EA005098B1 - Бициклические гетероциклы и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения - Google Patents

Бициклические гетероциклы и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения Download PDF

Info

Publication number
EA005098B1
EA005098B1 EA200100922A EA200100922A EA005098B1 EA 005098 B1 EA005098 B1 EA 005098B1 EA 200100922 A EA200100922 A EA 200100922A EA 200100922 A EA200100922 A EA 200100922A EA 005098 B1 EA005098 B1 EA 005098B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
methyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
EA200100922A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100922A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Эльке Лангкопф
Штефан Блех
Биргит Юнг
Томас Метц
Флавио Солка
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200100922A1 publication Critical patent/EA200100922A1/ru
Publication of EA005098B1 publication Critical patent/EA005098B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Abstract

В заявке описаны бициклические гетероциклические соединения общей формулы (I)в которой R-R, A-D и Х имеют указанные в пп.1-8 формулы изобретения значения, их таутомеры, стереоизомеры и соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями, обладающие полезными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на трансдукцию сигналов, опосредуемую тирозинкиназами, применение этих соединений для лечения заболеваний, прежде всего воспалительных заболеваний, заболеваний легких и дыхательных путей, и способы получения таких соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклическим соединениям общей формулы
их таутомерам, стереоизомерам и солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями, обладающим полезными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на трансдукцию сигналов, опосредуемую тирозинкиназами, к применению этих соединений для лечения заболеваний, прежде всего воспалительных заболеваний, заболеваний легких и дыхательных путей, и к способам получения таких соединений.
В приведенной выше общей формуле I
Ка означает атом водорода или С1-С4алкильную группу,
К означает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, где фенильное кольцо в каждом случае замещено группами К1-К3, при этом К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода,
С1-С4алкильную группу, гидроксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, С3-С6циклоалкильную группу, С4-С6циклоалкоксигруппу, С2-С5алкенильную группу или С2-С5алкинильную группу, арильную группу, арилоксигруппу, арилметильную группу или арилметоксигруппу,
С3-С5алкенилоксигруппу или С3-С5алкинилоксигруппу, где ненасыщенный фрагмент может быть не связан с атомом кислорода,
С1-С4алкилсульфенильную группу, С1-С4алкилсульфинильную группу, С1-С4алкилсульфонильную группу, С1-С4алкилсульфонилоксигруппу, трифторметилсульфенильную группу, трифторметилсульфинильную группу или трифторметилсульфонильную группу, метильную группу или метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора, этильную группу или этоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора, циано- или нитрогруппу либо аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя С1-С4алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или
К1 вместе с К2, если они присоединены к смежным атомам углерода, означают группу -СН=СН-СН=СН, группу -СН СН-ХН или группу -СН=Х-ХН и
К3 означает атом водорода, фтора, хлора или брома,
С1-С4алкильную группу, трифторметильную группу или С1-С4алкоксигруппу, и Кд, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора или хлора, метоксигруппу или метильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, диметиламиногруппой, диэтиламиногруппой, пирролидиногруппой, пиперидиногруппой или морфолиногруппой,
Х означает метиновую группу, замещенную цианогруппой или атомом азота,
А означает
-О-С1-С6алкиленовую группу, -О-С4-С7циклоалкиленовую группу, -О-С1-С3алкилен-С3-С7циклоалкиленовую группу, -О-С4-С7циклоалкиленС1-С3алкиленовую группу или -О-С1-С3алкиленС3-С7циклоалкилен-С1-С3алкиленовую группу, при этом атом кислорода в указанных группах в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-О-С1-С6алкиленовую группу, которая замещена группой КбО-СО или К6О-СО-С1-С4алкильной группой, где К6 имеет указанные ниже значения, а атом кислорода указанной -О-С1-С6 алкиленовой группы в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-О-С2-С6алкиленовую группу, которая замещена от 2-го положения и далее гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С1-С4алкил)пиперазиногруппой, а атом кислорода указанной -ОС2-С6алкиленовой группы в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-С1-С6алкиленовую группу,
-ХК-С 1-С6алкиленовую, -ХК.|-С3-С-циклоалкиленовую, -^^-С1-С3алкилен-С3-С7циклоалкиленовую, -ХК4-С3-С7циклоалкилен-С|-С3алкиленовую или -ХК4-С1-С3алкилен-С3-С7циклоалкилен-С1-С3алкиленовую группу, при этом фрагмент -ХК4- указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом и К4 означает атом водорода или С1-С4алкильную группу, атом кислорода, который связан с атомом углерода группы В или группу ХК4, при этом последняя связана с атомом углерода группы В, а К4 имеет вышеуказанные значения,
В означает группу К^О-СО-алкилен-ИКз, группу (К7О-РО-ОК8)алкилен-ХК_5 или группу (К7О-РО-К9)алкилен-ХК5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, в каждом случае может быть дополнительно замещен одной или двумя С1-С2алкильными группами или группой К^О-СО либо К6О-СО-С1-С2алкильной группой, и
К5 означает атом водорода,
С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена группой П6О-СО, группой (П-ОРО-ОП8) или группой (П-О-РО-П9),
С2-С4алкильную группу, которая замещена от 2-го положения гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино- или ди(С1-С4алкил) аминогруппой или 4-7-членной алкилениминогруппой, при этом в указанных 6-7-членных алкилениминогруппах метиленовая группа в 4 положении в каждом случае может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, иминогруппой или Ы-(С1-С4алкил)иминогруппой,
С3-С7циклоалкильную или С3-С7циклоалкил-С1-С3алкильную группу,
П6, П- и П8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода,
С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена от 2-го положения и далее гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино- или ди(С1-С4алкил)аминогруппой или 4-7членной алкилениминогруппой, при этом в указанных 6-7-членных алкилениминогруппах метиленовая группа в 4 положении в каждом случае может быть заменена на атом кислорода или серы, а также замещена сульфинильной группой, сульфонильной группой, иминогруппой или Ы-(С1-С4алкил)иминогруппой,
С4-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 метильными группами,
С3-С5алкенильную или С3-С5алкинильную группу, при этом ненасыщенный фрагмент может быть не связан с атомом кислорода,
С3-С7циклоалкил-С1-С4алкильную группу, арильную группу, арил-С1-С4алкильную группу или группу П8СО-О-(КеСК£), при этом
Пе и К£, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода или С1-С4алкильную группу и
Пд означает С1-С4алкильную группу, С3-С7 циклоалкильную группу, С1-С4алкоксигруппу или С5-С7циклоалкоксигруппу, и
П9 означает С1-С4алкильную группу, арильную группу или арил-С1-С4алкильную группу,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой П6О-СО, группой (П-ОРО-ОП8), группой (П О-РО-П.). П6О-СО-С1-С4 алкильной группой, бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (К7О-РО-ОК8)-С1-С4алкильной группой или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где П6-П9 имеют вышеуказанные значения,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена двумя группами П6О-СО или П6ОСО-С1-С4алкильными группами или группой П6ОСО и П6О-СО-С1-С4алкильной группой, где П6 имеет вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой П6О-СО, группой (П-О-РО
ОП8), группой (К7О-РО-К9), П6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис-(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (К7О-РО-ОК8)-С1-С4алкильной группой или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где П6-П9 имеют вышеуказанные значения и К10 означает атом водорода, С1-С4алкильную группу, формил, С1-С4алкилкарбонильную группу или С1-С4алкилсульфонильную группу, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой П10 и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода двумя группами П6О-СО или П6О-СОС1-С4алкильными группами или группой П6ОСО и П6О-СО-С1-С4алкильной группой, где П6 и К10 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в каждом случае в 4 положении П6О-СО-С1-С4алкильной, бис(П6О-СО)-С1С4алкильной, (К7О-РО-ОЯ8)-С1 -С4алкильной или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где П6-П9 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении П6О-СО-С1С4алкильной, бис-(П6О-СО)-С1 -С4алкильной, (К7О-РО-ОК8)-С1-С4алкильной или (П-О-РОП9)-С1-С4алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода одной или двумя группами П6О-СО или П6О-СО-С1-С4 алкильными группами или группой П6О-СО и П6О-СО-С1-С4алкильной группой, где П6-П9 имеют вышеуказанные значения, морфолино- или гомоморфолиногруппу, которая замещена в каждом случае группой П6О-СО, группой (К7О-РО-ОК8), группой (П-ОРО-П9), П6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис (П6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (П-О-РООП8)-С1-С4алкильной группой или (К7О-РО-К9)С1-С4алкильной группой, где П6-П9 имеют вышеуказанные значения, морфолино- или гомоморфолиногруппу, которая замещена двумя группами П6О-СО или П6О-СО-С1-С4алкильными группами или группой П6О-СО и П6О-СО-С1-С4алкильной группой, где П6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой К10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой П6О-СО, группой (К7О-РО-ОК8), группой (П-ОРО-П9,). П6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис (П6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (П-О-РООЯ8)-С1-С4алкильной группой или (К7О-РО-К9)С1-С4алкильной группой, где П6-П10 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой П10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода двумя группами П6О-СО или П6О-СО-С1-С4алкильными группами или группой П6О-СО и П6О-СО
С1-С4алкильной группой, где Е6 и К10 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении В6О-СО-С1-С4алкильной, бис (Е6О-СО)-С1 -С4алкильной, (В7О-РО-ОВ8)-С1 С4алкильной или (В7О-РО-В9)-С1-С4алкильной группой, где Е6-Е9 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении В6О-СО-С1-С4алкильной, бис (Е6О-СО)-С1 -С4алкильной, (В7О-РО-ОВ8)-С1 -С4 алкильной или (В7О-РО-В9)-С1-С4алкильной группой, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода одной или двумя группами Е6О-СО или Е6О-СО-С1-С4алкильными группами или группой Е6О-СО и В6О-СО-С1-С4алкильной группой, где Е6-Е9 имеют вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1-4 С1-С2алкильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С1С4алкильной, Е6О-СО-С1-С4алкильной, (Р-ОРО-ОЕ8)-С1-С4алкильной или (В7О-РО-В9)-С1С4алкильной группой, где Е6-Е9 имеют вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А, группу ΕπΝΕ5, где Е5 имеет вышеуказанные значения, а Еп означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил, 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, 2-оксотетрагидропиран-3-ил, 2-оксотетрагидропиран4-ил или 2-оксотетрагидропиран-5-ил, которые необязательно замещены 1 или 2 метильными группами, или А и В вместе означают атом водорода, фтора или хлора,
С1 -С6алкоксигруппу,
С2-С6алкоксигруппу, которая замещена от положения 2 и далее гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С1-С4алкил)пиперазино-, гомопиперазино-, 4-(С1-С4алкил)гомопиперазиногруппой или 1-имидазолильной группой,
С1-С4алкоксигруппу, которая замещена пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидроазепинильной группой, замещенной в 1 положении группой Е10, где Е10 имеет вышеуказанные значения,
С1-С6алкоксигруппу, которая замещена группой Е6О-СО. группой (Е7О-РО-ОЕ8) или группой (Е7О-РО-Е9), где Е6-Е9 имеют вышеуказанные значения,
С3-С7циклоалкокси- или С3-С7циклоалкилС1-С4алкоксигруппу, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил) амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагид роазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С1-С4алкил)пиперазино-, гомопиперазино- или 4-(С1-С4алкил)гомопиперазиногруппу,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
С означает
-О-С1-С6алкиленовую, -О-С4-С7циклоалкиленовую, -О-С1-С3алкилен-С3-С7циклоалкиленовую, -О-С4-С7циклоалкилен-С1-С3алкиленовую или -О-С1-С3алкилен-С3-С7циклоалкилен-С1-С3алкиленовую группу, при этом атом кислорода указанной группы в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-О-С1-С6алкиленовую группу, замещенную группой Е6О-СО или Е6О-СО-С1-С4алкильной группой, где Е6 имеет вышеуказанные значения, а атом кислорода указанных О-С1-С6алкиленовых групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-О-С2-С6алкиленовую группу, которая замещена, начиная от положения 2, гидрокси-, С1С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С1-С4алкил)пиперазиногруппой, а атом кислорода указанных -ОС2-С6алкиленовых групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-С1-С6алкиленовую группу,
-ΝΚτΟι-С6алкиленовую, -МВ4-С3-С7 циклоалкиленовую, -ΝΚτΟι -С3алкилен-С3-С7циклоалкиленовую, -МЕ^-С^Сщиклоалкилен-Ц -С3алкиленовую или -МЕ4-С1-С3алкилен-С3-С7циклоалкилен-С1-С3алкиленовую группу, при этом фрагмент -ΝΚ4- указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, а Е4 имеет вышеуказанные значения, атом кислорода, который связан с атомом углерода группы Ό, или группу ΝΚ4, при этом последняя связана с атомом углерода группы Ό, а Е4 имеет вышеуказанные значения,
Ό означает группу В6О-СО-алкилен-МК5, группу (Е7ОРО-ОЕ8)алкилен-МЕ5 или группу (В7О-РО-В9) алкилен-МЕ5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, в каждом случае дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С2алкильными группами или группой Е6ОСО либо Е6О-СО-С1-С2алкильной группой, где Е5-Е9 имеют вышеуказанные значения,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой Е6О-СО, группой (Е7ОРО-ОЕ8), группой (Е7О-РО-Е9), Е6О-СО-С1-С4 алкильной группой, бис(Е6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (В7О-РО-ОВ8)-С1-С4алкильной группой или (Е7О-РО-Е9)-С1-С4алкильной группой, где Е6-Е9 имеют вышеуказанные значения,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена двумя группами Е6О-СО или Е6ОСО-С1-С4алкильными группами или группой
Ί
Р6ОСО и В6О-СО-С1-С4алкильной группой, где Р6 имеет вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно у кольцевого атома углерода замещена группой Р6О-СО, группой (Р-О-РООР8), группой (Р-О-РО-Ру). Р6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис(Р6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (В7О-РО-ОК8)-С1-С4алкильной группой или (В7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где Р6-Р|0 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой Р10 и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода двумя группами Р6О-СО или Р6О-СОС1-С4алкильными группами или группой Р6ОСО и Р6О-СО-С1-С4алкильной группой, где Р6 и Р10 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая в каждом случае замещена в 4 положении РбО-СО-С1-С4алкильной, бис(Р6О-СО)-С1С4алкильной, (Р-О-РО-ОР8)-С 1 -С4алкильной или (В7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении Р6О-СО-С1С4алкильной, бис(Р6О-СО)-С1-С4алкильной, (Р7ОРО-ОР8)-С1-С4алкильной или (В7О-РО-В9)-С1-С4 алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода одной или двумя группами Р6О-СО или В6О-СО-С1-С4алкильными группами или группой Р6О-СО и Р6О-СОС1-С4алкильной группой, где Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения, морфолино- или гомоморфолиногруппу, которая в каждом случае замещена группой Р6О-СО, группой (В7О-РО-ОВ8), группой (Р7ОРО-Р9), Р6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис (Р6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (Р7О-РООВ8)-С1-С4алкильной группой или (В7О-РО-К9)С1-С4алкильной группой, где Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения, морфолино- или гомоморфолиногруппу, которая замещена двумя группами Р6О-СО или ВбО-СО-С1-С4алкильными группами или группой Р6О-СО и Р6О-СО-С1-С4алкильной группой, где Р6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой Р10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой Р6О-СО, группой (Р7О-РО-ОР8), группой (Р7ОРО-Р9), В6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис (Р6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (Р7О-РООР8)-С1-С4алкильной группой или (Р7О-РО-Р9)С1-С4алкильной группой, где Р6-Р10 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой Р10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополни тельно замещены у атомов углерода двумя группами Р6О-СО или Р6О-СО-С1-С4алкильными группами или группой Р6О-СО и Р6О-СОС1-С4алкильной группой, где Р6 и Р10 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении Р6О-СО-С1-С4алкильной, бис (Р6О-СО)-С1-С4алкильной, (Р7О-РО-ОР8)-С1-С4 алкильной или (Р7О-РО-Р9)-С1-С4алкильной группой, где Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении Р6О-СО-С1-С4алкильной, бис (Р6О-СО)-С1-С4алкильной, (Р7О-РО-ОР8)-С1-С4 алкильной или (Р7О-РО-Р9)-С1-С4алкильной группой, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода одной или двумя группами Р6О-СО или В6О-СО-С1-С4алкильными группами или группой Р6О-СО и Р6О-СО-С1-С4алкильной группой, где Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена одной-четырьмя С1-С2алкильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С1С4алкильной, Р6О-СО-С1-С4алкильной, (Р7ОРО-ОР8)-С1-С4алкильной или (Р7О-РО-Р9)-С1-С4 алкильной группой, при этом Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, группу ΚπΝΚ5, где Р5 и Рн имеют вышеуказанные значения, или
С и Ό вместе означают атом водорода, фтора или хлора,
С1 -С6алкоксигруппу,
С2-С6алкоксигруппу, которая замещена, начиная от 2-го положения, гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С1-С4алкил)пиперазино-, гомопиперазино-, 4-(С1-С4алкил)гомопиперазиногруппой или 1-имидазолильной группой,
С1-С4алкоксигруппу, которая замещена пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидроазепинильной группой, замещенной в 1 положении группой Р10, где Р10 имеет вышеуказанные значения,
С1-С6алкоксигруппу, которая замещена группой Р6О-СО, группой (В7О-РО-ОР8) или группой (В7О-РО-К9), где Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения,
Сз-С7циклоалкокси- или С3-С7циклоалкилС1 -С4алкоксигруппу, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил) амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С1-С4алкил)пиперазино-, гомопи перазино- или 4-(С1-С4алкил)гомопиперазиногруппу,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами, при условии, что по меньшей мере одна из групп В или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит необязательно замещенную 2оксоморфолинильную группу, группу (Р-О-РООЯд) или группу (Р-О-РО-РЛ или что по меньшей мере одна из групп В или Ό содержит необязательно замещенный 2-оксотетрагидрофуран-3 -ил, 2-оксотетрагидрофуран4-ил, 2-оксотетрагидропиран-3-ил, 2-оксотетрагидропиран-4-ил или 2-оксотетрагидропиран-5ил, или что по меньшей мере одна из групп А, В, С или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит группу Р6О-СО и дополнительно одна из групп А, В, С или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит первичную, вторичную или тритичную аминофункциональную группу, причем атом азота такой аминофункциональной группы не связан с атомом углерода ароматической группы.
