JP2022538493A - ２－アミノピリミジン化合物及びその使用 - Google Patents

２－アミノピリミジン化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、これらの製造方法及び前記化合物を含有する医薬組成物に関し、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｍ、ｎは明細書に与えられる意義を有する。本発明は、下記一般式Ｉの化合物の、悪性血液疾患とその他の増殖性疾患を治療及び／又は予防する薬物の製造における使用にも関する。TIFF2022538493000023.tif38161

Description

本出願は、２０１９年７月４日に出願された「２－アミノピリミジン化合物及びその使用」という発明の名称の中国特許出願第２０１９１０５９８３８３．Ｘ号の優先権を主張し、その全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
［技術分野］
本発明は、薬物化学分野に関し、特に一連の新型の２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、それらの製造方法、及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、当該系の化合物が、悪性血液疾患とその他の増殖性疾患を治療及び／又は予防する薬物の製造に用いる使用にも関する。
悪性血液疾患は、造血系障害に起因する血液系腫瘍性疾患であり、主に白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群及び多発性骨髄腫等の疾患を含む。悪性血液疾患患者は、造血機能が異常であるため、化学療法又は放射線療法は、患者の骨髄造血及び免疫の機能を抑制し、かつ病院感染を合併しやすく、それによって病状が悪化し、さらに死亡する。
ＪＡＫキナーゼ（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）は細胞内の非受容体型チロシンプロテインキナーゼであり、ＪＡＫ２はＪＡＫキナーゼファミリーにおける重要なメンバーの一つである。ＪＡＫ２はＳＴＡＴファミリーの複数のメンバーとともに細胞シグナル伝達経路を構成することができ、例えばＪＡＫ２－ＳＴＡＴ３及びＪＡＫ２－ＳＴＡＴ５などである。正常な生理的状況で、エリスロポエチン、インターロイキン、トロンボポエチン等の様々なサイトカインは、受容体と結合され、受容体に同一又は異種のオリゴマー化を発生させることにより、受容体と結合されたＪＡＫ２キナーゼの自己リン酸化を活性化する。活性化されたＪＡＫ２は、受容体上のチロシン残基のリン酸化を触媒し、周囲のアミノ酸とともに「ドッキングサイト」を形成し、ＳＨ２ドメインを含有するＳＴＡＴタンパク質をそれと結合しリン酸化させる。活性化されたＳＴＡＴｓは、同種又は異種の二量体を形成し、細胞核内に迅速に入り、遺伝子の転写を誘導することができる。ＪＡＫ２－ＳＴＡＴｓ信号経路は、細胞信号伝達の重要な経路であり、人体の正常な生理学的及び病理学的反応を調整することに重要な役割を果たす。ＪＡＫ２の異常に上昇した活性は、ＪＡＫ２－ＳＴＡＴｓ信号経路の調整制御を異常にさせることで、様々な悪性疾患の発生をもたらす。
ＦＬＴ３はＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーの一つであり、造血細胞及びリンパ球の増殖、分化及びアポトーシス過程において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３遺伝子変異は、キナーゼの異常活性化を引き起こし、リガンドに依存しない状況で、自身のリン酸化が発生することで、一連の下流シグナル経路を活性化し、造血細胞及びリンパ球の異常増殖を引き起こし、様々な悪性血液疾患を引き起こす。従って、ＦＬＴ３キナーゼ及びその突然変異体を抑制することは、関連する血液疾患、特にＡＭＬを治療する有効な方法である。
ＪＡＫ２及びＦＬＴ３キナーゼの異常に上昇した活性は、悪性血液疾患の発生と密接に関連し、かつＭＦ、リンパ腫及びＡＭＬの悪性血液疾患での医療需要を満たさない。従って、ＪＡＫ２／ＦＬＴ３阻害剤の研究はこのような疾患を治療する新たな分野となる。
現在、ＪＡＫ２／ＦＬＴ３阻害剤に対する関連文献報告が少なく、かつ市販が承認されているＪＡＫ２／ＦＬＴ３小分子阻害剤がないが、いくつかの活性が突出し治療効果が高い化合物は既に臨床前及び臨床研究段階にあり、例えば、Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５４（２０１１）４６３８－４６５８）、Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ（ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，１３（２００８）３１１－３２０）、Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（Ｂｌｏｏｄ，１０３（２００４）３６６９－３６７６）等。文献に報告されたＭｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂはギリアド社により開発された２－アミノピリミジンのＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼ阻害剤であり、ＩＣ５０はそれぞれ１１ｎＭ及び１８ｎＭである。当該薬は現在臨床III期の研究段階にあり、骨髄線維症、赤血球増加症及び血小板増加症を治療するために用いられる。
Figure 2022538493000002
本発明者らは、参考文献を基に、一連の２－アミノピリミジン類誘導体を設計して合成し、インビトロＪＡＫ２及びＦＬＴ３キナーゼ阻害活性試験を経て、結果はいずれも阻害活性を有することを示す。
本発明は、下記一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグに関するものであり、
Figure 2022538493000003
式中、
ＸとＹは、同じ又は異なり、それぞれ独立してＮとＣＨから選択され、
ＱはＮＨ、ＣＨ２であり、
ＺはＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ又は化学結合であり、
ｍとｎは、同じ又は異なり、１～３の間の整数であり、
Ｒ１とＲ２は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基から選択され、又は、Ｒ１とＲ２は、ともに（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基、４～１０員の複素環基を形成し、前記複素環基は、オプションで０～３個の二重結合を含み、
Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ８で置換され、
Ｒ８は、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）カルバモイル基、－ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５とＲ６は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基から選択され、
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが接続する窒素原子とともに４～１０員の複素環基又は５～１０員のヘテロアリール基を形成し、前記複素環基又はヘテロアリール基は、Ｒ５とＲ６とに接続される窒素原子の他に、オプションでＮ、Ｏ及び／又はＳから選択された０～４個のヘテロ原子を含有し、前記複素環基は、オプションで０～３個の二重結合を含み、前記複素環基又はヘテロアリール基は、オプションで０～３個の同じ又は異なるＲ７で置換され、
Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基であり、
ｐは０～４の整数であり、
Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールメチル基、５～１０員のヘテロアリールメチル基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ９で置換され、
Ｒ９は、ヒドロキシル基、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、ハロゲン化（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、オプションでヒドロキシル基、アミノ基又はハロゲン化の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、１～２個の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミド基、遊離、塩形成、エステル化及びアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）カルバモイル基、１～２個の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で置換されたカルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンジオキシ基、アリル基である。
本発明は、好ましくは、一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその立体異性体、製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグであり、
