WO2014189331A1 - 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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WO2014189331A1
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pyrrolidin
acetamide
trifluoromethyl
quinazolin
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심재영
차명훈
김태균
윤영애
김동훈
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주식회사유한양행
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel 5-HT 4 receptor agonist, and more particularly to a bicyclic derivative comprising a novel pyrimidine ring having the activity of a 5-HT 4 receptor agonist or a pharmaceutical thereof. And salts thereof, methods for preparing the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and uses thereof.
  • Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) is a neurotransmitter that is widely distributed throughout the body in both the central and peripheral nervous systems. In the human body, 95% of serotonin is found in the digestive tract and the other 5% is found in the brain. Serotonin receptors are present in the intestinal nerve, intestinal chromaffin cells, gut smooth muscle, and immune tissues. Serotonin receptor subtypes are 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 6 , 5-HT 7 . The interaction of these various receptors with serotonin has been linked to various physiological functions, and there has been substantial interest in developing therapeutics targeting specific serotonin receptor subtypes. Specifically, the identification of 5-HT 4 receptors and the identification of pharmaceutical substances that interact with them have become central to recent activities (Langlois and Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344).
  • gastrointestinal dyskinesia occurs, irritable bowel syndrome (IBS), constipation, indigestion, delayed gastric emptying, gastroesophageal reflux disease (GERD), gastroparesis, postoperative ileus (post) Symptoms may include: operative ileus, intestinal pseudo-obstruction, and drug-induced delayed transit.
  • Representative 5-HT 4 receptor agonists include the amino guanidine derivative Tegaserod (US Patent No. 5510353), the benzofuran carboxamide derivative Prucalopride (EU Patent No. 045862) , Benzamide derivative cisapride (Cisapride, US Patent No. 4962115), Mosapride (Mosapride, European Patent No. 00243959) and the like have been disclosed. These compounds are known to stimulate gastrointestinal motility.
  • the inventors have discovered that various bicyclic derivatives containing pyrimidine rings are useful for the prevention or treatment of gastrointestinal motility disorders by acting as 5-HT 4 receptor agonists.
  • the present invention provides bicyclic derivatives comprising the pyrimidines described above or pharmaceutically acceptable salts thereof, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same, and uses thereof.
  • a bicyclic derivative comprising a pyrimidine ring or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a method for preparing a bicyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing the pyrimidine ring is provided.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating gastrointestinal motility disorders comprising the bicyclic derivative containing the pyrimidine ring or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a bicyclic derivative comprising said pyrimidine ring or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of gastrointestinal motility disorders. do.
  • alkyl refers to a straight or branched hydrocarbon radical.
  • C 1 -C 6 alkyl is an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, n -butyl, n -pentyl, n -hexyl, isopropyl, isobutyl, sec -butyl, tert -Butyl, neopentyl, isopentyl and the like.
  • alkoxy or alkyloxy means a radical in which the hydrogen atom of the hydroxy group is substituted with alkyl, for example C 1 -C 6 alkoxy refers to methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, n-pentyloxy, isopropoxy, sec -butoxy, tert -butoxy, neopentyloxy, isopentyloxy and the like.
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a bicyclic derivative comprising a pyrimidine ring:
  • R 1 is a phenyl group; Or pyridine group (the phenyl group or pyridine group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, C 1-5 alkyl, substituted by halogen, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, C 1-5 alkoxy substituted by halogen, And and unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy),
  • R 2 is independently of each other hydrogen; halogen; Amino; Mono- or di-C 1-5 alkyl amino; Nitro; Cyano; C 1-5 alkyl; C 1-5 alkyl substituted with halogen; C 1-5 alkoxy; C 1-5 alkoxy substituted with halogen; C 1-5 alkoxy carbonyl; Hydroxy; Or hydroxycarbonyl,
  • R 3 is a substituent selected from the group consisting of Formulas I to III,
  • R 4 is C 1-5 alkyl; Phenyl, thiophene (the phenyl group or thiophene group may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, amino, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, and hydroxy), or di the C 1-5 alkyl substituted with C 1-5 alkyl group; Or C 1-5 alkoxy,
  • R 5 and R 5 ′ are independently of each other hydrogen; C 1-8 alkyl; C 1-8 alkyl substituted with phenyl or C 3-8 cycloalkyl, wherein the phenyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, amino, C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy and hydroxy May be substituted); Or C 3-8 cycloalkyl,
  • Ring A is C 5-6 cycloalkyl; Phenyl; Or 5 to 6 membered heteroaryl containing a nitrogen atom,
  • n 1 or 2
  • n 0 to 2;
  • R 1 is a phenyl group; Or pyridine group (the phenyl group or a pyridine group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, C 1-5 alkyl, substituted by halogen, C 1-5 alkyl, and one or more substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy Substituted or unsubstituted),
  • R 2 is independently of each other hydrogen; halogen; C 1-5 alkyl; C 1-5 alkyl substituted with halogen; Or C 1-5 alkoxy,
  • R 3 is a substituent selected from the group consisting of Formulas I to III,
  • R 4 is C 1-5 alkyl; Phenyl, thiophenyl, or di-C 1-5 alkyl substituted by a C 1-5 alkyl group; Or C 1-5 alkoxy,
  • R 5 and R 5 ′ are independently of each other hydrogen; C 1-8 alkyl; C 1-8 alkyl substituted with phenyl or C 3-8 cycloalkyl; Or C 3-8 cycloalkyl,
  • Ring A is C 5-6 cycloalkyl; Phenyl; Or 5 to 6 membered heteroaryl containing a nitrogen atom,
  • n 1 or 2
  • n 0 to 2;
  • C 1-5 alkyl substituted with halogen of R 1 or R 2 is preferably trifluoromethyl
  • C 1-5 alkoxy of R 2 is preferably methoxy
  • R 4 is Preferably, C 1-5 alkyl is methyl.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a substituent (for example, a substituent of R 3 ) comprising an asymmetric carbon, in which case the compound of Formula 1 or a salt thereof (R), ( S), or optical isomers such as racemic (RS). Accordingly, unless otherwise indicated, the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes all optical isomers such as (R), (S), or racemic (RS).
  • the compound of Formula 1 or a salt thereof may exist as a geometric isomer of a double bond cis or trans structure depending on the substituent.
  • the compound of Formula 1 or a salt thereof includes both geometric isomers of cis and trans structures.
  • the compounds of formula (1) or salts thereof may exist as diastereomers and include all diastereomers or mixtures thereof, unless otherwise indicated.
  • the compound of formula 1 of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salts may be conventional acid addition salts, for example salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfonic acid, sulfamic acid, phosphoric acid or nitric acid and acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid Organic acids such as citric acid, maleic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, tartaric acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid or trifluoroacetic acid Salts derived from.
  • the salts can be prepared by reacting a compound of Formula 1 in free base form in stoichiometric amounts or in excess of the desired salt-
  • the present invention provides a compound of formula (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that can be used as an intermediate for the preparation of the compound of formula (1).
  • R 2 , R 3 , A ring, m and n are as defined above and X is halogen.
  • the compound of Formula 7 may be reacted with R 1 -NH 2 to prepare the compound of Formula 1.
  • the present invention provides a method for preparing a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a bicyclic derivative comprising a pyrimidine ring:
  • Method of preparing a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention comprises the steps of halogenating the compound of Formula 4 to produce a compound of Formula 5; Preparing a compound of Chemical Formula 7 by reacting the compound of Chemical Formula 5 with a compound of Chemical Formula 6; And reacting the compound of Formula 7 with R 1 -NH 2 to prepare a compound of Formula 1.
  • R ⁇ 1> , R ⁇ 2> , R ⁇ 3> , A ring, m and n are the same as defined above, and X is halogen.
  • Halogenation of the compound of Formula 4 may be carried out using a halogenating reagent such as phosphorus oxychloride.
  • the halogenation may be preferably performed by stirring overnight at a temperature of 100 °C to 120 °C. Further, in order to improve the reaction rate and / or reaction yield, the halogenation may be performed in the presence of a catalytic amount of N, N -dimethylaniline, N, N -dimethylformamide, diisopropylethylamine, or the like. .
  • the reaction of the compound of Formula 5 and the compound of Formula 6 may be performed in an organic solvent such as tetrahydrofuran, alcohol, chloroform or N, N -dimethylformamide.
  • the reaction may be carried out at room temperature or warm (20 ° C. to 60 ° C.) conditions.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the reaction of the compound of Formula 7 with R 1 -NH 2 may be performed in an organic solvent such as alcohol, toluene, 1,4-dioxane, N, N -dimethylformamide, or without a solvent.
  • the reaction may be preferably carried out by stirring overnight at warm (120 ° C. to 140 ° C.) conditions.
  • the reaction may be performed in the presence of a metal catalyst such as palladium and a base such as ligand and cesium carbonate, or may be performed under microwave (300-600 W).
  • the compound of Formula 4 may be prepared by reacting the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3.
  • R 2 , A ring and n are the same as defined above, and R is hydrogen or C 1-5 alkyl.
  • the cyclization reaction of the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 may be preferably performed at a temperature of 150 °C to 220 °C.
  • the compound of Formula 4 may be prepared by reacting a compound of Formula 8 with a compound of Formula 9 to prepare a compound of Formula 10, and reacting a compound of Formula 10 with an acid.
  • R 2 , A ring and n are the same as defined above, and R is hydrogen or C 1-5 alkyl.
  • the reaction of the compound of Formula 8 with the compound of Formula 9 may be carried out in the presence of a base and a solvent.
  • the base may be potassium carbonate, sodium carbonate, or the like, and the solvent may be an aqueous solvent such as water.
  • the reaction can also be carried out at room temperature.
  • the reaction of the compound of Formula 10 with an acid may be performed using an organic acid or an inorganic acid such as acetic acid and hydrochloric acid.
  • the reaction is warmed (110 ° C. to 120 ° C.) in an aqueous solvent such as water. Preferably under conditions.
  • a process for preparing a compound of formula 1b or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising reacting a compound of formula 1a with an organic acid or acyl halide.
  • R 1 , R 2 , R 4 , A ring, m and n are the same as defined above.
  • the reaction of the compound of Formula 1a with an organic acid is (benzotriazol-1-yloxy) -tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N- (3-dimethylaminopropyl) -N '. It can be carried out through an amide bond reaction using a binder such as ethylcarbodiimide hydrochloride, or 1-hydroxybenzotriazole hydrate and a base such as diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the coupling reaction is dichloromethane, N, N-it may be carried out in an organic solvent such as dimethyl acetamide-dimethylformamide, N, N.
  • the coupling reaction may be preferably performed at room temperature.
  • the reaction of the compound of Formula 1a and the acyl halide may also be carried out through an amide bond reaction using an organic base such as diisopropylethylamine, triethylamine, or an inorganic base such as sodium hydroxide.
  • the coupling reaction may be performed using an organic solvent such as dichloromethane or a mixed solvent of organic solvent and water.
  • the coupling reaction may be preferably performed at room temperature.
  • the compound of Formula 1b may be prepared by reacting a compound of Formula 7a with an organic acid or acyl halide to prepare a compound of Formula 7b, and then reacting the compound of Formula 7b with R 1 -NH 2 .
  • R 1 , R 2 , R 4 , A ring, X, m and n are the same as defined above.
  • the reaction of the compound of Formula 7a with an organic acid is (benzotriazol-1-yloxy) -tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N- (3-dimethylaminopropyl) -N ' It can be carried out through an amide bond reaction using a binder such as ethylcarbodiimide hydrochloride, or 1-hydroxybenzotriazole hydrate and a base such as diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the coupling reaction is dichloromethane, N, N-it may be carried out in an organic solvent such as dimethyl acetamide-dimethylformamide, N, N.
  • the coupling reaction may be preferably performed at room temperature.
  • the reaction of the compound of Formula 7a and the acyl halide may also be carried out through an amide bond reaction using an organic base such as diisopropylethylamine, triethylamine, or an inorganic base such as sodium hydroxide.
  • the coupling reaction may be performed using an organic solvent such as dichloromethane or a mixed solvent of organic solvent and water.
  • the coupling reaction may be preferably performed at room temperature.
  • the reaction of the compound of Formula 7b with R 1 -NH 2 may be performed in an organic solvent such as alcohol, toluene, 1,4-dioxane, N , N -dimethylformamide, or without a solvent.
  • the reaction may be preferably performed by stirring overnight at warming conditions (120 ° C. to 140 ° C.).
  • the reaction may be performed in the presence of a metal catalyst such as palladium and a base such as ligand and cesium carbonate, or may be performed under microwave (300-600 W).
  • a method of preparing a compound of Formula 1c or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising performing reductive amination of a compound of Formula 1a with an aldehyde or ketone compound do.
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 5 ′, A ring, m and n are the same as defined above.
  • the reductive amination may be carried out using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and sodium cyanoborohydride.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and sodium cyanoborohydride.
  • the reductive amination may be performed in an organic solvent such as alcohol, and may be performed at room temperature or at low temperature of 0 ° C. or less.
  • acetic acid or the like may be added to improve the reaction rate and / or reaction yield.
  • the compound of formula 1d may be prepared by introducing an amine protecting group to the compound of formula 7a to prepare a compound of formula 7c; Alkylating the compound of Formula 7c to prepare a compound of Formula 7d;
  • the compound of Formula 7d may be prepared by reacting with R 1 -NH 2 and removing the amine protecting group.
  • R 1 , R 2 , R 5 , A ring, X, m and n are the same as defined above, R 5 ′ is hydrogen, and P is an amine protecting group.
  • Preferred such amine protecting group is tert -butoxycarbonyl.
  • the reaction of introducing an amine protecting group into the compound of Formula 7a may be carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, and may be performed at room temperature or under 0 ° C.
  • organic solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane
  • triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like can be added.
  • the alkylation reaction of the compound of Formula 7c may be performed using an alkyl halide.
  • the alkylation reaction may be carried out in an organic solvent such as N , N -dimethylformamide using a base such as sodium hydride, potassium t -butoxide and the like.
  • the alkylation reaction can be carried out at room temperature.
  • the reaction of the compound of Formula 7d with R 1 -NH 2 may be performed in an organic solvent such as alcohol, toluene, 1,4-dioxane, N , N -dimethylformamide, or without a solvent.
  • the reaction may be preferably performed by stirring overnight at warming conditions (120 ° C. to 140 ° C.).
  • the reaction may be performed in the presence of a metal catalyst such as palladium and a base such as ligand and cesium carbonate, or may be performed under microwave (300-600 W).
  • the amine protecting group removal reaction may be carried out in an organic solvent such as ethyl acetate, methanol using an inorganic acid or an organic acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc., may be preferably carried out at room temperature or below 0 °C.
  • the compound of Formula 7d comprises the steps of preparing a compound of Formula 7e by reducing amination reaction of the compound of Formula 7a; And introducing an amine protecting group into the compound of Formula 7e.
  • R 2 , R 5 , A ring, X, m and n are the same as defined above, R 5 'is hydrogen, P is an amine protecting group.
  • Preferred such amine protecting group is tert -butoxycarbonyl.
  • Reductive amination of the compound of Formula 7a may be performed using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and sodium cyanoborohydride.
  • the reductive amination may be performed in an organic solvent such as alcohol, and may be performed at room temperature or under 0 ° C.
  • acetic acid or the like may be added to improve the reaction rate and the reaction yield.
  • the reaction of introducing an amine protecting group into the compound of Formula 7e may be carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, and may be performed at room temperature or under 0 ° C.
  • organic solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane
  • triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like can be added.
  • a compound of formula 7f is prepared by reacting an organic amine to prepare a compound of formula 7g, and then reacting the compound of formula 7g with R 1 -NH 2 , Provided are methods of preparing the compound of 1e or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 4 , A ring, X, m and n are the same as defined above.
  • the reaction of the compound of Formula 7f with the organic amine is (benzotriazol-1-yloxy) -tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N- (3-dimethylaminopropyl) -N It can be carried out through an amide bond reaction using a binder such as' -ethylcarbodiimide hydrochloride, or 1-hydroxybenzotriazole hydrate and a base such as diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the coupling reaction is dichloromethane, N, N-it may be carried out in an organic solvent such as dimethyl acetamide-dimethylformamide, N, N.
  • the coupling reaction may be preferably performed at room temperature.
  • the reaction of the compound of Formula 7g with R 1 -NH 2 may be performed in an organic solvent such as alcohol, toluene, 1,4-dioxane, N , N -dimethylformamide, or without a solvent.
  • the reaction may be preferably performed by stirring overnight at warming conditions (120 ° C. to 140 ° C.). Further, in order to improve the reaction rate and / or yield, the reaction may be carried out in the presence of a metal catalyst such as palladium and a base such as ligand and cesium carbonate, or may be performed under microwave (300-600 W).
  • the compound of Formula 7 may be prepared by reacting a compound of Formula 5 with a compound of Formula 6 below.
  • R 2 , R 3 , A ring, m and n are the same as defined above, and X is halogen.
  • the reaction of the compound of Formula 5 and the compound of Formula 6 may be performed in an organic solvent such as tetrahydrofuran, alcohol, chloroform or N, N -dimethylformamide.
  • the reaction can be carried out at room temperature or warm (20 °C to 60 °C) conditions.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating gastrointestinal motility disorders comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the gastrointestinal motility disorders include, for example, reflux esophagitis (GERD), constipation, irritable bowel syndrome, indigestion, postoperative bowel obstruction, gastric emptying delay, gastric palsy, pseudointestinal obstruction, drug-induced delay in passage, or Digestive system diseases such as diabetic gastrointestinal disability.
  • the constipation includes chronic constipation, chronic idiopathic constipation, narcotic analgesic-induced chronic constipation and the like.
  • the dyspepsia includes non-ulcer dyspepsia and functional dyspepsia.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants or flavoring agents commonly used, tablets, capsules, powders, granules and suspensions, according to conventional methods, Oral preparations such as emulsions or syrups; Or in preparations for parenteral administration such as injections.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants or flavoring agents commonly used, tablets, capsules, powders, granules and suspensions, according to conventional methods, Oral preparations such as emulsions or syrups; Or in preparations for parenteral administration such as injections.
  • the formulations can be formulated in a variety of forms, for example, in single or multiple dosage forms.
  • compositions of the present invention may include excipients such as lactose, corn starch, lubricants such as magnesium stearate, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, isotonic agents and the like. If desired, sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • excipients such as lactose, corn starch, lubricants such as magnesium stearate, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, isotonic agents and the like.
  • sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • compositions of the present invention can be administered orally or parenterally, including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal and topical administration.
  • the compositions of the present invention may be formulated in various forms such as tablets, capsules, aqueous solutions or suspensions.
  • carriers such as lactose, corn starch and the like, and glidants such as magnesium stearate may be usually added.
  • glidants such as magnesium stearate
  • lactose and / or dry corn starch may be used as a diluent.
  • an oral aqueous suspension is required, the active ingredient may be combined with an emulsifier and / or suspending agent. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • compositions according to the invention may be in the form of an aqueous solution comprising a pharmaceutically acceptable carrier such as saline having a pH of 7.4.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as saline having a pH of 7.4.
  • the solution can be introduced into the patient's intramuscular blood flow by local bolus injection.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered to the patient in an effective amount of about 0.001 mg / kg to about 10 mg / kg per day.
  • the dose may be altered depending on the age, weight, sensitivity, symptoms or efficacy of the compound of the patient.