Под арильными фрагментами, упомянутыми в значениях вышеуказанных групп, понимается фенильная группа, которая в каждом случае может быть монозамещена группой Р12, моно-, ди- либо тризамещена группой Р13 или монозамещена группой Р12 и дополнительно моно- либо дизамещена группой Р13, где заместители могут быть одинаковыми или различными, и
Р12 означает цианогруппу, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4 алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, С1-С4алкилсульфенил, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, гидроксигруппу, С1-С4алкилсульфонилоксигруппу, трифторметилоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С1-С4 алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, С1 -С4алкилкарбониламиногрупиу, Ы-(С1 -С4алкил)С1 -С4алкилкарбониламиногруппу, С1 -С4алкилсульфониламиногруппу, N-(01 -С4алкил)-С1 -С4 алкилсульфониламиногруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил или ди(С1-С4алкил) аминосульфонил либо карбонил, который замещен 5-7-членной алкилениминогруппой, при этом в указанных 6-7-членных алкиленимино группах метиленовая группа в 4 положении в каждом случае может быть заменена на атом кислорода или серы, на сульфинил, сульфонил, иминогруппу или N-(С1-С4алкил)иминогруииу, и
Р13 означает атом фтора, хлора, брома или иода, С1-С4алкильную группу, трифторметильную группу или С1-С4алкоксигруппу или две группы Р13, если они присоединены к смежным атомам углерода, вместе означают С3С5алкилен, метилендиоксигруппу или 1,3-бутадиен-1,4-илен, при этом среди вышеказанных соединений предпочтительны соединения, в которых
Ρ,.,-Ρ,ι, А и Х имеют указанные выше значения,
В означает группу Я6О-СО-алкилен-NΚ5, группу (Я7ОРО-ОР8)алкилен^Р5 или группу (Я7О-РО-к9) алкилен-NΚ5, где алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, в каждом случае может быть дополнительно замещен одной или двумя С1-С2 алкильными группами либо группой Р6О-СО или Р6О-СО-С1-С2алкильной группой,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой Р6О-СО, группой (Р-ОРО-ОКД группой (Я7О-РО-Я9), Я6О-СО-С1-С4 алкильной группой, бис(Р6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (Я7О-РО-ОЯ8)-С1-С4алкильной группой или (Я7О-РО-Я9)-С1-С4алкильной группой, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой Р10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой Р6О-СО, группой (Р-О-РООР8), группой (Я7О-РО-К9), Р6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис(Р6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (Я7О-РО-ОЯ8)-С1-С4алкильной группой или (К7О-РО-Я9)-С1-С4алкильной группой, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая в каждом случае замещена в 4 положении Р6О-СО-С1-С4алкильной, бис(Р6О-СО)-С1С4алкильной, (К7О-РО-ОЯ8)-С1 -С4алкильной или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой Р10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой Р6О-СО, группой (К7О-РО-ОЯ8), группой (Р-ОРО-Р9), Р6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис (Р6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (Р-О-РООР8)-С1-С4алкильной группой или (Р7О-РО-Р9)С1-С4алкильной группой, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении Р6О-СО-С1-С4алкильной, бис (Р6О-СО)-С 1 -С4алкильной, (Р-О-РО-ОР8)-С 1 -С4алкильной или (Р-О-РО-Р9)-С1-С4алкильной группой,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С1С4алкильной группой, Р6О-СО-С1-С4алкильной группой, (Р-О-РО-ОР8)-С1-С4алкильной группой или (Р-О-РО-Р9)-С1-С4алкильной группой, где Р6-Р9 имеют вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А, или
А и В вместе означают атом водорода, фтора или хлора,
С1 -С6алкоксигруппу,
С2-С6алкоксигруппу, которая замещена, начиная от 2-го положения, гидрокси-, С1-С4ал кокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С1-С4алкил)пиперазино-, гомопиперазино- или 4-(С1-С4алкил)гомопиперазиногруппой,
С1-С6алкоксигруппу, которая замещена группой К6О-СО, группой (К7О-РО-ОК8) или группой (К7О-РО-К9),
С4-С7циклоалкокси- или Сз-С7циклоалкилС1-С4алкоксигруппу, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил) амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С1-С4алкил)пиперазино-, гомопиперазино- или 4-(С1-С4алкил)гомопиперазиногруппу,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
С означает
-О-С1 -С6алкиленовую, -О-С4-С7 циклоалкиленовую, -О-С1 -С3алкилен-С3-С7циклоалкиленовую, -О-С4-С7циклоалкилен-С1 -С3алкиленовую или -О-С1 -С3алкилен-С3-С7циклоалкилен-С1 -С3алкиленовую группу, при этом атом кислорода указанной группы в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-О-С1-С6алкиленовую группу, замещенную группой К6О-СО или К6О-СО-С1-С4алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения,
-О-С2-С6алкиленовую группу, которая замещена, начиная от положения 2, гидрокси-, С1С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1С4алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С1-С4алкил)пиперазиногруппой,
-С1-С6алкиленовую группу,
-ΝΚ^-Οι -С6алкиленовую, -ΝΚ,,-С 3-С-циклоалкиленовую, -ΝΚ^-Οι -С3алкилен-С3-С7 циклоалкиленовую, -МК4-С3-С7циклоалкилен-С1 -^алкиленовую или ^К4-С/-С>,алкилен-С3-С-циклоалкилен-С1-С3алкиленовую группу, при этом фрагмент -ΝΚ4- указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, атом кислорода, который связан с атомом углерода группы Ό, или группу ΝΚ4, при этом последняя связана с атомом углерода группы Ό,
Ό означает группу К6О-СО-алкилен^К3, группу (Κ-ОРО-ОК8)алкилен^К5 или группу (Κ-О-РОКЛалкилен^Кя, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, в каждом случае дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С2алкильными группами или группой К6О-СО либо К6О-СО-С|-С2алкильной группой,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой К6О-СО, группой (К-ОРО-ОК8), группой (К О-РО-К,), К6О-СО-С1-С4 алкильной группой, бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (В7О-РО-ОК8)-С1-С4алкильной группой или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно у кольцевого атома углерода замещена группой К6О-СО, группой (К7О-РООК8), группой (К7О-РО-К9), К6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (К7О-РО-ОК8)-С1-С4алкильной группой или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая в каждом случае замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С4алкильной, бис(К6О-СО)-С1С4алкильной, (К7О-РО-ОК8)-С1-С4алкильной или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой К10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой К6О-СО, группой (К7О-РО-ОК8), группой (К7ОРО-К9), К6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис (К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, (К7О-РООК8)-С1-С4алкильной группой или (К7О-РО-К9)С1-С4алкильной группой, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении К6О-СО-С1-С4алкильной, бис (К6О-СО)-С1-С4алкильной, (К7О-РО-ОК8)-С1С4алкильной или (К7О-РО-Р9)-С1-С4алкильной группой,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С1С4алкильной, К6О-СО-С1-С4алкильной, (К7ОРО-ОК8)-С1-С4алкильной или (К7О-РО-К9)-С1-С4 алкильной группой, при этом К6-К9 имеют вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, или
С и Ό вместе означают атом водорода, фтора или хлора,
С1 -С6алкоксигруппу,
С2-С6алкоксигруппу, которая замещена, начиная от 2-го положения, гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С1-С4алкил)пиперазино-, гомопиперазино- или 4-(С1-С4алкил)гомопиперазиногруппой,
С1-С6алкоксигруппу, которая замещена группой К6О-СО, группой (К7О-РО-ОК8) или группой (К7О-РО-К9),
С4-С7циклоалкокси- или С3-С7циклоалкилС1-С4алкоксигруппу, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил) амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С1-С4алкил)пиперазино-, гомопи перазино- или 4-(С1-С4алкил)гомопиперазиногруппу,
-2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами, при условии, что по меньшей мере одна из групп В или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит необязательно замещенную 2оксоморфолинильную группу, группу (Р-О-РООР8) или группу (Р-О-РО-Р9), или что по меньшей мере одна из групп А, В, С или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит группу Р6О-СО и дополнительно одна из групп А, В, С или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит первичную, вторичную или третичную аминофункциональную группу, причем атом азота такой аминофункциональной группы не связан с атомом углерода ароматической группы, при этом вышеуказанные группы А-Ό и Р4-Р10 имеют указанные выше значения;
особенно предпочтительны соединения, в которых
Р,, означает атом водорода,
Ру означает фенил, бензил или 1-фенилэтил, при этом фенильное кольцо в каждом случае замещено группами Р1-Р3, где
Р1 и Р2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, метил, этил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, винил или этинил, арил, арилоксигруппу, арилметил или арилметоксигруппу, метильную или метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора, или
Р1 вместе с Р2, если они присоединены к смежным атомам углерода, означают группу -СН=СН-СН=СН, группу -ί.Ή=ί.Ή-ΝΗ или группу <Η=Ν-ΝΗ и
Р3 означает атом водорода, фтора, хлора или брома,
Рс и Ρ,ι в каждом случае означают атом водорода,
Х означает атом азота,
А означает
-О-С1 -С4алкиленовую, -О-С4-С7циклоалкиленовую, -О-С1-С3алкилен-С3-С7циклоалкиленовую, -О-С4-С7циклоалкилен-С1-С3алкиленовую или -О-С1 -С3алкилен-С3-С7циклоалкилен-С1 -С3алкиленовую группу, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-О-С2-С4алкиленовую группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой, при этом атом кислорода указанных -О-С2-С4алкиленовых групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, или атом кислорода, который связан с атомом углерода группы В,
В означает группу Р6О-СО-алкилен-NР5, группу (Р7ОРО-ОР8)алкилен-NР5 или группу (Р7О-РО-Р9) алкилен-NР5, где алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 4 атомов углерода, в каждом случае может быть дополнительно замещен одной или двумя С1С2алкильными группами либо группой Р6О-СО или Р6О-СО-С1-С2алкильной группой, при этом
Р5 означает атом водорода,
С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена группой РбО-СО,
С2-С4алкильную группу, которая замещена, начиная от 2-го положения, гидрокси- или С1 -С4алкоксигруппой,
С3-С6циклоалкильную или С3-С6циклоалкил-С1-С3алкильную группу,
Р6, Р7 и Р8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода,
С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидрокси-, С1-С4алкокси- или ди(С1-С4алкил)аминогруппой или 4-7-членной алкилениминогруппой, при этом в указанных 6-7-членных алкилениминогруппах метиленовая группа в 4 положении в каждом случае может быть заменена на атом кислорода или на Ν-(ΟιС2алкил)иминогруппу,
С4-С6циклоалкильную группу,
С3-С5алкенильную или С3-С5алкинильную группу, при этом ненасыщенный фрагмент может быть не связан с атомом кислорода,
С3-С6циклоалкил-С1-С4алкил, арил, арилС1-С4алкил или группу Р6СО-О-(РеСР£), где и Р£, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода или С1-С4алкильную группу и
Р8 означает С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкоксигруппу или С5-С6циклоалкоксигруппу, и
Р9 означает С1-С4алкильную группу,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой Р6О-СО, Р6О-СО-С1-С4 алкильной или бис(Р6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где Р6 имеет вышеуказанные значения,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена двумя группами Р6О-СО или Р6ОСО-С1-С4алкильными группами, где Р6 имеет вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой Р10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой Р6О-СО, Р6О-СО-С1-С4алкильной или бис(Р6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где Р6 имеет вышеуказанные значения и Р10 означает атом водорода, метил или этил, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой Р10 и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода двумя группами Р6О-СО или Р6О-СО
С1-С4алкильными группами, где К6 и К10 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая в каждом случае замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С4алкильной, бис(К6О-СО)-С1С4алкильной, (К7О-РО-ОК8)-С1 -С4алкильной или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где К6-К9 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1С4алкильной или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода одной или двумя группами К6О-СО или К6О-СО-С1-С4алкильными группами, где Кб имеет вышеуказанные значения, морфолино- или гомоморфолиногруппу, которая замещена в каждом случае группой К5О-СО, К6О-СО-С1-С4алкильной группой или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, морфолино- или гомоморфолиногруппу, которая замещена двумя группами К6О-СО или К6О-СО-С1-С4алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой К10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой К6О-СО, К6О-СО-С1-С4алкильной группой или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 и К10 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой К10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода двумя группами К6О-СО или К6О-СО-С1-С4алкильными группами, где Кб и К10 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении К6О-СО-С1-С4алкильной, бис (К6О-СО)-С1 -С4алкильной, (К7О-РО-ОК8)-С1 -С4алкильной или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где К6-К9 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении К6О-СО-С1-С4алкильной или бис (К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода одной или двумя группами К5О-СО или К6ОСО-С1-С4алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1-4 С1-С2алкильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С1С4алкильной или К6О-СО-С1-С4алкильной группой, при этом К6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А, группу Ρ||ΝΕ5. где К5 имеет вышеуказанные значения и Кп означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил, 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, 2-оксотетрагидропиран-3 -ил, 2-оксотетрагидропиран-4-ил или 2-оксотетрагидропиран-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя метильными группами, или
А и В вместе означают атом водорода,
С1 -С4алкоксигруппу,
С2-С4алкоксигруппу, которая замещена, начиная от 2-го положения, гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С1-С4алкил)пиперазиногруппой,
С1-С4алкоксигруппу, которая замещена пирролидинильной или пиперидинильной группой, замещенной в 1 положении группой К10, где К10 имеет вышеуказанные значения,
С1-С4алкоксигруппу, которая замещена группой К6О-СО, где К6 имеет вышеуказанные значения,
С4-С7циклоалкокси- или С3-С7циклоалкилС1 -С4алкоксигруппу,
С означает
-О-С1 -С4алкиленовую, -О-С4-С7 циклоалкиленовую, -О-С1-С3алкилен-С3-С7циклоалкиленовую, -О-С4-С7циклоалкилен-С1-С3алкиленовую или -О-С1 -С3алкилен-С3-С7циклоалкилен-С1 -С3алкиленовую группу, при этом атом кислорода в указанных группах в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
-О-С2-С4алкиленовую группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой, при этом атом кислорода указанных -О-С2-С4алкиленовых групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, или атом кислорода, который связан с атомом углерода группы Ό,
Ό означает группу К6О-СО-алкилен-NК5, группу (К7ОРО-ОК8)алкилен-NК5 или группу (К7О-РОК9)алкилен-NК5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 4 атомов углерода, в каждом случае может быть дополнительно замещен одной или двумя С1-С2алкильными группами либо группой К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К5-К9 имеют вышеуказанные значения,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой К6О-СО, К6О-СО-С1-С4 алкильной группой или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения,
4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена двумя группами К6О-СО или К6ОСО-С1-С4алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой К6О-СО, К6О-СО-С1-С4алкильной группой или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 и К10 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода двумя группами К6О-СО или К6О-СОС1-С4алкильными группами, где К6 и К10 имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении в каждом случае К6О-СО-С1-С4алкильной, бис(К6О-СО)-С1С4алкильной, (К7О-РО-ОК8)-С1 -С4алкильной или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где К..-К. имеют вышеуказанные значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1С4алкильной или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода одной или двумя группами К6О-СО или К6О-СО-С1-С4алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, морфолино- или гомоморфолиногруппу, которая замещена в каждом случае группой К6О-С.’О, К6О-СО-С1-С4алкильной группой или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, морфолино- или гомоморфолиногруппу, которая замещена двумя группами К6О-СО или К6О-СО-С1-С4алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой К10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой К6О-СО, К6О-СО-С1-С4алкильной группой или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 и К10 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой К10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода двумя группами К6О-СО или К6О-СО-С1-С4алкильными группами, где Кб и К10 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении К6О-СО-С1-С4алкильной, бис (К6О-СО)-С1 -С4алкильной, (К-О-РО-ОКХ)-С 1 -С4алкильной или (К7О-РО-К9)-С1-С4алкильной группой, где К6-К9 имеют вышеуказанные значения, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении К6О-СО-С1-С4алкильной или бис (К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода одной или двумя группами К6О-СО или К6ОСО-С1-С4алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена одной-четырьмя С1-С2алкильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С1С4алкильной группой или К6О-СО-С1-С4алкильной группой, при этом Кб имеет вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, группу ΚΠΝΚ5, где К5 и Кп имеют вышеуказанные значения, или