式中、
Ｚは、ＮＨ、ＮＣＨ３又は化学結合から選択され、
Ｒ１とＲ２は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基から選択され、又は、Ｒ１とＲ２とは、ともに（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ８で置換された。
本発明は、好ましくは、一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物の化合物及びその立体異性体、製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグに更に関し、
式中、
ｍとｎは、同じ又は異なり、１、２であり、
Ｒ３は、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ８で置換され、
Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）カルバモイル基、－ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５とＲ６は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルアシル基から選択され、
又は、Ｒ５とＲ６とは、それらが接続する窒素原子とともに
Figure 2022538493000004
を形成し、
Ｒ４は、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ９で置換された。
本発明は、一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその立体異性体、製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグがより好ましく、
Ｚは、ＮＨ又は化学結合であり、
Ｒ１とＲ２は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基から選択され、又は、Ｒ１とＲ２とは、ともにフェニル基、５～６員のヘテロアリール基を形成し、
Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）カルバモイル基、－ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５とＲ６は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒ５とＲ６とは、それらが接続する窒素原子とともに
Figure 2022538493000005
を形成する。
本発明は、一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその立体異性体、製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグがさらに好ましく、
式中、
ＱはＮＨであり、
ＸとＹはＮであり、
Ｚは化学結合であり、
ｍとｎは２であり、
Ｒ１とＲ２は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基から選択され、
Ｒ３はフェニル基であり、前記フェニル基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ８で置換され、
Ｒ８は、－ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、
ｐは１～４の整数であり、
Ｒ４は、フェニル基であり、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ９で置換された。
本発明は、特に好ましくは、一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその立体異性体、製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグに関し、
式中、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ８は、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、
ｐは２、３であり。
本発明は、特に好ましくは、一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその立体異性体、製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグに更に関し、
式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基であり、
Ｒ５とＲ６は、それらが接続する窒素原子とともに、
Figure 2022538493000006
を形成する。
本発明は、下記の一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその立体異性体、製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグが特に好ましく、
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－エチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－フェニル－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－メトキシホルミルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－ニトロフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－メチルカルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アミノスルホニルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセトアミノフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－メタンスルホニルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［２－（｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（２－｛［４－（４－メチルピペリジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［２－（｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［２－（｛４－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－シアノフェニル）－４－（６－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（６－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－トリフルオロメチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－アミノ－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－３－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［５－メチル－２－（｛４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド。
本発明の属する分野のいくつかの一般的な方法で、本発明の一般式Ｉの化合物は酸とともにその製薬上許容可能な塩を形成することができる。好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びアスパラギン酸である。
ＪＡＫ２及びＦＬＴ３に対する酵素活性試験により、本発明の化合物はＪＡＫ２及びＦＬＴ３キナーゼ活性を顕著に抑制し、ＪＡＫ２又はＦＬＴ３の発現が高い血液癌細胞に対して強い抑制作用を有することを発見した。
ヒト赤白血病細胞ＨＥＬ及びヒト骨髄単球性白血病細胞ＭＶ４－１１の活性をインビトロで抑制する試験により、本発明の化合物は顕著な抗腫瘍活性を有することを発見したため、本発明の化合物は、様々な増殖性疾患又は悪性血液疾患、例えば骨髄線維症、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、原発性血小板増加症、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病等を治療するか又は予防する薬物の製造に用いることができる。
増殖性疾患又は悪性血液疾患を治療するのに必要な本発明の化合物の正確量は治療者によって異なり、治療者の種類、年齢及び一般的な条件、治療された疾患の重篤性、使用される特定の化合物及び投与方式、例えば投与の経路及び頻度等に依存する。当業者は、一般的な実験方法を用いて適切な有効量を決定することができる。
化合物の投与量は約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。理解できるように、用量は患者の需要、治療された増殖性疾患又は悪性血液疾患の重篤性及び使用される特定の化合物によって異なってもよい。また、理解できるように、投与される最初の用量は上限を超えて増加することができ、目的は、所要の血液レベルに迅速に達することであり、又は最初の用量は最適値より小さくてもよく、毎日の用量は治療期間において徐々に増加することができ、これは具体的な状況に依存する。必要であれば、毎日の用量は複数の投与量に分けられてもよく、例えば毎日２～４回である。