  • the invention also relates to gastrointestinal motility disorders, such as reflux esophagitis (GERD), constipation, irritable bowel syndrome, indigestion, postoperative bowel obstruction, gastric emptying, gastroparesis, pseudointestinal obstruction, drug-induced passage
  • gastrointestinal motility disorders such as reflux esophagitis (GERD), constipation, irritable bowel syndrome, indigestion, postoperative bowel obstruction, gastric emptying, gastroparesis, pseudointestinal obstruction, drug-induced passage
  • GFD reflux esophagitis
  • constipation constipation
  • irritable bowel syndrome indigestion
  • gastric emptying gastric emptying
  • gastroparesis pseudointestinal obstruction
  • drug-induced passage drug-induced passage
  • a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of delayed diabetes, or diabetic gastrointestinal disability.
  • the present invention provides a gastrointestinal motility disorder, including reflux esophagitis (GERD), comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • a gastrointestinal motility disorder including reflux esophagitis (GERD)
  • GFD reflux esophagitis
  • methods for preventing or treating constipation, irritable bowel syndrome, indigestion, postoperative bowel obstruction, gastric emptying, gastric paralysis, pseudointestinal obstruction, drug-induced delayed passage, or diabetic gastrointestinal disorder are provided.
  • composition used in the prophylactic or therapeutic method of the present invention includes the pharmaceutical composition described herein.
  • the subject in need of the prophylactic or therapeutic method of the present invention includes a mammal, particularly a human.
  • the compounds according to the invention act as 5-HT 4 receptor agonists, thereby preventing or treating gastrointestinal motility disorders, eg reflux esophagitis. (GERD), prevention of digestive system diseases such as constipation, irritable bowel syndrome, dyspepsia, postoperative intestinal obstruction, gastric emptying, gastric palsy, pseudointestinal obstruction, drug-induced delay in passage, or diabetic gastrointestinal Or may be usefully applied to treatment.
  • GFD gastrointestinal motility disorders
  • gastrosophagitis eg reflux esophagitis.
  • prevention of digestive system diseases such as constipation, irritable bowel syndrome, dyspepsia, postoperative intestinal obstruction, gastric emptying, gastric palsy, pseudointestinal obstruction, drug-induced delay in passage, or diabetic gastrointestinal Or may be usefully applied to treatment.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Diisopropylethylamine (3.4 ml, 19.7 mmol) was prepared in Reference Example 33 with 2,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin (1 g, 4.92 mmol) and (R) -( -)-3-piperidinecarboxic acid (0.7 g, 5.42 mmol) was added to a solution of chloroform (25 ml) and stirred at 60 ° C for 2 days.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in ethyl acetate and hydrochloric acid gas was added to filter, washed, and dried to obtain 1.2 mg of a pale yellow solid compound.
  • Propion aldehyde (4.6ul, 0.06mmol) prepared in step 1 of Example 33 (S) -3-amino-5- ⁇ 4- (3-aminopyrrolidin-1-yl) quinazolin-2-yl Amino ⁇ benzonitrile (20 mg, 0.06 mmol) was added to a methanol (1 ml) solution, followed by stirring at room temperature for 1 hour, followed by addition of sodium triacetoxyborohydride (24.5 mg, 0.12 mmol). After the reaction solution was stirred overnight at room temperature, water was added to terminate the reaction. The mixture was extracted with chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solution was concentrated.
  • a methanol (1 ml) solution of -ylamino ⁇ benzonitrile (30 mg, 0.09 mmol) was stirred for 1 hour at room temperature, followed by addition of sodium triacetoxyborohydride (24.5 mg, 0.12 mmol). After the reaction solution was stirred overnight at room temperature, water was added to terminate the reaction.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the solid was filtered to give 3 mg of the title compound.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the white solid was filtered to give 5 mg of the title compound.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting white solid was filtered to give 20 mg of the title compound.

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Abstract

본 발명은 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 화합물 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 화합물 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 신규의 5-HT4 수용체 효능제(agonist)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 5-HT4 수용체 효능제의 활성을 갖는 신규의 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 중추 신경계와 말초 신경계 모두에서 신체 전체를 통해 광범위하게 분포되어 있는 신경전달물질이다. 인체에 존재하는 세로토닌은 95%가 소화관에서 발견되며 나머지 5%는 뇌에서 발견된다. 세로토닌 수용체는 장신경, 장크롬친화성 세포, 소화관 평활근, 면역조직 등에 존재하고 있으며, 세로토닌 수용체 아형에는 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7이 있다. 이러한 다양한 수용체와 세로토닌과의 상호작용은 다양한 생리학적 기능과 연결되어 있으며, 특정 세로토닌 수용체 아형을 표적으로 하는 치료제 개발에 실질적인 관심이 있어 왔다. 구체적으로, 5-HT4 수용체들의 규명 및 이들과 상호작용하는 약제학적 물질의 확인이 최근 중요한 활동의 핵심이 되고 있다(Langlois and Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344).
현재까지 연구결과, 5-HT4 수용체 효능제는 위장관 운동장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 위장관 운동장애가 발생할 경우, 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 변비, 소화불량, 위 배출 지연증(delayed gastric emptying), 역류성식도염(gastroesophageal reflux disease, GERD), 위마비증, 수술후 장폐색증(post-operative ileus), 가성 장 폐색증(intestinal pseudo-obstruction), 및 약물로-유도된 통과 지연증(drug-induced delayed transit) 등의 증상이 나타날 수 있다.
대표적인 5-HT4 수용체 효능제(agonist)는 아미노구아니딘 유도체인 테가세로드(Tegaserod, 미국등록특허 제5510353호), 벤조퓨란 카복스아마이드 유도체인 프루칼로프라이드(Prucalopride, 유럽등록특허 제0445862호), 벤즈아마이드 유도체인 시사프라이드(Cisapride, 미국등록특허 제4962115호), 모사프라이드(Mosapride, 유럽등록특허 제0243959호) 등이 개시된 바 있다. 이들 화합물은 위장관 운동을 자극하는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 피리미딘 고리를 포함하는 다양한 바이사이클릭 유도체가 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기한 피리미딘을 포함하는 바이사이클릭 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 상기 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서에서, 용어 "알킬(alkyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 "알콕시(alkoxy) 또는 알킬옥시(alkyloxy)"는 하이드록시기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1-C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
신규 화합물
화학식 1의 화합물
본 발명은 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체인 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2014004636-appb-I000001
상기 화학식 중,
R1은 페닐기; 또는 피리딘기(상기 페닐기 또는 피리딘기는 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-5 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R2는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 모노- 또는 다이- C1-5 알킬 아미노; 나이트로; 사이아노; C1-5 알킬; 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알콕시; 할로겐으로 치환된 C1-5 알콕시; C1-5 알콕시 카보닐; 하이드록시; 또는 하이드록시카보닐이고,
R3는 하기 화학식 I 내지 III로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
Figure PCTKR2014004636-appb-I000002
R4는 C1-5 알킬; 페닐, 싸이오펜(상기 페닐기 또는 싸이오펜기는 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), 또는 다이 C1-5 알킬 아미노기로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C1-5 알콕시이고,
R5와 R5'은 서로 독립적으로 수소; C1-8 알킬; 페닐 또는 C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-8 알킬(상기 페닐기는 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다); 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
고리 A는 C5-6 사이클로알킬; 페닐; 또는 질소원자를 포함하는 5원 내지 6원의 헤테로아릴이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0 내지 2이다.
또한, 본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 화학식 중,
R1은 페닐기; 또는 피리딘기(상기 페닐기 또는 피리딘기는 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-5 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬, 및 C1-5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R2는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; C1-5 알킬; 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C1-5 알콕시이고,
R3는 하기 화학식 I 내지 III로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
Figure PCTKR2014004636-appb-I000003
R4는 C1-5 알킬; 페닐, 싸이오펜, 또는 다이 C1-5 알킬 아미노기로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C1-5 알콕시이고,
R5와 R5'은 서로 독립적으로 수소; C1-8 알킬; 페닐 또는 C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-8 알킬; 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
고리 A는 C5-6 사이클로알킬; 페닐; 또는 질소원자를 포함하는 5원 내지 6원의 헤테로아릴이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0 내지 2이다.
또한, 상기 화학식 중, R1 또는 R2의 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬은 트라이플루오로메틸인 것이 바람직하고, R2의 C1-5 알콕시는 메톡시인 것이 바람직하며, R4의 C1-5 알킬은 메틸인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 탄소를 포함하는 치환기(예를 들어, R3의 치환기)를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
또한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 치환기에 따라 이중결합 시스(cis) 또는 트란스(trans) 구조의 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 시스 및 트란스 구조의 기하 이성질체를 모두 포함한다.
또한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 달리 표기하지 않는 한, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염일 수 있으며, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술폰산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메테인술폰산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 염은 자유 염기 형태의 화학식 1의 화합물을 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산 또는 유기산과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 혼합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 7의 화합물
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 중간체로 사용 가능한 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
<화학식 7>
Figure PCTKR2014004636-appb-I000004
상기 식 중, R2, R3, A 고리, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐이다.
상기 화학식 7의 화합물은 R1-NH2와 반응하여 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
신규 화합물의 제조방법
본 발명은 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체인 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1의 화합물의 제조방법
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 하기 화학식 4의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 7의 화합물을 R1-NH2과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000005
상기 화학식 중, R1, R2, R3, A 고리, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐이다.
상기 화학식 4의 화합물의 할로겐화는 포스포러스 옥시클로라이드 등의 할로겐화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 할로겐화는 100℃ 내지 120℃의 온도에서 철야 교반하여 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 상기 할로겐화는 촉매량의 N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이메틸포름아마이드, 또는 다이아이소프로필에틸아민 등의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물과의 반응은 테트라하이드로퓨란, 알코올, 클로로포름 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 가온(20℃ 내지 60℃) 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 알코올, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 혹은 용매 없이 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온(120℃ 내지 140℃) 조건에서 철야 교반하여 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘 등의 염기 존재 하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000006
상기 화학식 중, R2, A 고리 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하며, R은 수소 또는 C1-5 알킬이다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 고리화 반응은 150℃ 내지 220℃의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하고, 화학식 10의 화합물을 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000007
상기 화학식 중, R2, A 고리 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하며, R은 수소 또는 C1-5 알킬이다.
상기 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물과의 반응은 염기 및 용매 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등일 수 있으며, 상기 용매는 물 등의 수성 용매일 수 있다. 또한 상기 반응은 실온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 10의 화합물과 산과의 반응은 아세트산, 염산 등의 유기산 또는 무기산을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 물 등의 수성 용매 중에서 가온(110℃ 내지 120℃) 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다.
화학식 1b 화합물의 제조방법
본 발명의 일 구현예에 따라, 하기 화학식 1a의 화합물을 유기산 또는 아실 할라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000008
상기 화학식 중, R1, R2, R4, A고리, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 1a의 화합물과 유기산과의 반응은, (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염, 또는 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 등의 결합화제 및 다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민 등의 염기를 사용한, 아마이드 결합 반응을 통하여 수행될 수 있다. 상기 결합 반응은 다이클로로메테인, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 결합 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
한편, 상기 화학식 1a의 화합물과 아실 할라이드와의 반응은 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등의 유기염기, 또는 수산화나트륨 등의 무기염기를 사용한 아마이드 결합 반응을 통하여도 수행될 수 있다. 상기 결합 반응은 다이클로로메테인 등의 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합용매를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 결합 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1b의 화합물은 하기 화학식 7a의 화합물을 유기산 또는 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 7b의 화합물을 제조한 후, 상기 화학식 7b의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000009
상기 화학식 중, R1, R2, R4, A 고리, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 7a의 화합물과 유기산과의 반응은, (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염, 또는 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 등의 결합화제 및 다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민 등의 염기를 사용한, 아마이드 결합 반응을 통하여 수행될 수 있다. 상기 결합 반응은 다이클로로메테인, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 결합 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
한편, 상기 화학식 7a의 화합물과 아실 할라이드와의 반응은 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등의 유기염기, 또는 수산화나트륨 등의 무기염기를 사용한 아마이드 결합 반응을 통하여도 수행될 수 있다. 상기 결합 반응은 다이클로로메테인 등의 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합용매를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 결합 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 7b의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 알코올, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 혹은 용매 없이 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건(120℃ 내지 140℃)에서 철야 교반하여 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘 등의 염기 존재 하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
화학식 1c의 화합물의 제조방법
본 발명의 다른 구현예에 따라, 화학식 1a의 화합물을 알데하이드 또는 케톤 화합물을 사용한 환원성 아민화(reductive amination)를 수행하는 것을 포함하는, 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000010
상기 화학식 중, R1, R2, R5, R5', A 고리, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
상기 환원성 아민화는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 환원성 아민화는 알코올 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0℃ 이하의 저온 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 아세트산 등이 첨가될 수 있다.
화학식 1d의 화합물의 제조방법
본 발명의 일 구현예에 따라, 화학식 1d의 화합물은 화학식 7a의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 화학식 7c의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 7c의 화합물을 알킬화하여 화학식 7d의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 7d의 화합물을 R1-NH2와 반응시킨 후 상기 아민 보호기를 제거하는 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000011
상기 화학식 중, R1, R2, R5, A고리, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하며, R5'은 수소이며, P는 아민 보호기이다.
바람직한 상기 아민 보호기는 tert-뷰톡시카보닐이다.
상기 화학식 7a의 화합물에 아민 보호기를 도입하는 반응은 다이클로로메테인, 클로로포름, 1,4-다이옥산 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0℃ 이하의 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘 등이 첨가될 수 있다.
상기 화학식 7c의 화합물의 알킬화 반응은 알킬 할라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-뷰톡사이드 등의 염기를 사용하여 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 실온에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 7d의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 알코올, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 혹은 용매 없이 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건(120℃ 내지 140℃)에서 철야 교반하여 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘 등의 염기 존재 하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
또한, 아민 보호기 제거 반응은 염산, 트라이플루오로아세트산 등의 무기산 또는 유기산을 사용하여 에틸아세테이트, 메탄올 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0℃ 이하의 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 7d의 화합물은 하기 화학식 7a의 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 화학식 7e의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 7e의 화합물에 아민 보호기를 도입하는 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000012
상기 화학식 중, R2, R5, A 고리, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하며, R5'은 수소이며, P는 아민 보호기이다.
바람직한 상기 아민 보호기는 tert-뷰톡시카보닐이다.
상기 화학식 7a의 화합물의 환원성 아민화는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 환원성 아민화는 알코올 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0℃ 이하의 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및 반응 수율을 향상시키기 위하여, 아세트산 등이 첨가될 수 있다.
상기 화학식 7e의 화합물에 아민 보호기를 도입하는 반응은 다이클로로메테인, 클로로포름, 1,4-다이옥산 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0℃ 이하의 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘 등이 첨가될 수 있다.
화학식 1e의 화합물의 제조방법
본 발명의 일 구현예에 따라, 하기 화학식 7f의 화합물을 유기 아민과 반응시켜 하기 화학식 7g의 화합물을 제조한 후, 상기 화학식 7g의 화합물을 R1-NH2와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1e의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000013
식 중, R1, R2, R4, A 고리, X, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 7f의 화합물과 유기 아민과의 반응은, (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염, 또는 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 등의 결합화제 및 다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민 등의 염기를 사용한, 아마이드 결합 반응을 통하여 수행될 수 있다. 상기 결합 반응은 다이클로로메테인, N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 결합 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 7g의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 알코올, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 혹은 용매 없이 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건(120℃ 내지 140℃)에서 철야 교반하여 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘 등의 염기 존재하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
화학식 7의 화합물의 제조방법
본 발명의 일구현예에 따라, 화학식 7의 화합물은, 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure PCTKR2014004636-appb-I000014
상기 화학식 중, R2, R3, A 고리, m 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하고, X는 할로겐이다.
상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물과의 반응은 테트라하이드로퓨란, 알코올, 클로로포름 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 실온 또는 가온(20℃내지 60℃) 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에서 수행될 수 있다.
신규 화합물을 포함하는 약학 조성물
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 위장관 운동 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 위장관 운동 장애는 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환을 포함한다. 상기 변비는 만성변비, 만성특발성변비, 마약성 진통제 유발성 만성변비 등을 포함한다. 또한, 상기 소화불량은 비-궤양성 소화불량 및 기능성 소화불량을 포함한다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
또한, 본 발명은 위장관 운동장애, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
위장관 운동장애의 예방 또는 치료방법
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 위장관 운동장애, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 예방 또는 치료방법에 사용되는 상기 조성물은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명의 예방 또는 치료방법으로 필요로 하는 상기 대상체는 포유류, 특히 인간을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 참조예, 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 참조예, 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 참조예 및 실시예에서 제조된 화합물들의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)는 ppm으로 분석하였으며, 컬럼 크로마토그라피는 실리카겔(Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다(W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978). 또한, 각 실시예의 출발물질은 공지의 화합물로 문헌에 따라 합성하거나, 시그마 알드리치사로부터 구입하였다.
참조예
참조예 1. (S) - tert -뷰틸{1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린(1g, 3.86mmol), 에탄올(15mL) 혼합용액에 (3S)-(-)-3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘(1.08g, 5.79mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 970mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.37(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.80(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.45(s, 9H)
참조예 2. (S) -1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)- N -메틸피롤리딘-3-아민
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린(1g, 3.86mmol), 에탄올(15mL) 혼합용액에 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘(580mg, 5.79mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 950mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.48(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.11(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.99(m, 1H)
참조예 3. (S) -1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)- N -에틸피롤리딘-3-아민
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린(1g, 3.86mmol), 에탄올(15mL) 혼합용액에 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘(580mg, 5.79mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 980mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.48(s, 1H), 6.92(s, 1H), 4.13(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.30(m, 1H), 1.95(m 1H), 1.17(t, 3H)
참조예 4. (S) - N -{1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린(1g, 3.86mmol), 에탄올(15mL) 혼합용액에 (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘(742mg, 5.79mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 940mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.07(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.70(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.81(s, 3H)
참조예 5. (R) - N -{1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
<단계 1> (R)-1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린(1g, 3.86mmol), 에탄올(15mL) 혼합용액에 (R)-3-아미노피페리딘 이염산염(1g, 5.79mmol), N,N-다이메틸아이소프로필아민(2.7mL, 15.44mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 1.1g을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 7.22(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.21(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.98(s, 6H), 3.62(m, 3H), 2.21(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.82(m, 2H)
<단계 2> (R)-N-{1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
단계 1에서 제조한 (R)-1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민(500mg, 1.55mmol), 다이클로로메테인(10ml) 혼합용액에 아세틸 클로라이드(121uL, 1.70mmol), 트라이에틸아민(544uL, 3.86mmol)을 첨가한 후, 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 450mg을 제조하였다.
참조예 6. (S) - N -{1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
<단계 1> 6-메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온
2-아미노-5-메톡시벤조산(5g, 29.9mmol)에 우레아(5.4g, 89.7mmol)을 가하고 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 물(30ml)을 가하고 1시간 동안 상온에서 교반하고 얻어진 생성물을 여과하고, 진공 건조하여 연황색 고체상의 화합물 4.8g을 제조하였다.
<단계 2> 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴나졸린
단계 1에서 제조한 6-메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온(4.8g, 25.0mmol), 포스포러스 옥시클로라이드(50mL) 혼합용액에 N,N-다이메틸아민(6.3mL, 50mmol)을 가한 후, 110℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 염기화하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 3.6g을 제조하였다.
<단계3> (S)-N-{1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴나졸린(500mg, 2.18mmol), 에탄올(10mL)의 반응액에 (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘(419mg, 3.27mmol) 을 첨가한 후, 반응혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 360mg을 제조하였다.
참조예 7. (S) -1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)- N -메틸피롤리딘-3-아민
참조예 6의 단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴나졸린(500mg, 2.18mmol), 에탄올(10mL) 혼합용액에 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘(327mg, 3.27mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 400mg을 제조하였다.