С и Ό вместе означают атом водорода,
С1-С4алкоксигруппу,
С2-С4алкоксигруппу, которая замещена, начиная от 2-го положения, гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С1-С4алкил)пиперазиногруппой,
С1-С4алкоксигруппу, которая замещена пирролидинильной или пиперидинильной группой, замещенной в 1 положении группой К10, где К10 имеет вышеуказанные значения,
С1-С4алкоксигруппу, которая замещена группой К6О-СО, где К6 имеет вышеуказанные значения,
С4-С7циклоалкокси- или Сз-С7циклоалкилС1-С4алкоксигруппу, при условии, что по меньшей мере одна из групп В или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит необязательно замещенную 2-оксоморфолинильную группу, группу (К7О-РО-ОК8) или группу (К7О-РО-К9), или что по меньшей мере одна из групп В или Ό содержит необязательно замещенный 2-оксотетрагидрофуран-з-ил, 2-оксотетрагидрофуран4-ил, 2-оксотетрагидропиран-з-ил, 2-оксотетрагидропиран-4-ил или 2-оксотетрагидропиран-5ил, или что по меньшей мере одна из групп А, В, С или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит группу К6О-СО и дополнительно одна из групп А, В, С или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с Ό содержит первичную, вторичную или третичную аминофункциональную группу, причем атом азота такой аминофункциональной группы не связан с атомом углерода ароматической группы, при этом арильные фрагменты, упомянутые в значениях вышеуказанных групп, представляют собой фенильную группу, которая в каждом случае может быть монозамещена группой К12, моно- или дизамещена группой К13 или монозамещена группой К12 и дополнительно моно- или дизамещена группой К13, где за местители могут быть одинаковыми или различными и
К12 означает цианогруппу, С1-С2алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С2алкиламинокарбонил, ди(С1-С2алкил)аминокарбонил, С1-С2алкилсульфенил, С1-С2алкилсульфинил, С1-С2алкилсульфонил, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу или ди(С1-С4алкил)аминогруппу и
К.13 означает атом фтора, хлора, брома или иода, С1-С2алкил, трифторметил или С1С2алкоксигруппу или две группы К 3, если они присоединены к смежным атомам углерода, вместе означают С3С5алкилен, метилендиоксигруппу или 1,3-бутадиен-1,4-илен, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
Более предпочтительны соединения общей формулы I, в которых
К,, означает атом водорода,
Κ.ι:, означает фенил, бензил или 1-фенилэтил, где фенильное кольцо в каждом случае замещено группами В1-В3, при этом
В1 и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома, метил, трифторметил, метоксигруппу, этинил или цианогруппу и
К3 означает атом водорода,
Кс и К.,, в каждом случае означают атом водорода,
Х означает атом азота,
А означает -О-С1-С4алкиленовую группу или группу -О-СН2-СН(ОН)-СН2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
В означает группу В6О-СО-алкилен-ХК5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит 1 или 2 атома углерода, может быть дополнительно замещен группой К6О-СО или В6О-СО-метильной группой, где означает атом водорода,
С1-С2алкильную группу, которая может быть замещена группой В6О-СО,
С2-С4алкильную группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой,
С3-С6циклоалкил или С3-С6циклоалкилметил и
К6означает атом водорода,
С1-С6алкил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, 5-инданил или группу К^СО-О-(ЯеСК.£), где
Ке означает атом водорода или С1-С4алкильную группу, означает атом водорода и
К означает С1-С4алкил, циклопентил, циклогексил, С1-С4алкоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой В6О-СО или К6О-СОС1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя группами В6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой В6ОСО или В6О-СО-С1-С2алкильной группой, где В6 имеет вышеуказанные значения и
К10 означает атом водорода, метил или этил, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении В6О-СО-С1-С4алкильной, бис(В6ОСО)-С1 -С4алкильной, (В7О-РО-ОВ8)метильной или (ЩО-РО-КЦметильной группой, где В6 имеет вышеуказанные значения,
В7 и В8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода, метил, этил, фенил, бензил, 5инданил или группу В6СО-О-(К.еСВ£), где Ке-Кд имеют вышеуказанные значения, и
К9 означает метил или этил, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении В6О-СО-С1-С2алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой В6О-СО или В6О-СО-С1С2алкильной группой, где В6 имеет вышеуказанные значения, морфолиногруппу, которая замещена группой В6О-СО или В6О-СО-С1-С2алкильной группой, где В6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении В6О-СО-С1С4алкилльной, бис(В6О-СО)-С1 -С4алкильной, (В7О-РО-ОВ8)метильной или (В7О-РО-В9)метильной группой, где К6-К9 имеют вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метилом, этилом или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, при этом имеет вышеуказанные значения, а указанные 2оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А, группу К1Ы(С1-С2алкил), где Вп означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, или
А и В вместе означают атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу или 2-метоксиэтоксигруппу,
С1-С2алкоксигруппу, которая замещена группой К6О-СО, где В6 имеет вышеуказанные значения,
С4-С6циклоалкоксигруппу или С3-С6циклоалкил-С1 -С3алкоксигруппу,
С означает -О-С1-С4алкиленовую группу или группу -О-СН2-СН(ОН)-СН2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
И означает группу КО-СО-алкилен-ХК при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит 1 или 2 атома углерода, может быть дополнительно замещен группой КО-СО или К^О-СО-метильной группой, где К и К имеют вышеуказанные значения, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой КО-СО или К6О-СОС1 -С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя группами КО-СО или К6О-СО-С1-С2алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой КОСО или Я6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К и К10 имеют вышеуказанные значения, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С4алкильной, бис(К6ОСО)-С1-С4алкильной, (КО-РО-ОК) метильной или (КО-РО-К)метильной группой, где Кз-К9 имеют вышеуказанные значения, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С2алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой К6О-СО или Я6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К имеет вышеуказанные значения, морфолиногруппу, которая замещена группой КО-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, которая замещена в 1 положении КОСО-С1-С4алкильной, бис(К6О-СО)-С1С4алкильной, (КО-РО-ОК)метильной или (КО-РО-К)метильной группой, где К6-К9 имеют вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метилом, этилом или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, при этом К6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, или группу К1Х(С1-С2алкил), где Κι означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, или
С и Ό вместе означают атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу или 2-метоксиэтоксигруппу,
С1-С2алкоксигруппу, которая замещена группой КО-СО, где К имеет вышеуказанные значения,
С4-С6циклоалкоксигруппу или С3-С6циклоалкил-С1-С3алкоксигруппу, при условии, что по меньшей мере одна из групп В или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с И содержит необязательно замещенный 2-оксоморфолинил, группу (КО-РО-ОК) или группу (КО-РО-К)· или что по меньшей мере одна из групп А, В, С или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с И содержит группу КО-СО и дополнительно одна из групп А, В, С или Ό, либо А вместе с В, или С вместе с И содержит первичную, вторичную или тритичную аминофункциональную группу, причем атом азота такой аминофункциональной группы не связан с атомом углерода ароматической группы, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
Наиболее предпочтительны те соединения общей формулы I, в которых
К означает атом водорода,
К означает фенил, бензил или 1-фенилэтил, при этом фенильное кольцо замещено в каждом случае группами К-К, где
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома, метил, трифторметил, метоксигруппу, этинил или цианогруппу и
К3 означает атом водорода,
К и Κ,ι в каждом случае означают атом водорода,
Х означает атом азота,
А означает -О-С1-С4алкиленовую группу или группу -О-СН2-СН(ОН)-СН2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
В означает группу КО-СО-алкилен-ΝΚ, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит 1 или 2 атома углерода, может быть дополнительно замещен группой К6О-СО или К6О-СО-метильной группой, где
К5 означает атом водорода,
С1-С2алкильную группу, которая может быть замещена группой К6О-СО,
С2-С4алкильную группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой,
С3-С6циклоалкил или С3-С6циклоалкилметил и
К6 означает атом водорода,
С1-С6алкил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, 5-инданил или группу КСО-О-(КСК), где
К означает атом водорода или С1С4алкильную группу,
К означает атом водорода и
К означает С1-С4алкил, циклопентил, циклогексил, С1-С4алкоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя группами К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой К6ОСО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, и
К10 означает атом водорода, метил или этил, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С4алкильной, бис(К6ОСО)-С1 -С4алкильной, (К7О-РО-ОК8)метильной или (К7О-РО-К9)метильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения,
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода, метил, этил, фенил, бензил, 5инданил или группу К8СО-О-(КеСК£), где Ке-Кд имеют вышеуказанные значения, и
К9 означает метил или этил, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С2алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, морфолиногруппу, которая замещена группой К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении К6О-СО-С1С4алкильной, бис(К6О-СО)-С1 -С4алкильной, (К7О-РО-ОК8)метильной или (К7О-РО-К9)метильной группой, где К6-К9 имеют вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метилом, этилом или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, при этом К6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А, или группу К11Х(С1-С2алкил), где Кп означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, и
С и Ό вместе означают атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, С4-С6циклоалкоксигруппу или С3-С6 циклоалкил-С1 -С3алкоксигруппу;
в частности предпочтительны соединения, в которых
Ка означает атом водорода,
Къ означает фенил, бензил или 1фенилэтил, при этом фенильное кольцо замещено в каждом случае группами К1-К3, где
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома, метил, трифторметил, метоксигруппу, этинил или цианогруппу и
К3 означает атом водорода,
Кс и Кд в каждом случае означают атом водорода,
Х означает атом азота,
А и В вместе означают атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, С4-С6циклоалкоксигруппу или С3-С6 циклоалкил-С1 -С3алкоксигруппу,
С означает -О-С1-С4алкиленовую группу или группу -О-СН2-СН(ОН)-СН2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, и
Ό означает группу К6О-СО-алкилен-ХК5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит 1 или 2 атома углерода, может быть дополнительно замещен группой К6О-СО или К6О-СО-метильной группой, где
К5 означает атом водорода,
С1-С2алкильную группу, которая может быть замещена группой К6О-СО,
С2-С4алкильную группу, которая замещена, начиная от 2-го положения, гидроксигруппой,
С3-С6циклоалкил или С3-С6циклоалкилметил и
К6 означает атом водорода,
С1-С6алкил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бензил, 5-инданил или группу К,СО-О-(КеСКг). где
Ке означает атом водорода или С1-С4алкильную группу,
К£ означает атом водорода и
К означает С1-С4алкил, циклопентил, циклогексил, С1-С4алкоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой К6О-СО или К6О-СОС1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя группами К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильными группами, где Кб имеет вышеуказанные значения, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой К6ОСО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, и
К10 означает атом водорода, метил или этил, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С4алкильной, бис(К6О
СО)-С1 -С4алкильной, (Я7О-РО-ОЯ8)метильной или (К.7О-РО-К.9)метильной группой, где Я6 имеет вышеуказанные значения,
К- и Я8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода, метил, этил, фенил, бензил, 5инданил или группу К8СО-О-(ЯеСК.£), где Яе-Кд имеют вышеуказанные значения, и
Я9 означает метил или этил, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении Я6О-СО-С|-С7алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой К6О-СО или Я6О-СО-С|С2алкильной группой, где Я6 имеет вышеуказанные значения, морфолиногруппу, которая замещена группой К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении Я6О-СО-С1С4алкильной, бис(Я6О-СО)-С1 -С4алкильной, (Я7О-РО-ОЯ8)метильной или (К.7О-РО-К.9)метильной группой, где Я6-К9 имеют вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метилом, этилом или группой Я6О-СО-С1-С2алкильной группой, при этом Я6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, или группу Я11Ы(С1-С2алкил), где К.п означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
Самыми предпочтительными бициклическими гетероциклическими соединениями общей формулы I являются при этом соединения, в которых
Яа означает атом водорода,
Яь означает фенил, при этом фенильное кольцо замещено в каждом случае группами Я1Я3, где
Я1 и Я2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома и
Я3 означает атом водорода,
Кс и Я,| в каждом случае означают атом водорода,
Х означает атом азота,
А означает -О-С1-С4алкиленовую группу или группу -О-СН2-СН(ОН)-СН2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
В означает группу Я6О-СО-СН2-ХЯ5. где
Я5означает атом водорода или метил, который может быть замещен группой К6О-СО, или
С2-С4алкильную группу, замещенную, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой, и
К.6 означает атом водорода, метил или этил, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой Я6О-СО, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиногруппу, которая замещена в 4положении группой К6О-СО-СН2 или бис(К6ОСО)-С1-С3алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении группой Я6О-СО-СН2, где К6 имеет вышеуказанные значения,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами, или группу Я11Ы(С1-С2алкил), где Яп означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, и
С и Ό вместе означают метоксигруппу, С4С6циклоалкоксигруппу или С3-С6циклоалкилметоксигруппу;
в частности соединения, в которых
Яа означает атом водорода,
Κι, означает фенил, при этом фенильное кольцо замещено в каждом случае группами Я1Кз, где
Я1 и Я2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома и
К3 означает атом водорода,
Кс и Κ,ι в каждом случае означают атом водорода,
Х означает атом азота,
А и В вместе означают С4-С6циклоалкоксигруппу или С3-С6циклоалкилметоксигруппу,
С означает группу -О-СН2СН2, при этом атом кислорода указанной группы связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
Ό означает группу Я6О-СО-СН2-ХК5, где
К5 означает С2-С4алкильную группу, замещенную, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой, и
К6 означает метил или этил,
2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами, или группу Я11Ы(С1-С2алкил), где Яп означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
Ниже в качестве примера представлены конкретные особенно предпочтительные соединения общей формулы I:
(1) 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6-{3-[4(метоксикарбонилметил)-1 -пиперазинил] пропилокси }-7-метоксихиназолин, (2) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1-ил }этокси)-7метокси, (3) (8)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-[3-(2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил)пропилокси]-7метоксихиназолин, (4) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропилокси)-7-метоксихиназолин, (5) (8)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-({1-[(этоксикарбонил)метил]пирролидин-2-ил}метокси)7-метоксихиназолин и (6) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[1,2-бис (метоксикарбонил )этил ] пиперазин-1-ил }этокси)7-метоксихиназолин и их соли.
