí rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform alebo acetonitril pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne ale pri 20 až 60 °C.
Už bolo spomenuté, že uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno navyše deliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Napríklad zmesi cis/trans možno deliť na ich cis a trans izoméry a zlúčeniny s najmenej jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom možno separovať na ich enantioméry.
Zmes cis/trans možno deliť na jej cis a trans izoméry napríklad chromatograficky; pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa vyskytujú ako racemáty možno deliť spôsobmi, ktoré sú v odbore známe per se (porovnaj N. L. Allinger a E. L. Eliel v „Topics in Stereochemistry“ Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s najmenej 2 asymetrickými uhlíkovými atómami možno deliť na ich diastereoméry na základe ich rozdielnych fyzikálno-chemických vlastností s použitím spôsobov známych per se, napríklad chromatograficky a/alebo trakčnou kryštalizáciou a, ak sa zlúčeniny pripravili v racemickej forme, možno ich následne deliť na ich enantioméry, ako sa uvádza.
Enantioméry sa výhodne oddeľujú delením v kolónach na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z prostredia opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, ktorá tvorí soli alebo deriváty, napríklad estery alebo amidy s racemickou zlúčeninou, najmä s kyselinami a s ich aktivovanými derivátmi alebo ich alkoholmi, a delením získanej diastereomémej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rozdielnej rozpustnosti, pričom voľné antipódy možno uvoľniť z ich čistých diastereomémych solí alebo derivátov účinkom vhodných činidiel. Bežne sa používajú opticky aktívne kyseliny, napríklad D- a L- formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny alfafenyloctovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chĺnovej. Ako opticky aktívny alkohol možno použiť napríklad (+)- alebo (-)- mentol a opticky aktívna acylová skupina v amidoch môže napríklad byť skupina (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.
Zlúčeniny vzorca (I) možno ďalej premeniť na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Kyseliny, ktoré možno na tento účel použiť zahŕňajú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo kyselinu maleínovú.
Ďalej, ak pripravené nové zlúčeniny vzorca (I) obsahujú skupinu karboxy, hydroxyfosforyl, sulfo alebo 5-tetrazolyl, možno ich následne, ak sa vyžaduje, premeniť na ich soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky prípustné soli. Zásady, ktoré možno na tento účel použiť zahŕňajú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) až (XIII), ktoré sa použijú ako východiskové materiály sú v niektorých prípadoch známe z literatúry alebo ich možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v literatúre známe (pozri príklad I až XVI).
Už bolo uvedené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu a ich fyziologicky prípustné soli majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na signálnu transdukciu sprostredkovanú receptorom epidermálneho rastového faktora (Epidermal Growth Factor receptor, EGF-R); inhibíciu možno napríklad dosiahnuť inhibíciou väzby ligandu, dimerizáciou receptora alebo samotnej tyrozínovej kinázy. Možné je tiež blokovanie prenosu signálov na ďalej umiestené zložky.
Biologické vlastnosti nových zlúčenín sa študovali ďalej uvedenými spôsobmi.
Inhibíciu EGF-R sprostredkovaného signálneho prenosu možno predviesť napríklad na bunkách, ktoré exprimujú ľudský EGF-R a ktorých prežitie a množenie závisia od stimulácie s EGF alebo TGF-alfa. Použila sa bunková línia myší, závislá od interleukínu-3 (IL-3), ktorá sa geneticky modifikovala, aby exprimovala funkčný ľudský EGF-R. Proliferáciu týchto buniek, známych ako F/L-HERc možno preto stimulovať alebo myším IL-3 alebo s EGE (pozri T. von Ruden a ďalší, v EMBO J., 7, 2749 až 2756 (1988); J. H. Pierce a ďalší, Science 239. 628 až 631 (1988)).
Použitý východiskový materiál na F/L-HERc bunky bola bunková línia FDC-P], ktorej príprava je opísaná T. M. Dexterom a ďalšími v J. Exp. Med. 152, 1036 až 1047 (1980). Možno ale alternatívne použiť aj iné, na rastovom faktore závislé bunky (pozri napríklad J. H. Pierce a ďalší, Science 239. 628 až 631 (1988); H. Shibuya a ďalší v Celí 70. 57 až 67 (1992); W. S. Alexander a ďalší, EMBO J. 10, 3683 až 3691 (1991)). Na expresiu ľudskej EGF-R cDNA (pozri A. Ullrich a ďalší, Náture 309.418 až 425 (1984) sa použili rekombinantné retrovírusy podľa opisu T. von Rudena a ďalších, v EMBO J., 7, 2749 až 2756 (1988) s výnimkou, že sa na expresiu EGF-R cDNA použil retrovírusový vektor LXSN (pozri A. D. Miller a ďalší, BioTechniques 7, 980 až 990 (1989)) a ako vbaľovacia bunka sa použila línia GP+E86 (pozri D. Markowitz a ďalší, J Virol. 62, 1120 až 1124(1988)).
Pri skúške sa postupovalo nasledovne:
F/L-HERc bunky sa kultivovali v prostredí (médiu) RPMI/1640 (BioWhittaker), doplnenom s 10 % fetálneho teľacieho séra (FCS, Boehringer, Mannheim), 2 mM glutamínu (BioWhittaker), štandardnými antibiotikami a 20 ng.mľ1 ľudského EGF (Promega) v prostredí pri 37 °C a s 5 % CO2. Pri štúdiu inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa trojmo kultivovalo 1,5 x 104 buniek na jamku v 96 jamkových platniach v uvedenom prostredí (200 μΐ); proliferácia buniek sa stimulovala alebo EGF (20 ng.mľ1) alebo IL-3 myši. Použitý IL-3 sa získal z kultivačného supematantu bunkovej línie X63/0 mIL-3 (pozri H. Karasuyma a ďalší, Eur. J. Immunol. 18, 97 až 104 (1988)). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa rozpustili v 100 %-nom dimetylsulfoxide (DMSO) a v rôznom riedení pridali do kultúr; najvyššia koncentrácia DMSO bola 1 %. Kultúry sa kultivovali 48 hodín pri 37 °C.
Na stanovenie inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa meral pomerný počet buniek v jednotkách optickej hustoty (O.D.) pomocou zariadenia Celí Titer 96™ AQueous Non-Radiactive Celí Proliferation Assay (Promega). Pomerný počet buniek sa vyjadril ako percento vzhľadom na kontrolnú vzorku (FZHERc bunky bez inhibítora) a ako koncentrácia účinnej látky, ktorá inhibuje množenie buniek na 50 % (IC5o). Získali sa nasledujúce výsledky:
Zlúčenina (Príklad číslo) Inhibícia EGF-závislej proliferácie IC50 [nM]
1 46
1(2) 20
2 230
2(1) 39
3 45
3(1) 100
3(2) 70
3(4) 77
4 33
Pri pokusoch na príklade ľudského EGF receptora sa teda ukázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu inhibujú signálnu transdukciu tyrozínovými kinázami a sú preto užitočné v liečbe patofyziologických procesov, spôsobených hyperfunkciou tyrozínových kináz. Tieto procesy zahŕňajú napríklad benígne alebo malígne nádory, najmä nádory epiteliálneho a neuroepiteliálneho pôvodu, metastázovanie a abnormálnu proliferáciu vaskulámych endoteliálnych buniek (neoangiogenéza).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež na prevenciu a liečbu chorôb dýchacích ciest a pľúc, ktoré sú spojené so zvýšenou alebo zmenenou produkciou hlienu, spôsobenou stimuláciou tyrozínovými kinázami, napríklad pri zápalových ochoreniach dýchacích ciest, ako je chronická bronchitída, chronická obštruktívna bronchitída, astma, bronchiektáza, alergický alebo nealergický zápal nosovej sliznice alebo sinusitída, cystická fibróza, αΐ-antitrypsínová nedostatočnosť alebo kašeľ, emfyzém pľúc, fibróza pľúc a hyperaktívne vzduchovody.
Uvedené zlúčeniny sú vhodné tiež na liečbu chorôb gastrointestinálneho traktu, žlčovodov a žlčníka, ktoré sú v spojení s narušenou aktivitou tyrozínových kináz, ako možno zisťovať pri chronických zápalových zmenách napríklad pri zápale žlčníka, Crohnovej chorobe, ulceratívnej kolitíde a v prípade vredov v gastrointestinálnom trakte alebo pri takých chorobách gastrointestinálneho traktu, ktoré sú v spojení s zvýšenými sekréciami, ako je Ménétriérova choroba, syndróm sekretujúceho adenómu a poklesu proteínu, a tiež na liečbu nazálnych polypov a polypov v gastraintestinálnom trakte rôzneho pôvodu, ako napríklad vilóznych alebo adenomatóznych polypov hrubého čreva, ale tiež polypov v familiálnej polyposis coli, intestinálne polypy v Gardnerovom syndróme, polypy v celkovom intestinálnom trakte v Peutz-Jeghersovom syndróme, zápalových pseudopolypov, juvenilných polypov, Colitis cystica proíunda a Pneumatosis cystoides intestinales.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prípustné soli možno ďalej použiť na liečbu obličkových ochorení, najmä cystických zmien, ako sú cystické obličky, na liečbu renálnych cýst, ktoré môžu byť idio-patického pôvodu alebo vznikajú v syndrómoch napríklad tuberkulóznej sklerózy, v von-Hippel-Lindauovom syndróme, pri nefronoftýze a spogióznych obličkách a ďalších ochorení, spôsobených nenormálnou funkciou tyrozínových kináz, ako je napríklad epidermálna hyperproliferácia (psoriáza), zápalové procesy, choroby imunitného systému, hyperproliferácia hematopoéznych buniek a podobne.