참조예 8. (S) -1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)- N -에틸피롤리딘-3-아민
참조예 6의 단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴나졸린(500mg, 2.18mmol), 에탄올(10mL) 혼합용액에 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘(373mg, 3.27mmol)을 첨가한 후, 반응혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 420mg을 제조하였다.
참조예 9. (R) - N -{1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
<단계 1> (R)-1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민
참조예 6의 단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴나졸린(500mg, 2.18mmol), 에탄올(10mL) 혼합용액에 (R)-3-아미노피페리딘 이염산염(567mg, 3.27mmol), N,N-다이메틸아이소프로필아민(570uL, 3.27mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 420mg을 제조하였다.
<단계 2> (R)-N-{1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
단계 1에서 제조한 (R)-1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민(420mg, 1.43mmol), 다이클로로메테인(10ml) 혼합용액에 아세틸 클로라이드(101uL, 1.43mmol), 트라이에틸아민(602uL, 4.29mmol)을 첨가한 후, 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 400mg을 제조하였다.
참조예 10. (S) -1-{2-클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일}- N -메틸피롤리딘-3-아민
<단계 1> 7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온
2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)벤조산(5g, 24.4mmol)에 유레아(4.4g, 73.1mmol)을 가하고 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 물(100ml)을 가하고 1시간 동안 상온에서 교반하고 얻어진 생성물을 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 연녹색 고체상의 화합물 5g을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.58(s, 1H), 11.41(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.45(s, 1H)
<단계 2> 2,4-다이클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린
단계 1에서 제조한 7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-다이온(5g, 21.7mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(30mL)에 가한 후, 110℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 염기화하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 4.5g을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42(d, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H)
<단계3> (S)-1-(2-클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민
단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(1g, 3.74mmol), 에탄올(15mL) 용액에 (S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘(563mg, 5.62mmol) 을 첨가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 560mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.69(d, 1H), 4.17(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.09(m, 1H)
참조예 11. (S) -1-{2-클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일}- N -에틸피롤리딘-3-아민
2,4-다이클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(1g, 3.74mmol), 에탄올(15mL)용액에 (S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘(642mg, 5.62mmol)을 가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 680mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.69(m, 1H), 4.16(m, 3H), 3.83(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.32(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.19(t, 3H)
참조예 12. (S) - N -[1-{2-클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드
2,4-다이클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(1g, 3.74mmol), 에탄올(15mL)용액에 (S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘(720mg, 5.62mmol)을 가한 후, 반응 혼합액을 상온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 600mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.69(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.22~4.09(m, 3H), 3.88(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.95(s, 3H)
참조예 13. (S) - tert- 뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
<단계 1> 퀴나졸린-2,4-다이올
2-아미노벤조산 (3g, 21.5mmol)과 유레아(3.9g, 64.5mmol)의 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각한 후 물을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고 물로 세척한 후 진공 건조하여 2.5g의 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 2,4-다이클로로퀴나졸린
단계 1에서 제조한 퀴나졸린-2,4-다이올(2.3g, 14.2mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드(10ml)의 혼합물을 철야 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 7-8로 염기화하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고 물로 세척한 후 진공 건조하여 2.5g의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.28(d, 1H), 8.05-8.00(m, 2H), 7.80-7.70(m, 1H)
<단계 3> (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
3-((S)-tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘(3.37g, 18.1mmol)을 단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로퀴나졸린(3g, 15.1mmol)과 다이아이소프로필에틸아민(3.15ml, 18.1mmol)의 에탄올/클로로포름(40/40ml) 용액에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 클로로포름에 희석한 후 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 흰색 고체상의 표제 화합물 3.51g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.71(t, 1H), 7.40(t, 1H), 4.70(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.86(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.45(s, 9H)
참조예 14. (S) - tert- 뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(프로필)카바메이트
소듐 하이드라이드 (15.5mg, 0.39mmol, 60wt%)를 참조예 13에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(90mg, 0.26mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (1.5ml) 용액에 0℃에서 가하고 30분간 교반하였다. 1-브로모프로페인(28ul, 0.31mmol)을 반응액에 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 57.7mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.39(t, 1H), 4.60(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.93(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.48(s, 9H), 0.91(t, 3H)
참조예 15. (S) - tert- 뷰틸 뷰틸{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트
참조예 13에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 및 1-브로모뷰테인을 사용하여 참조예 14와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.39(t, 1H), 4.59(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.30(m, 2H), 0.92(t, 3H); (수율: 50%)
참조예 16. (S) - tert- 뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(펜틸)카바메이트
참조예 13에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 및 1-브로모펜테인을 사용하여 참조예 14와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.39(t, 1H), 4.60(m, 1H), 4.09(t, 2H), 3.97-3.86(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.59(m, 1H), 1.48(m, 9H+1H), 1.32(m, 4H), 0.91(t, 3H); (수율: 56%)
참조예 17. (S) - tert- 뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(헥실)카바메이트
참조예 13에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 및 1-아이오도헥세인을 사용하여 참조예 14와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.38(t, 1H), 4.60(m, 1H), 4.11(m, 2H), 3.90(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.30(m, 6H), 0.89(t, 3H); (수율: 66%)
참조예 18. 2,4-다이클로로-8-메톡시퀴나졸린
<단계 1> 8-메톡시퀴나졸린-2,4-다이올
2-아미노-3-메톡시벤조산(5g, 29.9mmol)과 유레아(8.98g, 149.5mmol)의 혼합물을 220℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각한 후 물을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고 물로 세척한 후 진공 건조하여 5.5g의 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 2,4-다이클로로-8-메톡시퀴나졸린
단계 1에서 제조한 8-메톡시퀴나졸린-2,4-다이올(5.5g, 28.6mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드(25ml)의 혼합물을 철야 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 7-8로 염기화하였다. 수층을 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 2.1g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.34(d, 1H), 4.09(s, 3H)
참조예 19. (S)-N- {1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 18에서 제조한 2,4-다이클로로-8-메톡시퀴나졸린(300mg, 1.31mmol)과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘(201mg, 1.57mmol)의 에탄올/클로로포름(10/10ml) 용액에 다이아이소프로필에틸아민(0.23ml, 1.31mmol)을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 황색 오일상의 표제 화합물 357.5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.65(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.65(s, 1H), 4.68(brs, 1H), 4.14-3.91(m, 3H+5H), 2.30(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.98(s, 3H)
참조예 20. (S) -{1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}에틸아민
참조예 18에서 제조한 2,4-다이클로로-8-메톡시퀴나졸린 및 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 19와 동일한 방법으로 황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.69(m, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.09(m, 1H), 4.13(m, 2H), 3.97(m, 3H+1H), 3.74(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.13(m, 3H); (수율: 98%)
참조예 21. (R)-N- {1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 18에서 제조한 2,4-다이클로로-8-메톡시퀴나졸린(300mg, 1.31mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (0.68ml, 4.23mmol)의 에탄올/클로로포름 (10/10ml) 용액에 (R)-(-)-3-아미노피페리딘 이염산염(249mg, 1.44mmol)을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 다이클로로메테인 (10ml)에 녹이고 트라이에틸아민 (0.33ml, 2.39mmol)과 아세틸 클로라이드(0.13ml, 1.75mmol)를 0℃에서 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=100/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 400mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.51(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.73(s, 1H), 4.17(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.87-3.79(m, 4H), 2.02(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.74(m, 1H), 1.71(m, 1H)
참조예 22. 2,4-다이클로로-5-메틸퀴나졸린
2-아미노-6-메틸벤조산 (5g, 33.1mmol)과 유레아 (9.93g, 165mmol)의 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 100℃에서 물을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 여과한 고체를 0.2N 수산화나트륨 수용액 (100ml)에 녹여 4시간 동안 환류 교반하고 실온에서 1일간 교반하였다. 진한 염산 수용액을 가하여 pH 7로 중성화하여 생성된 고체를 여과하고 진공 건조하여 백색 고체상의 표제화합물 3g을 제조하였다.
생성된 백색 고체 (3g, 17.0mmol), N,N-다이메틸아닐린 (4.3ml, 34.1mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 (12ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=50/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 2g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.88(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.50(d, 1H), 3.03(s, 3H)
참조예 23. (S)-N- {1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 22에서 제조한 2,4-다이클로로-5-메틸퀴나졸린과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘을 사용하여 참조예 13과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53(m, 1H), 7.43(d, 1H), 7.26(m, 1H), 6.03(m, 1H), 4.51(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.29(m, 1H), 1.92(m, 4H); (수율: 59%)
참조예 24. (S) -1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일) -N- 에틸피롤리딘-3-아민
참조예 22에서 제조한 2,4-다이클로로-5-메틸퀴나졸린과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 13과 동일한 방법으로 연황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.54(m, 2H), 7.21(m, 1H), 3.84-3.74(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.64(m, 2H+3H), 2.09(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.10(t, 3H); (수율: 66%)
참조예 25. (R)-N- {1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 22에서 제조한 2,4-다이클로로-5-메틸퀴나졸린을 사용하여 참조예 21과 동일한 방법으로 연황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.64(m, 2H), 7.27(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.43(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.60(m, 2H); (수율: 56%)
참조예 26. 2,4-다이클로로-8-메틸퀴나졸린
<단계 1> 8-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온
2-아미노-3-메틸벤조산 (5g, 33.1mmol)과 유레아 (5.96g, 99.2mmol)의 혼합물을 190℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 물 (70ml)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조하여 백색 고체상의 표제 화합물 4.88g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(brs, NH), 10.42(brs, NH), 7.77(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.10(t, 1H), 2.35(s, 3H)
<단계 2> 2,4-다이클로로-8-메틸퀴나졸린
단계 1에서 제조한 8-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (4.88g, 27.7mmol), N,N-다이메틸아닐린 (2.8ml, 22.2mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (28ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하여 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 건조하여 백색 고체상의 표제 화합물 5.28g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.62(t, 1H), 2.75(s, 3H)
참조예 27. (S)-N- {1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 26에서 제조한 2,4-다이클로로-8-메틸퀴나졸린과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘을 사용하여 참조예 13과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.87(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.10(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.03-3.80(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.20(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.03(s, 3H); (수율: 73%)
참조예 28. (S) -1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일) -N- 에틸피롤리딘-3-아민
참조예 26에서 제조한 2,4-다이클로로-8-메틸퀴나졸린과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 13과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.93(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.24(t, 1H), 4.11(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.28-2.18(m, 2H), 1.15(m, 3H); (수율: 78%)
참조예 29. (R)-N- {1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 26에서 제조한 2,4-다이클로로-8-메틸퀴나졸린을 사용하여 참조예 21과 동일한 방법으로 백생 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.79(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.07(brs, NH), 4.15(m, 1H), 3.86-3.75(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.92(m, 2H), 1.78-1.71(m, 2H); (수율: 61%)
참조예 30. 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린
<단계 1> 7-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온
메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트를 사용하여 참조예 18의 단계 1과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.34(brs, 2NH), 7.87(d, 1H), 7.18(m, 2H); (수율: 98%)
<단계 2> 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린
단계 1에서 제조한 7-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (5.2g, 26.5mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 (26ml)의 혼합물에 다이아이소프로필에틸아민 (9.21ml, 52.9mmol)을 가하고 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 7-8로 염기화하였다. 수층을 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 3.88g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.68(d, 1H)
참조예 31. (S) -1-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일) -N- 메틸피롤리딘-3-아민
참조예 30에서 제조한 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린과 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 13과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.32(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, 1H), 4.30-4.15(m, 4H), 4.00(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.58(m, 1H), 2.37(m, 1H); (수율: 88%)
참조예 32. (S)-N- {1-(2-클로로-7-플루오로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
<단계 1> 7-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온
4-플루오로안트라닐산 (5g, 32.2mmol)과 유레아 (5.8g, 96.7mmol)의 혼합물을 220℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각한 후 물을 가하고 1시간 동안 환류 교반한 후 다시 실온에서 3일간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 진공 건조하여 연황색 고체상의 표제 화합물 5.26g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(brs, 2NH), 7.95(t, 1H), 7.03(t, 1H), 6.91(d, 1H)
<단계 2> 2,4,-다이클로로-7-플루오로퀴나졸린
단계 1에서 제조한 7-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (5.26g, 29.2mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 (85ml)의 혼합물을 3일간 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하여 생긴 고체를 여과하고 진공 건조하여 황색 고체상의 표제 화합물 3.82g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.32(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.49(t, 1H)
<단계 3> (S)-N-{1-(2클로로-7-플루오로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
단계 2에서 제조한 2,4,-다이클로로-7-플루오로퀴나졸린을 사용하여 참조예 19와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.35(m, 1H), 7.27(m, 2H), 4.50(m, 1H), 4.19-4.04(m, 3H), 3.83(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 33%)
참조예 33. 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
<단계 1> 2-(메틸싸이오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-올
에틸 2-사이클로헥산온 카복실레이트 (10ml, 62.9mmol), 2-메틸-2-싸이오슈도유레아 (9.6g, 69.1mmol)과 탄산나트륨 (10.7g, 101mmol)의 수용액 (110ml)을 실온에서 4일간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조하여 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-다이올
단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-올, 아세트산 (65ml) 및 물 (30ml)의 혼합물을 3일간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 진공 건조하여 백색 고체상의 표제 화합물 4.85g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.84(s, 1H), 10.56(s, 1H), 2.30(m, 2H), 2.14(m, 2H), 1.61(m, 4H)
<단계 3> 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
단계 2에서 제조한 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-다이올 (4.85g, 23.9mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 (20ml)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 탄산수소나트륨 및 수산화나트륨으로 염기화한 후, 수층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=15/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 5.1g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.89(m, 2H), 2.74(m, 2H), 1.88(m, 4H)
참조예 34. (S)-N- {1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1g, 4.92mmol)과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘 (0.69g, 5.42mmol)의 클로로포름 (18ml) 용액에 다이아이소프로필에틸아민 (0.86ml, 4.92mmol)을 가하고 50℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 다이클로로메테인으로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=60/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 1.14g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.36(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.94(s, 4H), 1.79-1.69(m, 4H)
참조예 35. (S) - tert- 뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린과 3-((S)-tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 34와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.63(s, 1H), 4.25(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.79-3.70(m, 2H), 3.54(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.17(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.78-1.72(m, 4H), 1.45(s, 9H); (수율: 55%)
참조예 36. (S) - tert- 뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트
참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1.5g, 7.39mmol)과 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘 (0.87ml, 8.13mmol)의 클로로포름 (40ml) 용액에 다이아이소프로필에틸아민 (2.7ml, 15.5mmol)을 가하고 50℃에서 철야 교반하였다. 이 반응액에 다이-tert-뷰틸다이카보네이트(1.69ml, 7.39mmol)를 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합액을 다이클로로메테인에 희석한 후 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 2.3g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.74(s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.71(m, 4H), 2.04(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.48(s, 9H)
참조예 37. (S) - tert- 뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카바메이트
참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 36과 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.56(s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.28-3.15(m, 2H), 2.70(m, 4H), 2.04(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.69(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.14(m, 3H); (수율: 83%)
참조예 38. (R)-N- {1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1g, 4.92mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (3.5ml, 20.2mmol)의 클로로포름 (25ml) 용액에 (R)-(-)-3-아미노피페리딘 이염산염 (940mg, 5.42mmol)을 가하고 60℃에서 철야 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.39ml, 5.42mmol)를 실온에서 가하고 2일간 교반하였다. 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 1.2g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.19-3.98(m, 5H), 3.15(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.46(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.25(m, 1H+3H), 1.36(m, 3H)
참조예 39. (S) -1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일) -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드
다이아이소프로필에틸아민 (3.4ml, 19.7mmol)을 참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1g, 4.92mmol)과 (R)-(-)-3-피페리딘카복스산 (0.7g, 5.42mmol)의 클로로포름 (25ml) 용액에 가하고 60℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 메틸아민 염산염 (0.33g, 4.92mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염(0.94g, 4.92mmol)과 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.67g, 4.92mmol)를 가한 후 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에테르/에틸아세테이트를 이용하여 결정화하여 연황색 고체상의 표제 화합물 436mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.22(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.81(m, 4H), 2.49(m, 3H), 1.93-1.84(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)
참조예 40. (S) - N -{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
참고예 13의 단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로퀴나졸린 (500mg, 2.5mmol)과 (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘 (480mg, 3.7mmol)의 에탄올/클로로포름 (15/10ml) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 황색 오일상의 표제 화합물 500mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.30(d, 1H), 7.80-7.70(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.55-7.45(m, 1H), 4.50(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95(s, 3H)
참조예 41. (S) -1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)- N -메틸피롤리딘-3-아민
참조예 13의 단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로퀴나졸린 (500mg, 2.5mmol)과 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘 (380mg, 3.8mmol)의 에탄올/클로로포름 (5/20ml) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 300mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 1H), 7.80-7.60(m, 2H), 7.37(t, 1H), 4.15-3.95(m, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H)
참조예 42. (S) -1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)- N -에틸피롤리딘-3-아민
참조예 13의 단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로퀴나졸린 (500mg, 2.5mmol)과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘 (420mg, 3.8mmol)의 클로로포름 (20ml) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 500mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.31(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.48(t, 1H), 4.20-3.95(m, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 2.80-2.65(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.17(t, 3H)
참조예 43. (R) - N -{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 13의 단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로퀴나졸린 (500mg, 2.5mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (1.3ml, 7.5mmol)의 클로로포름 (20ml) 용액에 (R)-(-)-3-아미노피페리딘 이염산염 (480mg, 2.75mmol)을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 다이클로로메테인 (10ml)에 녹이고 트라이에틸아민 (0.35ml, 2.5mmol)과 아세틸 클로라이드 (0.18ml, 2.5mmol)를 0oC에서 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 황색 고체상의 표제 화합물 110mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.97(d, 1H), 7.85-7.70(m, 2H), 7.49(t, 1H), 6.85(brs, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.85-3.70(m, 2H), 2.03(s, 3H), 2.00-1.65(m, 4H)
참조예 44. (S) - N -{1-(2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
<단계 1> 7-메톡시퀴나졸린-2,4-다이올
2-아미노-4-메톡시벤조산 (5g, 29.9mmol)과 유레아 (5.4g, 89.7mmol)의 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각한 후 물을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 고체를 여과하고 물로 세척한 후 진공 건조하여 3g의 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 2,4-다이클로로-7-메톡시퀴나졸린
단계 1에서 제조한 7-메톡시퀴나졸린-2,4-다이올 (3g, 15.6mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 (10ml)의 혼합물을 철야 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 7-8로 염기화한 후, 수층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=10/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.64g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 1H), 7.37-7.20(m, 2H), 3.99(s, 3H)
<단계 3> (S)-N-{1-(2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
단계 2에서 제조한 2,4-다이클로로-7-메톡시퀴나졸린 (300mg, 1.3mmol)과 (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘 (250mg, 1.95mmol)의 클로로포름 (5ml) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 백색 고체상의 표제 화합물 350mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.19(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.48(t, 1H), 4.25-3.95(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95(s, 3H)
참조예 45. (S) - N -{1-(2-클로로피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
2,4-다이클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (500mg, 2.5mmol)과 (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘 (480mg, 3.7mmol)의 에탄올/클로로포름 (15/10ml) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 황색 오일상의 표제화합물 100mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.85-7.75(m, 1H), 4.50-4.25(m, 3H), 3.90-3.65(m, 2H), 2.30-1.80(m, 5H)
참조예 46. (S) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트
2,4-다이클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (2g, 10mmol)과 3-((S)-tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘 (2g, 11mmol)의 클로로포름 (100ml) 용액에 다이아이소프로필에틸아민 (2.6ml, 15mmol)을 천천히 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 미황색 고체에 에틸아세테이트 (10mL)를 가하여 실온에서 철야교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 진공 건조하여 2.6g의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.00-7.90(m, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 4.70-3.70(m, 5H), 2.35-1.90(m, 2H), 1.45(s, 9H)
참조예 47. (S) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(메틸)카바메이트
소듐 하이드라이드 (86mg, 2.15mmol, 60wt%)를 참조예 46에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트 (0.5g, 1.43mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (10ml) 용액에 0℃에서 가하고 10분간 교반하였다. 메틸아이오다이드 (0.11ml, 1.72mmol)를 반응액에 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 고체상의 표제 화합물 0.6g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.74(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 4.80-4.65(m, 2H), 4.40-4.20(m, 1H), 4.15-3.95(m, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 2.87(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.49(s, 9H)
참조예 48. (S) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(프로필)카바메이트
소듐 하이드라이드 (80mg, 1.71mmol, 60wt%)를 참조예 46에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트 (0.4g, 1.14mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (10ml) 용액에 0℃에서 가하고 10분간 교반하였다. 1-브로모프로페인 (0.13ml, 1.37mmol)를 반응액에 가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.3g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 4.90-4.55(m, 2H), 4.30-4.05(m, 3H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.25-3.00(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.45(s, 9H), 0.90(t, 3H)