Соединения общей формулы I можно получать, например, одним из следующих методов.
а) В этом варианте соединение общей формулы а\
в которой Ра-Рд, С, Ό и Х имеют указанные выше значения, а и означает атом кислорода или группу Κ4Ν, где Р4 имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Ζ1-Α'-Β (III), в которой
В имеет указанные выше значения,
А' означает один из необязательно замещенных алкиленовых, циклоалкиленовых, алкиленциклоалкиленовых, циклоалкиленалкиленовых или алкиленциклоалкиленалкиленовых остатков, которые указаны выше в качестве значений группы А и которые связаны с гетероароматической группой через атом кислорода или через группу ΝΚ4, и
Ζ1 означает уходящую группу, такую как атом водорода или сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу.
Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, обычно при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
б) В этом варианте соединение общей формулы
Ка в которой Ра-Ра, А, В и Х имеют указанные выше значения, а Ш означает атом кислорода или группу Κ4Ν, где Р4 имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ζ2-σ-ϋ (V), в которой
Ό имеет указанные выше значения,
С' означает один из необязательно замещенных алкиленовых, циклоалкиленовых, алкиленциклоалкиленовых, циклоалкиленалкилен или алкиленциклоалкиленалкиленовых остатков, которые указаны выше в качестве значений группы С и которые связаны с гетероароматической группой через атом кислорода или через группу NР4, и
Ζ2 означает уходящую группу, такую как атом водорода или сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу.
Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, либо в присутствии алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла, такого как этоксид натрия или третбутоксид калия, обычно при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
в) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где А имеет указанные выше значения, за исключением атома кислорода и группы -ΝΚ4, соединение общей формулы
А - Ζ3 • , (VI)
С - Ό
в которой
Ра-Ра, С, Ό и Х имеют указанные выше значения,
А имеет значения, указанные выше для А, за исключением атома кислорода и группы -ΝΚ4, и
Ζ3 означает уходящую группу, такую как атом водорода или сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу, или вместе с атомом водорода смежной углеводородной группы означает атом кислорода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Н-В (VII), в которой В имеет указанные выше значения.
Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, этанол, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, либо в присутствии алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла, такого как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, обычно при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
г) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где С имеет указанные выше значения, за исключением атома кислорода и группы -ΝΚ4, соединение общей формулы
в которой
С имеет значения, указанные выше для С, за исключением атома кислорода и группы -ΝΚ4, и
Ζ4 означает уходящую группу, такую как атом водорода или сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу, или вместе с атомом водорода смежной углеводородной группы означает атом кислорода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
11-1) (IX), в которой I) имеет указанные выше значения.
Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, этанол, метиленхлорид, диме тилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, и необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, либо в присутствии алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла, такого как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, обычно при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
д) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где В означает группу К^О-СО-алкилен-ΝΚ^ в которой алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, может быть дополнительно замещен одной или двумя С1С2алкильными группами либо группой КбО-СО или КбО-СО-С1-С2алкильной группой, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, замещенную в 4 положении КбО-СО-С1-С4алкильной или бис(КбО-СО)-С1-С4алкильной группой, или пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении КбО-СО-С1-С4алкильной или бис (КбО-СО)-С1-С4алкильной группой, где К5 и Кб в каждом случае имеют указанные выше значения, соединение общей формулы
в которой
Ка-Ка, А, С, Ώ и Х имеют указанные выше значения и
В' означает группу Κ5ΝΗ, где К5 имеет указанные выше значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, не замещенную в 4 положении, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, не замещенную в 1 положении, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
КбО-СО-алкилен^5 (XI), в которой алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до б атомов углерода, может быть дополнительно замещен одной или двумя С1-С2алкильными группами либо группой КбО-СО или КбО-СО-С1-С2алкильной группой, где Кб в каждом случае имеет указанные выше значения, и Ζ5 означает заменяемую группу, такую как атом водорода или замещенную сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метилсульфонилокси-, пропилсульфонилокси-, фенилсульфонилоксиили бензилсульфонилоксигруппу.
Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/ тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, обычно при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
е) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где I) означает группу КзО-СО-алкилен-ХЙ^, в которой алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, может быть дополнительно замещен одной или двумя С1С2алкильными группами либо группой К.О-С'О или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, замещенную в 4 положении К6О-СО-С1-С4алкильной или бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, или пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную, замещенную в 1-ом положении К6О-СО-С1-С4алкильной или бис(К6ОСО)-С1-С4алкильной группой, где К5 и К6 в каждом случае имеют указанные выше значения, соединение общей формулы а\ / ь
в которой
Ка-Ка, А-С и Х имеют указанные выше значения и
[)' означает группу ΙΕΝΙI, где К5 имеет указанные выше значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, не замещенную в 4 положении, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, не замещенную в 1 положении, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
К6О-СО-алкилен-25 (XI), в которой алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, может быть дополнительно замещен одной или двумя СгС2алкильными группами либо группой К6О-СО или К6О-СО-С1С2алкильной группой, где К в каждом случае имеет указанные выше значения, и Ζ5 означает заменяемую группу, такую как атом водорода или замещенную сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метилсульфонилокси-, пропилсульфонилокси-, фенилсульфонилокси- или бензилсульфонилоксигруппу.
Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/ тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, обычно при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
ж) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где по меньшей мере одна из групп К6-К8 означает атом водорода, соединение общей формулы
На в которой Ка-Ка, А, С и X имеет указанные выше значения, В и I) имеют значения, указанные выше для В и I), при условии, что по меньшей мере одна из групп В или Ώ содержит группу К6О-СО, группу (К7О-РО-ОК8) или группу (К7О-РО-К9), где К9 имеет указанные выше значения, а по меньшей мере одна из групп К)-К8 не обозначает атом водорода, превращают путем гидролиза, обработкой кислотами, термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, где по меньшей мере одна из групп К6-К8 означает атом водорода.
Гидролиз целесообразно проводить либо в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота или их смеси, либо в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в приемлемом растворителе, таком как вода, вода/метанол, вода/этанол, вода/изопропанол, метанол, этанол, вода/тетрагидрофуран или вода/диоксан, при температуре от -10 до 120°С, например от окружающей температуры до температуры кипения реакционной смеси.
Если В или I) в соединении формулы Х содержит, например, трет-бутилоксикарбонильную группу, то трет-бутильную группу можно также отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, необязательно в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно при температуре от -10 до 120°С, например от 0 до 60°С, или термическим путем, необязательно в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, серная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при температуре от 40 до 120°С. В указанных выше реакционных условиях любые присутствующие Ν-трет-бутилоксикарбониламино- или Ν-трет-бутилоксикарбонилиминогруппы можно превращать в соответствующие амино- или иминогруппы.
Если В или Ό в соединении формулы Х содержит, например, бензилоксикарбонильную группу, то бензильную группу можно также отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии соответствующего катализатора, такого как палладий на древесном угле, в приемлемом растворителе, таком как метанол, этанол, этанол/ вода, ледяная уксусная кислота, этилацетат, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температуре от 0 до 50°С, например при окружающей температуре, и при давлении водорода от 1 до 5 бар. В процессе гидрогенолиза превращению можно одновременно подвергать и другие группы, например нитрогруппу можно превращать в аминогруппу, бензилоксигруппу в гидроксигруппу, а Ν-бензиламино-, Ν-бензилимино-, Ν-бензилоксикарбониламино- или Νбензилоксикарбонилиминогруппу в соответствующую амино- или иминогруппу.
Если согласно изобретению полученное соединение общей формулы I содержит карбокси- или гидроксифосфорильную группу, то это соединение общей формулы I можно превращать путем этерификации в его соответствующий эфир I, или если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, в котором В или Ό означает необязательно замещенный М-(2-гидроксиэтил)глицин или группу Ν(2-гидроксиэтил)глицина, то такое соединение можно превращать путем циклизации в соответствующее 2-оксоморфолиносоединение.
Последующую этерификацию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, или более предпочтительно в соответствующем спирте, необязательно в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или в присутствии осушителя, например в присутствии изобутилхлорформиата, тионилхлорида, триме тилхлорсилана, серной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида/№гидроксисукцинимида или 1-гидроксибензотриазола, и необязательно дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, преимущественно при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 80°С.
Последующее образование эфира можно также осуществлять взаимодействием соединения, содержащего карбокси- или гидроксифосфорильную группу, с соответствующим алкилгалогенидом.
Последующую внутримолекулярную циклизацию необязательно осуществляют в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан или толуол, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или п-толуолсульфокислота, при температуре от -10 до 120°С.
При проведении описанных выше реакций любые присутствующие реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, фосфоно-, О-алкилфосфоно-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время проведения реакции обычными защитными группами, которые вновь отщепляют по завершении реакции.
Так, например, защитной группой для гидроксигруппы может служить триметилсилильная, ацетильная, бензоильная, метильная, этильная, трет-бутильная, тритильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа, защитными группами для карбоксигруппы могут служить триметилсилильная, метильная, этильная, третбутильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа, защитными группами для фосфоногруппы могут служить алкильная группа, такая как метильная, этильная, изопропильная или н-бутильная группы, а также фенильная или бензильная группа, а защитными группами для амино-, алкиламино- или иминогруппы могут служить формильная, ацетильная, трифторацетильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, бензильная, метоксибензильная или 2,4-диметоксибензильная группа и для аминогруппы - дополнительно фталильная группа.
Любую из используемых защитных групп в последующем необязательно отщепляют, например гидролизом в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксуной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, или апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсила на, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на древесном угле, в приемлемом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно при добавлении кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.
Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С или обработкой раствором гидроксида натрия, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50°С.
Одиночную алкильную группу можно отщеплять от О,О'-диалкилфосфоногруппы с помощью иодида натрия, например, в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре от 40 до 150°С, предпочтительно от 60 до 100°С.
Обе алкильные группы можно отщеплять от О,О'-диалкилфосфоногруппы с помощью иодтриметилсилана, бромтриметилсилана или хлортриметилсилана/иодида натрия, например, в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ или ацетонитрил, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно от 20 до 60°С.
Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры, как это указано выше. Так, например, цис/транс-смеси можно разделять на их индивидуальные цис- и трансизомеры, а соединения по меньшей мере с 1 оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.
Таким образом, цис/транс-смеси можно разделять, например, хроматографией на индивидуальные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, которые присутствуют в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. ЛШпдет КЬ. и ЕНе1 Е.Ь., Τορίοδ ίη ЕйегеосНетМгу, т. 6, изд-во XV Неу 1п1ег8С1епсе, 1971) на их антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметричными атомами углерода можно разделять по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией на основе различий их физико-химических свойств на диастереомеры, которые в последующем в случае образования этих соединений в рацемической форме можно разделять, как это указано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять на колонках на хиральных фазах или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя либо взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, как, например, сложные эфиры или амиды, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, разделяя затем полученную таким образом диастереомерную смесь солей или производных, например, на основе их различий в растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных под действием соответствующих агентов могут высвобождаться свободные антиподы. В качестве примера обычно используемых оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной кислоты либо дибензоилвинной кислоты, а также ди-отолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве оптически активного спирта можно использовать, например, (+)- или (-)-ментол, а в качестве оптически активной ацильной группы в амидах приемлема, например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонильная группа.
Помимо этого соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в предназначенные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве подобных кислот для этих целей можно использовать, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, в том случае, если полученные описанным выше путем новые соединения формулы I содержат карбоксигруппу, гидроксифосфорильную группу, сульфогруппу или 5тетразолильную группу, их в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их предназначенные для
3Ί фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Некоторые из соединений общих формул ΙΙ-ΧΙΙΙ, используемых в качестве исходных материалов, известны из литературы, или их можно получить по методам, известным из литературы (см. примеры Ι-ΧνΙ).
Как уже отмечалось выше, соединения общей формулы Ι по изобретению и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности они оказывают ингибирующее действие на трансдукцию сигналов, опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (ЕСЕ-В), что может быть достигнуто, например, путем ингибирования связывания лигандов, димеризации рецептора или непосредственно тирозинкиназы. Возможно также, что они блокируют передачу сигналов к другим компонентам, участвующим в далее в пути трансдукции.
Биологические характеристики новых соединений исследовали следующим образом.
Ингибирование передачи опосредуемого ЕСЕ-В сигнала может быть продемонстрировано, например, с использованием клеток, которые экспрессируют человеческий ЕСЕ-В и выживание и пролиферация которых зависят от их стимуляции ЕСЕ или ТСЕ-альфа. В данном случае использовали зависящую от интерлейкина-з (ГЬ-З) мышиную линию клеток, которая была подвергнута генетической модификации с целью экспрессии функционально активного человеческого ЕСЕ-В. Пролиферация этих клеток, известных как Е/Ь-НЕВс, может стимулироваться как мышиным ΙΕ-3, так и ЕСЕ (см. Т. Вибеп и др., ЕМВО 1., 7, 2749-2756 (1988) и ЕН. Р1егсе и др., 8с1еисе, 239, 628-631 (1988)).
Исходной линией, которую использовали для создания клеток Е/Ь-НЕВс, служила линия клеток ЕЭС-Ру получение которой описано у Т.М. Ьех1ег и др., 1. Ехр. Меб., 152, 1036-1047 (1980). Однако в альтернативном варианте также могут использоваться другие зависящие от фактора роста клетки (см., например, ЬН. Р1егсе и др., 8с1еисе, 239, 628-631 (1988), Н. 8ЫЬиуа и др., Се11, 70, 57-67 (1992) и \ν.8. А1ехапбег и др., ЕМВО 1., 10, 3683-3691 (1991)). Для экспрессии кДНК человеческого ЕСЕ-В (см. А. ЬИнсй Να1иге, 309, 418-425 (1984)) использовали рекомбинантные ретровирусы согласно методу, описанному у Т. Вибеп и др., ЕМВО 1., 7, 2749-2756 (1988), за исключением того, что для экспрессии кДНК ЕСЕ-В использовали ретровирусный вектор ΕΧ8Ν (см. Α.Ό. М111ег и др., В1оТес11тс|иек, 7, 980-990 (1989)), а в качестве упаковочных клеток применяли линию СР-Е86 (см. Ό. Матков, 1. νΐιο1., 62, 1120-1124 (1988)).
Опыт проводили следующим образом.