Pre svoje biologické vlastnosti možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiť samostatne alebo v spojení s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami, napríklad v nádorovej terapii, v monoterapii alebo v spojení s inými protinádorovými terapeutickými látkami, napríklad v kombinácii s topoizomerázovými inhibítorini (napríklad s etoposidom), inhibítormi mitózy (napríklad s vinblastinom), so zlúčeninami, ktoré vstupujú do interakcie s nukleovými kyselinami (napríklad cis-platinom, cyklofosfamidom, adriamycínom), s hormonálnymi antagonistmi (napríklad tamixifénom), s inhibítormi metabolických procesov (napríklad s 5-FU a podobnými), s cytokínmi (napríklad interferónmi), s protilátkymi a s podobnými látkami. V liečbe ochorení dýchacieho traktu možno použiť zlúčeniny podľa tohto vynálezu samostatne alebo v spojení s látkami, ktoré majú sekretolytické, broncholytické a/alebo protizápalové účinky. V liečbe chorôb v oblasti gastrointestinálneho traktu možno uvedené zlúčeniny podávať tiež samostatne alebo v spojení napríklad s látkami, ktoré vplývajú na pohyblivosť alebo sekréciu, alebo s protizápalovými látkami. Naznačené kombinácie účinných látok možno podávať alebo simultánne, alebo následne.
Uvedené zlúčeniny možno podávať samostatne alebo v spojení s ďalšími účinnými látkami intravenózne, subkutánne, intramuskuláme, intrarektálne, intraperitoneálne alebo intranazálne, inhaláciou alebo transdermálne alebo perorálne, pričom na inhaláciu sú veľmi vhodné aerosólové formulácie.
Na farmaceutické aplikácie sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecne použijú v dávkach, ktoré predstavujú u teplokrvných stavovcov, najmä u ľudí 0,01 až 100 mg na 1 kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 15 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Uvedené zlúčeniny sa na podávanie formulujú s jedným alebo viacerými bežnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričný škrobom, laktózou, glukózou, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/-glykolom, vodou/sorbitolom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearyl-alkoholom, karboxymetylcelulózou alebo s tukovými látkami, ako je stužený tuk, alebo s vhodnými zmesami uvedených látok. Formulácie sú vo forme bežných galenických prostriedkov, ako sú obyčajné alebo povlečené tablety, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky.
Ďalej uvedené príklady bližšie objasňujú vynález a neznamenajú jeho obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava východiskových zlúčenín
Príprava 1
4-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(4-/erc-butyloxykarbonyl-piperazino)-propyloxy]-7-metoxy-chmazolín
500 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolínu, 600 mg l-[3-(metánsulfonyloxy)propyl]-4-ŕerc-butyloxykarbonyl-piperazínu (pripraveného reakcioul-(3-hydroxypropyl)-4-rerc-butyloxykarbonyl-piperazínu s anhydridom kyseliny metánsulfónovej v prítomnosti trietylamínu) a 520 mg uhličitanu draselného sa 8 hodín miešalo v 20 ml dimetylformamidu pri 80 °C. Pridalo sa ďalších 300 mg piperazínovej zlúčeniny a v miešaní sa pokračovalo pri 80 °C ešte 4 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala odparením a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a octan etylnatý. Organická fáza sa skoncentrovala odparením a zvyšok sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého. Získalo sa 700 mg produktu (82 % teoretického výťažku).
Rf hodnota produktu: 0,29 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9 : 1).
Hmotnostné spektrum: (M-H) = 544, 546.
Obdobným postupom ako v príprave 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(l-fórc-butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)-propyl-oxy]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,70 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9 : 1).
(2) (5)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{[l-(íerc-butyloxykarbonyl)-pyrolidm-2-yl]metoxy}-7-metoxy-chinazolín Teplota topenia produktu: 178 °C.
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 527, 529 [M-H]'.
(3) (R)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{[l-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-pyrolidin-2-yl]metoxy}-7-metoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,65 (silikagél, octan etylnatý/metanol = 9: 1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 528,530 [M]+.
(4) (ó)-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[l-(íerc-butyloxykarbonyl)-pyrolidin-2-yl]-metoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,76 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1: :0,l).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 555, 557 [M-H]'.
(5) (<S)-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[1 -(íerc-butyloxykarbonyl)-pyrolidin-2-yl]-metoxy}-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu: 210 až 211,5 °C.
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 569, 571 [M-H]’.
Príprava 2
4-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(l-piperazinyl)-propyloxy]-7-metoxy-chinazolín
600 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-terc-butyloxykarbonylpiperazino)-propyloxy]-7-metoxy-chinazolínu v 5 ml metylénchloridu sa zmiešalo s 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala odparením a zmiešala sa s roztokom NaOH (cNa0H - 2 mol.dm'3). Zo zmesi dekantoval lepkavý zvyšok, ktorý sa zmiešal s metanolom, skoncentroval odparením a rozotieral sa s dietyléterom. Získalo sa 280 mg produktu (50 % teoretického výťažku).
Rf hodnota produktu: 0,49 (oxid hlinitý; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 9:1: : 0,1).
Hmotnostné spektrum: (M + H)+ = 446, 448.
Obdobným postupom ako v príprave 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(4-piperidinyl)-propyloxy]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,33 (oxid hlinitý; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 9:1: : 0,1).
Hmotnostné spektrum: (M + H)+ = 445, 447.
(2) (S)- 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(pyrolidin-2-yl)metoxy]-7-metoxy-chinazolm Teplota topenia produktu: 143 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 429,431 [M+H]+.
(3) (R)- 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(pyrolidin-2-yl)metoxy]-7-metoxy-chinazolin
Rf hodnota produktu: 0,21 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9 : : 10:0,1).
SK 286959 Β6 (4) (S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(pyrolidm-2-yl)metoxy]-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,18 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 455, 457 [M-H]'.
(5) (S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(pyrolidm-2-yl)metoxy]-7-cyklopentyl-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,36 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471,473 [M + H]+.
Príprava 3
Etylester /V-(3-brómpropyl)sarkozínu a etylester /V-(3-chlórpropyl)sarkozínu
Do 2,4 g hydrochloridu etylesteru sarkozínu a 6 ml N-etyl-diizopropylamínu v 50 ml acetonitrilu sa po kvapkách pridalo 6,9 ml 1,3-dibrómpropénu v 20 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia, potom sa zmes skoncentrovala odparením a zvyšok sa rozdelil medzi octan etylnatý a vodu. Organická fáza sa skoncentrovala odparením a zvyšok sa chromatograficky čistil na silikagéli (octan etylnatý/metanol = 9 : 1). Získalo sa 0,77 g produktu.
Rf hodnota produktu: 0,80 (silikagél, octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum M+ = 237,239 a 193,195.
Obdobným postupom ako v príprave 3 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) metylester (5)-/V-(3-brómpropyl)prolínu a metylester (S)-N-(3 -chlórpropyl)prolinu
Rf hodnota produktu: 0,84 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9 : 1). Hmotnostné spektrum: (El): m/z = 249, 251 [M]+ a 205, 207 [M]+.
(2) metylester (Ä)-/V-(3-brómpropyl)prolmu a metylester (R)-N-(3 -chlórpropyljprolínu
Rf hodnota produktu: 0,84 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9 : 1). Hmotnostné spektrum: (El): m/z =249, 251 [M]+ a 205, 207 [M]+.
Príprava 4
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-(2-brómetoxy)-7-metoxy-chinazolm
Do 3,50 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolínu v 350 ml dimetylformamidu sa pridalo 7,00 g uhličitanu draselného a 8,70 ml dibrómetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri 85 °C. Potom sa zmes odparením skoncentrovala a olejovitý zvyšok sa rozmiešal s metanolom. Vytvorila sa žltá zrazenina, ktorá sa oddelila filtráciou s odsávaním a sušila. Získalo sa 3,70 g produktu (81 % teoretického výťažku).
Rf hodnota produktu: 0,44 (silikagél; octan etylnatý).
Hmotnostné spektrum: (ESI+): m/z = 452,454, 456 [M+H]+. Obdobným postupom ako v príprave 4 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(2-bróm-etoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,74 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478,480,482 [M-H]’.
(2) 4-[(3-chlór-4-íluór-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2-bróm-etoxy)-chinazolm
Rf hodnota produktu: 0,65 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10 : 0,1).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 478,480,482 [M-H]'.
Príprava 5
4- [(3 -Brómfenyl)amino] -6-hydroxy-7 -metoxy-chinazolm
Zmiešalo sa 34,50 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-metylkarbonyloxy-7-metoxy-chmazolínu v 350 ml etanolu s 35 ml roztoku hydroxidu sodného (40 %-ný roztok). Reakčná zmes sa tri hodiny miešala pri teplote okolia. Zmes sa potom skoncentrovala odparením. Zvyšok sa rozmiešal vo vode a neutralizoval kyselinou chlorovodíkovou (chci = 2 mol.dm'3). Vznikla zrazenina, ktorá sa oddelila filtráciou s odsávaním a sušila sa cez noc pri 50 °C v sušiarni s cirkulujúcim vzduchom. Získalo sa 28,30 g (92 % teoretického výťažku). Teplota topenia produktu: 299 °C.
SK 286959 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 346,348, [M + H]+.
Obdobným postupom ako v príprave 5 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-hydroxy-chinazolín (Reakcia sa uskutočnila s koncentrovaným vodným roztokom amoniaku v metanole.)
Rf hodnota produktu: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9 : 1). Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396, 398 [M + H]+.
(2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-hydroxy-chinazolín (Reakcia sa uskutočnila s koncentrovaným vodným roztokom amoniaku v metanole.)
Rr hodnota produktu: 0,53 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku vo vode = = 90: 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 374, 376 [M + H]+.
Príprava 6
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-metylkarbonyloxy-7-metoxy-chinazolín
Do roztoku 30,00 g 4-chlór-6-metylkarbonyloxy-7-metoxy-chinazolínu v 600 ml izopropanolu sa pridalo 13,0 ml 3-brómanilínu. Reakčná zmes sa zahrievala približne štyri hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa nechala vychladnúť. Vylúčený tuhý podiel sa oddelil filtráciou s odsávaním, starostlivo premyl studeným izopropanolom a vysušil. Získalo sa 34,57 g (75 % teoretického výťažku) produktu. Teplota topenia produktu: 238 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 388, 390 [M + H]+.
Obdobným postupom ako v príprave 6 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-íluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-metylkarbonyloxy-chinazolín Teplota topenia produktu: 267 až 268 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438,440 [M + H]+.
(2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-metylkarbonyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,73 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku vo vode = = 90: 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 416,418 [M + H]+.
Príprava 7
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-oxiranylmetoxy-7-metoxy-chinazolín
Do zmesi 5,00 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolínu a 4,75 g uhličitanu draselného v 50 ml dimetylsulfoxidu sa pridalo 1,50 ml epibróm-hydrínu. Reakčná zmes sa dva dni miešala pri 50 °C, potom sa zriedila približne 150 ml vody a miešala sa ďalšie dve hodiny. Vytvorený precipitát sa oddelil filtráciou s odsávaním a chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého ako elučného činidla. Získalo sa 850 mg (15 % teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu: 230 až 245 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 402,404 [M + H]+.
Príprava 8
Dimetyl-2-(piperazin-1 -yl)-sukcinát, dihydrochlorid
V zmesi 100 ml metanolu a 4,50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenovalo 8,70 g dimetyl 2-(4-benzyl-piperazin-l-yl) sukcinátu v prítomnosti 4,00 g paládia (10 % kovu na aktívnom uhlí) pri teplote miestnosti až sa dosiahol vypočítaný prírastok hmotnosti viazaním vodíka (približne hodinu). Katalyzátor sa potom odstránil odfiltrovaním s odsávaním a filtrát sa skoncentroval odparením. Získala sa biela tuhá látka, podobná gélu (4,18 g).
Rf hodnota produktu: 0,80 (TLC platňa s reverznou fázou (E. Merck); acetonitril/-voda/kyselina trifluóroctová = 1 : 1 : 1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 231 [M + H]+.
Obdobným postupom ako v príprava 8 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) dimetyl 3-(piperazin-l-yl)-glutarát, dihydrochlorid
Rf hodnota produktu: 0,80 (TLC platňa s reverznou fázou (E. Merck); acetonitril/-voda/kyselina trifluóroctová = 1 : 1 : 1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 254 [M + H]+.
SK 286959 Β6
Príprava 9
Dimetyl-2-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)sukcinát
Dimetylmaleát (7,22 ml) sa pridal do roztoku 10,0 ml /V-benzylpiperazínu v 15 ml dioxánu. Reakčná zmes sa pol hodiny miešala pri teplote okolia, potom sa zahrievala ďalšie tri hodiny pod spätným chladičom na teplotu varu. Po ukončení zahrievania sa reakčná zmes odparila do suchého stavu. Zvyšok tvorila olejovitá látka oranžovej farby, ktorá pomaly kryštalizovala. Získalo sa 21,3 g surového produktu.
Rf hodnota produktu: 0,85 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku vo vode = 90 : : 10 : 0,5).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 320 [M]+.
Obdobným postupom ako v príprave 9 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) dimetyl-3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-glutarát (reakcia s dimetylglukonátom) Rf hodnota produktu: 0,49 (silikagél; cyklohexán/octan etylnatý = 1 : 1). Hmotnostné spektrum (El): m/z = 334 [M]+.
Príprava 10
4-[(3-Chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-hydroxy-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Do 1,95 g 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyklopentyloxy-chinazolínu sa pridalo 10 ml kyseliny trifluóroctovej a výsledný tmavohnedý roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Pridalo sa ďalších 5 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa približne 2,5 hodiny miešala pri 50 °C až do skončenia reakcie; reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa zriedil vodou a pridávaním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku sa upravilo pH na 8 až 9. Vylúčený precipitát sa oddelil filtráciou s odsávaním, premyl vodou a sušil pri 60 °C vo vákuu. Získalo sa 1,45 g (92 % teoretického výťažku) produktu.
Rf hodnota produktu: 0,56 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 372, 374 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v príprave 10 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) 4-[(3-chlór-4-íluór-fenyl)amino]-6-hydroxy-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,73 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 386, 388 [M-H]'.
Príprava 11
4- [(3 -Chlór-4-fluór-fenyl)amino] -6-benzyloxy-7 -cyklopentyloxy-chinazolín
Do zmesi 2,30 g 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-hydroxy-chinazolínu a 6,00 g uhličitanu draselného v 6 ml Λ/V-dimetylfbrmamidu sa pridalo 0,65 ml brómcyklopentánu. Reakčná zmes sa 18 hodín miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo ďalších 3,00 g uhličitanu draselného a 4 kvapky brómcyklopentánu a zmes sa opäť miešala 2,5 hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa potom rozdelila medzi octan etylnatý a vodu, vodná vrstva sa extrahovala octanom etylnatým. Spojené organické extrakty sa premyli koncentrovaným vodným roztokom chloridu sodného, sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali vo vákuu. Olej ovitý zvyšok sa rozotieral s metanolom; získaný tuhý precipitát sa oddelil filtráciou, premyl studeným metanolom a sušil vo vákuu. Získalo sa 2,09 g (77 % teoretického výťažku) produktu.
Rf hodnota produktu: 0,63 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 9 : 1).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 462, 464 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v príprave 11 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,84 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10: 1).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 478, 480 [M + H]+.
Príprava 12
4-Chlór-6-benzyloxy-7-metylkarbonyloxy-chinazolín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou 6-benzyloxy-7-metyl-karbonyloxy-3//-chinazolin-4-ónu s tionylchloridom v prítomnosti katalytických množstiev M/V-dimetylformamidu. Získalo sa 98 % teoretického výťažku produktu.
Rf hodnota produktu: 0,86 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Obdobným postupom ako v príprave 12 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
SK 286959 Β6 (1) 4-chlór-6-cyklopentyloxy-7-metylkarbonyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,69 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:1).
Príprava 13
6-Benzyloxy-7-metylkarbonyloxy-3W-chinazolin-4-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou 6-benzyloxy-7-hydroxy-3//-chinazolín-4-ónom s anhydridom kyseliny octovej v pyridme. Získalo sa 68 % teoretického výťažku produktu.
Teplota topenia produktu: 231 až 233 °C. Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 309 [M-H]'. Obdobným postupom ako v príprave 13 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) 6-cyklopentyloxy-7-metylkarbonyloxy-3H-chinazolin-4-ón
Rf hodnota produktu: 0,57 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 287 [M-H]'.
Príprava 14
6-Benzyloxy-7-hydroxy-3Z/-chinazolin-4-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou kyseliny 2-amino-4-hydroxy-5-benzyloxy-benzoovej s octanom formamidínu v etanole. Získalo sa 72 % teoretického výťažku produktu.
Rf hodnota produktu: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z - 267 [M-H]'.
Podobným postupom ako v príprave 14 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) 6-cyklopentyloxy-7 -hydroxy-3H-chinazolin-4-ón
Rf hodnota produktu: 0,42 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 246 [M]+.
Príprava 15
Kyselina 2-amino-4-hydroxy-5-benzyloxy-benzoová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila katalytickou hydrogenáciou kyseliny 2-nitro-4-hydroxy-5-benzyloxy-benzoovej s použitím Raneyovho niklu v metanole. Získalo sa 71 % teoretického výťažku produktu.
Rf hodnota produktu: 0,53 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku - 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 258 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v príprave 15 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyselina 2-amino-4-hydroxy-5-cyklopentyloxy-benzoová
Rf hodnota produktu: 0,38 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 236 [M-H]’.
Príprava 16
Kyselina 2-nitro-4-hydroxy-5-benzyloxy-benzoová
Do zmesi 20,30 g kyseliny 6-nitro-benzo[l,3]dioxol-5-karboxylovej a 81,2 ml benzylalkoholu v 120 ml dimetylsulfoxidu sa za chladenia v kúpeli z ľadu a vody po častiach pridalo 4,8 g sodíka. Potom sa reakčná zmes nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa približne 21 hodín. Hnedočervený roztok sa zriedil 600 ml vody a extrahoval metylénchloridom. Vodná vrstva sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a dve hodiny miešala pri teplote miestnosti. Precipitát sa oddelil filtráciou, premyl vodou a sušil. Získalo sa 18,63 g (67 % teoretického výťažku) produktu.
Teplota topenia produktu: 172 až 175 °C. Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 288 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v príprave 16 sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
(1) kyselina 2-nitro-4-hydroxy-5-cyklopentyloxybenzoová
Rf hodnota produktu: 0,61 (silikagél; toluén/1,4-dioxán/etanol/kyselina octová = 90:10:10: 0,6).
SK 286959 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI‘): m/z = 266 [M-H]'.
Príprava konečných produktov
Príklad 1
4-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-6- {3-[4-(metoxykarbonylmetyl)-1 -piperazinyl]propyl-oxy} -7-metoxy-chinazolín
Do 250 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-[3-(l-piperazinyl)propyloxy]-7-metoxy-chinazolínu a 0,13 ml Λ-etyl-diizopropylamínu v 5 ml acetonitrilu sa po kvapkách pridalo 0,07 ml metylbrómacetátu v 1 ml acetonitrilu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes skoncentrovala odparením, zmiešala s vodu a extrahovala octanom etylnatým. Organické fázy sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparením skoncentrovali. Získalo sa 150 mg (51 % teoretického výťažku) produktu.
Rf hodnota produktu: 0,54 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1: : 0,1).
Hmotnostné spektrum [M-H] 516, 518.
Obdobným postupom ako v príklade 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[l-(metoxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]propyl-oxy}-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,79 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1: : 0,1).
Hmotnostné spektrum M+= 516, 518.
(2) (5)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-( {1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-1 -pyrolidin-2-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,68 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1: :0,l).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+.
(3) (R)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-( {1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-1 -pyrolidin-2-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,75 (silikagél; octan etylnatý/metanol/ = 9 : 1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+.
(4) (S)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({l-[(metoxykarbonyl)metyl]-pyrolidm-2-yl}-metoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,59 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1: : 0,1).
Hmotnostné spektrum (ESI)~: m/z = 527, 529 [M-H]‘.
(5) (5)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({l-[(metoxykarbonyl)metyl]-pyrolidin-2-yl}-metoxy)-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,67 (silikagél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1: :0,l).
Hmotnostné spektrum (ESI)‘: m/z = 541, 543 [M-H]‘.
Príklad 2
4-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[jV-(etoxykarbonylmetyl)-.¥-metylamino]propyl-oxy}-7-metoxy-chinazolín
Do zmesi 500 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-hydroxy-7-metoxy-chinazolmu a 220 mg terc-butoxidu draslíka v 15 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pridalo 380 mg zmesi etylesteru 7V-(3-brómpropyl)sarkozínu a etylesteru N-(3-chlórpropyl)sarkozínu v 5 ml dimetylformamidu. Po trojhodinovom miešaní pri 80 °C a odstatí cez noc sa pridalo ďalších 110 mg ŕerc-butoxidu draslíka a 190 mg sarkozínovej zmesi; reakčná zmes sa potom 4 hodiny miešala pri 80 °C. Zmes sa filtrovala, filtrát sa skoncentroval odparením, zvyšok sa rozmiešal s vodou a extrahoval octanom etylnatým. Organická fáza sa oddelila, sušila a skoncentrovala odparením. Zvyšok sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu. Získalo sa 390 mg (52 % teoretického výťažku) produktu.
Rf hodnota produktu: 0,68 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1: : 0,1).
Hmotnostné spektrum [M-H] = 475,477.
SK 286959 Β6
Obdobným postupom ako v príklade 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) (S)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-metoxykarbonyl-pyrolidin-l-yl)propyloxy]-7-metoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,38 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+.
(2) (Ä)-4- [(3 -brómfenyl)amino]-6- [3 -(2-metoxykarbonyl-pyrolidin-1 -yl)propyloxy] -7-metoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,41 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9 : 1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+.
Príklad 3
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín
Do roztoku 1,00 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-brómetoxy)-7-metoxy-chinazolínu v 20 ml acetonitrilu sa pridalo 1,50 ml diizopropyletylamínu a 1,10 ml l-[(etoxy-karbonyl)metyl]piperazínu. Reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri teplote okolia. Vytvorený precipitát sa oddelil filtráciou a filtrát sa skoncentroval odparením. Zvyšok sa rozmiešal v octane etylnatom a raz premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz vodou. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala odparením. Surový produkt s čistil na stĺpci silikagélu s použitín octanu etylnatého/etanolu/koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (9:1: 0,1) ako elučným činidlom. Získalo sa 450 mg (38 % teoretického výťažku) produktu. Teplota topenia produktu: 155 °C.
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 543, 545 [M]+.
Obdobným postupom ako v príklade 3 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-brómfenyľ)amino]-6-(2-{N-[(etoxykarbonyľ)metyl]-Aí-metylamino}etoxy)-7-metoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,55 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9 : 1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 488,490 [M]+.
(2) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{A',A'-bis[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)-7-metoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,38 (silikagél; octan etylnatý).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 560,562490 [M]+.
(3) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[l,2-bis(metoxykarbonyl)etyl]-piperazin-l-yl}-etoxy)-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,61 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 601, 603 [M]+.
(4) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(4-{l-[(metoxykarbonyl)metyl]-2-(metoxykarbonyl)-etyl}piperazin-l-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,51 (silikagél; octan etylnatý/metanol - 9 : 1).
Hmotnostné spektrum (ESI)+: m/z = 616, 618 [M + H]+.
(5) (R)-4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-{2-[2-(metoxykarbonyl)-pyrolidin-l-yl]-etoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,65 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10:0,1).
Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 527, 529 [M-H]‘.
(6) 4-[(3-chlór-4-íluór-fenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-etoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,54 (silikagél; octan etylnatý/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90 : : 10 : 0,1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 527, 529 [M-H]‘.
(7) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2- {jV-(2-hydroxy-2-metylprop-1 -yl)-N-[(etoxykarbonyl)metyl] amino} etoxy)chinazolín
Rf hodnota produktu: 0,28 (silikagél; octan etylnatý). Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 573, 575 [M-H]’.
(8) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)etoxychinazolín (táto zlúčenina sa pripravila spracovaním zlúčeniny pripravenej v príklade 3(7) s kyselinou toluén-4-sulfónovou v toluéne)
Rf hodnota produktu: 0,23 (silikagél; octan etylnatý). Hmotnostné spektrum (EST): m/z = 527, 529 [M-H]'.
(9) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-{2-[7V-(2-oxo-tetrahydrofúran-3-yl)-/V-metyl-amino] -etoxy} -chinazolin (východiskový materiál 3-metylamino-dihydro-fúran-2-ón sa pripravil reakciou 3-bróm-dihydrofuran-2-ónu s //-metylbenzylamínom a následným hydrolytickým odstránením benzylovej skupiny)
Rf hodnota produktu: 0,42 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 515, 517 [M + H]+.
(10) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(2-{7V-(2-hydroxy-2-metyl-prop-l-yl)-7V-[(etoxy-karbonyl)metyl]amino} etoxy)-7 -metoxychinazolín (11) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín Rf hodnota produktu: 0,33 (silikagél; octan etylnatý).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 499, 500 [M-H]'.
(12) 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-6-{2-[7V-(2-oxo-tetrahydrofúran-4-yl)-/V-metyl-amino]-etoxy}-7-metoxy-chinazolín (východiskový materiál 4-metylamino-dihydrofúran-2-ón sa pripravil reakciou 5H-furan-2-ónu s /V-metyl-benzylamínom a následným hydrogenolytickým odstránením benzylovej skupiny)
Rf hodnota produktu: 0,38 (silikagél; octan etylnatý/metanol = 9:1).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 485, 487 [M-H]'.
Príklad 4
4-[(3-Bróm-fenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperazin-l-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-metoxy-chinazolin
Do 500 mg 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-6-oxiranylmetoxy-7-metoxychinazolínu v 5 ml etanolu sa pridalo 0,16 ml 1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazínu. Reakčná zmes sa potom 6 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa skoncentrovala odparením a surový produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého/etanolu/koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (9 : 1 : 0,1) ako elučného činidla. Získalo sa 97 mg (14 % teoretického výťažku) produktu.
Teplota topenia produktu: 118 až 122 °C.
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 573, 575 [M]+.
Príklad 5
4-[(3-Brómfenyl)amino]-6-{2-[4-(karboxymetyl)piperazin-l-yl]etoxy}-7-metoxy-chinazolín
Do 100 mg 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)-metyl]-piperazin-l-yl}-etoxy)-7-metoxy-chinazolínu v 0,30 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,19 ml roztoku hydroxidu sodného (cNa0H = 1 mol.dm'3). Reakčná zmes sa tri hodiny miešala pri teplote okolia. Potom sa pridal ďalší podiel roztoku hydroxidu sodného (0,9 ml,(cNa0H = 1 mol.dm'3)) a zmes sa miešala cez noc. Potom sa neutralizovala zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (cHci= 1 mol.dm'3) a skoncentrovala odparením. Tuhý zvyšok sa rozotieral v octane etylnatom a oddelil sa filtráciou s odsávaním. Získalo sa 100 mg (produkt obsahoval približne 0,5 ekvivalentu chloridu sodného).
Rf hodnota produktu: 0,50 (TLC s reverznou fázou, hotové plame (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová = 50:50: 1).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 514, 516 [M-H]'.