참조예 49. (S) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(펜틸)카바메이트
소듐 하이드라이드 (86mg, 2.15mmol, 60wt%)를 참조예 46에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트 (0.5g, 1.43mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (10ml) 용액에 0℃에서 가하고 10분간 교반하였다. 1-브로모펜테인 (0.22ml, 1.72mmol)를 반응액에 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.4g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 4.90-4.55(m, 2H), 4.30-4.05(m, 2H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.25-3.05(m, 2H), 2.25-2.05(m, 2H), 1.70-1.48(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.40-1.20(m, 4H), 0.90(t, 3H)
참조예 50. (R) - N -{1-(2-클로로피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
<단계 1> (R)-1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-아민
2,4-다이클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (1.2g, 6mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (3.2ml, 18mmol)의 클로로포름 (30ml) 용액에 (R)-(-)-3-아미노피페리딘 이염산염 (1.14g, 6.6mmol)을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제 화합물 1g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.75(s, 1H), 8.00-7.90(m, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 5.50(brs, 2H), 3.60-3.20(m, 2H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.15-1.90(m, 2H), 1.80-1.65(m, 1H), 1.65-1.45(m, 1H)
<단계 2> (R)-N-{1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
단계 1에서 제조한 (R)-1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-아민 (0.45g, 1.7mmol)을 다이클로로메테인 (10ml)에 녹이고 트라이에틸아민 (0.48ml, 3.4mmol)과 아세틸 클로라이드 (0.14ml, 1.87mmol)를 0℃에서 가하고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 다이클로로메테인으로 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 황색 고체상의 표제 화합물 0.5g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.63(t, 1H), 6.49(brs, 1H), 4.67(brs, 2H), 4.18(brs, 2H), 3.94(brs, 1H), 2.10-1.70(m, 7H)
참조예 51. (R) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}카바메이트
참조예 50의 단계 1에서 제조한 (R)-1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-아민 (0.54g, 2.1mmol)을 1,4-다이옥산 (20ml)에 녹이고 트라이에틸아민 (0.35ml, 2.5mmol)과 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (0.53g, 2.5mmol)를 실온에서 가하고 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.6g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.10-8.00(m, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 5.20-3.70(m, 5H), 2.05-1.60(m, 4H), 1.41(s, 9H)
참조예 52. (S) - N -{1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
<단계 1> 2-(메틸싸이오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올
에틸 사이클로펜탄온-2-카복실레이트 (30g, 0.19mol), 2-메틸-2-싸이오슈도유레아 (0.21mol)과 탄산나트륨 (20g, 0.3mol)의 수용액 (400ml)을 실온에서 2일간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조하여 얻어진 백색 고체상의 표제 화합물 28g을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이올
단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올 (27g, 0.15mol), 아세트산 (200ml) 및 물 (90ml)의 혼합물을 3일간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 진공 건조하여 미황색 고체상의 표제 화합물 13.3g을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 3> 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
단계 2에서 제조한 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이올 (13.3g, 87.4mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 (100ml)의 혼합물을 130℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 탄산수소나트륨으로 염기화한 후, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=10/1)로 정제하여 미황색 고체상의 표제 화합물 13g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.09(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.23(t, 2H)
<단계 4> (S)-N-{1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
단계 3에서 제조한 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (1g, 5.3mmol)과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘 (0.75g, 5.8mmol)의 클로로포름 (20ml) 용액에 다이아이소프로필에틸아민 (0.93ml, 5.3mmol)을 가하고 50℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 다이클로로메테인으로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=60/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 1.3g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.92(brs, 1H), 4.55(brs, 1H), 3.85-3.65(m, 4H), 3.14(t, 2H), 2.79(q, 2H), 2.20-2.03(m, 4H), 2.03(s, 3H)
참조예 53. (S) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트
참조예 52의 단계 3에서 제조한 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (4g, 21.2mmol)과 3-((S)-tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘(4.3g, 23.3mmol)의 클로로포름 (100ml) 용액에 다이아이소프로필에틸아민 (3.7ml, 21.2mmol)을 가하고 50℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 6.1g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.66(brs, 1H), 4.27(brs, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.85-3.75(m, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.10(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.10-2.00(m, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.45(s, 9H)
참조예 54. (S) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(메틸)카바메이트
소듐 하이드라이드 (0.18g, 4.43mmol, 60wt%)를 참조예 53에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트 (1.5g, 2.95mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (15ml) 용액에 0℃에서 가하고 10분간 교반하였다. 메틸아이오다이드 (0.22ml, 3.54mmol)를 반응액에 천천히 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 미황색 고체상의 표제 화합물 1g을 제조하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.78(brs, 1H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.64(q, 1H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.11(t, 2H), 2.85-2.75(m, 5H), 2.20-2.00(m, 4H), 1.48(s, 9H)
참조예 55. (S) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(프로필)카바메이트
참조예 53에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트 및 1-브로모프로페인을 사용하여 참조예 54와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.53(brs, 1H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.20-3.00(m, 4H), 2.82(t, 2H), 2.15-2.00(m, 4H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.45(s, 9H), 0.89(s, 3H);(수율:90%)
참조예 56. (R) - N -{1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 52의 단계 3에서 제조한 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (1g, 5.29mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (3.7ml, 21.2mmol)의 클로로포름 (30ml) 용액에 (R)-(-)-3-아미노피페리딘 이염산염 (1g, 5.82mmol)을 가하고 60℃에서 철야 교반하였다. 실온으로 냉각하고 아세틸 클로라이드 (0.39ml, 5.42mmol)를 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 1g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.02(brs, 1H), 4.05-3.85(m, 3H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.95-2.80(m, 3H), 2.07(q, 2H), 1.98(s, 3H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.65-1.55(m, 1H)
참조예 57. (R) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}카바메이트
참조예 52의 단계 3에서 제조한 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (1g, 5.29mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (3ml, 21.2mmol)의 에탄올 (20ml) 용액에 (R)-(-)-3-아미노피페리딘 이염산염 (1g, 5.82mmol)을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 감압 농축한 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사를 클로로포름 (20ml)에 녹이고 다이아이소프로필에틸아민 (1.4ml, 8mmol)과 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (1.35g, 6.2mmol)를 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 잔사에 다이에틸에테르 (20ml)를 넣고 실온에서 1시간동안 교반한 후, 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 0.7g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.68(brs, 1H), 3.95-3.35(m, 5H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.10-1.90(m, 3H), 1.85-1.60(m, 2H), 1.50-1.45(m, 1H), 1.44(s, 9H)
참조예 58. (R) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}(메틸)카바메이트
소듐 하이드라이드 (0.75mg, 1.88mmol, 60wt%)를 참조예 57에서 제조한 (R)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}카바메이트 (330mg, 0.94mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (5ml) 용액에 실온에서 가하고 10분간 교반하였다. 메틸아이오다이드 (0.1ml, 1.41mmol)를 반응액에 천천히 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 280mg을 제조하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.50(d, 1H), 4.41(brs, 1H), 3.93(brs, 1H), 3.15-2.77(m, 4H), 2.78(s, 3H), 2.79-2.65(m, 2H), 2.15-2.00(m, 2H), 2.00-1.60(m, 4H), 1.47(s, 9H)
참조예 59. (R) - tert -뷰틸 {1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}(메틸)카바메이트
<단계 1> (R)-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민
참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1.2g, 6mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (3.2ml, 18mmol)의 클로로포름 (30ml) 용액에 (R)-(-)-3-아미노피페리딘 이염산염 (1.14g, 6.6mmol)을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 황색 오일상의 표제화합물 1.5g을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> (R)-tert-뷰틸(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
단계 1에서 제조한 (R)-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-아민 (1.5g, 5.62mmol)을 클로로포름 (20ml)에 녹이고 다이아이소프로필에틸아민 (1.5ml, 8.61mmol)과 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (1.5g, 6.87mmol)를 실온에서 가하고 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.6g을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 3> (R)-tert-뷰틸(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트
소듐 하이드라이드 (78.6mg, 5.46mmol, 60wt%)를 단계 2에서 제조한 (R)-tert-뷰틸(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (0.5g, 2.73mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드 (10ml) 용액에 0℃에서 가하고 10분간 교반하였다. 메틸아이오다이드 (0.25ml, 4.1mmol)를 반응액에 천천히 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트로 추출한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제 화합물 220mg을 제조하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.20-3.65(m, 3H), 2.90-2.50(m, 7H), 2.51(brs, 2H), 2.00-1.60(m, 8H), 1.47(s, 9H)
참조예 60. (R) -1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)- N -메틸피페리딘-3-카복스아마이드
다이아이소프로필에틸아민 (3.7ml, 21.2mmol)을 참조예 52의 단계 3에서 제조한 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (1g, 5.29mmol)과 (R)-(-)-3-피페리딘카복스산 (0.75g, 5.82mmol)의 클로로포름 (25ml) 용액에 가하고 70℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 메틸아민 염산염 (0.36g, 5.29mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염(1.1g, 5.82mmol)과 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.79g, 5.82mmol)를 가한 후 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트를 이용하여 결정화하여 백색 고체상의 표제 화합물 1.1g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.31(brs, 1H), 4.21(d, 1H), 4.07(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.30(t, 1H), 2.97(t, 2H), 2.95-2.75(m, 5H), 2.42(brs, 1H), 2.15-2.00(m, 3H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.55(d, 1H)
실시예
실시예 1. (S) - N 1 -{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민 이염산염
참조예 1에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트(35mg, 0.09mmol), 팔라듐아세테이트(1mg, 5mol%), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9.9-다이메틸잔틴(5.2mg, 10mol%), 탄산세슘(59mg, 0.18mmol), 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠(15.7mg, 0.11mmol) 및 1,4-다이옥산 (1ml)의 혼합물을 마이크로웨이브(600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이드=1/1 -> 다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 에틸 에세테이트에 용해시킨 후 염산가스를 가하여 얻어진 고체를 여과, 세척 및 건조하여 연황색의 고체 화합물 1.2mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62(brs, 1H), 7.52(brs, 1H), 7.15(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.86(s, 1H), 4.41(brs, 3H), 4.26(brs, 2H), 3.98(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.66(brs, 1H), 2.35(brs, 1H)
실시예 2. (S) - N -{6,7-다이메톡시-4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠-1,3-다이아민
참조예 2에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(35mg, 0.09mmol), 팔라듐아세테이트(1mg, 5mol%), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9.9-다이메틸잔틴(5.2mg, 10mol%), 탄산세슘(59mg, 0.18mmol), 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민(19mg, 0.11mmol) 및 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물을 마이크로웨이브(600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이드=1/1 -> 다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 연황색 고체상의 표제 화합물 9.2mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.14(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.39(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.26(m, 1H), 1.99(m, 1H)
실시예 3 및 4
참조예 3에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴 또는 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민을 반응시켜 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 3 및 4의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3. (S) -3-아미노-5-{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-일아미노}-벤조나이트릴
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.53(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.30(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.70(t, 3H); (수율: 21%)
실시예 4. (S) - N -{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸벤젠-1,3-다이아민
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.12(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.80(m, 2H) 2.31(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.19(t, 3H); (수율: 20%)
실시예 5 내지 7
참조예 4에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴 또는 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민을 반응시켜 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 5 내지 7의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 5. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.52(s, 1H), 4.45(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.04(m,1 H), 3.96(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.78(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.96(s, 3H); (수율: 19%)
실시예 6. (S) - N -(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.26(d, 1H), 6.91(s, 1H), 4.88(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.82(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.93(s, 3H); (수율: 24%)
실시예 7. (S) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.09(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.82(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 21%)
실시예 8 내지 12
참조예 5에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민 또는 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민을 반응시켜 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 8 내지 12의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8. (R) - N -(1-[2-{(3-사이아노-4-플루오로페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.42(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.12(m, 2H), 7.03(s, 1H), 5.96(m, 1H), 4.26(brs, 1H), 3.80(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.02(s, 3H), 1.90(m, 1H), 1.82(m, 3H); (수율: 24%)
실시예 9. (R) - N -(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.13(m, 1H), 4.25(brs, 1H), 4.02(s, 3H), 4.00(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.04(s+m, 4H), 1.82(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.66(m, 1H); (수율: 23%)
실시예 10. (R) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.59(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.03(brs, 1H), 4.24(brs, 1H), 4.12(s+m, 7H), 3.91(m, 1H), 3.77(brs, 1H), 3.39(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.80(m, 4H), 1.66(m, 2H); (수율: 34%)
실시예 11. (R) - N -{1-(2-[{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.06(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.72(m, 1H), 6.37(brs, 1H), 4.20(brs, 1H), 4.00(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.81(m, 1H), 3.54(m,1H), 3.51(m, 1H), 3.42(m, 1H), 1.93(m, 2H), 1.88(m, 5H), 1.75(m, 2H); (수율: 19%)
실시예 12. (R) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.48(s, 1H), 7.23(brs, 1H), 7.14(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.19(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.99(s, 3H), 3.88(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.32(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.88(m, 6H), 1.75(m, 2H); (수율: 23%)
실시예 13 및 14
참조예 6에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴 및 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민에 반응시켜 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 13 및 14의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.50(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 20%)
실시예 14. (S) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.18(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.49(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.89(s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 32%)
실시예 15 및 16
참조예 7에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민에 각각 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민 또는 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 15 및 16의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15. (S) - N 1 -[6-메톡시-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.17(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.12(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.79(m, 1H), 3.41(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.98(m, 1H); (수율: 31%)
실시예 16. (S) -3-아미노-5-([6-메톡시-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.41~7.39(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.24(s, 1H), 6.52(s, 1H), 4.08(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.39(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.26(m, 1H), 1.96(m, 1H); (수율: 21%)
실시예 17 내지 19
참조예 8에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민 또는 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 17 내지 19의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-6-메톡시퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.26(m, 2H), 6.53(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.28(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.17(t, 3H); (수율: 27%)
실시예 18. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-6-메톡시퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.18(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.13(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.17(t, 3H); (수율: 32%)
실시예 19. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-6-메톡시퀴나졸린-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.11(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.28(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.18(t, 3H); (수율: 34%)
실시예 20 내지 24
참조예 9에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드에 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 2,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴 또는 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 20 내지 24의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 20. (R) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(m, 2H), 3.94(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.92(s, 3H), 1.66(m, 1H), 1.23(m, 1H); (수율: 24%)
실시예 21. (R) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.63(m, 1H), 1.24(m, 1H); (수율: 20%)
실시예 22. (R) - N -(1-[2-{(4-아미노-3-사이아노페닐)아미노}-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.88(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.16(s, 1H), 6.80(d, 1H), 4.10(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.19(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.92(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.62(m, 1H); (수율: 34%)
실시예 23. (R) - N -(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.33-7.27(m, 2H), 7.21(s, 1H), 4.17(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.04(m, 2H), 1.94(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.64(m, 1H); (수율: 30%)
실시예 24. (R) - N -{1-(2-[{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.19(s, 1H), 6.82(d, 1H), 4.10(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.22(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.92(s+m, 3+1H), 1.80(m,1 H), 1.63(m, 1H); (수율: 28%)
실시예 25. (S) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
참조예 10에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (30mg, 0.09mmol), 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민 (25mg, 0.14mmol) 혼합물을 마이크로웨이브(600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이드=1/1 -> 다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 후 염산가스를 가하여 얻어진 고체를 여과, 세척 및 건조하여 연황색의 고체 화합물 10.1mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.31(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.20(m, 2H), 4.04(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.11(m, 1H)
실시예 26 및 27
참조예 11에서 제조한 (S)-1-{2-클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일}-N-에틸피롤리딘-3-아민에 각각 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민 또는 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 25와 동일한 방법을 사용하여 실시예 26 및 27의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.30(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.29(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.18(m, 2H), 4.09(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.77(m, 2H), 2.31(m,1 H), 1.98(m,1 H), 1.16(t, 3H); (수율: 19%)
실시예 27. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.30(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(d, 1H), 6.58(s, 1H), 4.16(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.29(m,1H), 2.01(m, 1H), 1.23(t, 3H); (수율: 17%)
실시예 28 및 29
참조예 12에서 제조한 (S)-N-[1-{2-클로로-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴 또는 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 25와 동일한 방법으로 실시예 28 및 29의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.28(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.58(s, 1H), 4.51(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.92(s, 3H); (수율: 20%)
실시예 29. (S) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.29(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.32(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.28(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.26(m, 1H), 4.15~4.05(m, 2H), 3.84(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.92(s, 3H); (수율: 27%)
실시예 30. (S) - tert- 뷰틸 1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일카바메이트 염산염
참조예 13에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (20mg, 0.06mmol)과 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (9.2mg, 0.07mmol)의 n-뷰탄올 (1ml) 용액을 마이크로웨이브 (400W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 농축하여 생긴 고체를 다이클로로메테인으로 세척하고, 여과한 후 진공 건조하여 백색 고체상의 표제화합물 18mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.68(brs, 1H), 10.29(brs, 1H), 8.25(s, 1H), 7.86(t, 1H), 7.58(d,1H), 7.45(m, 1H), 7.21(t, 2H), 6.70(s, 1H), 5.84(brs, 2NH), 4.23-3.88(m, 5H), 2.19(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.39(s, 9H)
실시예 31. (S) -3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴 이염산염
실시예 30에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일카바메이트 염산염 (20mg, 0.04mmol)의 메탄올 (2ml) 용액에 염산가스를 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 메탄올과 다이클로로메테인으로 결정화하여 연황색 고체상의 표제 화합물 14mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.91(brs, 1H), 10.49(brs, 1H), 8.47-8.34(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.64-7.52(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.74(s, 1H), 4.55-3.92(m, 5H), 2.40-2.27(m, 2H)
실시예 32. (S) - N 1 -{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
<단계 1> (S)-tert-뷰틸 1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트 염산염
참조예 13에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트와 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.60(brs, 1H), 10.27(brs, 1H), 8.25(s, 1H), 7.84(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.88(brs, 2NH), 4.22-3.73(m, 5H), 2.19(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.39(s, 9H); (수율: 56%)
<단계 2> (S)-N 1-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
단계 1에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트 염산염을 사용하여 실시예 31과 동일한 방법으로 연황색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.91(brs, 1H), 10.93(brs, 1H), 8.36-8.16(m, 2H), 7.92(m, 1H), 7.64-7.54(m, 1H), 7.32-7.14(m, 2H), 6.69(s, 1H), 4.13-4.06(m, 5H), 2.41-2.14(m, 2H); (수율: 99%)
실시예 33. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]프로피온아마이드 염산염
<단계 1> (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴
실시예 31에서 제조한 (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴 이염산염 (500mg, 1.20mmol)과 0.2N 수산화 나트륨 수용액 (10ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 50℃에서 진공 건조하여 연황색 고체상의 표제화합물 343.5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.12(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.48(s, 2NH), 4.03(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.60(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.72(m, 1H)
<단계 2> (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]프로피온아마이드 염산염
단계 1에서 제조한 (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴 (20mg, 0.06mmol), 프로피온산 (4.8ul, 0.06mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (22.2ul, 0.13mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염(15.9mg, 0.08mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(11.2mg, 0.08mmol), 및 N,N-다이메틸아세트아마이드 (0.5ml)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 생성된 고체를 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 메탄올에 용해한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하고 에틸아세테이트(1ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 4mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.36(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.94(m, 1H), 4.54-4.07(m, 5H), 2.34(m, 1H), 2.24(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1.10(m, 3H)
실시예 34. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]펜탄아마이드