Клетки линии Е/Ь-НЕВс культивировали в среде ВРМI/1640 (фирма В^оVЫΐΐаке^), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС, фирма Воейппдег Маппдет), 2мМ глутамином (фирма В^о\V11^иаке^). стандартными антибиотиками и 20 нг/мл человеческого ЕСЕ (фирма Рготеда), при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2. Для исследования ингибирующей активности соединений по изобретению клетки культивировали в трех повторностях в 96-луночных планшетах в концентрации 1,5х104 клеток/лунку в описанной выше среде (200 мкл), при этом пролиферацию клеток стимулировали либо ЕСЕ (20 нг/мл), либо мышиным Ш-3. Используемый Ш-3 получали из супернатантов культур клеток линии Х63/0 тШ-3 (см. Н. Кагакиуата и др., Еиг. 1. !ттипо1., 18, 97-104 (1988)). Соединения по изобретению растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляли к культурам в различных разведениях, при этом максимальная концентрация ДМСО составляла 1%. Культуры инкубировали в течение 48 ч при 37°С.
Для оценки ингибирующей активности соединений по изобретению измеряли относительное количество клеток (в единицах оптической плотности (ОП)) с помощью нерадиоактивного метода анализа пролиферации клеток (Ариеоик №п-ВабюасШе Се11 РгобГегабоп Аккау) с использованием устройства типа Се11 ТИег 96ТМ (фирма Рготеда). Относительное количество клеток рассчитывали в виде процента по отношению к контролю (клетки линии Е/ЬНЕВс в среде без добавления ингибитора) и на основе полученной зависимости определяли концентрацию действующего вещества, которая ингибирует пролиферацию клеток на 50% (ТС50). Были получены следующие данные.
Соединение (пример №) Ингибирование зависящей от ЕСЕ пролиферации, ΙΟ50 |нМ|
1 46
1 (2) 20
2 230
2 (1) 39
3 45
3 (1) 100
3 (2) 70
3 (4) 77
4 33
Таким образом, соединения общей формулы Ι по изобретению ингибируют трансдукцию сигнала, опосредуемую тирозинкиназами, как это проиллюстрировано на примере человеческого ЕСЕ-рецептора, и, следовательно, могут применяться для лечения патофизиологических процессов, вызванных гиперфункцией тирозинкиназ. К таким нарушениям относятся, например, доброкачественные или злокачественные опухоли, прежде всего опухоли эпителиального или нейроэпителиального происхождения, ме тастазы и аномальная пролиферация эндотелиальных клеток сосудов (неоангиогенез).
Соединения по изобретению также могут применяться для предупреждения и лечения болезней дыхательных путей и легких, сопровождающихся повышенным или измененным продуцированном слизи, которое вызывается стимулированием тирозинкиназ, например в случае воспалительных болезней дыхательных путей, таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхоэктаз, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозный фиброз, дефицит а1-антитрипсина или различные виды кашля, эмфизема легких, фиброз легкого и гиперреактивность дыхательных путей.
Предлагаемые соединения могут применяться также для лечения болезней желудочнокишечного тракта, желчного протока и желчного пузыря, которые связаны с нарушением активности тирозинкиназ, которое может встречаться, например, при хронических воспалительных нарушениях, таких как холецистит, болезнь Крона, язвенный колит и язвы желудочно-кишечного тракта, или которое может встречаться при болезнях желудочнокишечного тракта, связанных с повышенной секрецией, таких как болезнь Менетрие, секретирующие аденомы и синдром потери протеина, а также для лечения назальных полипов и полипов желудочно-кишечного тракта различного происхождения, таких как ворсинчатые или аденоматозные полипы толстой кишки, а также полипов при семейном полипозе, кишечных полипов при синдроме Гарднера, полипов во всем желудочно-кишечном тракте при синдроме Пейтса-Егерса, воспалительных псевдополипов, ювенильных полипов, обширного кистозного колита и кистозного пневматоза кишечника.
Кроме того, соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться для лечения болезней почек, прежде всего кистозных нарушений, таких как кистозная нефропатия, для лечения почечных кист, которые могут иметь идиопатическое происхождение или которые могут встречаться при таких синдромах, как туберкулезный склероз, синдром Гиппеля-Линдау, нефронофтиз и губчатая почка, и других болезней, вызванных аномальной функцией тирозинкиназ, таких как, например, эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), воспалительные процессы, болезни иммунной системы, гиперпролиферация гематопоэтических клеток и т. д.
Благодаря своим биологическим свойствам соединения по изобретению могут применяться как индивидуально, так и в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например при терапии опухоли, в качестве единственного средства (монотерапия) или в сочетании с другими противоопухолевыми терапевтическими агентами, например в сочета нии с ингибиторами топоизомеразы (например, с этопозидом), ингибиторами митоза (например, с винбластином), соединениями, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами (например, с цисплатином, циклофосфамидом, адриамицином), антагонистами гормонов (например, с тамоксифеном), ингибиторами процессов метаболизма (например, с 5-РИ и т.д.), цитокинами (например, с интерферонами), антителами и т. д. При лечении болезней дыхательных путей эти соединения могут применяться индивидуально или в сочетании с другими терапевтическими агентами для лечения болезней дыхательных путей, такими как вещества, обладающие секретолитической, бронхолитической и/или противовоспалительной активностью. При лечении болезней желудочно-кишечного тракта эти соединения можно также вводить индивидуально или в сочетании с веществами, оказывающими действие на перистальтику или секрецию, или в сочетании с противовоспалительными агентами. Такие комбинации могут вводиться одновременно или последовательно.
Указанные соединения могут вводиться индивидуально или в сочетании с другими действующими веществами внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраректально, внутрибрюшинно или интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции наиболее пригодны аэрозольные композиции.
При фармацевтическом применении соединения по изобретению обычно вводят теплокровным позвоночным, прежде всего людям, в дозах 0,01-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,1-15 мг/кг. Для целей введения на их основе в сочетании с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например такими, как кукурузный крахмал, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, поливинилпирролидон, лимонная кислота, винная кислота, вода, смеси вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, стеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или жировые субстанции, такие как твердый жир, или их пригодные смеси, могут быть приготовлены общепринятые композиции в виде галеновых форм, такие как простые таблетки или филм-таблетки, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Получение исходных соединений
Пример 1. 4-(3-Хлор-4-фторфениламино)6-[3-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазино) пропилокси]---метоксихиназолин.
500 мг 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6гидрокси---метоксихиназолина, 600 мг 1-[3-(метансульфонилокси)пропил]-4-трет-бутилоксикарбонилпиперазина (полученного взаимодействием 1-(3-гидроксипропил)-4-трет-бутилокси карбонилпиперазина с ангидридом метансульфоновой кислоты в присутствии триэтиламина) и 520 мг карбоната калия перемешивают в 20 мл диметилформамида в течение 8 ч при 80°С. После этого дополнительно добавляют 300 мг пиперазиносоединения и перемешивание продолжают еще в течение 4 ч при 80°С. Затем реакционную смесь концентрируют упариванием и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу концентрируют упариванием и остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием этилацетата.
Выход: 700 мг (82% от теории),
Нгзначение: 0,29 (силикагель; этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: (М-Н)=544, 546.
Следующие соединения получают аналогично примеру 1:
(1) 4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-6-[3 -(1трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидинил)пропилокси]-7-метоксихиназолин:
Назначение: 0,70 (силикагель; этилацетат/ метанол в соотношении 9:1);
(2) (5)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-{[1-(третбутилоксикарбонил)пирролидин-2-ил]метокси}7-метоксихиназолин:
температура плавления: 178°С, масс-спектр (Е8Г): т/х=527, 529 [М-Н]-;
(3) (Н)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-{[1-(третбутилоксикарбонил)пирролидин-2-ил]метокси}7-метоксихиназолин:
П(-значение: 0,65 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е1): т/х=528, 530 [М]+;
(4) (8)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6{[1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-2-ил] метокси}-7-циклопентилоксихиназолин:
К^-значение: 0,76 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/х=555, 557 [М-Н]-;
(5) (8)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6{[1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-2-ил] метокси}-7-циклопентилметоксихиназолин:
температура плавления: 210-211,5°С, масс-спектр (Е8Г): т/х=569, 571 [М-Н]-.
Пример 2. 4-(3-Хлор-4-фторфениламино)6-[3-(1 -пиперазинил)пропилокси]-7-метоксихиназолин.
600 мг 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6-[3(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазино)пропилокси]-7-метоксихиназолина в 5 мл метиленхлорида смешивают с 1,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 ч при окружающей температуре. Реакционную смесь концентрируют упариванием и объединяют с 2н. №ОН. После этого клейкий остаток декантируют, оставшуюся смесь растворяют в метаноле, концентрируют упариванием и растирают с диэтиловым эфиром.
Выход: 280 мг (50% от теории),
Н£-значение: 0,49 (оксид алюминия; этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр: (М+Н)+=446, 448.
Следующие соединения получают аналогично примеру 2:
(1) 4-(3 -хлор-4-фторфениламино)-6-[3-(4пиперидинил)пропилокси]-7-метоксихиназолин:
Назначение: 0,33 (оксид алюминия; этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр: (М+Н)+=445, 447;
(2) (8)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-[(пирролидин-2-ил)метокси]-7-метоксихиназолин:
температура плавления: 143°С, масс-спектр (Е81+): т/х=429, 431 [М+Н]+;
(3) (П)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-[(пирролидин-2-ил)метокси]-7-метоксихиназолин:
Назначение: 0,21 (силикагель, этилацетат/ метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1);
(4) (8)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6[(пирролидин-2-ил)метокси]-7-циклопентилоксихиназолин:
Н£-значение: 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/х=455, 457 [М-Н]-;
(5) (8)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6[(пирролидин-2-ил)метокси]-7-циклопентилметоксихиназолин:
Н£-значение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): т/х=471, 473 [М+Н]+.
Пример 3. Этиловый эфир Ы-(3-бромпропил)саркозина и этиловый эфир Ы-(3-хлорпропил)саркозина.
6,9 мл 1,3-дибромпропена в 20 мл ацетонитрила по каплям добавляют к 2,4 г гидрохлорида этилового эфира саркозина и 6 мл Νэтилдиизопропиламина в 50 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи при окружающей температуре смесь концентрируют упариванием и остаток распределяют между этилацетатом и водой. После этого органическую фазу концентрируют упариванием и остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол в соотношении 9:1).
Выход: 0,77 г,
Н£-значение: 0,80 (силикагель; этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: М^=237, 239 и 193, 195.
Следующие соединения получают аналогично примеру 3:
(1) метиловый эфир (8)-№(3-бромпропил) пролина и метиловый эфир (8)-№(3-хлорпропил)пролина:
Н£- значение: 0,84 (силикагель; этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е1): т/х=249, 251 [М]+ и 205, 207 [М]+;
(2) метиловый эфир (Н)-№(3-бромпропил) пролина и метиловый эфир и (Н)-№(3-хлорпропил)пролина:
Нгзначение: 0,84 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ΕΙ): т/х=249, 251 [М]+ и 205, 207 [М]+.
Пример 4. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-(2бромметокси)-7-метоксихиназолин.
7,00 г карбоната калия и 8,70 мл дибромметана добавляют к 3,50 г 4-[(3-бромфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолина в 350 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 85°С. После этого смесь концентрируют упариванием и маслянистый остаток перемешивают с метанолом. Образовавшийся светло-желтый осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 3,70 г (81% от теории),
Назначение: 0,44 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι'): т/х=452, 454, 456 [М+Н]+. Следующие соединения получают аналогично примеру 4:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
Нгзначение: 0,74 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι-): т/х=478, 480, 482 [М-Н]-;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-бромэтокси)хиназолин:
Назначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι-): т/х=478, 480, 482 [М-Н]-.
Пример 5. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолин.
34,50 г 4-[(3-бромфенил)амино]-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина в 350 мл этанола смешивают с 35 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при окружающей температуре. Поле этого смесь концентрируют упариванием, остаток растворяют в воде и нейтрализуют 2н. соляной кислотой. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в течение ночи в сушилке с циркуляцией воздуха при 50°С.
Выход: 28,30 г (92% от теории), температура плавления: 299°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=346, 348 [М+Н]+.
Следующие соединения получают аналогично примеру 5:
(1) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-гидроксихиназолин (реакцию осуществляют в присутствии концентрированного водного аммиака в метаноле):
Н^-значение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=396, 398 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-гидроксихиназолин (реакцию осуществляют в присутствии концентрированного водного аммиака в метаноле):
Назначение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак=90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=374, 376 [М+Н]+.
Пример 6. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолин.
13,0 мл 3-броманилина добавляют к 30,00 г 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина в 600 мл изопропанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником около 4 ч. После этого реакционной смеси дают охладиться. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают холодным изопропанолом и сушат.
Выход: 34,57 г (75% от теории), температура плавления: 238°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=388, 390 [М+Н]+. Следующие соединения получают аналогично примеру 6:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
температура плавления: 267-268°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=438, 440 [М+Н]+;
(2) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
Н£-значение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=416, 418 [М+Н]+.
Пример 7. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-оксиранилметокси-7-метоксихиназолин.
1,50 мл эпибромгидрина добавляют к 5,00 г 4-[(3-бромфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолина и 4,75 г карбоната калия в 50 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при 50°С. После этого разбавляют примерно 150 мл воды и перемешивают еще в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием этилацетата в качестве элюента.
Выход: 850 мг (15% от теории), температура плавления: 230-245°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=402, 404 [М+Н]+. Пример 8. Дигидрохлорид диметил-2(пиперазин-1-ил)сукцината.
8,70 г диметил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил) сукцината гидрируют в смеси 100 мл метанола и
4,50 мл концентрированной соляной кислоты в присутствии 4,00 г палладия (10%-ного на активированном угле) при окружающей температуре до тех пор, пока не будет израсходовано расчетное количество водорода (примерно в течение часа). После этого катализатор удаляют вакуумфильтрацией и фильтрат концентрируют упариванием. Таким путем получают белое гелеобразное твердое вещество.
Выход: 4,18 г,
Н£-значение: 0,80 (готовая пластинка для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 1:1:1), масс-спектр (Е81+): т/х=231 [М+Н]+.
Следующее соединение получают аналогично примеру 8:
(1) дигидрохлорид диметил-3-(пиперазин1-ил)глутарата:
К-значение: 0,80 (готовая пластинка для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 1:1:1), масс-спектр (Е81+): т/х=254 [М+Н]+.
Пример 9. Диметил-2-(4-бензилпиперазин1-ил)сукцинат.
7,22 мл диметилмалеата добавляют к 10,0 мл Ν-бензилпиперазина в 15 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при окружающей температуре. После этого смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Для последующей переработки реакционную смесь упаривают досуха. В результате, остается оранжево-желтое масло, которое медленно кристаллизуется.
Выход: 21,3 г (сырой продукт),
Н£-значение: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,5), масс-спектр (Е1): т/х=320 [М]+.
Следующее соединение получают аналогично примеру 9:
(1) диметил-3-(4-бензилпиперазин-1-ил)глутарат (взаимодействие с диметилглутаконатом):
Нгзначение: 0,49 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е1): т/х=334 [М]+.
Пример 10. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-циклопентилоксихиназолин.
мл трифторуксусной кислоты добавляют к 1,95 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6бензилокси-7-циклопентилоксихиназолина и образовавшийся темно-коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого добавляют еще 5 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают примерно в течение 2,5 ч при 50°С до завершения реакции. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и значение рН устанавливают на 8-9 добавлением концентрированного водного аммиака. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме при 60°С.
Выход: 1,45 г (92% от теории),
Назначение: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/х=372, 374 [М-Н]-.
Следующее соединение получают аналогично примеру 10:
(1) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-циклопентилметоксихиназолин:
Н£-значение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/х=386, 388 [М-Н]-.
Пример 11. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-циклопентилоксихиназолин.
0,65 мл бромциклопентана добавляют к смеси 2,30 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6бензилокси-7-гидроксихиназолина и 6,00 г карбоната калия в 6 мл Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. После этого добавляют еще 3,00 г карбоната калия и 4 капли бромциклопентана и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 50°С. Далее реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают концентрированным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растирают с метанолом, образовавшийся твердый осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме.