哺乳動物はヒト又は動物を表す。
活性成分、すなわち本発明に係る化合物の医薬組成物及びその単位剤形での量はそれぞれ互いに異なり、特定の使用、特定の化合物の効力及び所要の濃度に依存する。一般的には、活性成分の含有量は０．５％～９０％にあり、組成物の総重量に応じて計算される。
併用療法において、本発明の化合物及び他の化合物は同時に又は間隔をおいて投与されることができ、同時に投与する場合、本発明の化合物及び他の化合物は単一の医薬組成物に結合されてもよく、又は分離された組成物に結合されてもよい。
下記で提供される実施例及び製造例は、本発明の化合物及びその製造方法を更に説明し、例示的に説明する。理解すべきことは、下記の実施例及び製造例の範囲はいずれの方式で本発明の範囲を限定するものではない。
以下の合成ルートは、本発明の一般式Ｉの誘導体の製造を説明し、全ての原料はこれらの模式図に記載の方法、有機化学分野の当業者に周知される方法により製造可能、又は購入可能である。本発明の全ての最終的な化合物は、これらの模式図に記載される方法、又はそれと類似する方法により製造されるものであり、これらの方法は有機化学分野の当業者に周知されるものである。これらの模式図に適用される全ての可変係数は、下記、又は請求項における定義のとおりである。
本発明に係る一般式Ｉの化合物は、ルートＡ、ルートＢ、ルートＣ及びルートＤにおいて、下記の化合物を例とする。Ｒ１及びＲ２は水素又はメチル基である。置換基Ｒ４、Ｒ８、ｍ、ｎの定義は、特許請求の範囲と同じである。
Figure 2022538493000007
ルートＡにおいて、２，４－ジクロロピリミジンを出発原料とし、炭酸カリウムをアルカリとしてＮ－Ｂｏｃピペラジンと置換反応を行い中間体Ｂを取得し、更にＲ８で置換されたアニリンＥと置換反応が発生して中間体Ｆを取得し、更にトリフルオロアセテートと脱Ｂｏｃ保護基反応を行い中間体Ｇを取得し、更にＲ４で置換されたフェニルカーバメートＨと置換反応が発生して一般式Ｉの化合物Ｉ－ｉを製造する。
Figure 2022538493000008
ルートＢにおいて、５－メチル－２，４－ジクロロピリミジン（Ｊ）を出発原料とし、炭酸カリウムをアルカリとしてＢｏｃ保護中間体Ｋと求核置換反応を行い中間体Ｌを取得し、更に塩酸メタノール溶液でＢｏｃ脱保護反応を行い中間体Ｍを取得し、更にＲ４で置換されたフェニルカーバメートＨと反応して中間体Ｎを取得し、その後、Ｒ８で置換されたアニリンＥと置換反応が発生して一般式Ｉの化合物Ｉ－ｉｉを製造する。
Figure 2022538493000009
ルートＣにおいて、Ｒ４で置換されたフェニルカーバメートＨと、Ｂｏｃ保護中間体Ｋとは付加反応を行い中間体Ｏを取得し、更に塩酸メタノール溶液でＢｏｃ脱保護反応を行い中間体Ｐを取得し、更に５－メチル－２，４－ジクロロピリミジン（Ｊ）と求核置換反応を行い中間体Ｑを取得し、その後、Ｒ８で置換されたアニリンＥと置換反応が発生して一般式Ｉの化合物Ｉ－ｉｉｉを製造する。
Figure 2022538493000010
ルートＤにおいて、５－メチル－２，４－ジクロロピリミジン（Ｊ）を出発原料とし、ＤＩＰＥＡをアルカリとする条件下で、４－ピペリジンカルボン酸メチルと求核置換反応が発生して中間体Ｒを取得し、更にＲ８で置換されたアニリンＥと反応して中間体Ｓを取得し、更にＮａＯＨ溶液で加水分解反応が発生して中間体Ｔを取得し、その後、Ｒ４で置換されたアミンと縮合反応が発生して、一般式Ｉの化合物Ｉ－ｉｖを製造する。
以下の実施例において、一部の前記化合物を製造する方法を説明する。理解されるように、以下の方法及び当業者に知られている他の方法は、いずれも本発明に記載の全ての化合物の製造に適用することができる。実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、説明することを意図する。化合物の水素核磁気共鳴スペクトルをＢｒｕｋｅｒＡＲＸ－４００又はＢｒｕｋｅｒＡＲＸ－６００で測定し、質量スペクトルをＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣ／ＭＳＤで測定するが、使用される試薬は、いずれも分析用試薬又は化学用試薬である。
実施例１．Ｎ－（４－メトキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
１．１．ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（Ｂ）
室温で、２０．０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の２，４－ジクロロピリミジン（Ａ）を２００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、２２．０ｇ（１６１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、アイスバスの下で２６．０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンをバッチで加入し、加入終了後、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液に１Ｌの水を加入し、撹拌し、吸引濾過し、１００ｍＬの水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥させて中間体Ｅの粗生成物を取得した。カラムクロマトグラフィーにより精製して３０．０ｇの白色固体を取得し、収率７５％であった。
１．２．４－（４－ニトロフェニル）モルホリンの合成（Ｄ）
室温で、２０．０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）のＰ－フルオロニトロベンゼン（Ｃ）を２００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、反応液に１７．２ｇ（１７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１８．５ｇ（２１２ｍｍｏｌ）のモルホリンを加入し、加入終了後、８０ｏＣまで昇温して３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧し濃縮し、残留物に２００ｍＬの水を加え、室温で２０分撹拌し、吸引し濾過し、１００ｍＬの水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥後に２６．９ｇの黄色固体を取得し、収率９１％であった。
１．３．４－（４－アミノフェニル）モルホリンの合成（Ｅ）
２６．９ｇ（１２９ｍｍｏｌ）の中間体Ｄと１．３４ｇ（５％ｍ／ｍ）の１０％パラジウム炭素を５００ｍＬの９０％エタノール溶液に加入し、水素ガスを添加し、室温で５時間反応させた。反応終了後、吸引し濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬの９０％エタノールで洗浄し、濾液を減圧し濃縮して、２２．０ｇのフクシア固体を取得し、収率９６％であった。
１．４．ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成（Ｆ）
５．０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の中間体Ｃと、３．６ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）中間体Ｅを、５０ｍＬのノルマルブタノールに加入し、室温で５．７ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロアセテートをゆっくり加え、加入終了後、１２０ｏＣまで昇温して２時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧し濃縮し、残留物に５０ｍＬの水を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８まで調節し、吸引し濾過し、２０ｍＬの水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥後に６．９ｇの青白固体を取得し、収率９１％であった。
１．５．４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジンの合成（Ｇ）
室温で、６．９ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の中間体Ｇを７０ｍＬのジクロロメタンに加入し、７０ｍＬのトリフルオロアセテートをゆっくり加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧し濃縮し、残留物に５０ｍＬの水を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８まで調節し、吸引し濾過し、２０ｍＬの水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥後に４．１ｇの灰色固体を取得し、収率７７％であった。
１．６．フェニル Ｎ－（４－メトキシフェニル）カーバメートの合成（Ｈ）