실시예 33의 단계 1에서 제조한 (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴(20mg, 0.06mmol), 발레르산 (6.9ul, 0.06mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (22.2ul, 0.13mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염(15.9mg, 0.08mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(11.2mg, 0.08mmol), 및 N,N-다이메틸아세트아마이드 (0.5ml)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 생성된 고체를 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 메탄올에 용해한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 무색의 오일상의 표제 화합물 15.2mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.08(d, 1H), 7.56(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.18(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.21-4.00(m, 3H), 3.81(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.90(t, 3H)
실시예 35 내지 38
실시예 33의 단계 1에서 제조한 (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴에 각각 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 2-(싸이오펜-2-일)아세트산, 또는 N,N-다이메틸글라이신을 반응시켜 실시예 34와 동일한 방법으로 실시예 35 내지 38의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]-2-페닐아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.08(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.24(m, 4H), 7.18(m, 2H), 6.56(s, 1H), 4.47(m, 1H), 4.18-4.00(m, 3H), 3.85(m, 1H), 3.50(s, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H); (수율: 40%)
실시예 36. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]-3-페닐프로피온아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.03(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.49(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.18(t, 1H), 7.12(m, 4H), 7.02(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.40(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.88(m, 2H), 3.70(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.47(t, 2H), 2.17(m, 1H), 1.96(m, 1H); (수율: 46%)
실시예 37. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]-2-(싸이오펜-2-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.11(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 6.90(m, 2H), 6.56(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.22-3.86(m, 4H), 3.71(s, 2H), 2.29(m, 1H), 2.11(m, 1H); (수율: 16%)
실시예 38. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.07(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.47(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.15(t, 1H), 6.55(s, 1H), 4.54(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.01(s, 2H), 2.28(m, 6H+1H), 2.10(m, 1H); (수율: 47%)
실시예 39. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염
프로피온 알데하이드 (4.6ul, 0.06mmol)을 실시예 33의 단계 1에서 제조한 (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴 (20mg, 0.06mmol)의 메탄올 (1ml) 용액에 가한 후 실온에서 1시간 교반한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(24.5mg, 0.12mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 철야 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결하였다. 클로로포름을 가하여 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고, 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 에틸아세테이트(1ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 화합물 5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.36(m, 1H), 7.90(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.53-4.12(m, 5H), 3.14(m, 2H), 2.64(m, 1H), 2.44(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.07(t, 3H)
실시예 40. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(뷰틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
뷰타이르 알데하이드 (8.6ul, 0.10mmol)을 실시예 33의 단계 1에서 제조한 (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴 (30mg, 0.09mmol)의 메탄올 (1ml) 용액에 가한 후 실온에서 1시간 교반한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(24.5mg, 0.12mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 철야 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결하였다. 클로로포름을 가하여 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고, 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 화합물 2.7mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.18(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.14(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.56(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.96(m, 3H)
실시예 41 내지 51
실시예 33의 단계 1에서 제조한 (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴에 각각 발레르알데하이드, 아이소발레르알데하이드, 사이클로프로페인카복스알데하이드, 피발알데하이드, 벤즈알데하이드, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 2-펜탄온, 2-헥산온, 5-메틸-2-헥산온, 또는 사이클로헥산온을 반응시켜, 실시예 40과 동일한 방법으로 실시예 41 내지 51의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.17(d, 1H), 7.57(m, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.21(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.71(t, 2H), 2.30(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.36(m, 4H), 0.93(m, 3H); (수율: 3%)
실시예 42. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(아이소펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.13(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.19(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.14(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.46(m, 2H), 0.94(d, 6H); (수율: 6%)
실시예 43. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.13(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.19(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.61(d, 2H), 2.31(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.01(m, 1H), 0.56(m, 2H), 0.24(m, 2H); (수율: 6%)
실시예 44. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(네오펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.19(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.48(s, 2H), 2.24(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.95(s, 9H); (수율: 4%)
실시예 45. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(벤질아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.08(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(m, 2H), 7.31(m, 3H), 7.25(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.57(s, 1H), 4.14(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.80(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.03(m, 1H); (수율: 3%)
실시예 46. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.55(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.59(s, 1H), 4.29-4.12(m, 3H), 4.12-3.94(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.32(m, 6H), 0.90(m, 1H); (수율: 1%)
실시예 47. (S) -3-아미노-5-[4-{3-( sec -뷰틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.50(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.57(s, 1H), 4.19(m, 2H), 4.04(m, 1H), 3.77(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.17(m, 3H), 0.98(m, 3H); (수율: 3%)
실시예 48. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(펜탄-2-일아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.49(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.14(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.74(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.38(m, 3H), 1.17(m, 3H), 0.95(m, 3H); (수율: 6%)
실시예 49. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(헥산-2-일아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.10(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.47(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.55(s, 1H), 4.11(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.69(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.35(m, 5H), 1.15(m, 3H), 0.94(m, 3H); (수율: 10%)
실시예 50. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(5-메틸헥산-2-일아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.11(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.47(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.14(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.73(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.36(m, 1H), 1.25(m, 2H), 1.16(m, 3H), 0.91(m, 6H); (수율: 5%)
실시예 51. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(사이클로헥실아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.10(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.49(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.16(m, 1H), 6.55(s, 1H), 4.12(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.02-1.92(m, 3H), 1.77(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.37-1.13(m, 5H); (수율: 21%)
실시예 52. (S) - N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
참조예 14에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(프로필)카바메이트 (57.7mg, 0.15mmol)과 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민 (31.2mg, 0.18mmol)의 n-뷰탄올 (1.5ml) 용액을 130℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 n-뷰탄올/다이클로로메테인으로 결정화하여 감압 건조한 고체를 메탄올 (2ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 33.4mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.17(brs, 1H), 10.69(s, 1H), 9.77-9.54(m, 2H), 8.29(s, 1H), 7.90(t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.40-7.18(m, 2H), 6.78(s, 1H), 4.51-4.01(m, 5H), 2.98(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.04(m, 3H)
실시예 53. (S) - N 1 -[4-{3-(뷰틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
참조예 15에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 뷰틸{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트를 사용하여 실시예 52와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.03(brs, 1H), 10.66(s, 1H), 9.76-9.33(m, 2H), 8.50(s, 1H), 7.91(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.40-7.14(m, 2H), 6.74(s, 1H), 4.29-4.01(m, 5H), 3.01(m, 2H), 2.40(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.92(m, 3H); (수율: 46%)
실시예 54. (S) - N 1 -[4-{3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
참조예 16에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(펜틸)카바메이트를 사용하여 실시예 52과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.15(brs, 1H), 10.75(s, 1H), 9.77-9.39(m, 2H), 8.29(s, 1H), 7.92(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.43-7.21(m, 2H), 6.82(s, 1H), 4.52-4.30(m, 5H), 3.00(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.32(m, 4H), 0.89(m, 3H); (수율: 43%)
실시예 55. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염
참조예 16에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(펜틸)카바메이트 및 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 52와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.09(brs, 1H), 10.64(s, 1H), 9.75-9.28(m, 2H), 8.29(s, 1H), 7.90(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.27-7.15(m, 2H), 6.77(s, 1H), 4.50-4.22(m, 5H), 3.01(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.18(m, 4H), 0.89(m, 3H); (수율: 74%)
실시예 56. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(헥실아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염
참조예 17에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(헥실)카바메이트 및 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 52와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.85(s, 1H), 9.80-9.54(m, 2H), 8.29(s, 1H), 7.90(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.27-7.12(m, 2H), 6.77(s, 1H), 4.35-4.06(m, 5H), 3.01(m, 2H), 2.46(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.34(m, 6H), 0.88(m, 3H); (수율: 79%)
실시예 57. (S)-N- [1-{2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드
참조예 19에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}아세트아마이드 (30mg, 0.09mmol)와 2,5-다이아미노벤조나이트릴 (15mg, 0.11mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 (400W) 하에서 40분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기화하여 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=30/1)로 정제하여 연황색 오일상의 표제 화합물 1.4mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.16(m, 2H), 6.80(d, 1H), 4.56(m, 1H), 4.21-4.00(m, 3H+3H), 3.83(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.94(s, 3H)
실시예 58. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-트라이플루오로메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드
참조예 19에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}아세트아마이드 및 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 연황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.11-7.00(m, 2H), 6.87(s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.85(brs, 1H), 4.64(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.00(3H+1H), 3.85(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.02(m, 1H+3H); (수율: 15%)
실시예 59. (S) - N 1 -{4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸벤젠-1,3-다이아민
<단계 1> (S)-{1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}메틸아민
참조예 18에서 제조한 2,4-다이클로로-8-메톡시퀴나졸린 (300mg, 1.31mmol)의 에탄올/클로로포름 (10/10ml) 용액에 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘 (0.17ml, 1.57mmol)을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 다이클로로메테인에 녹여 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 황색 오일상의 표제 화합물 371mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.08(d, 1H), 4.13(m, 2H), 4.05(m, 1H+3H), 3.75(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.94(m, 1H)
<단계 2> (S)-N 1-{4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸벤젠-1,3-다이아민
단계 1에서 제조한 (S)-{1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}메틸아민 (20mg, 0.07mmol), 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민 (14mg, 0.08mmol), 팔라듐 아세테이트(0.77mg, 0.003mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(4.0mg, 0.01mmol), 탄산세슘(44.5mg, 0.14mmol), 및 무수 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 (600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 셀라이트로 여과한 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=10/1)로 정제하여 연황색의 오일상의 표제 화합물 16.7mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.63(m, 2H), 7.04(m, 3H), 6.56(m, 1H), 4.03-3.86(m, 6H), 3.69(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.89(m, 1H)
실시예 60 내지 62
참조예 20에서 제조한 (S)-{1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}에틸아민에 각각 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 또는 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 60 내지 62의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 60. (S) - N 1 - {4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.92(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.11(m, 2H), 6.90(d, 1H), 4.15(m, 2H), 4.04-3.98(m, 1H+3H), 3.84(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.33(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.19(m, 3H); (수율: 5%)
실시예 61. (S) -3-아미노-5-{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65(m, 2H), 7.13-7.10(m, 3H), 6.54(s, 1H), 4.08-3.96(m, 6H), 3.70(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.27(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.17(m, 3H); (수율: 15%)
실시예 62. (S) - N 1 -{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸벤젠-1,3-다이아민
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.67-7.63(m, 1H+1H), 7.05(m, 3H), 6.56(s, 1H), 4.08(m, 2H), 4.04-3.86(m, 3H+1H), 3.67(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.15(t, 3H); (수율: 17%)
실시예 63 내지 65
참조예 21에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민, 또는 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 59의 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 63 내지 65의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 63. (R)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.70(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.19-7.13(m, 3H), 6.57(s, 1H), 4.25(d, 1H), 4.09(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.31(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.93(m, 3H+1H), 1.82(m, 1H), 1.60(m, 1H); (수율: 12%)
실시예 64. (R)-N- [1-{2-(3-아미노-5-트라이플루오로메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.72(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.16-7.10(m, 3H), 6.58(s, 1H), 4.24(m, 1H), 4.09-3.98(m, 5H), 3.50(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.91(m, 3H+1H), 1.81(m, 1H), 1.62(m, 1H); (수율: 15%)
실시예 65. (R)-N- [1-{2-(4-아미노-3-트라이플루오로메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.10(m, 2H), 6.81(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.00-3.92(m, 5H), 3.30(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.86(m, 4H), 1.77(m, 1H), 1.61(m, 1H); (수율: 17%)
실시예 66 및 67
참조예 23에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴 또는 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 59의 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 66 및 67의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5-메틸퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.44-7.27(m, 3H), 7.27(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.51(m, 1H), 5.87(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.92(m, 3H), 3.78-3.54(m, 3H), 2.62(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.91(s, 3H+1H); (수율: 36%)
실시예 67. (S) - N -(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5-메틸퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.51-7.44(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.53(m, 1H), 5.82(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.87(m, 3H), 3.75-3.57(m, 3H), 2.62(m, 3H), 2.24(m, 1H), 1.85(m, 3H+1H); (수율: 27%)
실시예 68. (S) -3-아미노-5-[5-메틸-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
<단계 1> (S)-1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민
참조예 22에서 제조한 2,4-다이클로로-5-메틸퀴나졸린과 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 13의 단계 3과 동일한 방법으로 황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56(m, 2H), 7.24(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.04(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.22-2.12(m, 2H); (수율: 51%)
<단계 2> (S)-3-아미노-5-[5-메틸-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
단계 1에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (20mg, 0.07mmol)과 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (19mg, 0.14mmol)의 t-뷰탄올 (0.5ml) 용액을 마이크로웨이브 (300W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 다이아이소프로필에틸아민을 가한 후 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 황색 오일상의 표제 화합물 0.7mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.49(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.59(s, 1H), 3.93-3.42(m, 5H), 2.65(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.23(m, 1H), 1.84(m, 1H)
실시예 69 및 70
참조예 24에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민에 각각 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민 또는 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 68의 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 69 내지 70의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 69. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5-메틸퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.49(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.58(s, 1H), 3.89-3.42(m, 5H), 2.69-2.64(m, 2H+3H), 2.19(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.13(t, 3H); (수율: 5%)
실시예 70. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5-메틸퀴나졸린-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.92(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.83(m, 1H), 3.83-3.48(m, 5H), 2.61(m, 2H+3H), 2.16(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.11(m, 3H); (수율: 13%)
실시예 71. (R)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5-메틸퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
참조예 25에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 (20mg, 0.06mmol)와 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (21mg, 0.15mmol)의 t-뷰탄올 (1ml) 용액을 철야 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 다이아이소프로필에틸아민을 가한 후 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제하여 연적색 고체상의 표제 화합물 7.7mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.52(s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.05(m, 1H), 6.58(s, 1H), 4.12-3.64(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.76(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.82(s, 3H), 1.68-1.51(m, 2H)
실시예 72. (R)-N- (1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5-메틸퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
참조예 25에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-5-메틸퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드와 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 68의 단계 2와 동일한 방법으로 황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.49(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.23-7.14(m, 1H), 7.06(m, 1H), 4.16-3.62(m, 3H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.72(s, 3H), 1.98(m, 2H), 1.75(s, 3H), 1.56(m, 2H); (수율: 71%)
실시예 73. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-8-메틸퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드
참조예 27에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 (20mg, 0.07mmol), 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (17mg, 0.13mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민 (14ul, 0.08mmol)의 t-뷰탄올 (0.5ml) 용액을 마이크로웨이브 (500W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=30/1)로 정제하여 연황색 오일상의 표제 화합물 1.3mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.96(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.08(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.47(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.95(s, 3H)
실시예 74. (S)-N- (1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-8-메틸퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
참조예 27에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드와 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 연황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.96(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.05(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.47(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.24(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 9%)
실시예 75 및 76
참조예 28에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴 또는 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 실시예 75 내지 76의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 75. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-8-메틸퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.00(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.08(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.22-3.98(m, 3H), 3.79(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.29(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.17(t, 3H); (수율: 1%)
실시예 76. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-8-메틸퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.99-7.95(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.08(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.18(t, 3H); (수율: 3%)
실시예 77. (R)-N- (1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-8-메틸퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
참조예 29에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드와 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 68의 단계 2와 동일한 방법으로 연황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.11(t, 1H), 6.58(s, 1H), 4.17(d, 1H), 4.08(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.05(t, 1H), 2.59(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.94(m, 3H+1H), 1.78(m, 1H), 1.63(m, 1H); (수율: 25%)
실시예 78. (R)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-8-메틸퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
참조예 29에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 (20mg, 0.06mmol)과 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (10mg, 0.08mmol)의 t-뷰탄올 (0.5ml) 용액을 마이크로웨이브 (300W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 여과한 생성물을 다이클로로메테인으로 세척하고 진공 건조하여 연황색 고체상의 표제 화합물 16.7mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.22(m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.22(brs, NH), 7.11(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.74(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.41(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.94(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.74(m, 1H)
실시예 79 및 80
참조예 29에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-8-메틸퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 2,5-다이아미노벤조나이트릴, 또는 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 79 내지 80의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 79. (R)-N- [1-{2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-8-메틸퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.17(d, 1H), 8.02(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.62(brs, NH), 7.43-7.37(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.82-1.69(m, 2H); (수율: 63%)
실시예 80. (R)-N- (1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-8-메틸퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.17(m, 1H), 8.02(m, 1H), 7.73(brs, NH), 7.67(d, 1H), 7.35(m, 2H), 6.88(d, 1H), 4.60-4.51(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.82-1.69(m, 2H); (수율: 55%)
실시예 81. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-7-클로로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
<단계 1> (S)-N-{1-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 30에서 제조한 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린과 (S)-3-아세트아미도피롤리딘을 사용하여 참조예 13의 단계 3과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.33(d, 1H), 6.40(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.19-3.88(m, 4H), 2.32(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.04(s, 3H); (수율: 96%)
<단계 2> (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-7-클로로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
단계 1에서 제조한 (S)-N-{1-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 흰색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.33-4.18(m, 3H), 3.96(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.96(s, 3H); (수율: 69%)
실시예 82 및 83
참조예 31에서 제조한 (S)-1-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴 또는 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 실시예 82 내지 83의 표제 화합물을 제조하였다
실시예 82. (S) -3-아미노-5-[7-클로로-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.29(d, 1H), 7.78-7.66(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.22-7.08(d, 2H), 6.39(s, 1H), 4.40-3.85(m, 5H), 2.82(s, 3H), 2.61(m, 1H), 2.40(m, 1H); (수율: 69%)
실시예 83. (S) - N 1 -[7-클로로-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.29(d, 1H), 7.81-7.68(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.35-4.02(m, 5H), 2.79(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.39(m, 1H); (수율: 66%)