Выход: 2,09 г (77% от теории),
Н£-значение: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/х=462, 464 [М-Н]-.
Следующее соединение получают аналогично примеру 11:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-циклопентилметоксихиназолин:
Н£-значение: 0,84 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/х=478, 480 [М+Н]+.
Пример 12. 4-Хлор-6-бензилокси-7-метилкарбонилоксихиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 6-бензилокси-7-метилкарбонилокси-3Н-хиназолин-4-она с тионилхлоридом в присутствии каталитического количества Ν,Ν-диметилформамида.
Выход: 98% от теории,
Назначение: 0,86 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Следующее соединение получают аналогично примеру 12:
(1) 4-хлор-6-циклопентилокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
Назначение: 0,69 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Пример 13. 6-Бензилокси-7-метилкарбонилокси-3Н-хиназолин-4-он.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 6-бензилокси-7-гидрокси-3Н-хиназолин-4-она с уксусным ангидридом в пиридине.
Выход: 68% от теории, температура плавления: 231-233°С, масс-спектр (Е8Г): т/х=309 [М-Н]-.
Следующее соединение получают аналогично примеру 13:
(1) 6-циклопентилокси-7-метилкарбонилокси-3Н-хиназолин-4-он:
К{-значение: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/х=287 [М-Н]-.
Пример 14. 6-Бензилокси-7-гидрокси-3Нхиназолин-4-он.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 2-амино-4-гидрокси-5бензилоксибензойной кислоты с формамидинацетатом в этаноле.
Выход: 72% от теории,
К{-значение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/х=267 [М-Н]-.
Следующее соединение получают аналогично примеру 14:
(1) 6-циклопентилокси-7-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он:
К-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е1): т/х=246 [М]+.
Пример 15. 2-Амино-4-гидрокси-5-бензилоксибензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают каталитическим гидрированием 2-нитро-4гидрокси-5-бензилоксибензойной кислоты в присутствии никеля Ренея в метаноле.
Выход: 71% от теории,
Кгзначение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/х=258 [М-Н]-.
Следующее соединение получают аналогично примеру 15:
(1) 2-амино-4-гидрокси-5-циклопентилоксибензойная кислота:
К^-значение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/х=236 [М-Н]-.
Пример 16. 2-Нитро-4-гидрокси-5-бензилоксибензойная кислота.
4,8 г натрия добавляют порциями к смеси 20,30 г 6-нитробензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты и 81,2 мл бензилового спирта в 120 мл диметилсульфоксида при охлаждении на ледяной/водяной бане. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают примерно в течение 21 ч. Красно-коричневый раствор разбавляют 600 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и перемешивают в течение 2 ч при комнатной темипературе. Образовавшийся оса док отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат.
Выход: 18,63 г (67% от теории), температура плавления: 172-175°С, масс-спектр (Е8Г): т/х=288 [М-Н]-. Следующее соединение получают аналогично примеру 16:
(1) 2-нитро-4-гидрокси-5-циклопентилоксибензойная кислота:
К-значение: 0,61 (силикагель, толуол/1,4диоксан/этанол/уксусная кислота в соотношении 90:10:10:6), масс-спектр (Е8Г): т/х=266 [М-Н]-.
Получение конечных продуктов
Пример 1. 4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-
6- {3-[4-(метоксикарбонилметил)-1-пиперазинил]пропилокси}-7-метоксихиназолин.
0,07 мл метилбромацетата в 1 мл ацетонитрила по каплям добавляют к 250 мг 4-(3хлор-4-фторфениламино)-6-[3 -(1 -пиперазинил) пропилокси]-7-метоксихиназолина и 0,13 мл Νэтилдиизопропиламина в 5 мл ацетонитрила. После 2-часового перемешивания при окружающей температуре смесь концентрируют упариванием, смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают соляным раствором, а затем сушат с помощью сульфата магния и концентрируют упариванием.
Выход: 150 мг (51% от теории),
К-значение: 0,54 (силикагель; этилацетат/ метанол/конц. водный аммиак в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр: (М-Н)=516, 518.
Следующие соединения получают аналогично примеру 1:
(1) 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6-{3-[1(метоксикарбонилметил)-4-пиперидинил]пропилокси}-7-метоксихиназолин:
Назначение: 0,79 (силикагель; этилацетат/ метанол/конц. водный аммиак в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр: М^=516, 518;
(2) (8)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пирролидин-2-ил}метокси)-
7- метоксихиназолин:
Кд-значение: 0,68 (силикагель, этилацетат/ метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр (Е1): т/х=514, 516 [М]+;
(3) (К)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пирролидин-2-ил}метокси)7-метоксихиназолин:
К-значение: 0,75 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е1): т/х=514, 516 [М]+;
(4) (8)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6({[1-(метоксикарбонил)метил]пирролидин-2ил}метокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
Кд-значение: 0,59 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=527. 529 [М-Н]-;
(5) (8)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б({[1 -(метоксикарбонил)метил]пирролидин-2ил}метокси)-7-циклопентилметоксихиназолин:
К-значение: 0,б7 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=54Ε 543 [М-Н]-.
Пример 2. 4-(3-Хлор-4-фторфениламино)б-[3-[№(этоксикарбонилметил)-Ы-метиламино] пропилокси]-7-метоксихиназолин.
380 мг смеси этилового эфира Ν-13-бромпропил)саркозина и этилового эфира Ν-63-хлорпропил)саркозина в 5 мл диметилформамида по каплям добавляют к 500 мг 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-б-гидрокси-7-метоксихиназолина и 220 мг трет-бутоксида калия в 15 мл диметилформамида. После 3-часового перемешивания при 80°С и выдержки в течение ночи добавляют еще 110 мг трет-бутоксида калия и 190 мг смеси саркозинов и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 80°С. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют упариванием, остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке.
Выход: 390 мг (52% от теории),
Назначение: 0,б8 (силикагель; этилацетат/ метанол/конц. водный аммиак в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр: (М-Н)=475, 477.
Следующие соединения получают аналогично примеру 2:
(1) (8)-4-[(3-бромфенил)амино]-б-[3-(2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил)пропилокси]-7метоксихиназолин:
К-значение: 0,38 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕД: т^=514, 51б [М]+;
(2) (Н)-4-[(3-бромфенил)амино]-б-[3-(2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил)пропилокси]-7метоксихиназолин:
К-значение: 0,41 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕД: т^=514, 51б [М]+.
Пример 3. 4-[(3-Бромфенил)амино]-б-(2{4-[(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1-ил} этокси)-7-метоксихиназолин.
1,50 мл диизопропилэтиламина и 1,10 мл 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперазина добавляют к 1,00 г 4-[(3-бромфенил)амино]-б-(2-бромэтокси)-7-метоксихиназолина в 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при окружающей температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток растворяют в этилацетате и однократно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и однократно водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Сырой продукт очищают на силикагелевой колонке с использованием этилацетата/этанола/концентрированного водного раствора аммиака (9:1:0,1) в качестве элюента.
Выход: 450 мг (38% от теории), температура плавления: 155°С, масс-спектр (ЕД: ιη/ζ=543, 545 [М]+.
Следующие соединения получают аналогично примеру 3:
(1) 4-[(3-бромфенил)амино]-б-(2-{№[(этоксикарбонил)метил]-Ы-метиламино}этокси)-7метоксихиназолин:
Н£-значение: 0,55 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕД: ιη/ζ=488, 490 [М]+;
(2) 4-[(3-бромфенил)амино]-б-(2-{^№бис [(этоксикарбонил)метил]амино}этокси)-7-метоксихиназолин:
К£-значение: 0,38 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕД: т/^=5б0, 5б2 [М]+;
(3) 4-[(3 -бромфенил)амино] -б-(2-{4-[1,2-бис (метоксикарбонил)этил]пиперазин-1-ил}этокси)7-метоксихиназолин:
К£-значение: 0,б1 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕД: ιιι/ζ=60Ε б03 [М]+;
(4) 4-[(3-бромфенил)амино]-б-[2-(4-{1-[(метоксикарбонил)метил]-2-(метоксикарбонил)этил} пиперазин-1 -ил)этокси]-7-метоксихиназолин:
Назначение: 0,51 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ+): тУ=б1б, б18 [М+Н]+;
(5) (Н)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б{2-[2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этокси}-7-циклопентилоксихиназолин:
Назначение: 0,б5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т^=527, 529 [М-Н]-;
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-(2-{4[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
Н£-значение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т^=570, 572 [М-Н]-;
(7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-циклопентилокси-7-(2-{№(2-гидрокси-2-метилпроп-1 ил)-Ы-[(этоксикарбонил)метил]амино}этокси) хиназолин:
Назначение: 0,28 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Г): т/г=573, 575 [М-Н]-;
(8) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-б-циклопентилокси-7-[2-(б,б-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]хиназолин (это соединение получают обработкой соединения, полученного в примере 3 (7), толуол-4-сульфоновой кислотой в толуоле):
Н£-значение: 0,23 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Г): т^=527, 529 [М-Н]-;
(9) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-б-циклопентилокси-7-{2-[№(2-оксотетрагидрофуран51
3-ил)-№метиламино]этокси}хиназолин (исходный 3-метиламинодигидрофуран-2-он получают взаимодействием 3-бромдигидрофуран-2-она с Ν-метилбензиламином с последующим удалением бензильной группы путем гидрогенолиза):
Назначение: 0,42 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Εδύ): ιη/ζ=515, 517 [М+Н]+;
(10) 4-[(3 -бромфенил)амино] -6-(2-{Ν-(2гидрокси-2-метилпроп-1 -ил)-№[(этоксикарбонил)метил]амино}этокси)-7-метоксихиназолин;
(11) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин:
Нрзначение: 0,33 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Γ)Ό: ιη/ζ=499, 500 [М+Н]-;
(12) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}7-метоксихиназолин (исходный 4-метиламинодигидрофуран-2-он получают взаимодействием 5Н-фуран-2-она с Ν-метилбензиламином с последующим удалением бензильной группы путем гидрогенолиза):
Нрзначение: 0,38 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕБТ): ιη/ζ=485, 487 [М-Н]-.
Пример 4. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-(3{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}-2гидроксипропилокси)-7-метоксихиназолин.
0,16 мл 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперазина добавляют к 500 мг 4-[(3-бромфенил)амино]-6-оксиранилметокси-7-метоксихиназолина в 5 мл этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 6 ч. После этого смесь концентрируют упариванием и сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием этилацетата/этанола/концентрированного водного раствора аммиака (9:1:0,1) в качестве элюента.
Выход: 97 мг (14% от теории), температура плавления: 118-122°С, масс-спектр (Ер: щ^=573, 575 [М]+.
Пример 5. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-{2[4-(карбоксиметил)пиперазин-1-ил]этокси}-7метоксихиназолин.
0,19 мл 1н. раствора гидроксида натрия добавляют к 100 мг 4-[(3-бромфенил)амино]-6(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил} этокси)-7-метоксихиназолина в 0,30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при окружающей температуре. После этого добавляют еще 0,9 мл 1н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение ночи. Затем эту смесь нейтрализуют 1н. соляной кислотой и концентрируют упариванием. Твердый остаток растирают с этилацетатом и отделяют вакуум-фильтрацией.
Выход: 100 мг (с содержанием примерно 0,5 эквивалента хлорида натрия),
Назначение: 0,50 (готовая пластинка для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕБТ): щ^=514, 516 [М-Н]-.