Ďalej uvedené zlúčeniny tiež možno pripraviť obdobne ako zlúčeniny v predchádzajúcich príkladoch a ďalšími postupmi, známymi v literatúre:
(1) 4-[(3-bróm-fenyl)amino]-6-({1 -[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (2) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (3) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}-metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (5) 4-[( 1 -fenyletyl)amino]-6-( {1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl} metoxy)-7-metoxy-chinazolín,
SK 286959 Β6 (6) 4-[(3-etinylfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (7) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidm-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (8) 4-[(3-brótnfenyl)amino]-6-( {1 -[(hexyloxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl} metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (9) 4-[(3-biómfenyl)amino]-6-({l-[2-(etoxykaTbonyl)etyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (10) 4-[(3-brómfenyl)ammo]-6-({l-[3-(etoxykarbonyl)propyl]-piperidm-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (11) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (12) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-pyrolidín-2-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolm, (13) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[(dimetoxyfosforyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (14) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[( 1 - {[(metoxy)(metyl)fosforyl]metyl} -piperidin-4-yl)-metoxy]-7-metoxy-chinazolín, (15) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[l,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (16) 4-[(3-brómfenyl)ammo]-6-[(l-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}-piperidin-4-yl)metoxy] -7-metoxy-chinazolín, (17) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2- {1 -[ 1 -(metoxykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl} metoxy)-7 -metoxy-chinazolín, (18) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{l-[(inetoxykarbonyl)metyl]-piperidm-4-yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (19) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2- {4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperazm-1 -yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (20) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2- {4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazm-1 -yl} etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (21) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}etoxy)-7-metoxy-chmazolín, (22) 4-[(3-brómfenyl)aniino]-6-(2-{4-[l,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperidm-4-yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (23) 4-[(3-brómfenyl)animo]-6-(2-{4-[l,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (24) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(4-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}-piperazin-l-yl)etoxy] -7-metoxy-chinazolín, (25) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-( 1 - {l-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl} -piperidin-4-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (26) 4-[(3 -brómfenyl)amino] -6- {2- [2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-1 -yl] etoxy} -7 -metoxy-chinazolín, (27) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{2-[2-(etoxykarbonyl)-piperidín-l-yl]etoxy}-7-metoxy-chinazolín, (28) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{l-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-l-yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (29) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-propyl-oxy)-7-metoxy-chinazolín, (30) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (31) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3- {1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-7-metoxy-chmazolín, (32) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidni-4-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (33) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (34) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (35) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (36) 4-[(l-fenyletyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (3 7) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6- {3 - [2-(metoxykarbonyl)-piperidín-1 -yl]propyloxy} -7-metoxy-chinazolín, (38) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-{3-[3-(metoxykarbonyl)-4-metyl-piperazin-l-yl]propyl-oxy}-7-metoxy-chinazolín, (39) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidm-4-yl}metoxy)-7-metoxy-chinazolín, (40) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-7-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (41) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidm-4-yl}etoxy)-7-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (42) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (43) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-etoxy-chinazolín, (44) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}propyloxy)-7-etoxy-chinazolm,
SK 286959 Β6 (45) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyloxy)-7-(2-metoxyetoxy)-
-chinazolín, (46) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3- {1 -[(dimetoxyfosforyl)metyl]-piperidin-4-yl}propyl-oxy)-7-metoxy-chinazolín, (47) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(dimetoxyfosforyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyl-oxy)-7-metoxy-chinazolín, (48) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{4-[(metoxy)(etyl)fosforyl)metyl]-piperazin-l-yl}-propyloxy)-7-metoxy-
-chinazolín, (49) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{l-[(metoxy)(etyl)fosforyl)metyl]-piperazin-l-yl}-propyloxy)-7-metoxy-
-chinazolín, (50) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3- {4-[l ,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperazin-1 -yl}propyl-oxy)-7-metoxy-chinazolín, (51) 4-((3 -brómfenyl)amino]-6-[3-( 1 - {1 - [(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl} -piperidin-4-yl)propyloxy] -7 -metoxy-chinazolín, (52) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4-{ 1- [(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}butyloxy)-7-metoxy-chma- (53) zolín, (54) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4-{4- [(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}butyloxy)-7-metoxy-chinazo- (55) lín, (56) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4- {//-[(etoxykarbonyljmetylj-N-metylamino] etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (57) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{W-bis[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (58) 4-[(3-brómfenyl)arnino]-6-[2-{jV-[(etoxykarbonyl)metyl]-JV-etylamino}etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (59) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2- {V-[(etoxykarbonyl)metyl]-N-(cyklopropylmetyl)-amino} etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (60) 4-[(3-brómfenyl)ammo]-6-[2-{[(etoxykarbonyl)metyl]-amino}etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (61) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{JV-[(etoxykarbonyl)metyl]-A-cyklopropylamino}-etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (62) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{7V-[(metoxykarbonyl)metyl]-lV-metylamino}etoxy)-7-metoxy-chinazolm, (63) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{jV-[(metoxykarbonyl)metyl]-jV-metylarnino}propyl-oxy)-7-metoxy-chinazolín, (64) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{N,/V-bis[(metoxykarbonyl)metyl]-amino}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (65) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(3-{[(etoxykarbonyl)metyl]-amino}propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (66) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4-{Ar-[(etoxykarbonyl)metyl]-A-metylamino}butyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (67) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(4- {N,7V-bis[(etoxykarbonyl)metyl]-amino}butyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (68) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({4-[(metoxykarbonyl)metyl]-2-oxo-morfolin-6-yl}metyl-oxy)-7-metoxy-chinazolín, (69) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(4-metyl-2-oxo-morfolin-6-yl)metyloxy]-7-metoxy-chinazolm, (70) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[(2-oxo-morfolm-6-yl)metyloxy]-7-metoxy-chinazolín, (71) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[(metoxykarbonyl)metyl]piperidin-4-yl}inetoxy)-6-metoxy-chinazolín, (72) 4-((3 -metylfenyl)amino] -7-({1 - [(etoxykarbonyl)metyl]piperidin-4 -yl} metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (73) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-7-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidin-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolm, (74) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidin-4-yl}-metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (75) 4-[(l-fenyletyl)amino]-7-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidin-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (76) 4-[(3-etinylfenyl)amino]-7-( {1 -[(etoxykarbonyl)metyl]piperidin-4-yl} metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (77) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidin-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolm, (78) 4-((3-brómfenyl)amino]-7-({l-[(hexyloxykarbonyl)metyl]piperidm-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (79) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[2-(etoxykarbonyl)etyl]piperidin-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (80) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[3-(etoxykarbonyl)propyl]piperidin-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (81) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidm-3-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolm, (82) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-((etoxykarbonyl)metyl]pyrolidm-2-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (83) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[(dimetoxyfosforyl)metyl]piperidin-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (84) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[(metoxy)(metyl)fosforyl]metyl}-piperidin-4-yl)-metoxy]-6-metoxy-chinazolín, (85) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[l,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-6-metoxy-chinazolín, (86) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(l-{l-(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}-piperidm-4-yl)meto- xy] -6-metoxy-chinazolín, (87) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{l-[l-(metoxykarbonyl)-etyl]-piperidin-4-yl}etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (88) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2- {1 -[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl} etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (89) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (90) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (91) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}etoxy)-6-metoxy-chinazolin, (92) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2- {1 -[ l,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]-piperidin-4-yl} etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (93) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2- {4-[ 1,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]piperazín-l -yl} -etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (94) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(4-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}piperazín-l-yl)etoxy] -6-metoxy-chinazolm, (95) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(l-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl}piperidiii-4-yl)etoxy]-6-metoxy-chmazolín, (96) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-{2-[2-(metoxykarbonyl)-pyrolidín-l-yl]etoxy}-6-metoxy-chinazolín, (97) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-{2-[2-(etoxykarbonyl)-piperidin-l-yl]etoxy}-6-metoxy-chinazolín, (98) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{l-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}-propyl-oxy)-6-inetoxy-chinazolín, (99) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3- {4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperaziii-1 -yl}propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (100) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-1 -yl} propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (101) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}propyl-oxy)-6-metoxy-chmazolín, (102) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]piperidin-4-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (103) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (104) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (105) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (106) 4-[(l-fenyletyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (107) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-pyrolidín-l-yl}propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (108) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-{3-[3-(metoxykarbonyl)-4-metyl-piperazin-l-yl]- propyloxy}-6-metoxy-chinazolín, (109) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidm-4-yl}-metoxy)-6-etoxy-chinazolín, (110) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({ 1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}metoxy)-6-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (111) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2- {1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl} etoxy)-6-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (112) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-6-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (113) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-6-etoxy-chinazolín, (114) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}propyl-oxy)-6-etoxy-chinazolín, (115) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}propyl-oxy)-6-(2-metoxyetoxy)-chinazolín, (116) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{l-[(dimetoxyfosforyl)metyl]-piperidin-4-yl}propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (117) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{4-[(dinietoxyfosforyl)metyl]piperazm-l-yl}propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (118) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(4-{[(metoxy)(etyl)fosforyl]-metyl}-piperazm-l-yl)-propyloxy]-6-metoxy-chinazolín, (119) 4-[(3-brórrifenyl)ainmo]-7-[3-(l-{[(metoxy)(etyl)fosíbryl]-metyl}-piperidm-4-yl)-propyloxy]-6-metoxy-chinazolín, (120) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-{4-[l,2-bis(etoxykarbonyl)etyl]piperazín-l-yl}-propyloxy]-6-metoxy-chinazolín, (121) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3 -(1 - {1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-2-(etoxykarbonyl)-etyl} -piperidin-4-yl)propyloxy]-6-metoxy-chmazolín, (122) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{l -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidin-4-yl}butyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (123) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}butyl-oxy)-6-metoxy-chmazolín, (124) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{iV-[(etoxykarbonyl)metyl]-7V-metylamino}etoxy)-6-metoxy-chinazolm, (125) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{Aľ,?/-bis[(etoxykarbonyl)metyl]ainino}etoxy)-6-metoxy-china2olm, (126) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{Aľ-[(etoxykarbonyl)metyl]-ÄLetylamino}etoxy)-6-metoxy-chinazolm, (127) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{A-[(etoxykarbonyl)metyl]-jV-(cyklopropylmetyl)-amino}etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (128) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{[(etoxykarbonyl)metyl]amino}etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (129) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{A-[(etoxykarbonyl)metyl]-jV-cyklopropyl-amino}-etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (130) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(2-{A-[(metoxykarbonyl)metyl]-jV-metyl-amino}-etoxy)-6-metoxy-chinazolín, (131) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{A-[(metoxykarbonyl)metyl]-/'/-metyl-amino}-propyloxy)-6-metoxy-chmazolín, (132) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{A',//-bis[(metoxykarbonyl)metyl]amino}propyl-oxy)-6-metoxy-chinazolín, (133) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(3-{[(etoxykarbonyl)metyl]amino}propyloxy)-6-metoxy-chinazolín, (134) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{Aľ-[(etoxykarbonyl)metyl]-/y-metylammo}butyl-oxy)-6-metoxy-chmazolín, (135) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-(4-{Ar,?/-bis[(etoxykarbonyl)metyl]amino}butyloxy)-6-rnetoxy-chinazolm, (136) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-({4-[(metoxykarbonyl)metyl]-2-oxo-morfolin-6-yl}-metyloxy)-6-metoxy-chmazolín, (137) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(4-metyl-2-oxo-morfolm-6-yl)metyloxy]-6-metoxy-chinazolín, (138) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(2-oxo-morfolin-6-yl)metyloxy]-6-metoxychinazolín, (139) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(2-oxo-morfolin-4-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (140) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-oxo-morfolin-4-yl)propyloxy]-7-metoxy-chinazolín, (141) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(3-metyl-2-oxo-morfolin-4-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (142) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (143) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín, (144) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-cyklobutyloxy-chinazolín, (145) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolín, (146) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-cyklohexyloxy-chinazolín, (147) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-cyklopentylmetoxy-
-chinazolín, (148) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-cyklohexylmetoxy-
-chinazolín, (149) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(benzyloxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (150) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(fenyloxykarbonyl)metyl]piperazm-l-yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (151) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2-{4-[(indán-5-yloxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (152) 4-[(3-brómfenyI)amino]-6-(2-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]piperazín-l-yl}-etoxy)-7-metoxy-
-chinazolín, (153) 4-[(3-brómfenyl)arnino]-6-(2-{4-[(cyklohexylmetoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-7-metoxy-chinazolín, (154) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklopropylmetoxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-chmazolín, (155) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklobutyloxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]piperazin-l-yl}etoxy)-chinazolín, (156) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-chinazolín, (157) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklopentylmetoxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-
-chinazolín, (158) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklohexylmetoxy-7-(2- {4-[(etoxykarbonyl)metyl] -piperazin-1 -yl} etoxy)-
-chinazolín, (159) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-cyklohexyloxy-7-(2-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}etoxy)-chinazolín, (160) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-7-metoxy-chinazolín, (161) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-7-cyklobutyloxy-chinazolín, (162) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amnio]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-7-cyklopentyloxy-chi- nazolín, (163) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dinietyl-2-oxo-morfolm-4-yl)-etoxy]-7-cyklohexyloxy-chinazolín, (164) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-7-cyklopropylmetoxy-
-chinazolín, (165) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-7-cyklopentylmetoxy-
-chinazolín, (166) 4-[(3-chlór-4-íluórfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-7-cyklohexylmetoxy-
-chinazolín, (167) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-[/V-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-A-metyl-amino]-etoxy}-7-metoxy-chinazolín, (168) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-|W-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-JV-metyl-amino]-etoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolín, (169) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{2-[7V-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-Af-metyl-amino]-etoxy}-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (170) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {2-[?/-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-Aľ-metyl-amino]-etoxy} -7-metoxy-chinazolín, (171) 4-[(3-chlór-4-íluórfenyl)amino]-6-{2-[?/-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-jV-metyl-amino]-etoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolín, (172) 4-[(3 -chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {2-[Aľ-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N-metyl-amino]-etoxy} -7-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (173) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[3-(6,6-dinietyl-2-oxo-morfolm-4-yl)-propyl-oxy]-7-metoxy-chinazolín, (174) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-propyl-oxy]-7-cyklopentyloxy-chinazolín, (175) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolín-4-yl)-propyl-oxy]-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (176) 4-[(l-fenyl-etyl)amino]-6-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-propyloxy]-7-cyklopentyloxy-chmazolín, (177) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dnnetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-6-metoxy-chinazolín, (178) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-6-cyklobutyloxy-chinazolín, (179) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolni-4-yl)-etoxy]-6-cyklopentyloxy-
-chinazolín, (180) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-6-cyklohexyloxy-chinazolín, (181) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-6-cyklopropylmetoxy-chinazolín, (182) 4-[(3-chlór-4-íluór-fenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-6-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (183) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)ammo]-7-[2-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-etoxy]-6-cyklohexylmetoxy-
-chinazolín, (184) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[)¥-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-jV-metyl-amino]-etoxy}-6-metoxy-chinazolín, (185) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-(2-[W-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-JV-metyl-amino]-etoxy}-6-cyklopentyloxy-chinazolín, (186) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[77-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-?/-metyl-amino]-etoxy}-6-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (187) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[7V-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-J'V-metyl-arnino]-etoxy}-6-metoxy-chinazolín, (188) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-{2-[?/-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-JV-metyl-amino]-etoxy}-6-cyklopentyloxy-chinazolín,
SK 286959 Β6 (189) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)aniino]-7-{2-[jV-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-7V-metyl-amino]-etoxy}-6-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (190) 4-[(3-chlór-4-íluór-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-propyl-oxy]-6-metoxy-chinazolín, (191) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-propyl-oxy]-6-cyklopentyloxy-chinazolín, (192) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-oxo-morfolin-4-yl)-propyl-oxy]-6-cyklopentylmetoxy-chinazolín, (193) (3?)-4-[(l-fenyletyl)amino]-7-[3-(6,6-dimetyl-2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]-6-cyklopentylmetoxy-chinazolín.
Príklad 6
Poťahované tablety s obsahom 75 mg účinnej látky
Jadro tablety obsahuje:
účinná látka 75,0 mg
fosforečnan vápenatý 93,0 mg
kukuričný škrob 35,5 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 15,0 mg
stearan horečnatý 1,5 mg
spolu 230,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom, hydroxypropylmetylcelulózou a polovicou z uvedeného množstva stearanu horečnatého. Na tabletovacom stroji sa zo zmesi pripravili polovýrobky s priemerom 13 mm a tieto sa potom na vhodnom zariadení pretláčali sitom s veľkosťou oka 1,5 mm. Získaný granulát sa zmiešal so zvyšným množstvo stearanu horečnatého a lisoval tabletovacím strojom do formy tabliet vyžadovaného tvaru.
Hmotnosť jadra: 230 mg. Forma 9 mm, konvexná.
Pripravené jadrá tabliet sa poťahovali filmom, pozostávajúcim v podstate z hydroxypropylmetylcelulózy. Záverečná úprava povlaku sa uskutočnila leštením včelím voskom.
Hmotnosť tablety s povlakom: 245 mg.
Príklad 7
Tablety s obsahom 100 mg účinnej látky
Zloženie:
jedna tableta obsahuje:
účinná látka 100,0 mg laktóza 80,0mg kukuričný škrob 34,0mg polyvinylpyrolidón 4,0mg stearan horečnatý___________________________2,0mg spolu 220,0mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s laktózou a škrobom, zmes sa rovnomerne zvlhčila vodným roztokom polyvinylpyrolidónu, homogenizovala prechodom cez sito (veľkosť oka 2,0 mm) a sušila v etážovej sušiarni pri 50 °C, znova sa preosiala (sitom s otvormi 1,5 mm) a pridala sa lubrikačná látka. Hotová zmes sa lisovala do formy tabliet.
Hmotnosť tablety: 220 mg. Priemer 10 mm, biplanáma forma, fazetovaná na obidvoch stranách a s drážkou na jednej strane.
Príklad 8
Tablety s obsahom 100 mg účinnej látky
Zloženie:
jedna tableta obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
prášková laktóza 89,0 mg
kukuričný škrob 40,0 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
koloidný oxid kremičitý 10,0 mg
stearan horečnatý 1,0 mg
spolu 300,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s laktózou, koloidným oxidom kremičitým a škrobom, zmes sa rovnomerne
zvlhčila 20 %-ným vodným roztokom polyvinyl-pyrolidónu, homogenizovala prechodom cez sito (veľkosť
oka 1,5 mm); granulát sa sušil v etážovej sušiarni pri 45 °C, znova sa preosial (rovnakým sitom s otvormi
1,5 mm) a pridalo sa uvedené množstvo stearanu horečnatého. Hmotnosť tablety: 300 mg. Forma: 10 mm, plochá. Hotová zmes sa lisovala do formy tabliet.
Príklad 9 Tvrdé želatínové kapsuly s obsahom 150 mg účinnej látky
Jedna kapsula obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
prášková laktóza (približne) 87,0 mg
kukuričný škrob (sušený) (približne) 180,0 mg
stearan horečnatý 3,0 mg
spolu (približne) 420,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami, preosiala sitom s veľkosťou oka 0,75 mm a zmes sa vo
vhodnom zariadení zhomogenizovala. Hotová zmes sa dávkovala do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 1.
Náplň kapsuly: približne 320 mg. Obal kapsuly: veľkosť 1, tvrdá želatínová kapsula.
Príklad 10 Čapíky s obsahom 150 mg účinnej látky
Jeden čapik obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
polyetylénglykol 1500 550,0 mg
polyetylénglykol 6000 460,0 mg
monostearát polyoxyetylénsorbitanu 840,0 mg
spolu 2 000,0 mg
Príprava
Po roztopení čapíkovej hmoty sa do nej homogénne rozptýli účinná látka; tavenina sa potom odlieva do chladených foriem.
Príklad 11
Suspenzia obsahujúca 50 mg účinnej látky
100 ml suspenzie obsahuje:
účinná látka 1,00g sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,10 g metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,05g propylester kyseliny p-hydroxybenzoo vej 0,01g glukóza 10,00 g
SK 286959 Β6 %-ný roztok sorbitolu 20,00 g aromatická prísada 0,30 g glycerol 5,00 g destilovaná voda do 100 ml
Príprava
Destilovaná voda sa zohreje na 70 °C. V ohriatej destilovanej vode sa za miešania rozpustia metyl- a propyl- p-hydroxybenzoáty spolu s glycerolom a sodnou soľou karboxymetylcelulózy. Roztok sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa účinná látka, ktorá sa miešaním homogénne rozptýli v roztoku. Po pridaní a rozpustení cukru, roztoku sorbitolu a aromatickej prísady sa suspenzia za stáleho miešania evakuuje na odstránenie vzduchu.
ml suspenzie obsahuje 50 mg účinnej látky.
Príklad 12
Ampulky s obsahom 10 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka 10,0 mg
0,01 M roztok kyseliny chlorovodíkovej podľa potreby redestilovaná voda do 2,0 ml
Príprava
Účinná látka sa rozpustí v potrebnom množstve 0,01 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, ktorá bola bežnou soľou upravená na izotonický roztok; roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do 2 ml ampuliek.
Príklad 13
Ampulky s obsahom 50 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka 50,0 mg
0,01 M roztok kyseliny chlorovodíkovej podľa potreby redestilovaná voda do 10,0 ml
Príprava
Účinná látka sa rozpustí v potrebnom množstve 0,01 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, ktorá bola bežnou soľou upravená na izotonický roztok; roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do 10 ml ampuliek.
Príklad 14
Kapsuly na práškovú inhaláciu s obsahom 5 mg účinnej látky
Jedna kapsula obsahuje:
účinná látka 5,0 mg laktóza pre inhaláciu______________________15,0 mg________________
20,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmieša s laktózou pre inhaláciu. Zmes sa balí do kapsúl na kapsulovacom stroji. (Hmotnosť prázdnej kapsuly je približne 50 mg).
Hmotnosť kapsuly: 70,0 mg. Veľkosť kapsuly: 3.
Príklad 15
Roztok na inhaláciu do ručných rozprašovačov, obsahujúci 2,5 mg účinnej látky nástrek obsahuje:
účinná látka 2 500 mg benzalkóniumchlorid 0,001 mg
M roztok kyseliny chlorovodíkovej podľa potreby etanol/voda (50/50)do 15 000 mg
Príprava
Účinná látka a benzalkóniumchlorid sa rozpustia v zmesi etanolu a vody. pH roztoku sa upraví pomocou 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Nakoniec sa roztok filtruje a plní do obalov (zásobníkov), vhodných na použitie do ručných rozprašovačov.
Obsah obalu: 4,5 g.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom
    Rb znamená fenylovú, benzylovú alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R2, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinylovú alebo kyano,
    A znamená skupinu -O-CM-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pritom kyslíkový atóm uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie, ktoré má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo 2 uhlíkové atómy, môže byť navyše substituované skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    C].2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
    C2_4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, Cj-e-cykloalkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkylmetylovú skupinu a
    R6 znamená vodíkový atóm,
    Ci.6-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl,
    5-indanyl alebo skupinu RBCO-O-(ReCRf), pričom
    Re znamená vodíkový atóm alebo C^-alkylovú skupinu,
    Rf znamená vodíkový atóm a
    R8 znamená Ci.4-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, Cu-alkoxy skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklo-hexyloxy, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené skôr, skupinu pyrolidino alebo piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Cb2-alkyl, kde R6 je určené skôr, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a navyše na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, kde R6 je určené ako skôr a
    R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-CM-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metyl alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 je určené skôr,
    R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5-indanylovú skupinu alebo skupinu R8CO-O-(ReCRf), pričom Re až R6 sú určené skôr, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci_2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, pričom R6 je určené skôr, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C1.2-alkyl, kde R6 je určené skôr, skupinu pyrolidinylovú alebo piperidinylovú, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci_4-alkyl, bis(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R7O-PO-OR8)-metyl alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené skôr, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci_2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené skôr a skôr uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny A, alebo skupinu RnN(Ci.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydroíúran-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofúran-4-yl, a
    C a D spolu znamenajú vodíkový atóm, skupinu metoxy, etoxy alebo 2-metoxy-etoxy, skupinu C4.6-cykloalkoxy alebo C3^-cykloalkyl-Ci_3-alkoxy, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  2. 2. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
    Rb znamená fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo 1-fenyletylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R2, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovú skupinu, skupinu trifluórmetyl, metoxy, etinyl alebo kyano,
    A a B spolu znamenajú atóm vodíka, skupinu metoxy, etoxy, 2-metoxy-etoxy, C4.s-cykloalkoxy alebo C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkoxy skupinu,
    C znamená -O-Ci.4-alkylénovú alebo skupinu -O-CH2-CH(OH)-CH2, pričom kyslíkový atóm uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh, a
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 alebo 2 uhlíkové atómy a môže byť navyše substituované RbO-CO- alebo R6O-CO-metylovou skupinou, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm,
    C|.2-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO,
    C2.4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 skupinou hydroxy,
    C3.6-cykloalkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkylmetylovú skupinu a
    R6 znamená vodíkový atóm,
    Ci.6-alkylovú skupinu, skupinu cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, fenyl, benzyl,
    5-indanyl alebo skupinu ReCO-O-(RcCRf), pričom
    Re znamená vodíkový atóm alebo CM-alkylovú skupinu,
    Rf znamená vodíkový atóm a
    R8 znamená CI.4-alkylovú skupinu, cyklopentylovú, cyklohexylovú, Cw-alkoxy skupinu, skupinu cyklopentyloxy alebo skupinu cyklo-hexyloxy, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C[.2-alkylovou skupinou, kde R6 je určené skôr, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná dvoma skupinami R6O-CO alebo R6O-CO-Cu-alkyl, kde R6 je určené skôr, piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R10 a navyše na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkyl, kde R6 je určené ako skôr a
    R10 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-C|.4-alkyl, bis-(R6O-CO)-CM-alkyl, (RO-PO-OR8)-metylovou skupinou alebo (R70-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 je určené skôr,
    R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 5-indanylovú skupinu alebo skupinu R8CO-O-(ReCRf), pričom Re až R8 sú určené skôr, a R9 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.2-alkyl a je ďalej substituovaná na atóme uhlíka, viazaného v kruhu, skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, pričom R6 je určené skôr, skupinu morfolino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci_2-alkyl, kde R6 je určené skôr, skupinu pyrolidinylovú alebo piperidinylovú, substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis(R6O-CO)-Ci.4-alkyl, (R70-PO-OR8)-metylovou alebo (R7O-PO-R9)-metylovou skupinou, kde R6 až R9 sú určené skôr, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 2-oxo-morfolinylovú, ktorá je substituovaná v polohe 4 metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo R6O-CO-Ci_2-alkylovou skupinou, pritom R6 je určené skôr a skôr uvedené 2-oxo-morfolinylové skupiny sú viazané na uhlíkový atóm skupiny C, alebo skupinu R11N(Ci.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, a ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  3. 3. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    SK 286959 Β6
    Rb znamená fenylovú skupinu, kde fenylové jadro je substituované skupinami R1 až R2, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,
    A znamená -O-CM-alkylénovú alebo -O-CH2*CH(OH)-CH2 skupinu, pričom kyslíkový atóm uvedených skupín je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    B znamená skupinu RÓO-CO-CH2-NR5, v ktorej
    R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou R6O-CO, alebo C2_4*alkylovú skupinu substituovanú od polohy 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, a
    R6 znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu pyrolidino alebo skupinu piperidino, ktorá je substituovaná skupinou R6O-CO, kde R6 je určené skôr, skupinu piperazino, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R6O-CO alebo bis-(R6O-CO)-Ci_3-alkyl, kde R6 je určené ako skôr a skupinu pyrolidinoylovú alebo piperazinovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 1 skupinou R6O-CO-CH2 kde R6 je určené skôr, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu RnN(Ci.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofúran-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydroíuran-4-yl, a
    C a D spolu znamenajú skupinu metoxy, C4.s-cykloalkoxy alebo C3.6-cykloalkylmetoxy, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  4. 4. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, v ktorých
    Rb znamená fenylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro substituované skupinami R1 až R2, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu,
    A a B spolu znamenajú skupinu C4.6-cykloalkoxy alebo C3.6-cykloalkylmetoxy,
    C znamená skupinu -O-CH2CH2, pričom kyslíkový atóm uvedenej skupiny je viazaný na bicyklický heteroaromatický kruh,
    D znamená skupinu R6O-CO-CH2-NR5, v ktorej
    R5 znamená C^-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 2 alebo vyššej polohe skupinou hydroxy, a
    R6 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, skupinu 2-oxo-morfolino, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo skupinu R11N(C1.2-alkyl), v ktorej R11 znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofúran-3-yl alebo 2-oxo-tetrahydrofúrán-4-yl, a ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
  5. 5. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (7) 4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-6-{3-[4-(metoxykarbonylmetyl)-l-piperazinyl]propyl-oxy}-7-metoxy-chinazolín, (8) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2- {4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l -yl} -etoxy)-7-metoxy-chinazolin, (9) (Sý-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-[3-(2-metoxykarbonyl-pyrolidm-1 -yl)propyloxy]-7-metoxy-chinazolm, (10) 4-[(3-brómfenyl)ammo]-6-(3-{4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazin-l-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-metoxy-chinazolín, (11) (5)-4-[(3-brómfenyl)amino]-6-({l-[(etoxykarbonyl)metyl]-pyrolidin-2-yl}-metoxy)-7-metoxy-chmazolín, a (12) 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(2- {4-[ 1,2-bis(metoxykarbonyl)-etyl]-piperazin-1 -yl}-etoxy)-7-metoxy-chinazolín a ich soli.
  6. 6. Fyziologicky prijateľné soli bicyklických heterocyklických zlúčenín podľa nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
  7. 7. Spôsob prípravy bicyklických heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že (Π),
    SK 286959 Β6 v ktorom
    Rb, C a D sú určené ako v nárokoch 1 až 5 a
    U znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R4N, kde R4 je určené v nárokoch 1 až 5, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    Z1-A'-B (III), kde
    B je určené v nárokoch 1 až 5,
    A' znamená jedno z voliteľne substituovaných štruktúrnych zoskupení: alkylén, cykloalkylén, alkyléncykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylén-alkylén, uvedených v nárokoch 1 až 5 pre skupinu A; A' je viazané na hetero-aromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez NR4 skupinu, a Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    b) zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom
    Rb, A a B sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5 a W znamená kyslíkový atóm alebo skupinu R4N, kde R4 je určené v nárokoch 1 až 5, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
    Z2-C'-D (V), v ktorom
    D je určené v nárokoch 1 až 5,
    C' znamená jednu z voliteľne substituovaných štruktúrnych zoskupení: alkylén, cykloalkylén, alkyléncykloalkylén, cykloalkylén-alkylén alebo alkylén-cykloalkylén-alkylén, uvedených v nárokoch 1 až 5 hore pre skupinu C; C' je viazané na hetero-aromatickú skupinu cez kyslíkový atóm alebo cez skupinu NR4, a Z2 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A je určené v nárokoch 1 až 5 s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VI) (VI), v ktorom
    Rb, C a D sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5 a
    A má rovnaký význam, ako sa uvádza v nárokoch 1 až 5 pre A s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, a
    Z3 znamená vymeniteľnú skupinu alebo Z3 spolu s vodíkovým atómom susednej uhľovodíkovej skupiny znamená atóm kyslíka,
    SK 286959 Β6 so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
    H-B (VII), v ktorom
    B je určené v nárokoch 1 až 5, alebo
    d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom C je určené v nárokoch 1 až 5 s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) (VIII), v ktorom
    Rb, A a B sú určené v nárokoch 1 až 5 a
    C má rovnaký význam, ako sa uvádza v nárokoch 1 až 5 pre C s výnimkou kyslíkového atómu a skupiny -NR4, a Z4 znamená vymeniteľnú skupinu alebo Z4 spolu s vodíkovým atómom susednej uhľovodíkovej skupiny znamená atóm kyslíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
    H-D (ix), v ktorom
    D je určené v nárokoch 1 až 5, alebo
    e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť navyše substituované jednou alebo dvoma C|.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homopiperazino, substituovanú v polohe 4 skupinou R6O-CO-C|.4-alkyl alebo bis-(Ŕ6O-CO)-Ci_4-alkyl alebo pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-CM-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-C1.4-alkyl, pričom R5 a R6 sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (X) (X), v ktorom
    Rb, A, C a D sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5 a
    B' znamená skupinu R5NH, v ktorej R5 je určené v nárokoch 1 až 5, skupinu piperazino alebo homopiperazino nesubstituovanú v polohe 4, skupinu pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú, nesubstituovanú v polohe 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
    R6O-CO-alkylén-Z5 (XI), v ktorom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť navyše substituované jednou alebo dvoma Ci_2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-C1.2-alkylovou skupinou, pričom Rs je určené v nárokoch 1 až 5, a Z5 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    í) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom D znamená skupinu R6O-CO-alkylén-NR5, pričom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť navyše substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou R6O-CO alebo R6O-CO-Ci.2-alkylovou skupinou, skupinu piperazino alebo homopiperazino, substituovanú v polohe 4 skupinou R6O-CO-Ci.4-alkyl alebo bis-(R6O-CO)-Ci_4-alkyl, alebo pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú skupinu substituovanú v polohe 1 skupinou R6O-CO-CM-alkyl alebo bis-(RsO-CO)-C].4-alkyl, pričom R5 a R6 sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) (ΧΠ), v ktorom
    Rb, A, B a C sú určené ako v nárokoch 1 až 5 a
    D' znamená skupinu R5NH, v ktorej R5 je určené v nárokoch 1 až 5, skupinu piperazino alebo homopiperazino, nesubstituovanú v polohe 4, skupinu pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo hexahydroazepinylovú, nesubstituovanú v polohe 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
    R6O - CO - alkylén - Z5 (XI), v ktorom alkylénové zoskupenie má nerozvetvený reťazec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a môže byť navyše substituované jednou alebo dvoma Ci.2-alkylovými skupinami alebo skupinou RSO-CO alebo R6O-CO-C12-alkylovou skupinou, pričom R6 je určené v nárokoch 1 až 5, a Z5 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    g) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom najmenej jedna zo skupín R6 až R8 znamená vodíkový atóm, sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) (XIII), v ktorom
    Rb, A a C sú určené v nárokoch 1 až 5,
    B a D majú rovnaké významy, aké majú B a D v nárokoch 1 až 5, s výhradou, že najmenej jedna zo skupín B alebo D obsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-PO-OR8) alebo (R7O-PO-R9), kde R9 je určené v nárokoch 1 až 5, a najmenej jedna zo skupín R6 až R8 neznamená vodíkový atóm, premení hydrolýzou, spracovaním s kyselinou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pričom najmenej jedna zo skupín R6 až R8 znamená vodíkový atóm, a následne, ak sa vyžaduje,
    SK 286959 Β6 pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforyl sa premení esterifikáciou na príslušný ester všeobecného vzorca (I) a/alebo pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej B alebo D znamená voliteľne substituovanú skupinu N-(2-hydroxyetyl)-glycín alebo N-(2-hydroxyetyl)-glycín-esterovú skupinu sa premení cyklizáciou na príslušnú skupinu 2-oxo-morfolino, a/alebo ak v priebehu opísaných reakcií bolo nevyhnutné použiť niektorú z ochranných skupín, ochranná skupina sa opäť odštiepi, a/alebo ak sa vyžaduje, pripravená zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa rozdelí na jej stereo-izoméry, a/alebo pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa premení na jej soli, podrobnejšie, na farmaceutické použitie sa uvedená zlúčenina premení na jej fyziologicky prijateľné soli.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bicyklickú heterocyklickú zlúčeninu podľa nárokov 1 až 5 alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 6, voliteľne s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.
  9. 9. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že bicyklická heterocyklická zlúčenina podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 6 sa zabuduje do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel nechemickým spôsobom.
  10. 10. Použitie bicyklickej heterocyklickej zlúčeniny podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie benígnych alebo malígnych nádorov, na prevenciu a liečenie chorôb dýchacích ciest a pľúc, na liečenie polypov, chorôb gastrointestinálneho traktu, žlčovodov a žlčníka, obličiek a kože.
SK1303-2001A 1999-03-15 2000-03-14 Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286959B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911509A DE19911509A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/002228 WO2000055141A1 (en) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13032001A3 SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
SK286959B6 true SK286959B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=7901043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1303-2001A SK286959B6 (sk) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020177601A1 (sk)
EP (1) EP1163227B1 (sk)
JP (2) JP3754617B2 (sk)
KR (1) KR100749292B1 (sk)
CN (1) CN1150171C (sk)
AR (1) AR022939A1 (sk)
AT (1) ATE305456T1 (sk)
AU (1) AU772520B2 (sk)
BG (1) BG65130B1 (sk)
BR (1) BR0009076A (sk)
CA (1) CA2368059C (sk)
CO (1) CO5150216A1 (sk)
CZ (1) CZ20013326A3 (sk)
DE (2) DE19911509A1 (sk)
DK (1) DK1163227T3 (sk)
EA (1) EA005098B1 (sk)
EC (1) ECSP034646A (sk)
EE (1) EE05034B1 (sk)
ES (1) ES2250111T3 (sk)
HK (1) HK1043124B (sk)
HU (1) HUP0201832A3 (sk)
IL (1) IL144626A (sk)
ME (1) MEP45608A (sk)
MY (1) MY123642A (sk)
NO (1) NO327747B1 (sk)
NZ (1) NZ514706A (sk)
PL (1) PL205726B1 (sk)
RS (1) RS50062B (sk)
SK (1) SK286959B6 (sk)
TR (1) TR200102782T2 (sk)
TW (1) TWI268924B (sk)
UA (1) UA71610C2 (sk)
UY (1) UY26066A1 (sk)
WO (1) WO2000055141A1 (sk)
ZA (1) ZA200107185B (sk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP4970689B2 (ja) 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
KR20100090726A (ko) * 2002-02-26 2010-08-16 아스트라제네카 아베 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA200701302A1 (ru) * 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7358256B2 (en) 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN100420676C (zh) * 2006-05-26 2008-09-24 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8629153B2 (en) 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
JP6087504B2 (ja) 2008-11-07 2017-03-01 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN102711472B (zh) 2009-07-02 2015-12-02 江苏康缘药业股份有限公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
AU2012328570B2 (en) * 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
CN108727285A (zh) * 2018-05-25 2018-11-02 北京师范大学 增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6184799B1 (en) * 1995-04-20 2001-02-06 The Nippon Signal Co., Ltd. Monitoring apparatus and control apparatus for traffic signal lights
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
NO303045B1 (no) * 1995-06-16 1998-05-25 Terje Steinar Olsen Stol med fot/leggst÷tte
TR199801530T2 (xx) * 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) * 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009076A (pt) 2001-12-26
HUP0201832A2 (hu) 2002-12-28
TR200102782T2 (tr) 2002-04-22
NO327747B1 (no) 2009-09-14
TWI268924B (en) 2006-12-21
DE60022866T2 (de) 2006-03-23
EP1163227B1 (en) 2005-09-28
DE60022866D1 (de) 2006-02-09
DK1163227T3 (da) 2006-02-06
YU65801A (sh) 2004-07-15
EA005098B1 (ru) 2004-10-28
SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
PL205726B1 (pl) 2010-05-31
CA2368059A1 (en) 2000-09-21
HUP0201832A3 (en) 2003-02-28
NO20014487L (no) 2001-09-14
JP2006077010A (ja) 2006-03-23
RS50062B (sr) 2009-01-22
UY26066A1 (es) 2000-10-31
WO2000055141A1 (en) 2000-09-21
KR20010110662A (ko) 2001-12-13
JP3754617B2 (ja) 2006-03-15
EE05034B1 (et) 2008-06-16
CN1150171C (zh) 2004-05-19
EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
EP1163227A1 (en) 2001-12-19
AU3166700A (en) 2000-10-04
BG65130B1 (bg) 2007-03-30
US20020177601A1 (en) 2002-11-28
CA2368059C (en) 2009-05-19
EE200100484A (et) 2002-12-16
CZ20013326A3 (cs) 2001-12-12
AU772520B2 (en) 2004-04-29
CN1343201A (zh) 2002-04-03
AR022939A1 (es) 2002-09-04
PL350522A1 (en) 2002-12-16
NZ514706A (en) 2003-11-28
ES2250111T3 (es) 2006-04-16
JP2002539199A (ja) 2002-11-19
IL144626A (en) 2007-02-11
ECSP034646A (es) 2003-07-25
BG105893A (en) 2002-05-31
HK1043124A1 (en) 2002-09-06
HK1043124B (zh) 2004-12-03
ATE305456T1 (de) 2005-10-15
MY123642A (en) 2006-05-31
KR100749292B1 (ko) 2007-08-14
DE19911509A1 (de) 2000-09-21
UA71610C2 (uk) 2004-12-15
MEP45608A (en) 2011-02-10
CO5150216A1 (es) 2002-04-29
NO20014487D0 (no) 2001-09-14
ZA200107185B (en) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286959B6 (sk) Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6972288B1 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6740651B2 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
CA2417897C (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
SK287010B6 (sk) Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20020082420A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120314