실시예 84. (S) -3-아미노-5-[7-클로로-4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 염산염
<단계 1> (S)-1-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민
참조예 30에서 제조한 2,4,7-트라이클로로퀴나졸린과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 13의 단계 3과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, 1H), 4.32-4.05(m, 5H), 3.23(q, 2H), 2.59(m, 1H), 2.35(m, 1H), 1.37(t, 3H); (수율: 71%)
<단계 2> (S)-3-아미노-5-[7-클로로-4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 염산염
단계 1에서 제조한 (S)-1-(2,7-다이클로로퀴나졸린-4-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민과 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.25(d, 1H), 7.78-7.66(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.36-4.07(m, 5H), 3.29(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.38(m, 3H); (수율: 42%)
실시예 85 및 86
참조예 32에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-7-플루오로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴 또는 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 실시예 85 내지 86의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-7-플루오로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.38(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.33-4.18(m, 3H), 3.94(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.96(s, 3H); (수율: 71%)
실시예 86. (S)-N- (1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-7-플루오로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.37(m, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.31-4.17(m, 3H), 3.94(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율:71%)
실시예 87. (S)-N- [1-{2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드
참조예 34에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 (30mg, 0.10mmol)과 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴 (16.1mg, 0.11mmol)의 n-뷰탄올 (0.3ml) 혼합액을 마이크로웨이브 (600W)하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=60/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물 13.7mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.18(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.02(s, 1H), 5.89(s, 1H), 4.51(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.73(m, 2H), 3.56(m, 1H), 2.66(s, 4H), 2.45(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.95(m, 4H), 1.73(m, 4H)
실시예 88 내지 91
참조예 34에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 또는 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 반응시켜 실시예 87과 동일한 방법으로 실시예 88 내지 91의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 88. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.81(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.00-3.59(m, 4H+2NH), 2.65(m, 4H), 2.24(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.94(m, 1H), 1.77(m, 4H); (수율: 12%)
실시예 89. (S)-N- (1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(brs, 1H), 7.47(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.57-6.49(brs+s, 2H), 4.52(m, 1H), 4.00-3.92(m, 4H), 3.75(m, 2H), 2.59(m, 4H), 2.21(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.72(m, 4H); (수율: 29%)
실시예 90. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.92(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.68(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.14(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.76(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.26(m, 1H), 2.13(m, 4H), 1.75(m, 4H); (수율: 86%)
실시예 91. (S)-N- (1-[2-{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.12(m, 1H), 6.97(s, 1H), 5.90(m, 1H), 4.52(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.80-3.73(m, 2H), 3.55(m, 1H), 2.64(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.19(m, 1H), 1.93(m, 4H), 1.72(m, 4H); (수율: 33%)
실시예 92. (S)-N- [1-{2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
참조예 34에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 (30mg, 0.10mmol)과 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민 (18.7mg, 0.11mmol)의 n-뷰탄올 (0.3ml) 혼합액을 마이크로웨이브 (600W)하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 생긴 고체를 다이클로로메테인으로 세척하고, 여과한 후 진공 건조하여 적색 고체상의 표제 화합물 40.5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 7.38(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.39(m, 1H), 4.11-3.96(m, 3H), 3.72(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.95(m, 3H+1H), 1.95-1.84(m, 4H)
실시예 93. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
참조예 34에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드와 5-클로로-1,3-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 92와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.89(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.11-3.96(m, 3H), 3.74(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.96(m, 1H+3H), 1.83(m, 4H); (수율: 85%)
실시예 94 및 95
실시예 88에서 제조한 (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 또는 실시예 89에서 제조한 (S)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드를 사용하여 실시예 31과 동일한 방법을 사용하여 실시예 94 내지 95의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 94. (S)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 2H), 7.40(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.11-3.75(m, 4H), 2.85(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.01(m, 4H), 1.86(m, 4H); (수율: 90%)
실시예 95. (S)-N- (1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.41-3.73(m, 5H), 2.85(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.25(m, 1H), 2.01(m, 4H), 1.82(m, 4H); (수율; 90%)
실시예 96. (S) -3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴 이염산염
참조예 35에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (40mg, 0.11mmol)과 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (18.1mg, 0.14mmol)의 n-뷰탄올 (1ml) 용액을 마이크로웨이브 (450W) 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=60/1)로 정제하고 에틸아세테이트(1ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 2.5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.17(m, 2H), 6.95-6.85(m, 1H), 4.15-4.03(m, 5H), 2.84-2.73(m, 4H), 2.46(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.79(m, 4H)
실시예 97 및 98
참조예 35에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트에 각각 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민 또는 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민을 반응시켜 실시예 96과 동일한 방법으로 실시예 97 내지 98의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 97. (S) - N 1 -{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91-7.72(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.81(m, 1H), 4.15-4.05(m, 5H), 2.86-2.76(m, 4H), 2.45(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.79(m, 4H); (수율: 24%)
실시예 98. (S) - N 1 -{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(m, 1H), 7.43(m, 1H), 6.9(m, 1H), 4.09-4.00(m, 5H), 2.82-2.70(m, 4H), 2.42(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.77(m, 4H); (수율: 21%)
실시예 99. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염
참조예 36에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 (50mg, 0.14mmol), 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (21.8mg, 0.16mmol), 팔라듐 아세테이트(0.6mg, 0.003mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(2.4mg, 0.005mmol), 탄산세슘(90.0mg, 0.24mmol), 및 무수 1,4-다이옥산(0.7ml)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 셀라이트로 여과한 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=100/1)로 정제하고 에틸아세테이트(1ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 10.6mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.85(s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.27(m, 1H), 4.25-3.96(m, 5H), 2.86-2.82(m, 5H), 2.75(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.82(m, 4H)
실시예 100. (S) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
참조예 36에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트와 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.93(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.31(m, 1H), 4.11-3.97(m, 5H), 2.87-2.80(m, 5H), 2.76(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.60(m, 4H); (수율: 30%)
실시예 101. (S) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염
참조예 36에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트와 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 96과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.75(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.07(m, 1H), 4.14-3.92(m, 5H), 2.83-2.78(m, 5H), 2.70(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.84(m, 4H); (수율: 32%)
실시예 102 내지 105
참조예 37에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카바메이트에 각각 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠 또는 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 반응시켜 실시예 96과 동일한 방법으로 실시예 102 내지 105의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 102. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.92(m, 2H), 7.37(m, 1H), 4.23-4.00(m, 5H), 3.18(m, 2H), 2.87-2.76(m, 4H), 2.48(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.86(m, 4H), 1.38(m, 3H); (수율; 21%)
실시예 103. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.93(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.30(m, 1H), 4.17-3.99(m, 5H), 3.16(m, 2H), 2.85-2.72(m, 4H), 2.46(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.82(m, 4H), 1.38(m, 3H); (수율: 47%)
실시예 104. (S) -4-클로로- N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.62-7.20(m, 3H), 4.22-3.98(m, 5H), 3.18(m, 2H), 2.84-2.72(m, 4H), 2.46(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.81(m, 4H), 1.38(m, 3H); (수율: 51%)
실시예 105. (S) -3-아미노-5-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.76(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.19(m, 1H), 4.26-4.00(m, 5H), 3.20(m, 2H), 2.86-2.75(m, 4H), 2.49(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.86(m, 4H), 1.38(m, 3H); (수율: 31%)
실시예 106. (S) - N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
실시예 97에서 제조한 (S)-N 1-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염을 2.0N 수산화나트륨 수용액으로 처리한 (S)-N 1-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 (107mg, 0.273mmol)의 메탄올 (1.5ml) 용액에 프로피온 알데하이드 (19.6ul, 0.273mmol)을 가한 후 실온에서 1시간 교반한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(115.6mg, 0.545mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 철야 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결하였다. 클로로포름을 가하여 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고, 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올=100/1)로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 7.5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.57(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.52(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.60(m, 4H), 2.18(m, 1H), 1.80(m, 4H), 1.65(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.95(m, 3H)
실시예 107. (R) - N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
<단계 1> (R)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일카바메이트
참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린과 (R)-(-)-3-아미노피페리딘 이염산염을 사용하여 참조예 36과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> (R)-tert-뷰틸 1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일카바메이트
단계 1에서 제조한 (R)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일카바메이트와 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 59의 단계 2와 동일한 방법으로 연황색 오일상의 표제 화합물 441mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.96(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.56(m, 1H), 3.37-3.26(m, 3H), 2.71(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.84(m, 4H), 1.70-1.42(m, 4H), 1.42(s, 9H); (수율: 40%)
<단계 3> (R)-N 1-{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
단계 2에서 제조한 (R)-tert-뷰틸 1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일카바메이트를 사용하여 실시예 31과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.02(s, 1H), 7.90(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.61-3.31(m, 3H), 2.84(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.99(m, 3H), 1.82(m, 4H); (수율: 90%)
실시예 108 내지 117
참조예 38에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 3-아미노벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐아민, 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 또는 5-클로로-1,3-다이아미노벤젠을 사용하여 실시예 87과 동일한 방법으로 실시예 108 내지 117의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 108. (R)-N- [1-{2-(3-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 7.50(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.97(s, 1H), 5.93(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.85-1.74(m, 8H); (수율: 30%)
실시예 109. (R)-N- [1-{2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.28(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.89(s, 1H), 6.01(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.67(d, 1H), 3.43(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.49(m, 2H+3H), 1.94(s, 3H), 1.94-1.63(m, 8H); (수율: 28%)
실시예 110. (R)-N- [1-{2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.33(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.96(s, 1H), 5.85(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.13-3.05(m, 2H), 2.72(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.84-1.58(m, 8H); (수율: 29%)
실시예 111. (R)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.03(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.73(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.85-1.64(m, 8H); (수율: 23%)
실시예 112. (R)-N- (1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.52(s, 1H),6.94(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.51(s, 1H), 6.21(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.40-3.29(m, 3H), 2.72(m, 2H), 2.49(m, 2H), 1.90-1.68(m, 3H+8H); (수율: 30%)
실시예 113. (R)-N- (1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.19(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.68(d, 1H), 6.43(m, 1H), 4.02(m, 1H+2H), 3.48(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.89-1.60(m, 3H+8H); (수율: 37%)
실시예 114. (R)-N- (1-[2-{4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.89(s, 1H), 5.94(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.89(s, 3H), 1.78-1.68(m, 8H); (수율: 29%)
실시예 115. (R)-N- [1-{2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.91(s, 1H), 7.23(m, 1H), 6.74(d, 2H), 6.14(m, 1H), 5.89(s, 2H), 4.07(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.48(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.89-1.63(m, 8H); (수율: 29%)
실시예 116. (R)-N- [1-{2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.24(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.73(d, 1H), 6.39(m, 1H), 4.08(m, 1H+2H), 3.62(m, 1H), 3.40-3.34(m, 3H), 2.70(t, 2H), 2.49(m, 2H), 1.86-1.63(m, 3H+8H); (수율: 35%)
실시예 117. (R)-N- [1-{2-(3-아미노-5-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.12(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.36(m, 1H), 6.29(s, 1H), 4.07(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.58(m, 1H), 3.43-3.36(m, 3H), 2.70(t, 2H), 2.49(m, 2H), 1.88-1.74(m, 3H+8H); (수율: 30%)
실시예 118. (R)-N- (1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
실시예 113에서 제조한 (R)-N-(1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드를 사용하여 실시예 31과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.77(s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.10(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.87-1.61(m, 8H); (수율: 95%)
실시예 119. (R)-N- [1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
참조예 38에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.46(s, 1H), 4.57(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.05-1.68(m, 3H+8H); (수율: 29%)
실시예 120. (S) -1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일} -N- 메틸피롤리딘-3-카복스아마이드
<단계 1> (S)-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-카복스아마이드
다이아이소프로필에틸아민 (3.4ml, 19.7mmol)을 참조예 33에서 제조한 2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1g, 4.92mmol)과 (S)-(+)-피롤리딘-3-카복스산 (0.62g, 5.42mmol)의 클로로포름 (25ml) 용액에 가하고 60℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 메틸아민 염산염 (0.33g, 4.92mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염(0.94g, 4.92mmol)과 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.67g, 4.92mmol)를 가한 후 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에테르/에틸아세테이트를 이용하여 결정화하여 연황색 고체상의 표제 화합물 810mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.65(s, 1H), 3.91-3.68(m, 4H), 2.89(s, 3H), 2.72(m, 4H), 2.16(m, 2H), 1.78-1.43(m, 4H)
<단계 2> (S)-1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}-N-메틸피롤리딘-3-카복스아마이드
단계 1에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-카복스아마이드와 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 이용하여 실시예 87과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.50(m, 1H+1H), 7.04(s, 1H), 6.47(s, 1H), 5.99(s, 1H), 3.94-3.70(m, 2H+4H), 2.96(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.22(m, 2H), 1.73-1.60(m, 4H); (수율: 20%)
실시예 121 내지 126
참조예 39에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드에 각각 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐아민, 또는 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠을 사용하여 실시예 87과 동일한 방법으로 실시예 121 내지 126의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 121. (R) -1-{2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일} -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.08(s, 1H), 4.06(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.24(t, 1H), 3.07(t, 1H), 2.80(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.47(m, 6H), 1.99(m, 1H), 1.83(m, 4H), 1.68(m, 3H); (수율: 50%)
실시예 122. (R) -1-{2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일} -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.94(s, 1H), 5.82(m, 1H), 3.96(d, 1H), 3.74(d, 1H), 3.16(t, 1H), 2.99(t, 1H), 2.82(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.49(m, 3H), 2.01(m, 1H), 1.83-1.71(m, 7H); (수율: 17%)
실시예 123. (R) -1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일] -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.29(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.87(s, 1H), 4.08(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.74(d, 1H), 3.20(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.56(m, 1H), 2.48(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.78-1.61(m, 7H); (수율: 11%)
실시예 124. (R) -1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일] -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(s, 1H), 7.31(d, 1H), 6.71(m, 2H), 5.98(s, 1H), 3.97(s, 2H), 3.84(d, 1H), 3.64(d, 1H), 3.27(t, 1H), 3.07(t, 1H), 2.73(m, 5H), 2.47(m, 3H), 1.89-1.83(m, 4H), 1.69-1.60(m, 4H); (수율: 14%)
실시예 125. (R) -1-[2-{4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일] -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.92(m, 1H), 5.82(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.80-2.71(m, 5H), 2.49(m, 3H), 1.96-1.71(m, 8H); (수율: 11%)
실시예 126. (R) -1-{2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일} -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45(s, 1H), 7.07(m, 2H), 6.61(m, 1H), 5.93(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.14(d, 1H), 3.76(d, 1H), 3.17(t, 1H), 3.01(t, 1H), 2.79(s, 3H), 2.69-2.46(m, 3H), 2.46(m, 2H), 1.95-1.53(m, 8H); (수율: 20%)
실시예 127 내지 129
참조예 39에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민 또는 5-클로로-1,3-다이아미노벤젠을 사용하여 실시예 92와 동일한 방법으로 실시예 127 내지 129의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 127. (R) -1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일} -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.84(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.43(d, 1H), 4.25(d, 1H), 3.37(m, 2H), 2.72(m, 5H), 2.53(m, 3H), 2.03(m, 1H), 1.92-1.82(m, 5H), 1.68-1.62(m, 2H); (수율: 63%)
실시예 128. (R) -1-{2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일} -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.39(d, 1H), 4.21(d, 1H), 3.30(m, 2H), 2.70(m, 5H), 2.57(m, 2H), 2.47(m, 1H), 1.99-1.57(m, 8H); (수율: 72%)
실시예 129. (R) -1-{2-(3-아미노-5-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일} -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.84(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.43(d, 1H), 4.24(d, 1H), 3.30(m, 2H), 2.72(m, 5H), 2.53(m, 3H), 2.00-1.64(m, 8H); (수율: 65%)
실시예 130. (R) -1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일] -N- 메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
참조예 39에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드와 3-(트라이플루오로메틸)-1,5-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.07(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.45(s, 1H), 4.49(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.40(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.58(m, 3H), 2.04-1.67(m, 8H); (수율: 52%)
실시예 131. (S) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
참조예 40에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 (20mg, 0.07mmol)와 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민 (15mg, 0.08mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 (600W) 하에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하여 얻어진 반응물를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 연갈색 고체상의 표제 화합물 10mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.23(t, 1H), 7.17(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.55-4.45(m, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.86(dd, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95(s, 3H)
실시예 132 내지 134
참조예 40에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 4-플루오로-1,3-다이아미노벤젠, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 또는 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 131과 동일한 방법으로 실시예 132 내지 134의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 132. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-4-플루오로페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.26(t, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.95-6.75(m, 2H), 4.48(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.88(dd, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 21%)
실시예 133. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-4-클로로페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.11(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 4.48(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.86(dd, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 15%)
실시예 134. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.51(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.25(t, 1H), 6.60(s, 1H), 4.50(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.87(dd, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.97(s, 3H); (수율: 20%)
실시예 135. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-4-나이트로페닐)아미노}퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드
참조예 40에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 (20mg, 0.07mmol), 4-나이트로-1,3-페닐렌다이아민 (11.8mg, 0.08mmol), 팔라듐 아세테이트(0.77mg, 0.003mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(4.0mg, 0.01mmol), 탄산세슘(44.5mg, 0.14mmol), 및 무수 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 (600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 셀라이트로 여과한 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 연황색의 고체상의 표제 화합물 5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.70-7.55(m, 2H), 7.25(t, 1H), 6.83(d, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.85(d, 1H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.96(s, 3H)
실시예 136. (S) - N -(1-[2-{(4-아미노-3-나이트로페닐)아미노}퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드
참조예 40에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드와 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 135와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.24(t, 1H), 6.95(d, 1H), 4.55-4.45(m, 1H), 4.35-4.00(m, 3H), 3.89(d, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.96(s, 3H); (수율: 11%)
실시예 137. (S) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
참조예 41에서 제조한 (S)-1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (25mg, 0.1mmol), 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민 (21.3mg, 0.12mmol), 팔라듐 아세테이트(0.22mg, 0.001mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(1.7mg, 0.003mmol), 탄산세슘(81.5mg, 0.25mmol), 및 무수 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 (600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 셀라이트로 여과한 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 연황색의 고체상의 표제 화합물 5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.65-7.55(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 6.57(s, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.45-3.40(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H)
실시예 138 및 139
참조예 41에서 제조한 (S)-1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민에 각각 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 또는 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 137과 동일한 방법으로 실시예 138 내지 139의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 138. (S) -4-클로로- N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.16(t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H); (수율: 22%)
실시예 139. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.11(d, 1H), 7.60-7.40(m, 3H), 7.29(d, 1H), 7.17(t, 1H), 6.55(d, 1H), 4.20-4.00(m, 2H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.00-1.90(m, 1H); (수율: 20%)
실시예 140 내지 142
참조예 42에서 제조한 (S)-1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-N-에틸피롤리딘-3-아민에 각각 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 또는 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠을 사용하여, 실시예 137과 동일한 방법으로 실시예 140 내지 142의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 140. (S) - N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15(d, 1H), 7.65-7.50(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 6.57(s, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 4.02(q, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.60-3.50(m, 1H), 2.78(q, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.10-1.90(m, 1H), 1.19(t, 3H); (수율: 25%)