Следующие соединения также можно получить аналогично описанным выше примерам и по другим методам, известным из литературы:
(1) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({1-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (2) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (3) 4-[(3-хлорфенил)амино]-6-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({1[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7-метоксихиназолин, (5) 4-[(индол-5-ил)амино]-6-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (6) 4-[(1-фенилэтил)амино]-6-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (7) 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (8) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (9) 4-[(3 -бромфенил)амино] -6-({ 1-[(гексилоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)7-метоксихиназолин, (10) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({1-[2-(этоксикарбонил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (11) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({1-[3-(этоксикарбонил)пропил]пиперидин-4-ил}метокси)7-метоксихиназолин, (12) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-3-ил}метокси)-7метоксихиназолин, (13) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пирролидин-2-ил}метокси)7-метоксихиназолин, (14) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({1-[(диметоксифосфорил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7-метоксихиназолин, (15) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[(1-{[(метокси)(метил) фосфорил] метил } пиперидин-4-ил) метокси]-7-метоксихиназолин, (16) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({1-[1,2-бис (этоксикарбонил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-7-метоксихиназолин, (17) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[(1-{ 1-[(этоксикарбонил)метил]-2-(этоксикарбонил)этил}пиперидин-4-ил)метокси]-7-метоксихиназолин, (18) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{1-[1-(метоксикарбонил)этил]пиперидин-4-ил}этокси)-7метоксихиназолин, (19) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{1-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}этокси)--метоксихиназолин, (20) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(метоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)--метоксихиназолин, (21) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 метоксихиназолин, (22) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}этокси)-7метоксихиназолин, (23) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{1-[1,2бис(этоксикарбонил)этил]пиперидин-4-ил}этокси)-7-метоксихиназолин, (24) 4-[(3 -бромфенил)амино] -6-(2-{4-[1,2бис(этоксикарбонил)этил]пиперазин-1-ил}этокси)-7-метоксихиназолин, (25) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(4-{ 1-[(этоксикарбонил)метил]-2-(этоксикарбонил)этил}пиперазин-1 -ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (26) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(1-{1-[(этоксикарбонил)метил]-2-(этоксикарбонил)этил}пиперидин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (27) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-[2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил] этокси}-7-метоксихиназолин, (28) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-[2-(этоксикарбонил)пиперидин-1 -ил] этокси}-7-метоксихиназолин, (29) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{1-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (30) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{4-[(метоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (31) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (32) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (33) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксипропилокси)-7-метоксихиназолин, (34) 4-[(3 -бромфенил)амино] -6-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1-ил }-2-гидроксипропилокси)-7-метоксихиназолин, (35) 4-[(3 -метилфенил)амино] -6-(3 -{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (36) 4-[(3-хлорфенил)амино]-6-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (37) 4-[(индол-5-ил)амино]-6-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (38) 4-[(1 -фенилэтил)амино]-6-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (39) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{3-[2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил] пропилокси}7-метоксихиназолин, (40) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-{3-[3 -(метоксикарбонил)-4-метилпиперазин-1-ил] пропилокси}-7-метоксихиназолин, (41) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7этоксихиназолин, (42) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин, (43) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}этокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин, (44) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7-(2метоксиэтокси)хиназолин, (45) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 этоксихиназолин, (46) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}пропилокси)-7-этоксихиназолин, (47) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, (48) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{1-[(диметоксифосфорил)метил]пиперидин-4-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (49) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{4-[(диметоксифосфорил) метил] пиперазин-1-ил } про пилокси)-7-метоксихиназолин, (50) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[3-(4-{[(метокси)(этил) фосфорил] метил } пиперазин-1-ил) пропилокси]-7-метоксихиназолин, (51) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-[3-(1-{[(метокси)(этил) фосфорил] метил } пиперидин-4-ил) пропилокси]-7-метоксихиназолин, (52) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{4-[1,2бис(этоксикарбонил)этил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (53) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[3-(1-{1-[(этоксикарбонил)метил]-2-(этоксикарбонил)этил}пиперидин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, (54) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(4-{1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}бутилокси)7-метоксихиназолин, (55) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(4-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}бутилокси)7-метоксихиназолин, (56) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{Ы-[(этоксикарбонил)метил]-Ы-метиламино }этокси)-7метоксихиназолин, (57) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-(2-{Х,Хбис [(этоксикарбонил)метил] амино }этокси)-7метоксихиназолин, (58) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{Ы-[(этоксикарбонил)метил]-Ы-этиламино }этокси)-7-метоксихиназолин, (59) 4- [(3 -бромфенил)амино] -6-(2-Щ-[(этоксикарбонил)метил]-М-(циклопропилметил)амино}этокси)-7-метоксихиназолин, (60) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{[(этоксикарбонил)метил]амино}этокси)-7-метоксихиназолин, (61) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{М-[(этоксикарбонил)метил]-М-циклопропиламино }этокси)-7-метоксихиназолин, (62) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-Щ-[(метоксикарбонил)метил]-№метиламино}этокси)7-метоксихиназолин, (63) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-Щ-[(метоксикарбонил)метил]-№метиламино}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (64) 4-[(3 -бромфенил)амино |-6-(3-{ММ-бис [(метоксикарбонил)метил]амино}пропилокси)7-метоксихиназолин, (65) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{[(этоксикарбонил)метил]амино}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (66) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(4-Щ-[(этоксикарбонил)метил]-№метиламино }бутилокси)7-метоксихиназолин, (67) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(4-Щ,Мбис[(этоксикарбонил)метил]амино}бутилокси)7-метоксихиназолин, (68) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-({4-[(метоксикарбонил)метил]-2-оксоморфолин-6-ил}метилокси)-7-метоксихиназолин, (69) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[(4-метил2-оксоморфолин-6-ил)метилокси]-7-метоксихиназолин, (70) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[(2-оксоморфолин-6-ил)метилокси]-7-метоксихиназолин, (71) 4- [(4-амино-3,5-дибромфенил)амино]6-(3-{4-[(метоксикарбонил)метил]пиперазин-1ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (72) 4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино]6-(3-{1-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин-4ил}пропилокси)-7-метоксихиназолин, (73) 4-[(3-бромфенил)амино]-6,7-бис(2-Щ[(этоксикарбонил)метил]-М-метиламино }этокси)хиназолин, (74) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6,7-бис(3-Щ[(этоксикарбонил)метил]-М-метиламино }пропилокси)хиназолин, (75) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[3-(морфолино)пропилокси]-7-[(этоксикарбонил)метокси] хиназолин, (76) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(морфолино)этокси]-7-[(этоксикарбонил)метокси]хиназолин, (77) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({1-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (78) 4-[(3-метилфенил)амино]-7-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (79) 4-[(3-хлорфенил)амино]-7-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (80) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-({ 1[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6-метоксихиназолин, (81) 4-[(индол-5-ил)амино]-7-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (82) 4-[(1-фенилэтил)амино]-7-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (83) 4-[(3-этинилфенил)амино]-7-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (84) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (85) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({1-[(гексилоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6-метоксихиназолин, (86) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({1-[2-(этоксикарбонил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (87) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({1-[3-(этоксикарбонил)пропил]пиперидин-4-ил}метокси)6-метоксихиназолин, (88) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-3-ил}метокси)-6метоксихиназолин, (89) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пирролидин-2-ил}метокси)6-метоксихиназолин, (90) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({1-[(диметоксифосфорил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6-метоксихиназолин, (91) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-[(1-{[(метокси)(метил) фосфорил] метил } пиперидин-4-ил) метокси]-6-метоксихиназолин, (92) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({1-[1,2-бис (этоксикарбонил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-6-метоксихиназолин, (93) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-[(1-{ 1-[(этоксикарбонил)метил]-2-(этоксикарбонил)этил}пиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихиназолин, (94) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{1-[1-(метоксикарбонил)этил]пиперидин-4-ил}этокси)-6метоксихиназолин, (95) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{1-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}этокси)6-метоксихиназолин, (96) 4- [(3 -бромфенил)амино] -7-(2-{4-[(метоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)6-метоксихиназолин, (97) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-6метоксихиназолин, (98) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}этокси)-6метоксихиназолин, (99) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{ 1-[1,2бис(этоксикарбонил)этил]пиперидин-4-ил}этокси)-6-метоксихиназолин, (100) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{4-[1,2бис(этоксикарбонил)этил]пиперазин-1-ил}этокси)-6-метоксихиназолин, (101) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-[2-(4-{1[(этоксикарбонил)метил]-2-(этоксикарбонил) этил}пиперазин-1 -ил)этокси] -6-метоксихиназолин, (102) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-[2-(1-{1[(этоксикарбонил)метил]-2-(этоксикарбонил) этил}пиперидин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолин, (103) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-[2-{2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил}этокси]-6-метоксихиназолин, (104) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-{2-[2-(этоксикарбонил)пиперидин-1 -ил] этокси}-6-метоксихиназолин, (105) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{1-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (106) 4-[(3-бромфенил)амино] -7-(3-{4-[(метоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (107) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (108) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (109) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксипропилокси)-6-метоксихиназолин, (110) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1-ил }-2-гидроксипропилокси)-6-метоксихиназолин, (111) 4-[(3-метилфенил)амино]-7-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (112) 4-[(3-хлорфенил)амино]-7-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (113) 4-[(индол-5-ил)амино]-7-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (114) 4-[(1-фенилэтил)амино]-7-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (115) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-{3-[2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил] пропилокси}6-метоксихиназолин, (116) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-{3-[3-(метоксикарбонил)-4-метилпиперазин-1-ил] пропилокси}-6-метоксихиназолин, (117) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6этоксихиназолин, (118) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}метокси)-6(2-метоксиэтокси)хиназолин, (119) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}этокси)-6(2-метоксиэтокси)хиназолин, (120) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-6-(2метоксиэтокси)хиназолин, (121) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-6этоксихиназолин, (122) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}пропилокси)-6-этоксихиназолин, (123) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин, (124) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{1-[(диметоксифосфорил)метил]пиперидин-4-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (125) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{4-[(диметоксифосфорил)метил] пиперазин-1-ил } про пилокси)-6-метоксихиназолин, (126) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-[3-(4-{[(метокси)(этил) фосфорил] метил } пиперазин-1-ил) пропилокси]-6-метоксихиназолин, (127) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-[3-(1-{[(метокси)(этил) фосфорил] метил } пиперидин-4-ил) пропилокси]-6-метоксихиназолин, (128) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{4-[1,2бис(этоксикарбонил)этил]пиперазин-1-ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (129) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-[3-(1-{1[(этоксикарбонил)метил]-2-(этоксикарбонил) этил}пиперидин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолин, (130) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(4-{ 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперидин-4-ил}бутилокси)6-метоксихиназолин, (131) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(4-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}бутилокси)6-метоксихиназолин, (132) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{№[(этоксикарбонил)метил]-№метиламино }этокси)-6метоксихиназолин, (133) 4-[(3 -бромфенил)амино]-7-(2-{^№ бис[(этоксикарбонил)метил]амино}этокси)-6метоксихиназолин, (134) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{№[(этоксикарбонил)метил]-№этиламино }этокси)-6метоксихиназолин, (135) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{№[(этоксикарбонил)метил]-№(циклопропилметил)амино}этокси)-6-метоксихиназолин, (136) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-(2-{ [(этоксикарбонил)метил]амино}этокси)-6-метоксихиназолин, (137) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(2-{№[(этоксикарбонил)метил]-№циклопропиламино }этокси)-6-метоксихиназолин, (138) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-(2-{№[(метоксикарбонил)метил]-№метиламино }этокси)6-метоксихиназолин, (139) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-(3-{№[(метоксикарбонил)метил]-№метиламино }пропилокси)-6-метоксихиназолин, (140) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(3-{Ы,Мбис[(метоксикарбонил)метил]амино}пропилокси)6-метоксихиназолин, (141) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-(3-{[(этоксикарбонил)метил]амино}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (142) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(4-{Ы-[(этоксикарбонил)метил]-Ы-метиламино }бутилокси)6-метоксихиназолин, (143) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-(4-{Ы,Мбис[(этоксикарбонил)метил]амино}бутилокси)-
6- метоксихиназолин, (144) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-({4-[(метоксикарбонил)метил]-2-оксоморфолин-6-ил} метилокси)-6-метоксихиназолин, (145) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-[(4-метил2-оксоморфолин-6-ил)метилокси]-6-метоксихиназолин, (146) 4-[(3 -бромфенил)амино] -7-[(2-оксоморфолин-6-ил)метилокси]-6-метоксихиназолин, (147) 4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино]-
7- (3-{4-[(метоксикарбонил)метил]пиперазин-1ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (148) 4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино]7-(3-{ 1-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин-4ил}пропилокси)-6-метоксихиназолин, (149) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-[3-(морфолино)пропилокси]-6-[(этоксикарбонил)метокси] хиназолин, (150) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-[2-(морфолино)этокси]-6-[(этоксикарбонил)метокси]хиназолин, (151) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-[2-(2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (152) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-[3-(2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, (153) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (154) 4-[(3 -бромфенил)амино] -6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин, (155) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 циклопропилметоксихиназолин, (156) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 циклобутилоксихиназолин, (157) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 циклопентилоксихиназолин, (158) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 циклогексилоксихиназолин, (159) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 циклопентилметоксихиназолин, (160) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 циклогексилметоксихиназолин, (161) 4-[(3 -бромфенил)амино] -6-(2-{4-[(бензилоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7-метоксихиназолин, (162) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(фенилоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7-метоксихиназолин, (163) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(индан-5 -илоксикарбонил)метил] пиперазин-1-ил} этокси)-7-метоксихиназолин, (164) 4-[(3 -бромфенил)амино] -6-(2-{ 4-[(циклогексилоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил} этокси)-7-метоксихиназолин, (165) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(циклогексилметоксикарбонил)метил] пиперазин-1ил}этокси)-7-метоксихиназолин, (166) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1 -ил}этокси)хиназолин, (167) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-циклобутилокси-7-(2-{4- [(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1 -ил}этокси)хиназолин, (168) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-{4- [(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1 -ил}этокси)хиназолин, (169) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1 -ил}этокси)хиназолин, (170) 4-[(3 -бромфенил)амино]-6-циклогексилметокси-7-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1 -ил}этокси)хиназолин, (171) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-циклогексилокси-7-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1 -ил}этокси)хиназолин, (172) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин, (173) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7циклобутилоксихиназолин, (174) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7циклопентилоксихиназолин, (175) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7циклогексилоксихиназолин, (176) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7циклопропилметоксихиназолин, (177) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7циклопентилметоксихиназолин, (178) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7циклогексилметоксихиназолин, (179) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2|Ж(2-оксотетрагидрофуран-4-ил )-Ν -метиламино] этокси}-7-метоксихиназолин, (180) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино] этокси}-7-циклопентилоксихиназолин, (181) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2| №(2-оксотетрагидрофуран-4-ил )-Ν -метиламино] этокси }---циклопентилметоксихиназолин, (182) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2|Ж(2-оксотетрагидрофуран-3- ил )-Ν -метиламино] этокси }---метоксихиназолин, (183) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2|Ν-(2-ο ксотстра гидро фу ран-3- ил )-Ν -метиламино] этокси }---циклопентилоксихиназолин, (184) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2[№(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)^-метиламино] этокси }---циклопентилметоксихиназолин, (185) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]---метоксихиназолин, (186) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]---циклопентилоксихиназолин, (18-) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]---циклопентилметоксихиназолин, (188) (Р)-4-[( 1 -фенилэтил)амино]-6-[3 -(6,6диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]--циклопентилоксихиназолин, (189) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6метоксихиназолин, (190) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6циклобутилоксихиназолин, (191) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6циклопентилоксихиназолин, (192) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6циклогексилоксихиназолин, (193) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6циклопропилметоксихиназолин, (194) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6циклопентилметоксихиназолин, (195) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---[2(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6циклогексилметоксихиназолин, (196) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]---{2[№(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)^-метиламино] этокси }-6-метоксихиназолин, (19-) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]---{2[№(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)^-метиламино] этокси }-6-циклопентилоксихиназолин, (198) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]---{2[№(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)^-метиламино]этокси}-6-циклопентилметоксихиназолин, (199) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]---{2[№(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)^-метиламино] этокси }-6-метоксихиназолин, (200) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---{2[№(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)^-метиламино] этокси }-6-циклопентилоксихиназолин, (201) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]---{2[№(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)^-метиламино]этокси}-6-циклопентилметоксихиназолин, (202) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] ---[3(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолин, (203) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] ---[3(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолин, (204) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] ---[3(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилметоксихиназолин, (205) (Р)-4-[(1-фенилэтил)амино]---[3-(6,6диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6циклопентилоксихиназолин.
Пример 6. Таблетки с покрытием, содержащие -5 мг действующего вещества.
Состав сердцевины 1 таблетки:
Действующее вещество -5,0 мг
Фосфат кальция 93,0 мг
Кукурузный крахмал 35,5 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
230,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного выше количества стеарата магния. После этого в таблетировочной машине получают полуфабрикаты диаметром 13 мм, которые затем протирают через сито с размером ячеек 1,5 мм, используя для этой цели соответствующую машину, и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Полученный гранулят прессуют в таблетировочной машине в таблетки требуемой формы.
Масса сердцевины 230 мг
Форма 9 мм, выпуклая
На полученные таким путем сердцевины таблеток наносят пленочное покрытие, состоящее, в основном, из гидроксипропилметилцеллюлозы. Окончательно изготовленные таблетки с пленочным покрытием полируют пчелиным воском.
Масса таблетки с покрытием 245 мг
Пример -. Таблетки, содержащие 100 мг действующего вещества.
Состав 1 таблетки:
Действующее вещество 100,0 мг
Лактоза 80,0 мг
Кукурузный крахмал 34,0 мг
Поливинилпирролидон 4,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После просеивания влажной композиции (сито с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в сушилке решетчатого типа при 50°С этот материал вновь просеивают (сито с размером ячеек 1,5 мм) и добавляют замасливатель. Из полученной таким путем смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки 220 мг
Диаметр и форма 10 мм, двоякоплоская, с двусторонней фасеткой и односторонней насечкой
Пример 8. Таблетки, содержащие 150 мг действующего вещества.
Состав 1 таблетки:
Действующее вещество 150,0 мг
Порошковая лактоза 89,0 мг
Кукурузный крахмал 40,0 мг
Коллоидный диоксид кремния 10,0 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Стеарат магния 1,0 мг 300,0 мг
Получение.
Действующее вещество, смешанное с лактозой, кукурузным крахмалом и диоксидом кремния, увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и просеивают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Полученные гранулы после сушки при 45°С повторено просеивают через то же сито и смешивают с вышеуказанным количеством стеарата магния. Из полученной смеси затем прессуют таблетки.
Масса таблетки 300 мг
Форма 10 мм, плоская
Пример 9. Твердожелатиновые капсулы, содержащие 150 мг действующего вещества.
Содержимое 1 капсулы:
Действующее вещество 150,0 мг Кукурузный крахмал (высушенный) примерно 180,0 мг
Лактоза (порошковая) примерно 87,0 мг Стеарат магния 3,0 мг___________ примерно 420,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с эксципиентами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и гомогенно смешивают с использованием пригодного для этой цели устройства. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы примерно 320 мг
Оболочка капсулы твердожелатиновая капсула размера 1
Пример 10. Суппозитории, содержащие 150 мг действующего вещества.
Состав 1 суппозитория:
Действующее вещество 150,0 мг
Полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг
Полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг 2000,0 мг
Получение.
После расплавления массы для суппозитория в полученном расплаве гомогенно диспергируют действующее вещество и затем этот расплав разливают в охлажденные формы.
Пример 11. Суспензия, содержащая 50 мг действующего вещества.
Состав 100 мл суспензии:
Действующее вещество 1,00 г
Να-соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10 г
Метил-п-гидроксибензоат 0,05 г
Пропил-п-гидроксибензоат 0,01 г
Глюкоза 10,00 г
Глицерин 5,00 г
70%-ный раствор сорбита 20,00 г
Корригент 0,30 г
Дистиллированная вода до 100 мл
Получение.
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. После этого в нагретой воде при перемешивании растворяют метил- и пропил-пгидроксибензоаты совместно с глицерином и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы. Полученный раствор охлаждают до окружающей температуры, после чего в него добавляют действующее вещество и при перемешивании гомогенно диспергируют в нем. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и корригента суспензию вакуумируют при перемешивании для удаления воздуха.