室温で、１．４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の４－メトキシアニリンと、０．７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、１０ｍＬの酢酸エチル－テトラヒドロフラン－水（３：１：１）の混合溶液に加入し、アイスバスの下で、１．９ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸フェニルの酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を加え、終了後、室温で２時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧し濃縮し、残留物に１０ｍＬの水を加え、１Ｍの塩酸溶液でｐＨ５まで調節し、吸引し濾過し、１０ｍＬの水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥後に２．５ｇの白色固体を取得し、収率９１％であった。
１．７．Ｎ－（４－メトキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（Ｉ）の合成
室温で、０．２０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の中間体Ｇと、０．１７ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の中間体Ｈを、４ｍＬの１，４－ジオキサンに加入し、反応液に０．３０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、終了後、８０ｏＣまで昇温して３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を減圧し濃縮し、残留物に１０ｍＬの水を加え、２．５％のＮａＯＨ溶液でｐＨ１０まで調節し、吸引し濾過し、粗生成物を取得した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して０．１５ｇの白色固体を取得し、収率６２％であった。
実施例２．Ｎ－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－トリフルオロメトキシアニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６５％であった。
実施例３．Ｎ－（４－エチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－エチルアニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－エチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率５７％であった。
実施例４．Ｎ－フェニル－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
アニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－フェニル－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６４％であった。
実施例５．Ｎ－（４－メトキシホルミルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－アミノ安息香酸メチルを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－メトキシホルミルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６４％であった。
実施例６．Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセトフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６２％であった。
実施例７．Ｎ－（４－ニトロフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－ニトロアニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－ニトロフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率４５％であった。
実施例８．Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－シアノ－３－フルオロアニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率７１％であった。
実施例９．Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－イソプロポキシアニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－イソプロポキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを取得した。収率７０％であった。
実施例１０．Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－アミノベンズアミドを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率５２％であった。
実施例１１．Ｎ－（４－メチルカルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミドを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－メチルカルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６１％であった。
実施例１２．Ｎ－（４－アミノスルホニルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－アミノベンゼンスルホンアミドを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アミノスルホニルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率４７％であった。
実施例１３．Ｎ－（４－アセトアミノフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－アミノアセトアニリドを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセトアミノフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率５３％であった。
実施例１４．Ｎ－（４－メタンスルホニルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－メチルスルホニルアニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－メタンスルホニルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６８％であった。
実施例１５．Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
Ｎ－メチルピペラジンを原料とし、実施例１の１．１～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノベンズアミドを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率５６％であった。
実施例１６．Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－［２－（｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジンを原料とし、実施例１の１．１～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセトフェニル）－４－［２－（｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率４２％であった。
実施例１７．Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－（２－｛［４－（４－メチルピペリジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－メチルピペリジンを原料とし、実施例１の１．１～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセトフェニル）－４－（２－｛［４－（４－メチルピペリジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率５１％であった。
実施例１８．Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－［２－（｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリンを原料とし、実施例１の１．１～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセトフェニル）－４－［２－（｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率５２％であった。
実施例１９．Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－［２－（｛４－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
４－（３－ヒドロキシプロピル）モルホリンを原料とし、実施例１の１．１～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセトフェニル）－４－［２－（｛４－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率４１％であった。
実施例２０．Ｎ－（４－シアノフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
５－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－シアノアニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－シアノフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率７０％であった。
実施例２１．Ｎ－（４－シアノフェニル）－４－（６－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
６－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－シアノアニリンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－シアノフェニル）－４－（６－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率５１％であった。
実施例２２．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
５－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６４％であった。
実施例２３．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（６－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
６－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－（６－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６２％であった。
実施例２４．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６０％であった。
実施例２５．Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
２，４－ジクロロキナゾリンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセトフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６５％であった。
実施例２６．Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－（５－トリフルオロメチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
５－トリフルオロメチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセトフェニル）－４－（５－トリフルオロメチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６１％であった。
実施例２７．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－アミノ－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
５－ニトロ－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－ニトロ－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成し、その後、実施例１の１．２における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－アミノ－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率３０％であった。
実施例２８．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－３－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキサミドの製造
２８．１．ｔｅｒｔ－ブチル ３－［（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成（Ｌ）
室温で、２０．０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）の５－メチル－２，４－ジクロロピリミジン（Ｊ）を２００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、２０．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加入し、アイスバスの下で２６．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（Ｋ）をバッチで加入し、加入終了後、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液に１Ｌの水を加入し、撹拌し、吸引濾過し、１００ｍＬの水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥させて中間体Ｌの粗生成物を取得した。カラムクロマトグラフィーにより精製して２９．３ｇの白色固体を取得し、収率７５％であった。
２８．２．３－［（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン塩酸塩の合成（Ｍ）
室温で、７ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の中間体Ｌを７０ｍＬの塩酸メタノール溶液に加入し、室温で１２時間反応させた。反応終了後、溶液を減圧し濃縮し、吸引し濾過し、１０ｍＬのエタメールでフィルターケーキを洗浄し、乾燥後に４．１ｇの灰色固体を取得し、収率８６％であった。
２８．３．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－３－［（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキサミドの合成（Ｎ）
４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成し、その後、３－［（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン塩酸塩（Ｍ）を原料として、実施例１の１．７における合成方法で重要な中間体であるＮ－（４－アセチルフェニル）－３－［（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６０％であった。
２８．４．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－３－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキサミドの合成
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－３－［（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキサミド（Ｎ）を原料とし、実施例１の１．４における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－３－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキサミドを合成した。収率８１％であった。
実施例２９．１－（４－アセチルフェニル）－３－［１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル］尿素の製造
２９．１．１－（４－アセチルフェニル）－３－（１－Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）尿素の合成（Ｏ）
４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成し、室温で、５．０ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）の３－アミノピロリジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（Ｋ）と７．５ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）の中間体Ｈを、５０ｍＬの１，４－ジオキサンに加入し、反応液に１４．０ｇ（１０７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、終了後、８０ｏＣまで昇温して３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を減圧し濃縮し、残留物に１０ｍＬの水を加え、２．５％のＮａＯＨ溶液でｐＨ１０まで調節し、吸引し濾過し、粗生成物を取得した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して５．８ｇの白色固体を取得し、収率６２％であった。
２９．２．１－（４－アセチルフェニル）－３－（ピロリジン－３－イル）尿素塩酸塩の合成（Ｐ）
中間体Ｏを原料とし、実施例２８の２８．２における合成方法で１－（４－アセチルフェニル）－３－（ピロリジン－３－イル）尿素塩酸塩を合成した。収率８９％であった。
２９．３．１－（４－アセチルフェニル）－３－［１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル］尿素の合成（Ｑ）
中間体Ｐと５－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３における合成方法で１－（４－アセチルフェニル）－３－［１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル］尿素を合成した。収率７４％であった。
２９．４．１－（４－アセチルフェニル）－３－［１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル］尿素の合成
中間体Ｑを原料とし、実施例１の１．４における合成方法で１－（４－アセチルフェニル）－３－［１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル］尿素を合成した。収率６５％であった。
実施例３０．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－３－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレートを原料とし、実施例２８の２８．１～２８．４における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－３－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６８％であった。
実施例３１．１－（４－アセチルフェニル）－３－［１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］尿素の製造
ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレートを原料とし、実施例２９の２９．１～２９．４における合成方法で１－（４－アセチルフェニル）－３－［１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］尿素を合成した。収率６１％であった。
実施例３２．Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ－ブチル ４－アミノピペリジン－１－カルボキシレートを原料とし、実施例２８の２８．１～２８．４における合成方法でＮ－（４－アセトフェニル）－４－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキサミドを合成した。収率７１％であった。
実施例３３．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの製造
３３．１．エチル １－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（Ｒ）
２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（Ｊ）とエチル ピペリジン－４－カルボキシレートを原料とし、実施例１の１．３における合成方法でエチル １－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートを合成し、収率９０％であった。
３３．２．エチル １－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートの合成（Ｓ）
エチル １－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｒ）を原料とし、実施例１の１．４における合成方法でエチル １－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレートを合成し、収率９２％であった。
３３．３．１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の合成（Ｔ）
室温で、５．０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の中間体Ｓを５０ｍＬのメタノールに溶解し、反応液に１０ｍＬ（１ｍｏｌ／Ｌ）の水酸化ナトリウム溶液をゆっくり加え、終了後、６０℃まで昇温して２時間反応させ、反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液を減圧し濃縮し、残留物に５０ｍＬの水を加入し、１０％の塩酸でｐＨ３まで調節して、大量の固形物が析出し、吸引し濾過し、水でフィルターケーキを洗浄し、真空で乾燥させて０．６３ｇの淡黄色固体を取得し、収率７５％であった。
３３．４．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
室温で、２．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の中間体Ｔを１００ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、反応液に０．９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、２．８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、及び０．８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の４－アミノアセトフェノンを加入し、加入終了後、室温で８時間反応させ、反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液を減圧し濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体であるＮ－（４－アセチルフェニル）－１－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドを取得し、収率５５％であった。
実施例３４．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［５－メチル－２－（｛４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
１－（３－ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料とし、実施例１の１．１～１．２における合成方法で重要な中間体Ｅを合成し、５－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－［５－メチル－２－（｛４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率４５％であった。
実施例３５．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［３－フルオロ－４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
２，４－ジフルオロニトロベンゼンを原料とし、実施例１の１．１～１．２における合成方法で重要な中間体Ｅを合成し、５－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［３－フルオロ－４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６１％であった。
実施例３６．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［３－アセチルアミノ－４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
２－アセチルアミノ－４－フルオロニトロベンゼンを原料とし、実施例１の１．１～１．２における合成方法で重要な中間体Ｅを合成し、５－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［３－アセチルアミノ－４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６０％であった。
実施例３７．Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［３－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの製造
２－メトキシ－４－フルオロニトロベンゼンを原料とし、実施例１の１．１～１．２における合成方法で重要な中間体Ｅを合成し、５－メチル－２，４－ジクロロピリミジンを原料とし、実施例１の１．３～１．５における合成方法で重要な中間体Ｇを合成し、４－アミノアセトフェノンを原料とし、実施例１の１．６における合成方法で重要な中間体Ｈを合成してから、実施例１の１．７における合成方法でＮ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［３－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを合成した。収率６０％であった。
実施例化合物の構造及び１Ｈ－ＮＭＲ、ＭＳデータは表１に示す。
Figure 2022538493000011
Figure 2022538493000012

Figure 2022538493000013

Figure 2022538493000014

Figure 2022538493000015

Figure 2022538493000016

本発明の化合物に対してインビトロ酵素活性と細胞増殖抵抗活性の研究を行い、結果は以下のとおりである。
本発明の上記式Ｉに従う２－アミノピリミジン骨格の化合物（濃度０．１μＭ）に対してＭｏｂｉｌｉｔｙ Ｓｈｉｆｔ Ａｓｓａｙを用いてインビトロＪＡＫ２及びＦＬＴ３キナーゼ活性試験を行った。対照品Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ及びＦｅｄｒａｔｉｎｉｂは本研究グループが自分で製造されたものであった。
キナーゼ緩衝液は５０ｍＭのＨＥＰＥｓ（ｐＨ７．５）、０．００１５％のＢＲＩＪ－３５で構成された。停止緩衝液は１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１５％のＢＲＩＪ－３５、０．２％のコーティング試薬＃３及び５０ｍＭのＥＤＴＡの混合物を含有した。測定対象化合物を１００％のＤＭＳＯで反応に必要な最高濃度の５０倍に希釈した。測定対象化合物希釈液（１００μＬ）を９６ウェルプレートの穴に移し、次に、二つの穴に１００ｍＬのＤＭＳＯを添加して対照群とし、ソースプレートと標識した。ソースプレートから新たな９６ウェルプレートに１０μＬの化合物を移行して中間板を作製した。中間板において、各穴に９０μＬのキナーゼ緩衝液を追加して添加した。中間板を１０分揺動し、その後に９６穴の中間板上の各穴の５μＬを分析板として３８４ウェルプレートにコピーした。３８４ウェルプレート内の各穴に調製された酵素溶液を添加してから、室温で１０分培養し、その後、１０μＬの調製されたペプチド溶液（ＦＡＭで標識されたペプチド及びキナーゼ基緩衝液におけるＡＴＰ）を添加した。サンプルを２８℃で１時間インキュベートしてから、２５μＬの緩衝液を添加した。Ｃａｌｉｐｅｒプログラムから変換データをコピーし、それを阻害率に変換した。
阻害率（％）＝（ｍａｘ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）×１００。
一部の化合物のＪＡＫ２及びＦＬＴ３のインビトロキナーゼ試験結果は表２に示す。
Figure 2022538493000017
本発明の上記式Ｉに従う２－アミノピリミジン骨格の化合物に対してヒト赤白血病細胞ＨＥＬ及びヒト骨髄単球性白血病細胞Ｍｏｌｍ－１３の活性をインビトロで抑制する試験を行った。対照品Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ及びＦｅｄｒａｔｉｎｉｂは本研究グループが自分で製造されたものであった。
細胞が蘇生し２～３回継代して安定した後、１０μＬの細胞懸濁液を吸引して細胞カウントプレートに添加してカウントし、細胞濃度を１０×１０４個／ｍＬに調整した。９６ウェルプレートの最外周に細胞液を添加せず、残りはいずれも１００μＬの細胞懸濁液を添加し、Ｂ２～Ｂ７穴に１００μＬの培地を添加して対照群とし、他の穴に異なる濃度の試験対象化合物を添加した。インキュベータで７２時間インキュベートした後、Ａ１穴に２００μＬの新鮮な培地を添加してブランク群としてから、各穴に２０μＬのＣＣＫ－８溶液を添加し、４時間インキュベートし続けた。９６ウェルプレートを室温で３分振動してから、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍ波長での吸光度を測定し、以下の式に基づいて細胞増殖の阻害率を計算した。
阻害率（％）＝［（Ａ対照－Ａ投与）／（Ａ対照－Ａブランク）］×１００
ＩＣ５０は半分の細胞の増殖を抑制する時に必要な薬物濃度であり、薬物濃度及び阻害率の結果に基づいて、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いて量的効果曲線によりＩＣ５０を算出した。
一部の化合物のヒト赤白血病細胞ＨＥＬ及びヒト骨髄単球性白血病細胞Ｍｏｌｍ－１３の試験結果を表３に示す。
Figure 2022538493000018
キナーゼ及び腫瘍細胞増殖活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害したプライマリー結果は、本発明の保護しようとする一般式Ｉの化合物が、良好なＪＡＫ２及びＦＬＴ３の阻害活性を有し、一部の化合物が陽性対照薬Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ及びＦｅｄｒａｔｉｎｉｂと同等またはそれ以上であることを示した。
上記した具体的な実施例は、本発明の目的、技術的解決手段及び有益な効果をさらに詳細に説明し、理解すべきことは、上記したものは本発明の具体的な実施例に過ぎず、本発明を限定するものではなく、本発明の思想及び原則内において、行われたいかなる補正、同等置換、改良等は、いずれも本発明の保護範囲内に含まれるべきである。

Claims (17)

  1. 下記一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
    Figure 2022538493000019
    式中、
    ＸとＹは、同じ又は異なり、それぞれ独立してＮ、ＣＨ及びＣＨＮＨから選択され、
    ＱはＮＨ、ＣＨ２であり、
    ＺはＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ又は化学結合であり、
    ｍとｎは、同じ又は異なり、１～３の間の整数であり、
    Ｒ１とＲ２は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基から選択され、又は、Ｒ１とＲ２は、ともに（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基、４～１０員の複素環基を形成し、前記複素環基は、オプションで０～３個の二重結合を含み、
    Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ８で置換され、
    Ｒ８は、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）カルバモイル基、－ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ５とＲ６は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基から選択され、
    又は、Ｒ５とＲ６は、それらが接続する窒素原子とともに４～１０員の複素環基又は５～１０員のヘテロアリール基を形成し、前記複素環基又はヘテロアリール基は、Ｒ５とＲ６とに接続される窒素原子の他に、オプションでＮ、Ｏ及び／又はＳから選択された０～４個のヘテロ原子を含有し、前記複素環基は、オプションで０～３個の二重結合を含み、前記複素環基又はヘテロアリール基は、オプションで０～３個の同じ又は異なるＲ７で置換され、
    Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基であり、
    ｐは０～４の整数であり、
    Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールメチル基、５～１０員のヘテロアリールメチル基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ９で置換され、
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、ハロゲン化（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、オプションでヒドロキシル基、アミノ基又はハロゲン化の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、１～２個の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミド基、遊離、塩形成、エステル化及びアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）カルバモイル基、１～２個の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で置換されたカルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンジオキシ基、アリル基である。
  2. ＸとＹは、同じ又は異なり、それぞれ独立してＮとＣＨから選択され、
    Ｚは、ＮＨ、ＮＣＨ３又は化学結合から選択され、
    Ｒ１とＲ２は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基から選択され、又は、Ｒ１とＲ２とは、ともに（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ３は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基、５～１０員のヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ８で置換された、請求項１に記載の一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
  3. ｍとｎは、同じ又は異なり、１、２であり、
    Ｒ３は、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ８で置換され、
    Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）カルバモイル基、－ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ５とＲ６は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルアシル基から選択され、
    又は、Ｒ５とＲ６とは、それらが接続する窒素原子とともに
    Figure 2022538493000020
    を形成し、
    Ｒ４は、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル基又はヘテロアリール基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ９で置換された、請求項２に記載の一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
  4. Ｚは、ＮＨ又は化学結合であり、
    Ｒ１とＲ２は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基から選択され、又は、Ｒ１とＲ２とは、ともにフェニル基、５～６員のヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアシル基、（Ｃ１－Ｃ６）カルバモイル基、－ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ５とＲ６は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基から選択され、
    又は、Ｒ５とＲ６とは、それらが接続する窒素原子とともに
    Figure 2022538493000021
    を形成する、請求項３に記載の一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
  5. ＱはＮＨであり、
    ＸとＹはＮであり、
    Ｚは化学結合であり、
    ｍとｎは２であり、
    Ｒ１とＲ２は、同じ又は異なり、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基から選択され、
    Ｒ３はフェニル基であり、前記フェニル基は、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ８で置換され、
    Ｒ８は、－ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、
    ｐは１～４の整数であり、
    Ｒ４は、フェニル基であり、オプションで１～３個の同じ又は異なるＲ９で置換された、請求項４に記載の一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
  6. Ｒ２は水素であり、
    Ｒ８は、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、
    ｐは２、３である、請求項５に記載の一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
  7. Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基であり、
    Ｒ５とＲ６は、それらが接続する窒素原子とともに、
    Figure 2022538493000022
    を形成する、請求項６に記載の一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
  8. 下記一般式Ｉの２－アミノピリミジン化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
    Ｎ－（４－メトキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－エチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－フェニル－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－メトキシホルミルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－ニトロフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－メチルカルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アミノスルホニルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセトアミノフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－メタンスルホニルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－４－（２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［２－（｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－（２－｛［４－（４－メチルピペリジン－１－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセトフェニル）－４－［２－（｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］フェニル｝アミノ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［２－（｛４－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－シアノフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－シアノフェニル）－４－（６－メチル２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（６－メチル２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－トリフルオロメチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－（５－アミノ－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－３－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［（５－メチル－２－｛［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－アセチルフェニル）－４－［５－メチル－２－（｛４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド。
  9. 前記製薬上許容可能な塩は、酸とともに形成された塩であり、前記酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびアスパラギン酸である、請求項１～８に記載の一般式Ｉ化合物。
  10. 前記酸とともに形成された塩は、塩酸塩とメタンスルホン酸塩である、請求項９に記載の一般式Ｉ化合物。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の一般式Ｉ化合物及びその製薬上許容可能な塩、溶媒和物又はそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
  12. ＪＡＫ２キナーゼ阻害剤に関連する疾患の予防または治療のための薬物の製造における請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物及びその製薬上許容可能な塩、水合物、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
  13. ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤に関連する疾患の予防または治療のための薬物の製造における請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物及びその製薬上許容可能な塩、水合物、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
  14. ＪＡＫ２／ＦＬＴ３デュアルターゲットキナーゼ阻害剤に関連する疾患の予防または治療のための薬物の製造における請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物及びその製薬上許容可能な塩、水合物、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
  15. 増殖性疾患及び悪性血液疾患を治療するための薬物の製造における請求項１～１０のいずれか一項に記載の一般式Ｉ化合物及びその製薬上許容可能な塩、水合物、溶媒和物若しくはそのプロドラッグ又は請求項１２に記載の組成物の使用。
  16. 前記増殖性疾患は、骨髄線維症、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、原発性血小板増加症を含む請求項１５に記載の使用。
  17. 前記悪性血液疾患は、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病を含む請求項１５に記載の使用。
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