실시예 141. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.65-7.45(m, 3H), 7.29(s, 1H), 7.18(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 3.99(q, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.51(t, 1H), 2.76(q, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.18(t, 3H); (수율: 21%)
실시예 142. (S) -4-클로로- N 1 -[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.70-7.00(m, 6H), 4.25-4.10(m, 2H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 2.85-2.70(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.14(t, 3H); (수율: 12%)
실시예 143 및 144
참조예 43에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 또는 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 137과 동일한 방법으로 실시예 143 내지 144의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 143. (R) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.95(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.70-7.45(m, 3H), 7.35-7.15(m, 2H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.95-3.35(m, 3H), 3.25-3.05(m, 1H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.92(s, 3H), 1.91-1.55(m, 2H); (수율: 21%)
실시예 144. (R) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.92(d, 1H), 7.70-7.55(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.24(s, 1H), 6.58(d, 1H), 4.25(d, 1H), 4.15-4.00(m, 2H), 3.59(d, 1H), 3.14(t, 1H), 2.15-1.95(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.90-1.75(m, 1H), 1.75-1.55(m, 1H); (수율: 18%)
실시예 145 내지 154
참조예 44에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 2,5-다이아미노벤조나이트릴, 3-메톡시-4-메틸아닐린, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 5-아미노-2-메틸피리딘, 4-아미노-2-플루오로피리딘, 6-아미노-2-메틸피리딘-3-카보나이트릴, 또는 6-아미노-3-피콜린을 사용하여, 실시예 137과 동일한 방법으로 실시예 145 내지 154의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 145. (S) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-7-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.98(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.58(s, 1H), 4.47(t, 1H), 4.20-3.90(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.77(dd, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 23%)
실시예 146. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-4-클로로페닐)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.94(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.75(d, 1H), 4.43(t, 1H), 4.20-3.88(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.85-3.70(m, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 15%)
실시예 147. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.97(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.56(s, 1H), 4.46(t, 1H), 4.20-3.90(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.76(dd, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 20%)
실시예 148. (S) - N -(1-[2-{(4-아미노-3-사이아노페닐)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.99(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.90-6.70(m, 3H), 4.46(t, 1H), 4.20-3.90(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.76(dd, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 15%)
실시예 149. (S) - N -(1-[7-메톡시-2-{(3-메톡시-4-메틸페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.02(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.02(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.81(d, 1H), 4.46(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.84-3.75(m, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 25%)
실시예 150. (S) - N -(1-[2-{(3-트라이플루오로메틸-4-메틸페닐)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.82(d, 1H), 4.49(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.85-3.80(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 26%)
실시예 151. (S) - N -(1-[7-메톡시-2-{(6-메틸피리딘-3-일)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.07(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.23(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.81(d, 1H), 4.47(t, 1H), 4.25-3.90(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.85-3.80(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 16%)
실시예 152. (S) - N -(1-[2-{(2-플루오로피리딘-4-일)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.01(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.45(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.83(d, 1H), 4.48(t, 1H), 4.20-3.95(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.96(s, 3H); (수율: 18%)
실시예 153. (S) - N -(1-[2-{(5-사이아노-6-메틸피리딘-2-일)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.52(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.78(d, 1H), 6.99(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.01(brs, 1H), 4.64(brs, 1H), 4.20-3.92(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.90-3.70(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.20-2.05(m, 1H), 2.03(s, 3H); (수율: 12%)
실시예 154. (S) - N -(1-[7-메톡시-2-{(5-메틸피리딘-2-일)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.09(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.13(d, 1H), 6.91(s, 1H), 6.64(d, 1H), 4.49(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.84(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 15%)
실시예 155. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드
참조예 45에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드와 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 137과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.80-3.65 (m, 5H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.95 (s, 3H); (수율: 29%)
실시예 156. (S) -3-아미노-5-[{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일}아미노]벤조나이트릴 이염산염
참조예 46에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트 (20mg, 0.06mmol)과 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (8.8mg, 0.07mmol), 팔라듐 아세테이트(0.22mg, 0.001mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(1.7mg, 0.003mmol), 탄산세슘(58.6mg, 0.18mmol), 및 무수 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 (600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하고 에틸아세테이트(1ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제화합물 3mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00-7.80(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.00-6.90(m, 1H), 4.85-4.70(m, 1H), 4.50-4.00(m, 4H), 2.70-2.15(m, 2H)
실시예 157. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
참조예 47에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(메틸)카바메이트 (20mg, 0.06mmol)와 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (8.8mg, 0.07mmol), 팔라듐 아세테이트(0.22mg, 0.001mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(1.7mg, 0.003mmol), 탄산세슘(58.6mg, 0.18mmol), 및 무수 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 (600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올=30/1)로 정제하고 에틸아세테이트(1ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 5mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.81(s, 1H), 8.09(d, 2H), 7.87(brs, 1H), 7.55(s, 1H), 7.10-7.00(m, 1H), 4.85-4.70(m, 1H), 4.50-4.00(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.80-2.30(m, 2H)
실시예 158. (S) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
참조예 47에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(메틸)카바메이트와 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 157과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.15-7.85(m, 4H), 7.38(s, 1H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.50-3.80(m, 4H), 2.95-2.75(m, 3H), 2.70-2.15(m, 2H); (수율: 18%)
실시예 159 내지 163
참조예 48에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(프로필)카바메이트에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 또는 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 157과 동일한 방법으로 실시예 159 내지 163의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 159. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.86(s, 2H), 7.79(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.80-4.00(m, 4H), 3.14(t, 2H), 2.75-2.25(m, 2H), 1.81(t, 2H), 1.07(t, 3H); (수율: 23%)
실시예 160. (S) - N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.20-7.80(m, 4H), 7.45(s, 1H), 4.95(brs, 1H), 4.80-4.00(m, 4H), 3.12(q, 2H), 2.60-2.30(m, 2H), 1.82(t, 2H), 1.06(t, 3H); (수율: 21%)
실시예 161. (S) - N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.74(s, 1H), 8.05-7.95(m, 1H), 7.90-7.75(m, 2H), 7.55(brs, 1H), 7.12(d, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.75-4.00(m, 4H), 3.11(q, 2H), 2.75-2.30(m, 2H), 1.79(q, 2H), 1.06(t, 3H); (수율: 15%)
실시예 162. (S) -4-클로로- N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.01(brs, 1H), 7.82(brs, 1H), 7.50-7.30(m, 2H), 7.25-7.10(m,, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.75-4.00(m, 4H), 3.12(q, 2H), 2.70-2.25(m, 2H), 1.78(q, 2H), 1.07(t, 3H); (수율: 18%)
실시예 163. (S) -2-메틸-5-([4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.77(s, 1H), 8.10-8.00(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.51(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.75-4.00(m, 4H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.70-2.55(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.54-2.25(m, 1H), 1.90-1.70(m, 2H), 1.10-1.00(m, 3H); (수율: 28%)
실시예 164. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
참조예 49에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(펜틸)카바메이트와 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 157과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.99(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.45(s, 1H), 4.80-4.00(m, 5H), 3.17(brs, 2H), 2.75-2.25(m, 2H), 1.79(brs, 2H), 1.43(brs, 4H), 0.96(brs, 3H); (수율: 25%)
실시예 165. (R) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
참조예 50에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드와 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 157과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.20-3.70(m, 4H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.89(s, 3H), 1.85-1.65(m, 2H); (수율: 30%)
실시예 166 및 167
참조예 51에서 제조한 (R)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}카바메이트에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 166 내지 167의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 166. (R) -3-아미노-5-[{4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일}아미노]벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.90-7.80(m, 1H), 7.70-7.50(m, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.00-6.85(m, 1H), 5.70-5.50(m, 1H), 5.00-4.80(m, 1H), 4.40-3.90(m, 2H), 3.67(brs, 1H), 2.27(brs, 1H), 2.07(brs, 1H), 2.00-1.85(m, 2H); (수율: 28%)
실시예 167. (R) - N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.00-7.80(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.54(brs, 1H), 4.90-4.70(m, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.15(brs, 1H), 3.69(brs, 1H), 2.27(brs, 1H), 2.10-1.80(m, 3H); (수율: 18%)
실시예 168. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
참조예 52에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 (30mg, 0.11mmol)와 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (15.7mg, 0.12mmol)의 n-뷰탄올 (1ml) 용액을 130℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 에틸아세테이트 용액 (1ml)을 첨가하고 2시간 동안 교반하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 37mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.16(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.30-3.60(m, 4H), 3.16(brs, 2H), 2.91(brs, 2H), 2.26(brs, 1H), 2.16(brs, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.95(s, 3H)
실시예 169 내지 173
참조예 52에서 제조한 (S)-N-{1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 또는 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법으로 실시예 169 내지 173의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 169. (S) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.25(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.73(s, 1H), 4.43(brs, 1H), 4.30-3.70(m, 4H), 3.15(brs, 2H), 2.90(brs, 2H), 2.25(brs, 1H), 2.16(brs, 2H), 2.02(brs, 1H), 1.95(s, 3H); (수율: 48%)
실시예 170. (S) - N -(1-[2-{(3-아미노-4-클로로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.19(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.40(brs, 1H), 4.30-3.65(m, 4H), 3.19(brs, 2H), 2.88(brs, 2H), 2.40-2.00(m, 4H), 1.96(s, 3H); (수율: 36%)
실시예 171. (S) - N -(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.44(s, 1H), 4.43(brs, 1H), 4.30-3.60(m, 4H), 3.17(brs, 2H), 2.92(brs, 2H), 2.52(s, 3H), 2.35-2.00(m, 4H), 1.95(s, 3H); (수율: 59%)
실시예 172. (S) - N -{1-(2-[{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-8.00(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.44(brs, 1H), 4.25-3.60(m, 4H), 3.17(brs, 2H), 2.93(t, 2H), 2.46(s, 3H), 2.35-2.00(m, 4H), 1.96(s, 3H); (수율: 52%)
실시예 173. (S) - N -(1-[2-{(4-아미노-3-나이트로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.51(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.25-3.60(m, 4H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.35-2.00(m, 4H), 1.95(s, 3H); (수율: 30%)
실시예 174. (S) -3-아미노-5-[{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}아미노]벤조나이트릴 이염산염
참조예 53에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트 (34mg, 0.1mmol)와 3,5-다이아미노벤조나이트릴 (16mg, 0.12mmol), 팔라듐 아세테이트(0.22mg, 0.001mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(1.74mg, 0.003mmol), 탄산세슘(97.8mg, 0.3mmol), 및 무수 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물을 120℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=2/1)로 정제하고 에틸아세테이트 (1ml)와 메탄올 (1ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 20mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.90-7.60(m, 2H), 7.23(s, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.98(t, 2H), 2.60-2.40(m, 1H), 2.30-2.10(m, 3H)
실시예 175 내지 178
참조예 53에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}카바메이트에 각각 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 또는 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하여, 실시예 174와 동일한 방법으로 실시예 175 내지 178의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 175. (S) - N 1 -{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-7.85(m, 2H), 7.40(s, 1H), 4.40-3.85(m, 5H), 3.24(brs, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.60-2.40(m, 1H), 2.35-2.10(m, 3H); (수율: 35%)
실시예 176. (S) - N 1 -{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.40-7.20(m, 2H), 7.10-6.95(m, 1H), 4.30-3.80(m, 5H), 3.19(brs, 2H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.55-2.30(m, 1H), 2.30-2.10(m, 3H); (수율: 25%)
실시예 177. (S) -5-[{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.30-3.90(m, 5H), 3.21(t, 2H), 2.96(t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.52-2.50(m, 1H), 2.30-2.10(m, 3H); (수율: 45%)
실시예 178. (S) -4-(3-아미노피롤리딘-1-일)- N -{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.01(d, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.41(t, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.55-2.40(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.35-2.10(m, 3H); (수율: 42%)
실시예 179 내지 183
참조예 54에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(메틸)카바메이트에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 또는 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하여, 실시예 174와 동일한 방법으로 실시예 179 내지 183의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 179. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-8.00(m, 2H), 7.47(s, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.24(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.30-2.15(m, 2H); (수율: 45%)
실시예 180. (S) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.20-7.90(m, 2H), 7.43(s, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.22(brs, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.02(brs, 2H); (수율: 41%)
실시예 181. (S) -4-클로로- N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-7.85(m, 1H), 7.85-7.50(m, 2H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.22(brs, 2H), 2.96(brs, 2H), 2.78(d, 3H), 2.54(brs, 1H), 2.39(brs, 1H), 2.20(brs, 2H); (수율: 25%)
실시예 182. (S) -2-메틸-5-([4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.02(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.46(d, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.22(brs, 2H), 2.97(t, 2H), 2.81(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.52-2.40(m, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.21(brs, 2H); (수율: 52%)
실시예 183. (S) - N -{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.03(d, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.42(t, 1H), 4.40-3.70(m, 5H), 3.21(brs, 2H), 2.96(brs, 2H), 2.79(d, 3H), 2.54(brs, 1H), 2.47(s, 3H), 2.35(brs, 1H), 2.25-2.10(m, 2H); (수율: 45%)
실시예 184 내지 189
참조예 55에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}(프로필)카바메이트에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 또는 5-클로로-1,3-다이아미노벤젠을 사용하여, 실시예 174와 동일한 방법으로 실시예 184 내지 189의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 184. (S) -3-아미노-5-([4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.01(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.38(s, 1H), 4.45-3.90(m, 5H), 3.23(brs, 2H), 3.11(t, 2H), 2.99(brs, 2H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.21(brs, 2H), 1.80(brs, 2H), 1.06(t, 3H); (수율: 42%)
실시예 185. (S) - N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.25-7.95(m, 2H), 7.46(s, 1H), 4.50-3.80(m, 5H), 3.25(brs, 2H), 3.10(brs, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.21(brs, 2H), 1.81(brs, 2H), 1.06(t, 3H); (수율: 35%)
실시예 186. (S) - N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-7.25(m, 3H), 4.50-3.70(m, 5H), 3.21(brs, 2H), 3.08(brs, 2H), 2.94(brs, 2H), 2.54(brs, 1H), 2.38(brs, 1H), 2.18(brs, 2H), 1.80(brs, 2H), 1.10-0.90(m, 3H); (수율: 29%)
실시예 187. (S) -4-클로로- N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.80(s, 1H), 7.60-7.35(m, 2H), 4.50-3.70(m, 5H), 3.19(brs, 2H), 3.09(brs, 2H), 2.95(brs, 2H), 2.54(brs, 1H), 2.41(brs, 1H), 2.18(brs, 2H), 1.80(brs, 2H), 1.06(t, 3H); (수율: 28%)
실시예 188. (S) - N -{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.10-8.00(m, 1H), 7.59(d, 1H), 7.42(t, 1H), 4.50-3.70(m, 5H), 3.21(brs, 2H), 3.08(brs, 2H), 2.96(brs, 2H), 2.55-2.48(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.31(brs, 1H), 2.20(brs, 2H), 1.77(brs, 2H), 1.05(t, 3H); (수율: 45%)
실시예 189. (S) -5-클로로- N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.85-7.60(m, 2H), 7.16(s, 1H), 4.50-3.70(m, 5H), 3.22(brs, 2H), 3.10(brs, 2H), 2.97(d, 2H), 2.54(brs, 1H), 2.37(brs, 1H), 2.20(brs, 2H), 1.82(t, 2H), 1.06(t, 3H); (수율: 32%)
실시예 190 내지 198
참조예 56에서 제조한 (R)-N-{1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐아민, 5-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 또는 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법으로 실시예 190 내지 198의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 190. (R) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.06(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.59(d, 1H), 4.37(d, 1H), 3.85(brs, 1H), 3.37(d, 1H), 3.19(t, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.19(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.97(s, 3H), 1.93(brs, 1H), 1.68(q, 2H); (수율: 35%)
실시예 191. (R) - N -{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.09(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.73(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.85(s, 1H), 3.37(t, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.18(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.95(s, 3H), 1.90(brs, 1H), 1.67(brs, 2H); (수율: 40%)
실시예 192. (R) - N -{1-(2-[{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.51(s, 1H), 7.29(d, 1H), 6.87(d, 1H), 4.46(d, 1H), 4.35(d, 1H), 3.82(s, 1H), 3.35-3.30(m, 1H), 3.20(t, 2H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.87(t, 2H), 2.16(t, 2H), 2.01(brs, 1H), 1.94(s, 3H), 1.87(brs, 1H), 1.63(t, 2H); (수율: 25%)
실시예 193. (R) - N -(1-[2-{(3-아미노-4-클로로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.17(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.65(d, 1H), 4.54(brs, 1H), 4.35(brs, 1H), 3.85(brs, 1H), 3.36(brs, 1H), 3.20(t, 2H), 3.03(brs, 1H), 2.88(brs, 2H), 2.16(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.96(s, 3H), 1.91(brs, 1H), 1.66(brs, 2H); (수율: 23%)
실시예 194. (R) - N -(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.43(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.35(d, 1H), 3.84(s, 1H), 3.36(t, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.93(t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.18(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.95(s, 3H), 1.92(brs, 1H), 1.66(brs, 2H); (수율: 46%)
실시예 195. (R) - N -{1-(2-[{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.49(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.84(brs, 1H), 3.35(t, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.93(t, 2H), 2.47(s, 3H), 2.18(t, 2H), 2.02(brs, 1H), 1.94(s, 3H), 1.89(brs, 1H), 1.65(t, 2H); (수율: 44%)
실시예 196. (R) - N -{1-(2-[{4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.71(brs, 1H), 7.37(t, 1H), 4.49(d, 1H), 4.35(d, 1H), 3.83(brs, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.94(t, 2H), 2.19(t, 2H), 2.02(brs, 1H), 1.94(s, 3H), 1.89(brs, 1H), 1.65(t, 2H); (수율: 51%)
실시예 197. (R) - N -(1-[2-{(3-아미노-5-클로로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.76(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.56(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.86(brs, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.05(brs, 1H), 1.95(s, 3H), 1.95-1.90(m, 1H), 1.80-1.60(m, 2H); (수율: 24%)
실시예 198. (R) - N -(1-[2-{(4-아미노-3-나이트로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.55(brs, 1H), 4.42(d, 1H), 3.82(brs, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.17(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.94(s, 3H), 1.90(brs, 1H), 1.67(q, 2H); (수율: 22%)
실시예 199 내지 203
참조예 57에서 제조한 (R)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}카바메이트에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 또는 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 174와 동일한 방법으로 실시예 199 내지 203의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 199. (R) -3-아미노-5-[{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}아미노]벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.59(d, 1H), 4.32(brs, 1H), 3.75-3.40(m, 3H), 3.16(brs, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.90-1.75(m, 2H); (수율: 25%)
실시예 200. (R) - N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.07(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.42(s, 1H), 4.56(d, 1H), 4.35(brs, 1H), 3.75-3.35(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.90-1.70(m, 2H); (수율: 26%)
실시예 201. (R) - N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.51(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.35(brs, 1H), 3.75-3.30(m, 3H), 3.30-3.05(m, 2H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.00-1.60(m, 3H); (수율: 18%)
실시예 202. (R) - N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.72(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.52(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.24(brs, 1H), 3.80-3.40(m, 3H), 3.30-3.05(m, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.00-1.65(m, 3H); (수율: 20%)
실시예 203. (R) - N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.70(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.68(brs, 1H), 4.35(brs, 1H), 3.70-3.30(m, 3H), 3.25-3.05(m, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.30-2.10(m, 3H), 1.96(brs, 1H), 1.76(brs, 2H); (수율: 15%)
실시예 204 내지 211
참조예 58에서 제조한 (R)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}(메틸)카바메이트에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 5-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 또는 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 174와 동일한 방법으로 실시예 204 내지 211의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 204. (R) -3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.44(s, 1H), 4.50(d, 1H), 4.16(brs, 1H), 3.86(brs, 1H), 3.66(brs, 1H), 3.43(brs, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.69(s, 3H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (수율: 42%)
실시예 205. (R) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.45(brs, 1H), 4.30-3.60(m, 3H), 3.41(brs, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.23(brs, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (수율: 40%)
실시예 206. (R) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.83(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.36(d, 1H), 4.39(brs, 1H), 4.20-3.50(m, 3H), 3.35(brs, 1H), 3.14(brs, 2H), 2.00-2.90(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (수율: 25%)
실시예 207. (R) -4-클로로- N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.58(s, 2H), 7.41(d, 1H), 4.41(brs, 1H), 4.25-3.55(m, 3H), 3.38(brs, 1H), 3.14(d, 2H), 2.97(t, 2H), 2.64(s, 3H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (수율: 22%)
실시예 208. (R) -5-클로로- N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.19(s, 1H), 4.48(d, 1H), 4.16(brs, 1H), 3.89(brs, 1H), 3.63(brs, 1H), 3.41(brs, 1H), 3.16(d, 2H), 2.98(t, 2H), 2.67(s, 3H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (수율: 29%)
실시예 209. (R) -2-메틸-5-([4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.85(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.49(d, 1H), 4.44(brs, 1H), 4.12(brs, 1H), 3.81(brs, 1H), 3.64(brs, 1H), 3.35(brs, 1H), 3.14(d, 2H), 2.96(t, 2H), 2.64(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (수율: 40%)
실시예 210. (R) - N -{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.82(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.45(d, 1H), 4.40(brs, 1H), 4.12(brs, 1H), 3.87(brs, 1H), 3.63(brs, 1H), 3.31(brs, 1H), 3.14(brs, 2H), 2.95(d, 2H), 2.59(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.00-1.65(m, 3H); (수율: 38%)
실시예 211. (R) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.06(d, 1H), 4.44(brs, 1H), 4.30-3.50(m, 3H), 3.35-3.30(m, 1H), 3.20-3.05(m, 2H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (수율: 26%)
실시예 212 내지 218
참조예 59에서 제조한 (R)-tert-뷰틸 {1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}(메틸)카바메이트에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 5-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 또는 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 174와 동일한 방법으로 실시예 212 내지 218의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 212. (R) -3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.72(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.26(s, 1H), 4.45(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.70-3.35(m, 3H), 2.82(t, 2H), 2.80-2.60(m, 5H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.05-1.70(m, 5H); (수율: 35%)
실시예 213. (R) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.39(s, 1H), 4.40(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.68(t, 1H), 3.50-3.30(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.80-2.60(m, 5H), 2.25(brs, 1H), 2.05-1.70(m, 7H); (수율: 30%)
실시예 214. (R) -4-클로로- N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65-7.55(m, 2H), 7.38(t, 1H), 4.37(d, 1H), 4.02(d, 1H), 3.65(t, 1H), 3.48(t, 1H), 3.36(brs, 1H), 2.80(t, 2H), 2.75-2.55(m, 5H), 2.23(brs, 1H), 2.00-1.70(m, 7H); (수율: 20%)
실시예 215. (R) -5-클로로- N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.34(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.94(s, 1H), 4.42(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.46(t, 1H), 3.35(brs, 1H), 2.80(t, 2H), 2.75-2.55(m, 5H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.00-1.70(m, 7H); (수율: 26%)
실시예 216. (R) -2-메틸-5-([4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.48(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.55(t, 1H), 3.43(t, 1H), 3.34(brs, 1H), 2.80(t, 2H), 2.78-2.55(m, 5H), 2.53(s, 3H), 2.24(brs, 1H), 2.00-1.70(m, 7H); (수율: 46%)
실시예 217. (R) - N -{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.85(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.59(t, 1H), 3.45(t, 1H), 3.31(brs, 1H), 2.80(t, 2H), 2.78-2.55(m, 5H), 2.48(s, 3H), 2.22(brs, 1H), 2.00-1.70(m, 7H); (수율: 41%)
실시예 218. (R) - N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.52(t, 1H), 3.45(t, 1H), 3.33(brs, 1H), 2.77(t, 2H), 2.75-2.55(m, 5H), 2.23(brs, 1H), 2.00-1.65(m, 7H); (수율: 22%)
실시예 219 내지 224
참조예 60에서 제조한 (R)-1-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드에 각각 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 5-클로로-1,3-다이아미노벤젠, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 또는 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법으로 실시예 219 내지 224의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 219. (R) -1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]- N -메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.03(d, 2H), 6.74(s, 1H), 4.59(brs, 1H), 4.38(d, 1H), 3.39(t, 2H), 3.08(brs, 2H), 2.91(brs, 2H), 2.72(s, 3H), 2.52(brs, 1H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H); (수율: 47%)
실시예 220. (R) -1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)- N -메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.10(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.60(brs, 1H), 4.40(d, 1H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.07(brs, 2H), 2.91(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.51(brs, 1H), 2.17(t, 2H), 2.01(brs, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H); (수율: 45%)
실시예 221. (R) -1-(2-[{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)- N -메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.29(d, 1H), 6.86(d, 1H), 4.54(brs, 1H), 4.39(d, 1H), 3.45-3.30(m, 2H), 3.05(brs, 2H), 2.88(brs, 2H), 2.71(s, 3H), 2.47(brs, 1H), 2.25-2.15(m, 2H), 1.98(brs, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.50(m, 1H); (수율: 35%)
실시예 222. (R) -1-[2-{(3-아미노-5-클로로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]- N -메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.80(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.65(brs, 1H), 4.40(d, 1H), 3.45-3.30(m, 2H), 3.05(brs, 2H), 2.89(brs, 2H), 2.72(s, 3H), 2.51(brs, 1H), 2.16(brs, 2H), 2.01(brs, 1H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.64(brs, 1H); (수율: 38%)
실시예 223. (R) - N -메틸-1-(2-[{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.38(d, 1H), 4.51(brs, 1H), 4.37(d, 1H), 3.55-3.30(m, 2H), 3.09(brs, 2H), 2.93(t, 2H), 2.71(s, 3H), 2.60-2.40(m, 4H), 2.18(t, 2H), 1.99(brs, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H); (수율: 47%)
실시예 224. (R) -1-[2-{(4-아미노-3-나이트로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일]- N -메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.55(brs, 1H), 4.39(d, 1H), 3.45-3.30(m, 2H), 3.06(brs, 2H), 2.89(t, 2H), 2.71(s, 3H), 2.47(brs, 1H), 2.17(t, 2H), 1.99(d, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H); (수율: 25%)
시험예 1. 사람 5-HT 4(a) 가 발현된 CHO-K1 세포에서 효능제 평가 실험
사람 5-HT4(a)가 안정적으로 발현되는 CHO-K1세포는 Invitrogen사의 GeneBlAzer HTR4-CRE-bla CHO-K1 제품을 구입하여 사용하였다. 세포는 37 및 5% CO2 조건에서 10% 소태아혈청(FBS), 25mM HEPES(pH 7.4), 600ug/ml 히그로마이신 B(Hygromycin B), 0.1mM 비-필수아미노산(non-essential amino acids), 100 unit/ml 페니실린 및 100ug/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지 중에서 배양하였다. 세포의 계대배양은 일주일에 3회 실시하였으며, 최대 성장율이 80%를 넘지 않도록 하였다. 화합물 처리하기 전날에, 0.5% 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 수거한 후 1% FBS, 25mM HEPES, 0.1mM 비-필수아미노산이 보충된 DMEM을 사용하여 3.125 x 105 세포/ml로 희석하였다. 희석된 세포를 384-웰 플레이트내로 각각 32㎕ 씩 넣고(10,000세포/웰) 밤새 배양하였다. 시험물질과 대조약물로 사용될 화합물은 다양한 최종 약물처리 농도의 500X를 100% DMSO로 제작 후, 배지에 100배 희석한 후 처리하여, 최종 DMSO의 농도가 동일하게 1%가 되도록 하였다. 밤새 배양 후 세포 없는 대조군과 비 자극 대조군에는 1% DMSO가 포함된 배지 8 를 넣고, 나머지에는 배지로 100배 희석되어 1% DMSO가 포함된 대조약물과 시험물질을 각각 8㎕ 씩 넣었다. 배양기에서 5시간 배양 후 제작자(Invitrogen사)의 교시에 따라 제작된 기질용액을 넣고(8ul/웰), 어두운 곳에서 2시간 동안 추가 배양하였다. 균일시간 당 cAMP 농도 의존적으로 생성되는 베타-락타마아제(beta-lactamase)에 의한 분해산물의 형광 값에 기초하여 5-HT4 수용체 효능검출을 수행하였다. Genios Pro 형광검출기를 사용하여 410nm의 파장으로 흥분시킨 후 두 가지 분출 파장(파장1: 465nm, 파장2: 535nm)에서의 형광 값을 측정하였다. 데이터는 각 파장에서 웰의 형광 강도의 비율에 기초하여 분석하였다. 모든 플레이트에 대하여, 대조약물(Tegaserod)의 농도-반응성 곡선(1pM - 100nM)을 포함시겼다. 시험물질의 EC50값은 8개의 농도조건에서의 농도-반응성 값을 GraphPad Prism 프로그램의 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2014004636-appb-I000015
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 5-HT4 수용체 효능제로서 우수한 활성을 가짐으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000016
    상기 화학식 중,
    R1은 페닐기; 또는 피리딘기(상기 페닐기 또는 피리딘기는 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-5 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 모노- 또는 다이- C1-5 알킬 아미노; 나이트로; 사이아노; C1-5 알킬; 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알콕시; 할로겐으로 치환된 C1-5 알콕시; C1-5 알콕시 카보닐; 하이드록시; 또는 하이드록시카보닐이고,
    R3는 하기 화학식 I 내지 III로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000017
    R4는 C1-5 알킬; 페닐, 싸이오펜(상기 페닐기 또는 싸이오펜기는 할로겐, 아미노, C1-5알킬, C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), 또는 다이 C1-5 알킬 아미노기로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C1-5 알콕시이고,
    R5와 R5'은 서로 독립적으로 수소; C1-8 알킬; 페닐 또는 C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-8 알킬(상기 페닐기는 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다); 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
    고리 A는 C5-6 사이클로알킬; 페닐; 또는 질소원자를 포함하는 5원 내지 6원의 헤테로아릴이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐기; 또는 피리딘기(상기 페닐기 또는 피리딘기는 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-5 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬, 및 C1-5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; C1-5 알킬; 할로겐으로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C1-5 알콕시이고,
    R3는 하기 화학식 I 내지 III로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000018
    R4는 C1-5 알킬; 페닐, 싸이오펜, 또는 다이 C1-5 알킬 아미노기로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C1-5 알콕시이고,
    R5와 R5'은 서로 독립적으로 수소; C1-8 알킬; 페닐 또는 C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-8 알킬; 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
    고리 A는 C5-6 사이클로알킬; 페닐; 또는 질소원자를 포함하는 5원 내지 6원의 헤테로아릴이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0 내지 2인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    (S)-N 1-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N-{6,7-다이메톡시-4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-3-아미노-5-{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-일아미노}-벤조나이트릴;
    (S)-N-{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{(3-사이아노-4-플루오로페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-{1-(2-[{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드;
    (R)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N 1-[6-메톡시-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-3-아미노-5-([6-메톡시-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-6-메톡시퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴;
    (S)-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-6-메톡시퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-6-메톡시퀴나졸린-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (R)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{(4-아미노-3-사이아노페닐)아미노}-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-{1-(2-[{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N 1-[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-7-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-tert-뷰틸 1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일카바메이트 염산염;
    (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]프로피온아마이드 염산염;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]펜탄아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]-2-페닐아세트아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]-3-페닐프로피온아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]-2-(싸이오펜-2-일)아세트아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(뷰틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(아이소펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(네오펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(벤질아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(sec-뷰틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(펜탄-2-일아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(헥산-2-일아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(5-메틸헥산-2-일아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(사이클로헥실아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-N 1-[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1-[4-{3-(뷰틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1-[4-{3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(헥실아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N-[1-{2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-트라이플루오로메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N 1-{4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-3-아미노-5-{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-(3-에틸아미노피롤리딘-1-일)-8-메톡시퀴나졸린-2-일}-5-트라이플루오로메틸벤젠-1,3-다이아민;
    (R)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(3-아미노-5-트라이플루오로메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(4-아미노-3-트라이플루오로메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5-메틸퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5-메틸퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-3-아미노-5-[5-메틸-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5-메틸퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5-메틸퀴나졸린-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (R)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5-메틸퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5-메틸퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-8-메틸퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-8-메틸퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-8-메틸퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-8-메틸퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (R)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-8-메틸퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-8-메틸퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-[1-{2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-8-메틸퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-(1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-8-메틸퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-7-클로로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염;
    (S)-3-아미노-5-[7-클로로-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 염산염;
    (S)-N 1-[7-클로로-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 염산염;
    (S)-3-아미노-5-[7-클로로-4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 염산염;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-7-플루오로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-7-플루오로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-[1-{2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-[1-{2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피롤리딘-3-일]아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (S)-3-아미노-5-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일아미노}벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1-{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1-[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1-[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (S)-4-클로로-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1-[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (R)-N 1-{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-N-[1-{2-(3-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-[1-{2-(3-아미노-5-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-[1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-일]아세트아마이드 염산염;
    (S)-1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}-N-메틸피롤리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-1-{2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-1-{2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-1-[2-{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-1-[2-{4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-1-{2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드;
    (R)-1-{2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염;
    (R)-1-{2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염;
    (R)-1-{2-(3-아미노-5-클로로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일}-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염;
    (R)-1-[2-{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염;
    (S)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-4-플루오로페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-4-클로로페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-4-나이트로페닐)아미노}퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(4-아미노-3-나이트로페닐)아미노}퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N 1-[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-4-클로로-N 1-[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴;
    (S)-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴;
    (S)-4-클로로-N 1-[4-{3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일}퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
    (R)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]퀴나졸린-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드;
    (R)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-7-메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-4-클로로페닐)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(4-아미노-3-사이아노페닐)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[7-메톡시-2-{(3-메톡시-4-메틸페닐)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-트라이플루오로메틸-4-메틸페닐)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[7-메톡시-2-{(2-메틸피리딘-5-일)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(2-플루오로피리딘-4-일)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(5-사이아노-6-메틸피리딘-2-일)아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[7-메톡시-2-{(5-메틸피리딘-2-일)아미노}퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-3-아미노-5-[{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일}아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (S)-4-클로로-N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-2-메틸-5-([4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일}피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (R)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (R)-3-아미노-5-[{4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일}아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (R)-N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-(1-[2-{(3-아미노-4-클로로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-{1-(2-[{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일}아세트아마이드 염산염;
    (S)-N-(1-[2-{(4-아미노-3-나이트로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (S)-3-아미노-5-[{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1 -{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1 -{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-5-[{4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-아민 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-4-클로로-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-2-메틸-5-([4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N-{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-{3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-아민 이염산염;
    (S)-3-아미노-5-([4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (S)-N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (S)-N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (S)-4-클로로-N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염 ;
    (S)-N-{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-아민 이염산염;
    (S)-5-클로로-N 1 -[4-{3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-{1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-{1-(2-[{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-(1-[2-{(3-아미노-4-클로로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-(1-[2-{(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일)아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-{1-(2-[{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-{1-(2-[{4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-(1-[2-{(3-아미노-5-클로로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염;
    (R)-N-(1-[2-{(4-아미노-3-나이트로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일}아세트아마이드 염산염;
    (R)-3-아미노-5-[{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}아미노]벤조나이트릴 이염산염;
    (R)-N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (R)-N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-N 1 -{4-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (R)-3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (R)-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (R)-4-클로로-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-5-클로로-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-2-메틸-5-([4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (R)-N-{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-아민 이염산염;
    (R)-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (R)-3-아미노-5-([4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (R)-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-4-클로로-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-5-클로로-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]벤젠-1,3-다이아민 이염산염;
    (R)-2-메틸-5-([4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]아미노)벤조나이트릴 이염산염;
    (R)-N-{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 이염산염;
    (R)-N 1 -[4-{3-(메틸아미노)피페리딘-1-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민 이염산염;
    (R)-1-[2-{(3-아미노-5-사이아노페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염;
    (R)-1-(2-[{3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염;
    (R)-1-(2-[{4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염;
    (R)-1-[2-{(3-아미노-5-클로로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염;
    (R)-N-메틸-1-(2-[{4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐}아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아마이드 염산염; 및
    (R)-1-[2-{(4-아미노-3-나이트로페닐)아미노}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카복스아마이드 염산염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 7>
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000019
    상기 식 중, R2, R3, A 고리, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐이다.
  5. 하기 화학식 4의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 7의 화합물을 R1-NH2과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000020
    상기 화학식 중, R1, R2, R3, A 고리, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐이다.
  6. 하기 화학식 1a의 화합물을 유기산 또는 아실 할라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000021
    상기 화학식 중, R1, R2, R4, A고리, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  7. 하기 화학식 7a의 화합물을 유기산 또는 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 7b의 화합물을 제조한 후, 상기 화학식 7b의 화합물을 R1-NH2와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000022
    상기 화학식 중, R1, R2, R4, A 고리, X, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  8. 하기 화학식 1a의 화합물을 알데하이드 또는 케톤 화합물을 사용한 환원성 아민화(reductive amination) 반응을 수행하는 것을 포함하는, 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000023
    상기 화학식 중, R1, R2, R5, R5', A 고리, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  9. 하기 화학식 7a의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 하기 화학식 7c의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 7c의 화합물을 알킬화하여 하기 화학식 7d의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 7d의 화합물을 R1-NH2와 반응시킨 후 상기 아민 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1d의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000024
    상기 화학식 중, R1, R2, R5, A고리, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, R5'은 수소이며, X는 할로겐이며, P는 아민 보호기이다.
  10. 하기 화학식 7a의 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 하기 화학식 7e의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 7e의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 하기 화합물 7d를 제조하는 단계를 포함하는
    화학식 1d의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000025
    상기 화학식 중, R2, R5, A 고리, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, R5'은 수소이며, X는 할로겐이며, P는 아민 보호기이다.
  11. 하기 화학식 7f의 화합물을 유기 아민과 반응시켜 하기 화학식 7g의 화합물을 제조한 후, 상기 화학식 7g의 화합물을 R1-NH2와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1e의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000026
    상기 화학식 중, R1, R2, R4, A 고리, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, X는 할로겐이다.
  12. 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 7의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure PCTKR2014004636-appb-I000027
    상기 화학식 중, R2, R3, A 고리, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, X는 할로겐이다.
  13. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 위장관 운동장애는 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증인 약학 조성물.
  15. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에 투여함으로써, 위장관 운동장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  16. 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110317176A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0243959A1 (en) 1986-04-30 1987-11-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
US4962115A (en) 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
EP0445862A2 (en) 1990-03-06 1991-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro-2H-benzopyran)carboxamide derivatives
US5510353A (en) 1991-03-22 1996-04-23 Sandoz Ltd. Certain aminoguanidine compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating gastrointestinal motility disorders and disorders associated with cephalic pain
KR20120098484A (ko) * 2011-02-25 2012-09-05 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
KR20120097649A (ko) * 2011-02-25 2012-09-05 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
WO2013042006A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
KR0144833B1 (ko) * 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
DE69530989T2 (de) * 1994-08-13 2004-05-19 Yuhan Corp. Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US20070027156A1 (en) * 2003-09-09 2007-02-01 Hisao Nakai Crf antagonists and heterobicyclic compounds
KR20080073749A (ko) * 2005-11-14 2008-08-11 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널 조절제로서 유용한 퀴나졸린
CA2682646A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Palau Pharma, S.A. Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
JP2011518219A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
TW201024298A (en) * 2008-09-23 2010-07-01 Palau Pharma Sa (R)-3-(N,N-dimethylamino)pyrrolidine derivatives

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962115A (en) 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
EP0243959A1 (en) 1986-04-30 1987-11-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
EP0445862A2 (en) 1990-03-06 1991-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro-2H-benzopyran)carboxamide derivatives
US5510353A (en) 1991-03-22 1996-04-23 Sandoz Ltd. Certain aminoguanidine compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating gastrointestinal motility disorders and disorders associated with cephalic pain
KR20120098484A (ko) * 2011-02-25 2012-09-05 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
KR20120097649A (ko) * 2011-02-25 2012-09-05 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
WO2013042006A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LANGLOIS; FISCHMEISTER, J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 319 - 344
See also references of EP3006439A4 *
W.C. STILL, J. ORG. CHEM., vol. 43, 1978, pages 2923

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