мл полученной таким путем суспензии содержат 50 мг действующего вещества.
Пример 12. Ампулы, содержащие 10 мг действующего вещества.
Состав:
Действующее вещество 10,0 мг
0,01н. соляная кислота д.8.
Дважды дистиллированная вода до 2,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, после чего раствор с помощью поваренной соли доводят до изотоничного, стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2-миллилитровые ампулы.
Пример 13. Ампулы, содержащие 50 мг действующего вещества.
Состав:
Действующее вещество 50,0 мг
0,01н. соляная кислота д.8.
Дважды дистиллированная вода до 10,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, после чего раствор с помощью поваренной соли доводят до изотоничного, стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10-миллилитровые ампулы.
Пример 14. Капсулы с порошком для ингаляции, содержащие 5 мг действующего вещества.
Состав 1 капсулы:
Действующее вещество 5,0 мг
Лактоза для ингаляционных целей 15,0 мг 20,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с лактозой, предназначенной для ингаляционных целей. Затем полученную смесь расфасовывают в капсулы в машине для заполнения капсул (масса пустой капсулы: примерно 50 мг).
Масса капсулы 70,0 мг
Размер капсулы 3
Пример 15. Ингаляционный раствор для ручного аэрозольного распылителя, содержащий 2,5 мг действующего вещества.
Состав содержимого 1 аэрозольного баллончика:
Действующее вещество Бензалконийхлорид 1 н. соляная кислота Этанол/вода (50/50)
2,500 мг
0,001 мг
Ц.8.
до 15,000 мг
Получение.
Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в смеси этанол/вода (50/50). рН раствора устанавливают на требуемое значение с помощью 1н. соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и расфасовывают в соответствующие баллончики (сменные), предназначенные для применения в ручных распылителях.
Масса содержимого 1 баллончика 4,5 г

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Бициклические гетероциклы общей формулы
    Ка означает атом водорода,
    Кь означает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, где фенильное кольцо в каждом случае замещено группами К1-К3, при этом
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома, метил, трифторметил, метоксигруппу, этильную группу или цианогруппу,
    К3 означает атом водорода,
    Кс и Ка в каждом случае обозначают атом водорода,
    Х означает атом азота,
    А означает
    -О-С1-С4алкиленовую группу или -О-СН2СН(ОН)-СН2-группу, при этом атом кислорода в указанных группах в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
    В означает группу -ХК5-алкилен-СО-ОК6, при этом алкиленовый фрагмент, который содержит 1 или 2 атома углерода и в случае, когда он содержит 2 углеродных атома, представляет собой прямую цепь, может быть дополнительно замещен группой К6О-СО либо К6О-СО-метильной группой, при том, что
    К5 означает атом водорода, С1-С2алкильную группу, которая может быть замещена группой К6О-СО,
    С2-С4алкильную группу, которая замещена при положении 2 гидроксигруппой,
    С3-С6циклоалкильную или С3-С6циклоалкилметильную группу,
    К6 означает атом водорода,
    С1-С6алкильную группу, циклопентильную, циклопентилметильную, циклогексильную, циклогексилметильную, фенильную, бензильную, 5-инданильную или КдСО-О-, (К.СЮгруппу, притом, что
    Ке означает атом водорода или С1-С4алкильную группу,
    К означает атом водорода и
    Кд означает С1-С4алкильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, С1-С4алкоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу, пирролидино- или пиперидиногруппу, которые замещены К6О-СО либо КзО-СО-Сг^алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя К6О-СО либо К6О-СО-С1С2алкильными группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиновую группу, которая замещена в положении 4 группой К10 и дополнительно при углеродном атоме цикла группой К6О-СО либо К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, а
    К10 означает атом водорода, метильную или этильную группу, пиперазиновую группу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиновую группу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С2алкильной группой и дополнительно замещена при атоме углерода цикла К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, морфолиновую группу, которая замещена К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где Кб имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в положении 1 К6О-СО-С1С4алкильной группой, бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения,
  2. 2-оксоморфолиновую группу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
    2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метильной, этильной или К6О-СО-С1-С2алкильной группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, и вышеупомянутые 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А, или группу К.1Щ(С1-С2алкил), где
    К11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3ильную или 2-оксотетрагидрофуран-4-ильную группу, а
    С и Ό вместе означают атом водорода, метокси, этокси, 2-метоксиэтокси, С4-С6циклоалкокси или С3-С6циклоалкил-С1-С3алкоксигруппу, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
    2. Бициклические гетероциклы общей формулы (I) по п.1, где
    Ка означает атом водорода,
    Кь означает фенил, бензил или 1-фенилэтил, при этом фенильное кольцо в каждом случае замещено группами К1-К3, где
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома, метил, трифторметил, метокси, этинил или цианогруппу, и
    К3 означает атом водорода,
    Кс и К, в каждом случае означают атом водорода,
    Х означает атом азота,
    А и В вместе означают атом водорода, метокси, этокси, 2метоксиэтокси, С4-С6циклоалкокси или С3С6циклоалкилС1 -С3алкоксигруппу,
    С означает
    -О-С1-С4алкиленовую, -О-СН2-СН(ОН)-СН2группу, при этом атом кислорода в указанных группах в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
    Ό означает группу КбО-СО-алкилен-ХК5группу, в которой алкиленовый фрагмент имеет прямую цепь и содержит от 1 до 2 атомов углерода, и может быть дополнительно замещен группой К6О-СО или К6О-СО-метильной группой, где
    К5 обозначает атом водорода,
    С1-С2алкильную группу, которая может быть замещена К6О-СО-группой,
    С2-С4алкильную группу, которая замещена по положению 2 гидроксильной группой, С3-С6 циклоалкильной или С3-С6циклоалкилметильной группой, и
    Кб обозначает атом водорода,
    С1 -С6алкильную, циклопентильную, циклопентилметильную, циклогексильную, циклогексилметильную, фенильную, бензильную, 5инданильную или К6СО-О-(КеСК£)группу, когда
    Ке обозначает атом водорода или С1-С4алкильную группу,
    К£ обозначает атом водорода, а
    К обозначает С1-С4алкил, циклопентил, циклогексил, С1-С4алкокси, циклопентилокси или циклогексилоксигруппу, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена КбО-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, которая может быть замещена двумя К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группами, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиновую группу, которая замещена в 4 положении группой К10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой К6О-СО или К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где Кб имеет вышеуказанные значения, а
    К10 обозначает атом водорода, метильную или этильную группу, пиперазиновую группу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С4алкильной группой, бис(К6О-СО)-С1-С4алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиновую группу, которая замещена в 4 положении К6О-СО-С1-С2алкильной группой и дополнительно замещена у циклического углеродного атома К6О-СО или К6ОСО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, морфолиновую группу, которая замещена группой К6О-СО, К6О-СО-С1-С2алкильной группой, где К6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении К6О-СО-С1С4алкильной, бис(К6О-СО)-С1 -С4алкильной группами, и где К6 имеет вышеуказанные значения,
    2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,
    2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метильной, этильной или К6О-СО-С1-С2алкильной группами, при этом К6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, или группу К1Щ(С1-С2алкил), где Кп обозначает 2-оксотетрагидрофуран-3-ильную или 2оксотетрагидрофуран-4-ильную группы, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
  3. 3. Бициклические гетероциклы общей формулы (I) по п.1, где
    Ка означает атом водорода,
    Кь означает фенильную группу, в которой фенильное кольцо в каждом случае замещено группами К1-К3, при этом
    Ί0
    В1 и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома,
    В3 означает атом водорода,
    Вс и Вб в каждом случае означают атом водорода,
    Х означает атом азота,
    А означает -О-С1-С4алкиленовую группу или группу -О-СН2-СН(ОН)-СН2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
    В означает группу В6О-СО-СН2-NΚ5, где
    В5 означает атом водорода или метильную группу, которая может быть замещена группой В6О-СО, или С2-С4алкильную группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой, и
    В6 означает атом водорода, метильную или этильную группу, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой В6О-СО, где В6 имеет вышеуказанные значения, пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой В6ОСОСН2 или бис(В6ОСО)-С1-С3алкильной группой, где В6 имеет вышеуказанные значения, пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении В6О-СОСН2 группой, где В6 имеет указанные значения,
    2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами, группу В1^(С1-С2алкил), где Вп означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил,
    С и Ό вместе означают метоксигруппу, С4С6циклоалкоксигруппу или С3-С6циклоалкилметоксигруппу, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
  4. 4. Бициклические гетероциклы общей формулы (Ι) по п.2, где
    Ва означает атом водорода,
    ВЬ означает фенильную группу, где фенильное кольцо замещено в каждом случае группами В1-В3, где
    В1 и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома,
    В3 означает атом водорода,
    Вс и Вб в каждом случае означают атом водорода,
    Х означает атом азота,
    А и В вместе означают С4-С6циклоалкокси- или С3-С6циклоалкилметоксигруппу,
    С означает -О-СН2СН2группу, при этом атом кислорода в вышеупомянутых группах связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,
    Ό означает группу Κ6О-СО-СН2-NΚ5, в которой
    В5 означает С2-С4алкильную группу, замещенную, начиная с положения 2, гидроксильной группой, а
    В6 означает метильную или этильную группу,
    2-оксоморфолиновую группу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами, или группу Кц^С1-С2алкил), где Вп означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2оксотетрагидрофуран-4-ил, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
  5. 5. Бициклические гетероциклы общей формулы (Ι) по п.1 или 2, выбранные из группы, включающей (1) 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6-{3-[4(метоксикарбонилметил)-1-пиперазинил|пропилокси }-7-метоксихиназолин, (2) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)-7 метокси, (3) (8)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-[3-(2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил)пропилокси]-7 метоксихиназолин, (4) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(3-{4-[(этоксикарбонил)метил] пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропилокси)-7-метоксихиназолин, (5) (8)-4-[(3-бромфенил)амино]-6-({ 1-[(этоксикарбонил)метил]пирролидин-2-ил}метокси)7-метоксихиназолин и (6) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{4-[1,2-бис (метоксикарбонил)этил]пиперазин-1-ил}этокси)-7-метоксихиназолин и их соли.
  6. 6. Физиологически приемлемые соли соединений по пп.1-5 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  7. 7. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по пп.1-5 или физиологически приемлемую соль по п.6 необязательно в сочетании с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  8. 8. Применение соединения по меньшей мере по одному из пп.1-6 для приготовления фармацевтических композиций, которые пригодны для лечения доброкачественных или злокачественных опухолей, для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, для лечения полипов, заболеваний желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, а также почек и кожи.
  9. 9. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.7, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-6 не химическим путем вводят в один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
EA200100922A 1999-03-15 2000-03-14 Бициклические гетероциклы и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения EA005098B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911509A DE19911509A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/002228 WO2000055141A1 (en) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100922A1 EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
EA005098B1 true EA005098B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=7901043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100922A EA005098B1 (ru) 1999-03-15 2000-03-14 Бициклические гетероциклы и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020177601A1 (ru)
EP (1) EP1163227B1 (ru)
JP (2) JP3754617B2 (ru)
KR (1) KR100749292B1 (ru)
CN (1) CN1150171C (ru)
AR (1) AR022939A1 (ru)
AT (1) ATE305456T1 (ru)
AU (1) AU772520B2 (ru)
BG (1) BG65130B1 (ru)
BR (1) BR0009076A (ru)
CA (1) CA2368059C (ru)
CO (1) CO5150216A1 (ru)
CZ (1) CZ20013326A3 (ru)
DE (2) DE19911509A1 (ru)
DK (1) DK1163227T3 (ru)
EA (1) EA005098B1 (ru)
EC (1) ECSP034646A (ru)
EE (1) EE05034B1 (ru)
ES (1) ES2250111T3 (ru)
HK (1) HK1043124B (ru)
HU (1) HUP0201832A3 (ru)
IL (1) IL144626A (ru)
ME (1) MEP45608A (ru)
MY (1) MY123642A (ru)
NO (1) NO327747B1 (ru)
NZ (1) NZ514706A (ru)
PL (1) PL205726B1 (ru)
RS (1) RS50062B (ru)
SK (1) SK286959B6 (ru)
TR (1) TR200102782T2 (ru)
TW (1) TWI268924B (ru)
UA (1) UA71610C2 (ru)
UY (1) UY26066A1 (ru)
WO (1) WO2000055141A1 (ru)
ZA (1) ZA200107185B (ru)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP4970689B2 (ja) 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
UA73993C2 (ru) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
KR20100090726A (ko) * 2002-02-26 2010-08-16 아스트라제네카 아베 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA200701302A1 (ru) * 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7358256B2 (en) 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN100420676C (zh) * 2006-05-26 2008-09-24 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8629153B2 (en) 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
JP6087504B2 (ja) 2008-11-07 2017-03-01 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN102711472B (zh) 2009-07-02 2015-12-02 江苏康缘药业股份有限公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
AU2012328570B2 (en) * 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
CN108727285A (zh) * 2018-05-25 2018-11-02 北京师范大学 增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6184799B1 (en) * 1995-04-20 2001-02-06 The Nippon Signal Co., Ltd. Monitoring apparatus and control apparatus for traffic signal lights
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
NO303045B1 (no) * 1995-06-16 1998-05-25 Terje Steinar Olsen Stol med fot/leggst÷tte
TR199801530T2 (xx) * 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) * 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009076A (pt) 2001-12-26
HUP0201832A2 (hu) 2002-12-28
TR200102782T2 (tr) 2002-04-22
NO327747B1 (no) 2009-09-14
TWI268924B (en) 2006-12-21
DE60022866T2 (de) 2006-03-23
EP1163227B1 (en) 2005-09-28
DE60022866D1 (de) 2006-02-09
DK1163227T3 (da) 2006-02-06
YU65801A (sh) 2004-07-15
SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
PL205726B1 (pl) 2010-05-31
CA2368059A1 (en) 2000-09-21
HUP0201832A3 (en) 2003-02-28
NO20014487L (no) 2001-09-14
JP2006077010A (ja) 2006-03-23
RS50062B (sr) 2009-01-22
UY26066A1 (es) 2000-10-31
WO2000055141A1 (en) 2000-09-21
KR20010110662A (ko) 2001-12-13
JP3754617B2 (ja) 2006-03-15
EE05034B1 (et) 2008-06-16
CN1150171C (zh) 2004-05-19
EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
EP1163227A1 (en) 2001-12-19
AU3166700A (en) 2000-10-04
BG65130B1 (bg) 2007-03-30
SK286959B6 (sk) 2009-08-06
US20020177601A1 (en) 2002-11-28
CA2368059C (en) 2009-05-19
EE200100484A (et) 2002-12-16
CZ20013326A3 (cs) 2001-12-12
AU772520B2 (en) 2004-04-29
CN1343201A (zh) 2002-04-03
AR022939A1 (es) 2002-09-04
PL350522A1 (en) 2002-12-16
NZ514706A (en) 2003-11-28
ES2250111T3 (es) 2006-04-16
JP2002539199A (ja) 2002-11-19
IL144626A (en) 2007-02-11
ECSP034646A (es) 2003-07-25
BG105893A (en) 2002-05-31
HK1043124A1 (en) 2002-09-06
HK1043124B (zh) 2004-12-03
ATE305456T1 (de) 2005-10-15
MY123642A (en) 2006-05-31
KR100749292B1 (ko) 2007-08-14
DE19911509A1 (de) 2000-09-21
UA71610C2 (ru) 2004-12-15
MEP45608A (en) 2011-02-10
CO5150216A1 (es) 2002-04-29
NO20014487D0 (no) 2001-09-14
ZA200107185B (en) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005098B1 (ru) Бициклические гетероциклы и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
JP3751201B2 (ja) チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
EA004981B1 (ru) Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
CA2243994A1 (en) 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production
EA005679B1 (ru) Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
JP2003530395A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP2004507533A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法
EP1163242A2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU