KR20080073749A - 전압 개폐 이온 채널 조절제로서 유용한 퀴나졸린 - Google Patents

전압 개폐 이온 채널 조절제로서 유용한 퀴나졸린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 이러한 조성물을 각종 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
화학식 IA
Figure 112008042495624-PCT00143
전압 개폐 나트륨 채널, 퀴나졸린, 나트륨 채널 차단제

Description

전압 개폐 이온 채널 조절제로서 유용한 퀴나졸린{Quinazolines useful as modulators of voltage gated ion channels}
본 발명은 이온 채널의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 이러한 조성물을 각종 장애의 치료에 사용하는 방법도 제공한다.
Na 채널은 신경세포 및 근육세포와 같은 모든 흥분성 세포에서 활동 전위의 발생에 중심인 채널이다. 이 채널은 뇌, 위장관의 평활근, 골격근, 말초신경계, 척수 및 기도를 비롯한 흥분성 조직에서 주요 역할을 한다. 이 채널은 그 자체가 간질(참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91), 통증(참조: Waxman, S.G., S. Dib-Hajj, et al.(1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7635-9 및 Waxman, S.G., T.R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), 근긴장증(참조: Meola, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 and Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), 운동실조(참조: Meisler, M.H., J.A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Svmp 241: 72-81), 다발성 경화증(참조: Black, J.A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598-602, and Renganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42), 과민 대장(참조: Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): Gl180-8, and Laird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8 (SNS/PN3)-null mice" J Neurosci 22(19): 8352-6), 요실금 및 내장 통증(참조: Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6), 뿐만 아니라 일련의 정신의학 기능이상, 예컨대, 불안 및 우울(참조: Hurley, S.C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73)과 같은 다양한 질환 상태에 주요 역할을 한다.
전압 개폐 Na 채널은 9개의 다른 아형으로 이루어진 유전자 군을 포함한다(NaV1.1-NaV1.9). 이러한 아형들은 조직 특이적 국재성과 기능 차이를 나타낸다(참조: Goldin, A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). 이 유전자 군의 세 멤버(NaV1.8, 1.9, 1.5)는 이 유전자 군중의 아형 특이성을 입증하듯이, 공지된 Na 채널 차단제 TTX에 의한 차단에 대해 저항성이다. 돌연변이 분석에서는 TTX 결합의 중요한 잔기로서 글루타메이트 387을 동정했다(참조: Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6).
일반적으로, 전압 개폐 나트륨 채널(NaV)은 신경계에서 흥분성 조직의 활동 전위가 급속 상승하기 시작하는 원인으로서, 정상 및 이상 통증 감각을 조성하고 부호화하는 전기 시그널을 전달한다. NaV 채널의 길항제는 이러한 통증 시그널을 약화시킬 수 있고 다양한 통증 상태, 예컨대, 이에 국한되지 않지만, 급성, 만성, 염증성 및 신경병증 통증을 치료하는데 유용하다. 공지된 NaV 길항제, 예컨대, TTX, 리도카인(참조: Mao, J. and L.L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief Pain 87(1): 7-17), 부피바카인, 페니토인(참조: Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), 라모트리진(참조: Rozen, T.D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 and Jensen, T.S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8) 및 카바마제핀(참조: Backonja, M.M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S 14-7)은 사람 및 동물 모델에서 통증 약화에 유용한 것으로 밝혀져 있다.
조직 상처 또는 염증의 존재 하에 발생하는 통각과민(통증 유발 물질에 대한 극도의 민감성)은 적어도 부분적으로, 상처 부위의 신경을 자극하는 고역치 1차 구심성 신경세포의 흥분성 증가를 반영한다. 전압 민감성 나트륨 채널 활성화는 신경세포의 활동 전위의 발생 및 전파에 중요하다. 신경세포의 흥분성을 조절하기 위해 사용되는 내인성 기전이 NaV 전류의 조절이라는 것을 시사하는 증거가 점차 늘어나고 있다(참조: Goldin, A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Phvsiol 63: 871-94). 동력학적 및 약리학적으로 상이한 여러 전압 개폐 나트륨 채널은 후근절(DRG) 신경세포에서 발견된다. TTX 저항성 전류는 마이크로몰 농도의 테트로도톡신에 무감각하고, 다른 전압 개폐 나트륨 채널에 비해 더욱 탈분극된 활성화 역치와 느린 활성화 및 불활성화 동력학을 나타낸다. TTX 저항성 나트륨 전류는 통각과 관련이 있을 수 있는 감각 신경세포의 아집단에 주로 국한되어 있다. 구체적으로, TTX 저항성 나트륨 전류는 세포체 직경이 작고; 작은 직경의 느린 전도성 축삭돌기의 근원이며 캡사이신에 반응성인 신경세포에서만 거의 발현된다. 대다수의 실험 증거는 TTX 저항성 나트륨 채널이 C-섬유에서 발현되고 척수에 통각 정보를 전달하는데 중요하다는 것을 증명하고 있다.
TTX 저항성 나트륨 채널의 고유 영역(NaV1.8)을 표적으로 하는 안티센스 올리고-데옥시뉴클레오타이드의 경막내 투여는 PGE2-유도 통각과민을 유의적으로 감소시켰다(참조: Khasar, S.G., M.S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin- resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20). 더 근래에는 기능성 NaV1.8을 결여시킨 녹아웃(knockout) 마우스 주가 우드(Wood)와 동료들에 의해 제조되었다. 이 돌연변이는 염증성 제제 카라기난에 대한 동물의 반응을 평가하는 시험에서 진통 효과를 나타낸다(참조: Akopian, A.N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8). 또한, 이 동물들에서는 기계적감수 및 온도감수의 결핍이 관찰되었다. NaV1.8 녹아웃 돌연변이가 나타내는 진통은 통각수용에서 TTX 저항성 전류의 역할에 대한 관찰과 일치한다.
면역조직화학, 동일계내 하이브리드화 및 시험관내 전기생리학 실험은 모두 나트륨 채널 NaV1.8이 후근신경절과 삼차신경절의 작은 감각 신경세포에만 선택적으로 위치한다는 것을 보여주었다(참조: Akopian, A.N., L. Sivilotti, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62). 이러한 신경세포의 1차적인 역할은 통각수용 자극의 검출과 전달이다. 또한, 안티센스 및 면역조직화학의 증거는 신경병증 통증(참조: Lai, J., M.S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaVl.8" Pain 95(1-2): 143-52, and Lai, J., J.C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin- resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13)에서 NaV1.8의 역할을 지지한다. NaV1.8 단백질은 신경 손상에 인접한 손상되지 않은 C-섬유를 따라 상승조절된다. 안티센스 치료는 신경을 따라 NaV1.8의 재분포를 방지하고 신경병증 통증을 역전시킨다. 유전자 녹아웃 및 안티센스 데이터를 종합하면, 염증성 및 신경병증 통증의 검출 및 전달에서 NaV1.8의 역할이 입증된다.
여러 Na 채널 차단제는 현재 병원에서 간질(참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91); 급성(참조: Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3), 만성(참조: Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3, and Guay, D.R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), 염증성(참조: Gold, M.S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7645-9), 및 신경병증 통증(참조: Strichartz, G.R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201, and Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); 심장 부정맥(참조: An, R.H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8, and Wang, D.W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20); 신경보호(참조: Taylor, CP. and L.S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98) 치료에, 그리고 마취제(참조: Strichartz, G.R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartis Found Symp 241: 189-201)로서 사용되거나 시험 중이다.
다양한 여러 통증 징후들, 예컨대, 악성 만성 통증(참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3); 대퇴골 암 통증(참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3); 비악성 만성 골 통증(참조: Ciocon, J.O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6):593-6); 류마티스성 관절염(참조: Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(l):ll-29); 골관절염(참조: Guzman, R.E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6):619-24); 척추협착(참조: Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2): 191-8); 신경병증 요통(참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J.B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9); 신경병증 요통(참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J.B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9); 근막 동통 증후군(참조: Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(l):99-104; Sluka K.A. et al., Muscle Nerve. 2001; 24(l):37-46); 섬유근육통(참조: Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15(3): 115-9); 턱관절 통증(참조: Ime H., Ren K., Brain Res MoI Brain Res. 1999; 67(l):87-97); 만성 내장 통증, 예컨대, 복통(참조: Al-Chaer, E.D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5):1276-85); 골반/회음 통증(참조: Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2):73-6); 췌장(참조: Vera-Portocarrero, L.B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2):474-84); IBS 통증(참조: Verne, G.N., et al., Pain. 2003; 105(l-2):223-30; La J.H. et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12):2791-5); 만성 두통(참조: Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10):963-71); 편두통(참조: Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2):479-93); 긴장 두통, 예컨대, 군발성 두통(참조: Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2):85-91); 만성 신경병증 통증, 예컨대, 포진후 신경통(참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355); 당뇨성 신경병증(참조: Beidoun A. et al., Clin J Pain. 2004; 20(3): 174-8; Courteix, C, et al., Pain. 1993; 53(l):81-8); HIV 관련 신경병증(참조: Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15):731-5; Joseph E.K. et al., Pain. 2004; 107(1-2): 147-58; Oh, S.B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14):5027-35); 삼차신경통(참조: Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(l):18-22; Imamura Y. et al., Exp Brain Res. 1997; 116(l):97-103); 샤르코-마리-투스 신경병증(참조: Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16(5): 1049-60); 유전성 감각 신경병증(참조: Lee, MJ., et al., Hum Mol Genet. 2003; 12(15):1917- 25); 말초신경 손상(참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, CJ., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62); 통증 신경종(참조: Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1): 15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37(2):276-83); 이소성 근위 및 원위 방출(참조: Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900(1): 119-27); 신경근병증(참조: Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N. et al., Spine. 1998; 23(8):877-85); 화학요법 유도 신경병증성 통증(참조: Aley, K. O., et al., Neuroscience. 1996; 73(l):259-65); 방사선요법 유도 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증(참조: Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8); 중추성 통증(참조: Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98(6): 1581-4), 척수 손상 통증(참조: Hains, B.C., et al., Exp Neurol. 2000; 164(2):426-37); 발작후 통증; 시상통(참조: LaBuda, C.J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290(l):79-83); 복합 국소 동통 증후군(참조: Wallace, M.S., et al., Anesthesiology. 2000; 92(l):75-83; Xantos, D. et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1); 환상 통증(참조: Weber, W.E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17):813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(l):67-73); 난치성 통증(참조: Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(8):810-3); 급성 통증, 급성 수술후 통증(참조: Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98(4): 1050-5; Brennan, T.J., et al., Pain. 1996; 64(3):493-501); 급성 근골격 통증; 관절통(참조: Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52(ll):817-22); 기계적 요통(참조: Kehl, LJ., et al., Pain. 2000; 85(3):333-43); 경부통; 건염; 상처/운동 통증(참조: Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(2): 137-43); 급성 내장통, 예컨대, 복통; 신우신장염; 충수염; 쓸개염; 장폐쇄증; 헤르니아 등(참조: Giambernardino, M.A., et al., Pain. 1995; 61(3):459-69); 흉통, 예컨대, 심장통(참조: Vergona, R.A., et al., Life Sci. 1984; 35(18): 1877-84); 골반통, 신산통, 급성 산통, 예컨대, 분만 진통(참조: Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87(4):864-9); 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 예컨대, 자궁내막증(참조: Cason, AM., et al., HormBehav. 2003; 44(2): 123-31); 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구빈혈; 급성 췌장염(참조: Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119(5): 1373-81 참고); 돌발통증; 구강안면통증, 예컨대, 부비동염, 치통(참조: Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24(7):487-91; Chidiac, J.J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(l):55-67); 다발성 경화증(MS) 통증(참조: Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162(2): 162-8); 우울증 통증(참조: Greene, B., Curr Med Res Opin. 2003; 19(4):272-7); 나병 통증; 베체트병 통증; 통증 지방증(참조: Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24(3):240-l); 정맥염; 길랑바레 통증; 다리 및 발가락 움직임의 통증; 해그런드 증후군; 피부홍통증(참조: Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4):429-33); 파브리 질환 통증(참조: Germain, D.P., J Soc Biol. 2002; 196(2): 183-90); 방광 및 비뇨생식 질환, 예컨대, 요실금(참조: Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1): 1540-3); 과다활동 방광(참조: Chuang, Y.C., et al., Urology. 2003; 61(3): 664-70); 통증성 방광 증후군(참조: Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21):8690-6); 사이질 방광염(IC)(참조: Giannakopoulos& Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(l):203-8); 및 전립샘염(참조: Mayersak, J.S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith, I.M., et al., J Urol. 2001; 166(l):323-8)]에 대한 나트륨 채널 조절제를 연구하기 위한 임상적 유의성이 있는 다양한 동물 모델이 개발되었다.
하지만, 불행히도 이러한 질환 상태들에 대하여 현재 사용되는 나트륨 채널 차단제 및 칼슘 채널 차단제의 효능은 전술한 바와 같이, 많은 부작용으로 인해 상당히 제한되고 있다. 이러한 부작용에는 흐린 시력, 현기증, 구토 및 진정과 같은 다양한 CNS 장애 뿐만 아니라 더 심각하게는 생명을 위협하는 심장부정맥 및 심장부전 등이 있다. 이러한 바람직하지 않은 부작용은 활성 중에 Na 채널 아형에 대한 선택도를 나타내는 Na 채널 차단제를 사용하여 피할 수 있다. 하지만, 시중에서 현재 판매되는 Na 채널 차단제는 이러한 선택성이 부족하다. 아마도, 이러한 분자 선택성의 부족으로 인해 시판 중인 약물은 사용에 의존적인 차단을 나타내고, 일반적으로 탈분극된 전위에서 더 높은 친화성을 나타내어, 기존 Na 채널 차단 약물의 치료 창에서 주요 인자인 것으로 생각되었던 활동적으로 발사 중인 신경세포의 우선적 표적화를 초래했다. 모든 약물은 자신의 고유한 치료 프로필을 갖고 있지만, 통용되는 Na 채널 차단제는 일반적으로 중추신경계(CNS) 및 심장혈관(CV) 부작용, 예컨대, 종종 용량 제한적인 혈압 변화 등과 관련성이 있다. 현기증, 진정, 구토, 운동실조 및 혼미는 페니토인(Phenytoin™), 멕실레틴(Mexiletine™) 및 리도카인(lidocaine™)에서 관찰되는 특이적인 일부 부작용이다.
또한, hERG 채널에 대한 억제 활성이 최소이거나 전혀 없는 Na 채널 차단제의 개발이 필요한 상황이다. hERG(human ether a-go-go related gene)는 심장 재분극에 연루된 칼륨 이온 채널(hERG 채널)을 암호화한다[예컨대, 참조: Pearlstein, R., R. Vaz, et al. (2003). "Understanding the Structure-Activity Relationship of the Human Ether-a-go-go-Related Gene Cardiac K(+) Channel. A Model for Bad Behavior." J Med Chem 46(11): 2017-22]. hERG 채널과의 상호작용은 잠재적으로 심장 독성을 나타내는 하나의 지표이다. hERG 차단은 심장 QT 간격 연장 및 분산의 가능성을 증가시킨다. QT 간격을 연장시키는 화합물의 아군은 심실세동 및 심장부전을 유발할 수 있다(참조: Belardinelli, L., C. Antzelevitch and M.A. Vos (2003). "Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes". Trends Pharmacol Sd. 24 (12): 619-25; Al-Khatib, S.M., N.M. LaPointe, et al. (2003). "What clinicians should know about the QT interval." Jama 289(16): 2120-7; http://www.fenichel.net/pages/site map.htm).
또한, 사이토크롬 P450 효소군에 대한 억제 활성이 최소이거나 전혀 없는 Na 채널 차단제의 개발도 요구되고 있다. 이러한 효소군에서, CYP 3A4 이소폼(isoform)은 간 및 소장에 존재하는 주요 이소폼인 것으로 생각된다. 다른 주요 이소폼에는 CYP2D6, CYP 2C9 및 CYP 1A2가 있다(참조; 전문이 참고인용된 미국 특허 제6,514,687호). 1개 이상의 이소폼을 억제하는 Na 채널 차단제는 바람직하지 않은 부작용을 일으키거나, 또는 그 이소폼과 상호작용하는 다른 약물과 함께 투여했을 때 바람직하지 않은 약물-약물 상호작용을 일으킬 수 있다(참조: Davit, B., et al. (1999), "FDA Evaluations Using In Vitro Metabolism to Predict and Interpret In Vivo Metabolic Drug-Drug Interactions: Impact on Labeling," J. Clin. Pharmacol., 39: 899-910; "Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro, Dept. of Health and Human Services, U.S.F.D.A (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm).
또한, Na 채널의 특정 아형에 대하여 선택성을 나타내는 Na 채널 차단제의 개발도 요구되고 있다. 특히, NaV1.2에 대하여 바람직하게 낮은 활성을 나타내는 화합물이 유용하다.
또한, L형 칼슘 채널 1.2에 대하여 바람직하게 낮은 활성을 나타내는 Na 채널 차단제의 개발도 요구된다. CaV1.2 칼슘 채널은 평활횡문근, 특히 심장, 뇌 및 내분비 세포에서 다량으로 발현된다. 이 채널의 차단은 치료요법적으로 유용할 수 있지만, 유의적인 부작용을 초래할 수도 있다. 가장 큰 문제점은 심장 수축성의 손상(즉, 수축력 감소 효과) 및 심장 박동기 영역에서의 전기 전도의 지연이다(참 조: Kizer, J.R., et al., "Epidemiologic Review of the Calcium Channel Blocker Drags," Arch. Intern Med. 2001; 161: 1145-1158).
또한, 칼륨 채널 1.5("Kv1.5"; KCNA5로도 알려져 있다)에 대하여 바람직하게 낮은 활성을 보유하는 Na 채널 차단제도 필요로 되고 있다. Kv1.5는 뇌 뿐만 아니라 사람 심방 세포에서 주로 발견된다(참조: Gutman, G.A., et al., "Compendium of Voltage-Gated Ion Channels: Potassium Channels," Pharmacol. Rev., 55: 583-585 (2003)). Kv1.5의 불필요한 차단은 경련 또는 운동실조를 일으킬 수 있다.
또한, 약동학적 및/또는 약력학적 성질이 개선되어, 치료 목적으로 생체내 투여하기에 더욱 적합한 Na 채널 차단제의 개발도 요구되고 있다. 이러한 성질에는 수용성, 생체이용률, 청소 동력학 등이 있다(참조: Shargel, L., Yu, A., Ed's "Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics", 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1999; Yacobi, A., Skelly, J.P., Shah, V.P., Benet, L.Z., Ed's. "Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Toxicokinetics in Rational Drug Development", Plenum Press, New York, 1993; Lee, J.S., Obach, R.S., Fisher, M.B., Ed's. "Drag Metabolizing Enzymes Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug Discovery and Development", Marcel Dekker, New York, 2003; Birkett, D.J. "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Australia, Roseville, Australia, 2002; Katzung, B.G. "Basic & Clinical Pharmacology", McGraw-Hill, New York, 2001; Welling, P.G., Tse, F.L.S., Ed's. "Pharmacokinetics", Marcel Dekker, New York, 1988; Thomas, G. "Medicinal Chemistry An Introduction", Wiley & Sons, New York, 2000; and Gennaro, A. R., et al., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th Ed., Lippincott, Williams, & Wilkins (2003)).
전술한 달성되지 않은 하나 이상의 요구를 충족시키는 Na 채널 차단제는 현재 시판되는 Na 채널 차단제보다 훨씬 바람직하게 개선된 것인 바, 이를 사용하는 치료를 요하는 환자에게 매우 유익할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 제공한다.
Figure 112008042495624-PCT00001
Figure 112008042495624-PCT00002
이러한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 다양한 질환, 장애 또는 상태, 예컨대, 이에 제한되지 않지만, 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신의학적 장애, 예컨대, 불안 및 우울, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증 또는 암 통증 등의 중증도를 치료하거나 약화시키는데 유용하다.
I. 본 발명의 화합물에 대한 개략적 설명:
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 제공한다.
화학식 IA
Figure 112008042495624-PCT00003
화학식 IB
Figure 112008042495624-PCT00004
상기 화학식 IA 및 IB에서,
z는 0 내지 3이고;
RYZ는 임의로 독립적으로 존재하는 w4개의 -R14로 치환되는 C1-C6 지방족 그룹이며, 여기서, w4는 0 내지 3이고, 이 RYZ 중의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR- 또는 -NRSO2-로 치환되며;
x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
W는 할로, -ORXY, -CHF2 또는 -CF3이며;
RXY는 수소 또는 화학식
Figure 112008042495624-PCT00005
및 화학식
Figure 112008042495624-PCT00006
로부터 선택된 그룹이며, 여기서, wA, wB, wC 및 wD는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; M은 각각 독립적으로 수소, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 및 -R6 중에서 선택되며; 여기서 Z에 결합되는 -CH2 외의 다른 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자 그룹으로 임의로 치환되며; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 임의의 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2이며;
M'는 H, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 또는 -R6이고; 여기서 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자에 의해 임의로 치환되고; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 임의의 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
Z는 -CH2-, -0-, -S- 또는 -N(R7)2-이고; 또는
M이 존재하지 않을 때, Z는 수소, =0 또는 =S이며;
Y는 P 또는 S이고, 여기서 Y가 S일 때, Z는 S가 아니며;
X는 O 또는 S이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 2개 이하의 Q1로 치환될 수 있는 C1-C4 지방족 중에서 선택되며;
Q1은 각각 독립적으로 3 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환 시스템; 및 O, N, NH, S, SO 및 SO2 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유하는 5 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환 중에서 선택되고; 여기서 Q1은 옥소, -OH, -O(C1-C4 지방족), -C1-C4 지방족, -NH2, -NH(C1-C4 지방족), -N(C1-C4 지방족)2, -N(C1-C4 지방족)-C(O)-C1-C4 지방족, -(C1-C4 지방족)-OH, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C4 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4 지방족), -C(O)-N(C1-C4 지방족)2, 할로 및 -CF3 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며;
R6은 5원 내지 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 또는 8원 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며; 여기서 상기 임의의 헤테로사이클릭 환 시스템은 O, N, S, S(O)n 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고; 상기 임의의 환 시스템은 -OH, -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬 및 -O-C(O)-C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 임의로 포함하며;
R9는 C(R7)2, O 또는 N(R7)이며;
R14, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Q-RX이고; 여기서 Q는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NR-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO- , -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(O)(OR)- 또는 -POR-로 치환되고; RX는 각각 독립적으로 -R', 할로겐, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON(R')2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -COCOR', -COCH2COR', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2 및 -OPO(R')2 중에서 선택되며;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 3개 이하의 치환체를 보유하는 C1-C6 지방족 그룹이고; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 3 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 보유하는 8 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며, 여기서 R'는 치환체가 4개 이하이고; 또는 R과 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들이 결합하는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 치환될 수 있는 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하며;
단, 다음과 같은 화합물은 제외된다:
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 페닐메틸 에스테르;
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 페닐메틸 에스테르, 모노하이드로클로라이드;
카밤산, [(3S)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
카밤산, [(3R)-l-[6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 3-피리디닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염);
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 4-피리디닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염);
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, l,3-벤조디옥솔-4-일메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염);
카밤산, [(3R)-l-[6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염); 및
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에스테르.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물에는 앞에서 개략적으로 기술한 것이 있으며, 더 상세하게 부류, 아부류 및 종이 본 명세서에 개시된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 별다른 표시가 없는 한 다음과 같은 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소들은 원소주기율표(참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 명명한다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 전문이 본 발명에 참고인용된 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 임의로 하나 이상의 치환체, 예컨대, 앞에서 개략적으로 설명하거나, 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종의 예가 되는 치환체로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이란 표현은 "치환되거나 치환되지 않은"이란 표현과 호환될 수 있다는 것을 이해하고 있을 것이다. 일반적으로, "치환된"이란 용어는 그 앞에 "임의로"가 있는지의 여부에 관계없이, 소정 구조에 있는 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 이 기의 치환이능한 각 위치에 치환체를 보유할 수 있고, 임의의 소정 구조에서 1개 이상의 위치가 특정 그룹 중에서 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되는 경우에는 그 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환체의 조합은 안정하거나 화학적으로 존재가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된 "안정한"이란 용어는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 위해 생산, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 그리고 사용을 허용하는 조건으로 처리되었을 때, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 존재가능한 화합물은 수분이나 다른 화학적 반응성 조건의 부재 하에 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도로 유지되었을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본 명세서에 사용된 "지방족" 또는 "지방족 그룹"란 용어는 완전 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 미분지형) 또는 분지형의 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족은 아니고(본 명세서에서는 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 부르기도 한다), 나머지 분자에 대해 하나의 부착 지점을 보유하는 모노사이클릭(monocyclic) 탄화수소 또는 바이사이클릭(bicyclic) 탄화수소를 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 대해 하나의 부착 지점을 보유하는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하며, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 각 환은 3 내지 7개의 원소를 보유한다. 적당한 지방족 그룹에는 선형 또는 분지형의 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예컨대, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 "헤테로지방족"이란 용어는 1 또는 2개의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상으로 독립적으로 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 비치환된 분지형 또는 미분지형의 사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있고, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"그룹을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는 1개 이상의 환 원소가 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 1개 이상의 환 원소가 산소, 황, 질소 및 인 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 3개 내지 14개의 환 원소를 보유하며, 상기 환 시스템 중의 각 환은 3 내지 7개의 환 원소를 포함한다.
"헤테로원자"란 용어는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화 형태도 포함한다) 중 하나 이상; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환이능한 질소, 예컨대, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴 중에서), NH(피롤리디닐 중에서) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐 중에서)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "불포화"란 용어는 잔기가 1개 이상의 불포화 단위를 보유하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "알콕시" 또는 "티오알킬"이란 용어는 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 부착되는, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"란 용어는 임의로 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독 사용되거나, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 "아릴"이란 용어는 총 5개 내지 14개의 환 원소를 보유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 이 환 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 이 환 시스템 중의 각 환은 3 내지 7개의 환 원소를 포함한다. "아릴"이란 용어는 "아릴 환"이란 용어와 호환될 수 있다. 또한, "아릴"이란 용어는 이하에 정의되는 바와 같은 헤테로아릴 환 시스템을 의미하기도 한다.
단독으로 사용되거나, 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 총 5개 내지 14개의 환 원소를 보유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 이 환 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 이 환 시스템 중의 적어도 하나의 환은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이 환 시스템의 각 환은 3 내지 7개의 환 원소를 포함한다. "헤테로아릴"이란 용어는 "헤테로아릴 환"이란 용어 또는 "헤테로방향족"이란 용어와 호환될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있고 "임의로 치환될" 수 있다. 앞에서 그리고 본 명세서에서 정의된 것과 다른 언급이 없는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자에 적당한 치환체는 일반적으로 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; R°로 치환될 수 있는 페닐(Ph); R°로 치환될 수 있는 -O(Ph); R°로 치환될 수 있는 -(CH2)1-2(Ph); R°로 치환될 수 있는 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°) R°; -C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(0R°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; -P(O)2R°; -P0(R°)2; -OPO(R°)2; -(CH2)0-2NHC(O)R°; R°로 치환될 수 있는 페닐(Ph); R°로 치환될 수 있는 -O(Ph); R°로 치환될 수 있는 -(CH2)1-2(Ph); 및 R°로 치환될 수 있는 -CH=CH(Ph) 중에서 선택되고; 여기서 R°는 각각 독립적으로 수소, 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 비치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -0(Ph) 및 -CH2(Ph) 중에서 선택되거나, 또는 앞의 정의에도 불구하고, 동일 치환체 또는 다른 치환체 상의 2개의 R°는 각각 독립적으로 각 R°그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R°의 지방족 그룹의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 - 4지방족), N(C1 - 4지방족), 할로겐, C1 - 4지방족, OH, O(C1 - 4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 - 4지방족), O(할로C1 -4지방족) 및 할로C1 - 4지방족 중에서 선택되며, 상기 R°의 C1 - 4지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있고, 따라서 "임의로 치환될" 수 있다. 앞에서 그리고 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소에 적당한 치환체는 앞에서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 열거한 그룹 중에서 선택되며, 또한 다음과 같은 그룹, =O, =S, -NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*도 포함하고, 여기서 각 R*은 수소 및 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
앞에서 그리고 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 위에 임의의 치환체는 일반적으로 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 및 -NR+SO2R+ 중에서 선택되며; 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 비치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 또는 앞의 정의에도 불구하고, 동일 치환체 또는 다른 치환체 상의 2개의 독립적인 R+는 각 R+ 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R+의 페닐 환 또는 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1 - 4지방족), -N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1 - 4지방족, -OH, -O(C1 - 4지방족), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4지방족), -O(할로C1 - 4지방족) 및 할로(C1 - 4지방족) 중에서 선택되며, 여기서 상기 R+의 C1 - 4지방족 그룹은 각각 비치환된다.
"알킬리덴 쇄"란 용어는 완전 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 보유하고, 나머지 분자에 대해 2개의 부착 지점을 보유할 수 있는 직쇄 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다.
앞에서 상세히 설명한 바와 같이, 일부 양태에서, 2개의 독립적으로 존재하는 R°(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에서 이와 비슷하게 정의된 임의의 다른 변수)는 이들이 결합된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에서 이와 비슷하게 정의된 임의의 다른 변수)가 각 변수가 결합된 원자(들)와 함께 형성하는 환의 예에는 다음과 같은 것이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다: a) 2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에서 이와 비슷하게 정의된 임의의 다른 변수)가 동일 원자에 결합되어 이 원자와 함께 형성하는 환, 예컨대, N(R°)2(여기서, 두 개의 R°는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 b) 2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에서 이와 비슷하게 정의된 임의의 다른 변수)가 다른 원자에 결합되어 이 두 원자와 함께 형성하는 환, 예컨대, 페닐 그룹이 두 개의 OR°로 치환되어 있는 환
Figure 112008042495624-PCT00007
(이러한 두 개의 R°는 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 융합된 6원 산소 함유 환
Figure 112008042495624-PCT00008
를 형성한다). 2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에서 이와 비슷하게 정의된 임의의 다른 변수)는 각 변수가 결합된 원자(들)와 함께 다양한 다른 환을 형성할 수 있으며, 앞에서 상세히 기술한 실시예는 한정하려고 하는 의도가 없다는 것을 잘 알고 있을 것이다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에 도시된 구조물은 이 구조의 모든 이성질체 형태(예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 배좌이성질체)도 포함하는 것을 의미하며; 예컨대, 각 비대칭 중심의 R 및 S 형태, (Z) 및 (E) 이중결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 배좌이성질체가 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 배좌이성질체)의 혼합물도 본 발명의 영역에 속한다. 다른 언급이 없는 한, 본 발명에 따른 화합물의 모든 토오토머 형태도 본 발명의 영역에 속한다. 또한, 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에 도시된 구조물들은 1개 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물도 포함하는 것이다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 또는 탄소가 13C 또는 14C 풍부 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 보유하는 화합물은 본 발명의 영역에 속한다. 이러한 화합물은, 예컨대, 생물 검정법에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본 명세서에 사용된 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IA-1, 화학식 IB-1, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIA-1, 화학식 IIB-1, 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIA-1, 화학식 IIIB-1 및 이의 양태들에 존재하는 퀴나졸린 환은 다음과 같은 넘버링 시스템을 사용한다.
Figure 112008042495624-PCT00009
3. 예시적 화합물의 설명:
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 제공한다.
화학식 IA
Figure 112008042495624-PCT00010
화학식 IB
Figure 112008042495624-PCT00011
상기 화학식 IA 및 IB에서,
z는 0 내지 3이고;
RYZ는 임의로 독립적으로 존재하는 w4개의 -R14로 치환되는 C1-C6 지방족 그룹이며, 여기서, w4는 0 내지 3이고, 이 RYZ 중에 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR- 또는 -NRSO2-로 치환되며;
x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
W는 할로, -ORXY, -CHF2 또는 -CF3이며;
RXY는 수소 또는 화학식
Figure 112008042495624-PCT00012
및 화학식
Figure 112008042495624-PCT00013
중에서 선택된 그룹이며, 여기서, wA, wB, wC 및 wD는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; M은 각각 독립적으로 수소, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 및 -R6 중에서 선택되며; 여기서 Z에 결합되는 -CH2 외의 다른 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자 그룹으로 임의로 치환되며; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 임의의 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2이며;
M'는 H, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 또는 -R6이고; 여기서 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자에 의해 임의로 치환되고; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 임의의 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
Z는 -CH2-, -0-, -S- 또는 -N(R7)2-이고; 또는
M이 존재하지 않을 때, Z는 수소, =0 또는 =S이며;
Y는 P 또는 S이고, 여기서 Y가 S일 때, Z는 S가 아니며;
X는 O 또는 S이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 2개 이하의 Q1로 치환될 수 있는 C1-C4 지방족 중에서 선택되며;
Q1은 각각 독립적으로 3 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환 시스템; 및 O, N, NH, S, SO 및 SO2 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유하는 5 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환 중에서 선택되고; 여기서 Q1은 옥소, -OH, -O(C1-C4 지방족), -C1-C4 지방족, -NH2, -NH(C1-C4 지방족), -N(C1-C4 지방족)2, -N(C1-C4 지방족)-C(O)-C1-C4 지방족, -(C1-C4 지방족)-OH, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C4 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4 지방족), -C(O)-N(C1-C4 지방족)2, 할로 및 -CF3 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며;
R6은 5원 내지 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 또는 8원 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며; 여기서 상기 임의의 헤테로사이클릭 환 시스템은 O, N, S, S(O)n 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고; 상기 임의의 환 시스템은 -OH, -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬 또는 -O-C(O)-C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 임의로 포함하며;
R9는 C(R7)2, O 또는 N(R7)이며;
R14, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Q-RX이고; 여기서 Q는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NR-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(O)(OR)- 또는 -POR-로 치환되고; RX는 각각 독립적으로 -R', 할로겐, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON(R')2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -COCOR', -COCH2COR', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2 및 -OPO(R')2 중에서 선택되며;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 3개 이하의 치환체를 보유하는 C1-C6 지방족 그룹이고; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 3 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 보유하는 8 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며, 여기서 R'는 치환체가 4개 이하이고; 또는 R과 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들이 결합하는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 치환될 수 있는 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하며; 단, 다음과 같은 화합물은 제외된다.
카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 페닐메틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 페닐메틸 에스테르, 모노하이드로클로라이드; 카밤산, [(3S)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 3-피리디닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염); 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 4-피리디닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염); 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, l,3-벤조디옥솔-4-일메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염); 카밤산, [(3R)-l-[6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염) 및 카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에스테르.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA-1 또는 화학식 IB-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 제공한다.
[화학식 IA-1]
Figure 112008042495624-PCT00014
[화학식 IB-1]
Figure 112008042495624-PCT00015
상기 화학식 IA-1 및 IB-1에서,
z는 0 내지 3이고;
RYZ'는 임의로 독립적으로 존재하는 w4개의 -R14로 치환되는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이며, 여기서, w4는 0 내지 3이고, 이 RYZ' 중의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 -O-로 치환되며;
x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
W는 할로, -ORXY, -CHF2 또는 -CF3이며;
RXY는 수소 또는 화학식
Figure 112008042495624-PCT00016
및 화학식
Figure 112008042495624-PCT00017
중에서 선택된 그룹이며, 여기서, wA, wB, wC 및 wD는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; M은 각각 독립적으로 수소, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 및 -R6 중에서 선택되며; 여기서 Z에 결합되는 -CH2 외의 다른 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자 그룹으로 임의로 치환되며; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 임의의 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2이며;
M'는 H, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 또는 -R6이고; 여기서 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자에 의해 임의로 치환되고; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 임의의 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
Z는 -CH2-, -0-, -S- 또는 -N(R7)2-이고; 또는
M이 존재하지 않을 때, Z는 수소, =0 또는 =S이며;
Y는 P 또는 S이고, 여기서 Y가 S일 때, Z는 S가 아니며;
X는 O 또는 S이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 2개 이하의 Q1로 치환될 수 있는 C1-C4 지방족 중에서 선택되며;
Q1은 각각 독립적으로 3 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환 시스템; 및 O, N, NH, S, SO 및 SO2 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유하는 5 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환 중에서 선택되고; 여기서 Q1은 옥소, -OH, -O(C1-C4 지방족), -C1-C4 지방족, -NH2, -NH(C1-C4 지방족), -N(C1-C4 지방족)2, -N(C1-C4 지방족)-C(O)-C1-C4 지방족, -(C1-C4 지방족)-OH, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C4 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4 지방족), -C(O)-N(C1-C4 지방족)2, 할로 및 -CF3 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며;
R6은 5원 내지 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 또는 8원 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며; 여기서 상기 임의의 헤테로사이클릭 환 시스템은 O, N, S, S(O)n 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고; 상기 임의의 환 시스템은 OH, -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬 또는 -O-C(O)-C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 임의로 포함하며;
R9는 C(R7)2, O 또는 N(R7)이며;
R14, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Q-RX이고; 여기서 Q는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -NR-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO- , -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(O)(OR)- 또는 -POR-로 치환되고; RX는 각각 독립적으로 -R', 할로겐, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON(R')2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -COCOR', -COCH2COR', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2 및 -OPO(R')2 중에서 선택되며;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 3개 이하의 치환체를 보유하는 C1-C6 지방족 그룹이고; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 3 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 보유하는 8 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며, 여기서 R'는 치환체가 4개 이하이고; 또는 R과 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들이 결합하는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
일 양태에서, R은 수소이다. 다른 양태에서, R은 C1-C6 지방족이다. 다른 양태에서, R은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬이다. R의 예에는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 포함된다.
일 양태에서, R'는 수소이다. 다른 양태에서, R'는 C1-C6 지방족이다.
일 양태에서, R'는 할로, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3 및 -OCHF2 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 그룹이며, 이러한 C1-C6 지방족의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2- 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-로 임의로 치환된다.
일 양태에서, R'는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 0 내지 3개를 보유하는 3원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이며, R'는 임의로 할로, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2- 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-로 임의로 치환된다.
일 양태에서, R'는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 0 내지 5개를 보유하는 8원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며, R'는 임의로 할로, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2- 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-로 임의로 치환된다.
일 양태에서, 2개의 R'는 이들이 결합된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 0 내지 4개를 보유하는 치환될 수 있는 3원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하며, 여기서 R'는 임의로 할로, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)SO2- 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-로 임의로 치환된다.
다른 양태에서, W는 OH 이다.
또 다른 양태에서, RXY는
Figure 112008042495624-PCT00018
이다.
특정 양태에서, Y는 P이고 X는 O이다.
다른 양태에서, 각 Z는 -O-이다.
또 다른 양태에서, RXY는
Figure 112008042495624-PCT00019
및
Figure 112008042495624-PCT00020
중에서 선택된다.
또 다른 양태에서, RXY는
Figure 112008042495624-PCT00021
Figure 112008042495624-PCT00022
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, RXY는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112008042495624-PCT00023
Figure 112008042495624-PCT00024
.
일 양태에서, x는 0 내지 2이다. 또는, x는 1 또는 2이다. 또는, x는 1이다.
일 양태에서, R3은 퀴나졸린 환의 6번 또는 7번 위치에 존재한다.
다른 양태에서, R3은 할로, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, 및 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹 중에서 선택된다.
일 양태에서, R3은 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, -SO2NH2, -CONH(사이클로프로필), -CONHCH3, -CONHCH2CH3, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다.
다른 양태에서, 각 R3 그룹은 독립적으로 할로겐, -CN, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, -OR', -N(R')2, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다.
일 양태에서, x는 1 또는 2이고, 각 R3 그룹은 -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다.
또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있으며, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 및 -CN 중에서 선택된다.
또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있으며, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다.
일 양태에서, R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있으며 -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다.
다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있으며, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 및 -CN 중에서 선택된다.
또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있으며, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 또는, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있으며, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다.
일 양태에서, y는 0 내지 4이고, R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -NRCOR', -CON(R')2, -S(O)2N(R')2, -OCOR', -COR', -CO2R', -OCON(R')2, -NR'SO2R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2, -OPO(R')2, 또는 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다.
다른 양태에서, R5는 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, -O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-피페라진-1-일, -OCOCH(CH3)2, -OCO(사이클로펜틸), -COCH3, 치환될 수 있는 페녹시 또는 치환될 수 있는 벤질옥시이다.
특정 양태에서, z는 0 내지 2이다. 다른 양태에서, z는 0이고 환은 비치환된다. 바람직한 R4 그룹은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, 또는 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬, 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다. R4 그룹의 다른 예는 -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2(CH2)3CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2CH2CH3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -NHCOOCH3, -C(O)C(CH3)3, -COO(CH2)2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH3, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, C1 - 4알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -CH2사이클로헥실, 피리딜, -CH2피리딜 및 -CH2티아졸릴 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다.
특정 양태에서, x는 0 내지 2이다. 다른 양태에서, x는 1 또는 2이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 6번 또는 7번 위치에서 치환된다. 퀴나졸린 환이 치환된 경우(x는 1 내지 4이다), R3 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, 또는 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다. 또 다른 양태에서, R3은 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, -SO2NH2, -CONH(사이클로프로필), -CONHCH3, -CONHCH2CH3, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다. 또 다른 양태에서, x는 1 또는 2이고, R3 그룹은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, -OR', -N(R')2, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다. 또 다른 양태에서, x는 1 또는 2이고, R3 그룹은 각각 -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다. 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다.
일부 양태에서, y는 0 내지 4이고 R5 그룹은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -NRCOR', -CON(R')2, -S(O)2N(R')2, -OCOR', -COR', -CO2R', -OCON(R')2, -NR'SO2R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2, -OPO(R')2, 또는 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다.
또 다른 양태에서, y는 0 내지 4이고, R4는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, -O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-피페라진-1-일, -OCOCHC(CH3)2, -OCO(사이클로펜틸), -COCH3, 치환될 수 있는 페녹시 또는 치환될 수 있는 벤질옥시이다.
또 다른 양태에서, z는 0 내지 4이고 R4 그룹은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, 또는 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다.
또 다른 양태에서, z는 0 내지 4이고 R4 그룹은 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2(CH2)3CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2CH2CH3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -NHCOOCH3, -C(O)C(CH3)3, -COO(CH2)2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH3, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, C1 - 4알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -CH2사이클로헥실, 피리딜, -CH2피리딜 및 -CH2티아졸릴 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다.
바로 앞에서 설명한 화합물의 경우에, 일부 양태에서 x는 0 내지 4이고, R3 그룹은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, 또는 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1 - 6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다.
또 다른 양태에서, x는 1 또는 2이고, R3은 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, -SO2NH2, -CONH(사이클로프로필), -CONHCH3, -CONHCH2CH3, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹이다.
또 다른 양태에서, x는 1 또는 2이고, 각 R3 그룹은 독립적으로 할로겐, -CN, 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, -OR', -N(R')2, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다.
또 다른 양태에서, x는 1 또는 2이고, 각 R3 그룹은 -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다.
또 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다.
또 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다.
또 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다.
또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다.
또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다.
또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다.
바로 앞에서 설명한 화합물의 또 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고, R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있고, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다. 또 다른 양태에서, x는 1이고 R3은 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있고, -CON(R')2 또는 -NRCOR'이다.
화학식 IA 또는 화학식 IB의 일 양태에서, RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다. 화학식 IA 또는 화학식 IB의 다른 양태에서, RYZ는 하나의 메틸렌 단위가 -O-로 치환된 C1-C6 지방족이다. 화학식 IA 또는 화학식 IB의 일 양태에서, RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다. 화학식 IB의 다른 양태에서, RYZ는 -CH(CH3)2 또는 -CH2CH2OCH3이다.
화학식 IA-1의 일 양태에서, RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다. 화학식 IB-1의 일 양태에서, RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다. 화학식 IB-1의 다른 양태에서, RYZ'는 -CH(CH3)2 또는 -CH2OCH3이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 화합물을 제공한다.
Figure 112008042495624-PCT00025
Figure 112008042495624-PCT00026
화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 일 양태에서, RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다. 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 다른 양태에서, RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다. 화학식 IIB의 다른 양태에서, RYZ는 -CH(CH3)2 또는 -CH2CH2OCH3이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA-1 또는 화학식 IIB-1의 화합물을 제공한다.
[화학식 IIA-1]
Figure 112008042495624-PCT00027
[화학식 IIB-1]
Figure 112008042495624-PCT00028
화학식 IIA-1의 일 양태에서, RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다. 화학식 IIB-1의 일 양태에서, RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다. 화학식 IIB-1의 다른 양태에서, RYZ'는 -CH(CH3)2 또는 -CH2OCH3이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물을 제공한다.
Figure 112008042495624-PCT00029
Figure 112008042495624-PCT00030
화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 일 양태에서, RYZ는 C1-C6 알킬이다. 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 다른 양태에서, RYZ는 하나의 메틸렌 단위가 -O-로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 일 양태에서, RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다. 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 다른 양태에서, RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다. 화학식 IIIB의 다른 양태에서, RYZ는 -CH(CH3)2 또는 -CH2CH2OCH3이다.
화학식 IIIA의 일 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 수소이고; RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다.
화학식 IIIA의 다른 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 플루오로이고; RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다.
화학식 IIIA의 일 양태에서, R3은 -CH3이고; R5는 수소이고; RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다.
화학식 IIIA의 일 양태에서, R3은 -CH3이고; R5는 플루오로이고; RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다.
화학식 IIIB의 일 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 수소이고; RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다.
화학식 IIIB의 다른 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 플루오로이고; RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다.
화학식 IIIB의 일 양태에서, R3은 -CH3이고; R5는 수소이고; RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다.
화학식 IIIB의 일 양태에서, R3은 -CH3이고; R5는 플루오로이고; RYZ는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIA-1 또는 화학식 IIIB-1의 화합물을 제공한다.
[화학식 IIIA-1]
Figure 112008042495624-PCT00031
[화학식 IIIB-1]
Figure 112008042495624-PCT00032
화학식 IIIA-1 또는 화학식 IIIB-1의 일 양태에서, R3은 C1-C3 알킬이다. 다 른 양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
화학식 IIIA-1 또는 화학식 IIIB-1의 일 양태에서, R5는 수소 또는 할로이다. 다른 양태에서, R5는 수소이다. 다른 양태에서, R5는 할로이다.
화학식 IIIA-1 또는 화학식 IIIB-1의 일 양태에서, RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIA-1의 일 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 수소 또는 플루오로이고; RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIA-1의 다른 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 수소이고; RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIA-1의 다른 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 플루오로이고; RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIA-1의 다른 양태에서, R3은 -CH3이고; R5는 수소이고; RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIB-1의 일 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 수소 또는 플루오로이고; RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIB-1의 다른 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 수소이고; RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIB-1의 다른 양태에서, R3은 C1-C4 알킬이고; R5는 플루오로이고; RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIB-1의 일 양태에서, R3은 -CH3이고; R5는 수소이고; RYZ'는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CH2OCH3이다.
화학식 IIIB-1의 일 양태에서, R3은 -CH3이고; R5는 수소이고; RYZ'는 -CH(CH3)2 또는 -CH2OCH3이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 표 2에 제시된 화합물을 제공한다.
Figure 112008042495624-PCT00033
Figure 112008042495624-PCT00034
4. 일반적 합성 방법:
본 발명의 화합물은 이하에 예시된 일반적 반응식과 같이 당업자에게 공지된 유사 화합물의 방법 및 이하에 제시된 제조예에 따라 제조할 수 있다.
반응식 A: 4- 클로로퀴나졸린을 통한 화학식 IA 의 화합물의 일반 제법
Figure 112008042495624-PCT00035
조건: a) NH4OH 수용액; b) 클로랄 하이드레이트, HCl, Na2SO4, HONH2*HCl; c) H2SO4; d) 아세트산, H2SO4, H2O2 수용액; e) X가 Cl, Br 또는 F인 산 할라이드인 경우, DCM 또는 THF, 트리에틸아민; X가 OH인 카복실산인 경우, EDC, HOBt, 트리에틸아민, DMF; f) X가 Cl, Br 또는 F인 산 할라이드인 경우, Et3N, DMAP, CH2Cl2; X가 OH인 카복실산의 경우, EDC, HOBt, 트리에틸아민, DMF; g) NaOH 수용액; h) NaOH 수용액, H2O2 수용액; i) POCl3, N,N-디메틸아닐린, 벤젠; j) Et3N, CH2Cl2.
반응식 B: 4- 클로로퀴나졸린을 통한 화학식 IA 의 화합물의 다른 제법
Figure 112008042495624-PCT00036
조건: a) DCM 또는 THF, 트리에틸아민, 0℃ 내지 실온; b) 탈보호; 1:1 TFA/DCM, rt, Boc의 경우 H2; Bn의 경우 Pd/C; Bz의 경우 NaOH; R3Si의 경우 TBAF 등; c) DCM 또는 THF, 트리에틸아민; d) DCM 또는 THF, 트리에틸아민; e) 탈보호: 1:1 TFA/DCM, rt, Boc의 경우 H2; Bn의 경우 Pd/C; Bz의 경우 NaOH; R3Si의 경우 TBAF 등; f) DCM 또는 THF, 트리에틸아민, 0℃ 내지 실온.
반응식 C: 2,4- 디클로로퀴나졸린을 통한 화학식 IA 의 화합물의 일반 제법
Figure 112008042495624-PCT00037
조건: a) AcOH, KOCN; b) POCl3; c) Et3N, DCM; d) Pd(PPh3)4, K2CO3, CH3CN, H2O.
반응식 D: 4- 클로로퀴나졸린을 통한 화학식 IB 의 화합물의 일반 제법
Figure 112008042495624-PCT00038
조건: a) NH4OH 수용액; b) 클로랄 하이드레이트, HCl, Na2SO4, HONH2*HCl; c) H2SO4; d) 아세트산, H2SO4, H2O2 수용액; e) X가 Cl, Br 또는 F인 산 할라이드인 경우, DCM 또는 THF, 트리에틸아민; X가 OH인 카복실산인 경우, EDC, HOBt, 트리에틸아민, DMF; f) X가 Cl, Br 또는 F인 산 할라이드인 경우, Et3N, DMAP, CH2Cl2; X가 OH인 카복실산의 경우, EDC, HOBt, 트리에틸아민, DMF; g) NaOH 수용액; h) NaOH 수용액, H2O2 수용액; i) POCl3, N,N-디메틸아닐린, 벤젠; j) Et3N, CH2Cl2.
반응식 E: 4- 클로로퀴나졸린을 통한 화학식 IB 의 화합물의 다른 제법
Figure 112008042495624-PCT00039
조건: a) DCM 또는 THF, 트리에틸아민, 0℃ 내지 실온; b) 탈보호; 1:1 TFA/DCM, rt, Boc의 경우 H2; Bn의 경우 Pd/C; Bz의 경우 NaOH; R3Si의 경우 TBAF 등; c) DCM 또는 THF, 트리에틸아민; d) DCM 또는 THF, 트리에틸아민, rt 또는 가열; e) 탈보호: 1:1 TFA/DCM, rt, Boc의 경우 H2; Bn의 경우 Pd/C; Bz의 경우 NaOH; R3Si의 경우 TBAF 등; f) DCM 또는 THF, 트리에틸아민, 0℃ 내지 실온.
반응식 F: 2,4- 디클로로퀴나졸린을 통한 화학식 IB 의 화합물의 일반 제법
Figure 112008042495624-PCT00040
조건: a) AcOH, KOCN; b) POCl3; c) Et3N, DCM; d) Pd(PPh3)4, K2CO3, CH3CN, H2O.
상기 반응식 A 내지 C는 또한 화학식 IIA, IIA-1, IIIA 및 IIIA-1의 화합물의 제조에 유용하다. 또한, 반응식 D 내지 F는 화학식 IIB, IIB-1, IIIB 및 IIIB-1의 화합물의 제조에 유용하다.
5. 화합물의 용도, 약제학적으로 허용되는 조성물, 제형 및 투여
국제공개공보 제WO2004/078733호는 본 발명의 화합물을 포함하는 나트륨 채널 차단제류를 개시한다. 하지만, 본 발명의 화합물은 이하에 기술되는 바와 같은, 치료요법적으로 더 큰 유용성을 제공하도록 하는 뜻밖의 성질을 나타낸다.
일 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 나트륨 채널의 개선된 억제제로서 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 다른 나트륨 채널보다 하나의 나트륨 채널, 예컨대, NaV 1.8을 억제하는 선택성이 향상된 것이다. 특히, NaV 1.2 또는 NaV 1.5에 대해서는 바람직하게 낮은 활성을 보유하는 화합물이 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 NaV 1.8의 개선된 억제제이다.
다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은, 예컨대, 생리적 관련 pH에서 개선된 수용성을 보유한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 개선된 약동학적 및 약력학적 성질을 보유하여, 치료 목적의 생체내 투여에 더욱 적합하다. 이러한 성질에는 경구 생체이용률, 청소 동력학, 효능 등이 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 hERG 채널에 대하여 바람직하게 낮은 활성을 보유한다.
다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 동질효소 CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19 또는 CYP2D6를 포함하는 사이토크롬 P450 효소군의 주요 이소폼에 대하여 바람직하게 낮은 활성을 보유한다.
다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 CaV 1.2 채널 및/또는 Kv1.5에 대하여 바람직하게 낮은 활성을 보유한다.
따라서, 본 발명의 일 양태에서, 화합물은 다음과 같은 뜻밖의 치료학적으로 유리한 특징 중 하나 이상을 보유한다: NaV 1.8 채널의 강력한 억제, 하나 이상의 다른 나트륨 채널에 비해 하나의 나트륨 채널, 예컨대, NaV 1.8에 대한 선택성, 개선된 수용성, 개선된 약동학적 및/또는 약력학적 성질, hERG 채널에 대하여 바람직하게 낮은 활성, 사이토크롬 P450 효소군의 주요 이소폼에 대하여 바람직하게 낮은 활성, 또는 L형 CaV 1.2 및/또는 Kv1.5에 대하여 바람직하게 낮은 활성. 이러한 특징들의 단독 또는 복합 존재는 당해 화합물이 이하에 기술된 다양한 질병 중 하나 이상을 치료하기 위해 사람에게 투여하기에 더욱 적합하도록 한다.
본 명세서에 사용된 "바람직하게 낮은 활성"이란 표현은 표적/효소에 대한 화합물의 활성 수준이, 화합물을 사람에게 투여하기에 적합한 지를 평가할 때, 그 활성이 유리한 것(예컨대, 위험 인자 경감)으로 간주될 수 있을 정도로 충분히 낮은 활성 수준을 의미한다.
본 발명의 화합물은 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신의학적 장애, 예컨대, 불안 및 우울, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군 및 실금을 비롯하여, 이에 국한되지 않는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 다른 국면으로서, 전술한 임의의 화합물과 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 이러한 조성물은 임의로 추가로 하나 이상의 다른 치료제를 포함하기도 한다.
일 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 대퇴골 암 통증; 비악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추협착; 신경병증 요통; 신경병증 요통; 근막동통 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 만성 내장 통증, 예컨대, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 두통; 편두통; 긴장 두통, 예컨대, 군발성 두통; 만성 신경병증 통증, 예컨대, 포진후 신경통; 당뇨성 신경병증; HIV 관련 신경병증; 삼차신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초신경 손상; 통증 신경종; 이소성 근위 및 원위 방출; 신경근병증; 화학요법 유도 신경병증성 통증; 방사선요법 유도 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 발작후 통증; 시상통; 복합 국소 동통 증후군; 환상 통증; 난치성 동통; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 요통; 경부통; 건염; 상처/운동 통증; 급성 내장통, 예컨대, 복통; 신우신장염; 충수염; 쓸개염; 장폐쇄증; 헤르니아 등; 흉통, 예컨대, 심장통; 골반통, 신산통, 급성 산통, 예컨대, 분만 진통; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 예컨대, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구빈혈; 급성 췌장염; 돌발통증; 구강안면통증, 예컨대, 부비동염, 치통; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증지방증; 정맥염; 길랑바레 통증; 다리 및 발가락 움직임의 통증; 해그런드 증후군; 피부홍통증; 파브리 질환 통증; 방광 및 비뇨생식 질환, 예컨대, 요실금; 과다활동 방광; 통증성 방광 증후군; 사이질 방광염(IC); 및 전립샘염 중에서 선택되는 질환의 치료에 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하부요로 장애의 치료에 유용하다(참조: 전문이 참고인용되는 국제공개공보 제WO 2004/066990호).
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료를 위해 유리 형태로 존재할 수 있고, 적당한 경우에는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수도 있음을 인식할 수 있을 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체에는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 환자에게 투여 시, 본 명세서에 달리 기술된 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된, "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 전문적인 의학적 판단의 범주에서 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하며, 합당한 유익/유해 비율이 적당한 수준인 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용체에게 투여 시, 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 억제성 활성 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르 염을 의미한다. 본 명세서에 사용된, "이의 억제성 활성 대사산물 또는 잔기"란 용어는 이의 대사산물 또는 잔기 역시 표적 채널의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예컨대, 문헌(참조: S. M. Berge, et al., J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 설명하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 적당한 무기 및 유기 산 및 염기 유래의 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 첨가 염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산에 의해 형성되거나 또는 이온교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 있다. 적당한 염기 유래의 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 있다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 포함한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온에 의해 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 원하는 특정 투여 형태에 적합한, 본 명세서에 사용된 임의의 용매 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W.Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 다양한 담체 및 이의 조성물을 제조하는 공지된 기술을 개시한다. 통상적인 임의의 담체 매질이 바람직하지 않은 임의의 생물학적 효과를 나타내거나 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 등에 의해 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우가 아니라면, 그 담체 매질의 사용 역시 본 발명의 범주에 속하는 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 부재 수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액 뿐만 아니라 다른 비독성 혼화성 윤활제, 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 보존제 및 산화방지제 역시 제형업자의 판단에 따라 조성물에 첨가될 수 있다.
또 다른 국면에서, 본 발명의 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 필요로 하는 검체에게 투여함을 포함하여, 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신의학적 장애, 예컨대, 불안 및 우울, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증 또는 암 통증의 중증도를 치료하거나 약화시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에 따르면, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 필요로 하는 검체에게 투여함을 포함하여, 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증의 중증도를 치료하거나 약화시키는 방법이 제공된다. 다른 특정 양태에 따르면, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 필요로 하는 검체에게 투여함을 포함하여, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증의 중증도를 치료하거나 약화시키는 방법이 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 필요로 하는 검체에게 투여함을 포함하여, 중증성 또는 난치성 통증, 급성 통증, 수술후 통증, 요통 또는 암 통증의 중증도를 치료하거나 약화시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신의학적 장애, 예컨대, 불안 및 우울, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증 또는 암 통증 중 하나 이상의 중증도를 치료하거나 약화시키는데 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따르면, 화합물 및 조성물은 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신의학적 장애, 예컨대, 불안 및 우울, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증 또는 암 통증 중 하나 이상의 중증도를 치료하거나 약화시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 정확한 필요량은 검체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 투여 방식 등에 따라 검체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여 용이함과 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된 "투여 단위 형태"란 표현은 치료될 환자에게 적당한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 전문적인 의학적 판단 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 특이적인 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 이 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 방출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학분야에 익히 공지된 유사 요인 등을 포함하는 각종 요인에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에 사용된 "환자"란 용어는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고제 또는 드롭제에 의해), 협측, 경구 또는 비측 분무제로서, 또는 그 유사제로서, 치료받는 감염의 중증도에 따라 사람 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일당 검체 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 투여 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여 형태에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 추가로 보조제, 예컨대, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예컨대, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예컨대, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P 및 염화나트륨 등장성 용액이 있다. 또한, 비휘발성 멸균 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이트 및 디글리세라이드를 비롯하여 시판되는 모든 블렌드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제형은, 예컨대, 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 첨가하여 살균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직한 경우도 있다. 이것은 수용성이 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 결과적으로, 이러한 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되며, 또한 결정 크기와 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 또는, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시켜 달성한다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 화합물 대 중합체의 비율과 사용된 특정 중합체의 특성에 따라서, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 또한, 데포 주사 제제는 체조직과 혼화성인 리포좀이나 마이크로에멀젼에 화합물을 포집(entrap)시켜 제조하기도 한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 실온에서는 고체이나 체온에서 액체이어서 직장이나 질강 내에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적당한 비자극성 부형제 또는 담체와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여용의 고형 투여 형태에는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고형 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예컨대, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐프롤리디논, 슈크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제인 경우에는 투여 형태에 완충제가 추가로 포함될 수 있다.
이와 유사한 종류의 고형 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용할 수도 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고형 투여 형태는 장용피 및 약제 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이 조성물은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또는 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 또는 이들을 우선적으로 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합성 물질 및 왁스가 있다. 이와 유사한 종류의 고형 조성물도 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 앞에서 언급한 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태로 존재할 수도 있다. 정제, 당의제, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고형 투여 형태는 장용피, 방출 조절 코팅 및 약제 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행으로, 불활성 희석제외의 다른 추가 물질, 예컨대, 정제용 윤활제 및 다른 정제용 보조제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정형 셀룰로스를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 추가로 완충제를 포함할 수도 있다. 조성물은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 유일하게 또는 이들을 우선적으로 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합성 물질 및 왁스가 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태에는 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치가 있다. 활성 성분은 무균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이제 및 점안제도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명은 채내에 화합물을 조절 전달할 수 있는 추가 장점을 보유하는 경피용 패치의 사용도 포함한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조한다. 피부를 교차하는 화합물의 유입을 증가하기 위해 흡수 증강제도 사용할 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나, 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 분산시켜 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 배합 요법으로 사용될 수 있다, 즉 화합물과 약제학적으로 허용되는 조성물은 1개 이상의 다른 바람직한 치료 또는 의학적 절차와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 배합 섭생에 사용되는 특정 조합의 치료법(치료제 또는 절차)은 바람직한 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 달성하고자 하는 바람직한 치료 효과를 고려한다. 또한, 사용된 치료법은 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있거나(예컨대, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하기 위해 사용된 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 또는 다른 효과(예: 임의의 부작용의 조절)를 달성할 수 있음을 이해하고 있을 것이다. 본 명세서에 사용된, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적당한" 것으로 알려진 것이다. 예를 들어, 추가 치료제의 예에는 비마약성 진통제(에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴과 같은 인돌; 나부메톤과 같은 나프틸알카논; 피록시캄과 같은 옥시캄; 아세트아미노펜과 같은 파라-아미노페놀 유도체; 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진과 같은 프로피온산; 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살과 같은 살리실레이트; 메클로페남산, 메페남산과 같은 페나메이트; 페닐부타존과 같은 피라졸); 또는 아편성(마약성) 작용제(예: 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신)가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여와 함께 비약물 진통 접근법을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 마취과학(척추내 주입, 신경 차단), 신경외과적(CNS 경로의 신경박리술), 신경자극(경피 전기 신경 자극, 척주 자극), 물리요법의학(물리치료, 교정장치, 투열요법), 또는 심리학적(인지 방법-최면, 생체되먹임 또는 행동요법) 접근법도 사용될 수 있다. 또 다른 적당한 치료제 또는 접근법에 대해서는 본 발명에 전문이 참고인용된 문헌[참조: The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999, The Merck Manual, Eighteenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Porter, Merck Research Laboratories, 2006, The Merck Manual, and the Food and Drug Administration website, www.fda.gov]에 일반적으로 기술되어 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 이 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여될 수 있는 양 이하일 것이다. 본 발명에서 개시되는 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위가 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 이식용 의학 장치, 예컨대, 인공 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터의 코팅용 조성물에 혼입될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 다른 국면으로서, 앞에서 일반적으로 설명되고, 본 명세서에 기술된 부류 및 아부류에 속하는 본 발명의 화합물 및 상기 이식 장치에 적합한 담체를 포함하는 이식용 장치의 코팅용 조성물을 포함한다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 앞에서 일반적으로 설명되고, 본 명세서에 기술된 부류 및 아부류에 속하는 본 발명의 화합물, 및 상기 이식 장치의 코팅용으로 적합한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 이식용 장치를 포함한다. 적당한 코팅 및 코팅된 이식 장치의 일반적인 제조방법에 대해서는 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기술되어 있다. 코팅은 통상 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물과 같은 생체적합성 중합성 물질이다. 코팅은 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위하여, 임의로 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 혼합물의 적당한 탑코트로 추가로 피복될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 생물학적 시료 또는 환자 중에서 NaV1.8 활성을 억제하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계, 또는 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 "생물학적 시료"란 용어는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물에서 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에국한되는 것은 아니다.
생물학적 시료에서 NaV1.8 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 생물학적 및 병리학적 현상에서 나트륨 이온 채널의 연구; 및 새로운 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기술된 본 발명을 더욱 세부적으로 이해할 수 있도록 다음 실시예를 제시한다. 이러한 실시예는 예시적인 목적일 뿐이며, 어떠한 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 된다.
당업자들에게 알려진 일반적 방법을 사용하여 화학식 IA, IB, IIA, IIB, IIIA 및 IIIB의 화합물을 제조하는 데 유용할 수 있는 시약, 용매 등과 이들의 약어는 다음과 같으며, 이들에 제한되는 것은 아니다.
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
DCM 또는 CH2Cl2: 메틸렌 클로라이드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
CH3CN: 아세토니트릴
Et3N: 트리에틸아민
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
4-DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
K2CO3: 탄산칼륨
Na2CO3: 탄산나트륨
Li2CO3: 탄산리튬
Cs2CO3: 탄산세슘
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaOH: 수산화나트륨
KOH: 수산화칼륨
LiOH: 수산화리튬
일반적 LC / MS 방법
LC/MS 데이터는 PESciex API-150-EX LC/MS, Shimadzu LC-8A 펌프, Gilson 215 자동 시료 채취기, Gilson 819 인젝션 모듈, 3.0㎖/분의 유속, 10-99% CH3CN(0.035% TFA)/H20(0.05% TFA)의 구배, Phenomenex Luna 5u C18 칼럼(50×4.60㎜), Shimadzu SPD-10A UV/Vis 검출기, Cedex 75 ELSD 검출기를 사용하여 수득한다.
실시예 1
(R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 1)
Figure 112008042495624-PCT00041
N-(2-시아노-5-메틸-페닐)-2-플루오로-6-메톡시-벤즈아미드
Figure 112008042495624-PCT00042
염화티오닐(230㎖, 3.2mol), 톨루엔(200㎖) 및 DMF(1㎖)의 혼합물에 6-플루오로-2-아니스산(110g, 0.70mol)을 15분에 걸쳐서 나누어서 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 용액을 증발 건조하고 2-아미노-4-메틸벤조니트릴(92.5g, 0.70mol)의 피리딘(200㎖) 빙욕냉 용액에 적가한다. 적하 깔대기를 최소량의 아세토니트릴로 세정한다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반한 후 2ℓ의 빙수에 붓는다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고 물로 2회 세척한다. 여과 케이크를 2ℓ의 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 1N HCl 수용액(400㎖) 및 NaCl 포화 수용액(400㎖)으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발 건조하여 N-(2-시아노-5-메틸페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드(186g, 93%)를 갈색 고체로서 수득한다. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.94-6.83 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm.
2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-7-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008042495624-PCT00043
N-(2-시아노-5-메틸페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드(31.5g, 111mmol)의 에탄올(626㎖) 현탁액에 6M NaOH 수용액(205㎖)을 첨가한다. 10분 후, 30% H2O2 수용액(60㎖)을 첨가하여 슬러리를 형성한다. 반응물을 18시간 동안 가열 환류시키고 실온으로 냉각한다. NaOH(22.2g, 0.56mol) 및 30% H2O2 수용액(26㎖)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 30% H2O2 수용액(45㎖)을 첨가한 후 반응물을 18시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaOH(10g, 0.25mol) 및 30% H2O2 수용액(70㎖)을 첨가한 후, 반응물을 6시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각하고 얼음(800㎖) 위에 붓는다. 진한 HCl 용액을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하고, 침전된 회백색 고체를 여과하고 물(3×40㎖)로 세척한다. 고체를 진공 건조하여 2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-7-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(28g, 89%)을 수득한다.
4-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-7-메틸퀴나졸린
Figure 112008042495624-PCT00044
N2 대기하에서, 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(20g, 70.35mmol)을 벤젠(300㎖)에 현탁시킨 후, 디메틸아닐린(26.8㎖, 211.05mmol)과 이어서 POCl3(13.11㎖, 140.7mmol)를 첨가한다. 반응물을 가열 환류시키고, 1.5시간 후 생성물의 형성이 완결됨을 관찰한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1ℓ의 얼음 위에 서서히 붓는다. 그런 다음 이 용액을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정한다. 층들을 분배 및 분리시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층들을 합하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 진한 오일로 농축한다. 조악한 물질을 75% CH2Cl2/25% 헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 4-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-7-메틸퀴나졸린을 황색 고체(18.82g, 88%)로서 수득한다. LC/MS: m/z 302.9 (M+H)+, 3.28분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H) ppm.
2-(4-클로로-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀
Figure 112008042495624-PCT00045
N2 대기하에서, 4-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-7-메틸퀴나졸린(7.0g, 23.12mmol)을 CH2Cl2(110㎖)에 용해시키고 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 -50℃의 내부 온도로 냉각한다. 내부 온도를 -50℃로 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 1.0M BBr3의 CH2Cl2 용액(115.6㎖, 115.6mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 1.5시간 후 반응을 완결한다. 그런 다음 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 pH 7로 서서히 급냉시킨다. CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시킨 후, 혼합물을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출한다. 합한 유기층들을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하여 갈색 고체를 수득한다. 75% CH2Cl2/25% 헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(4-클로로-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀을 황색 고체(4.37g, 66%)로서 수득한다. LC/MS: m/z 289.1 (M+H)+, 3.71분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-벤질 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure 112008042495624-PCT00046
N2 대기하에서, 2-(4-클로로-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(1.4g, 4.85mmol)의 무수 CH2Cl2(15㎖) 용액을 빙욕에서 냉각한다. (R)-벤질 피롤리딘-3-일 카바메이트(1.81g, 5.82mmol)를 나누어서 첨가한 후 트리에틸아민(2.0㎖, 14.55mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시키고, 층들을 분리한 후 수성상을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축한다. CH2Cl2 및 헥산의 1:1 혼합물 중에 0 내지 20% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-벤질 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(2.1g, 92%)를 수득한다. LC/MS: m/z 473.3 (M+H)+, 2.51분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀
Figure 112008042495624-PCT00047
N2 대기하에서, Pd/C(10중량%, 210㎎)을 (R)-벤질 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(2.1g, 4.44mmol)의 MeOH(60㎖) 용액에 첨가한다. N2로 2회 퍼징하고 반응 혼합물이 담긴 플라스크 내의 공기를 뺀 후, 반응물을 H2 대기하에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 완결되지 않았으므로, 추가로 200㎎의 Pd/C를 첨가하고 반응물을 4시간 동안 더 교반한다. 이 혼합물을 1.8㎖의 MeOH를 사용하여 셀라이트 패드(150㎖)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀을 황색 고체(1.4g, 93%)로서 수득한다. LC/MS: m/z 339.1 (M+H)+, 1.05분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 1)
Figure 112008042495624-PCT00048
방법 A. 0℃에서, (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(40㎎, 0.12mmol), 트리에틸아민(33㎕, 0.24mmol), 및 DMF(0.8㎖)의 교반 중인 혼합물에 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(15㎕, 0.13mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시킨 후, 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))를 통해 정제하여 (R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 1)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 441.5 (M+H)+, 2.04분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(200㎎, 0.59mmol) 및 THF(6㎖)의 혼합물에 트리에틸아민(165㎕, 1.18mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 형성한다. 이 혼합물을 -50℃의 외부 온도로 냉각하고, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(65㎕) 및 THF(65㎕)의 1:1 혼합물을 적가한다. 첨가를 마친 후, 반응물을 H2O로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물 들을 MgSO4로 건조시키고 여과 및 농축한다. 헥산과 CH2Cl2의 1:1 혼합물 중의 0-10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 1)(130㎎, 50%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.04 (m, 5H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) ppm. LC/MS: m/z 441.5 (M+H)+, 2.10분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 1의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00049
2.0M HCl의 에테르 용액(0.15㎖)을 (R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(130㎎, 0.3mmol)의 CH2Cl2(2㎖) 및 에테르(10㎖) 용액에 첨가한다. 에테르(10㎖)를 첨가한 후, 형성된 침전물을 여과하고 건조한다. 이 물질을 MeOH에 용해시키고 감압하에 건조하여 (R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 1의 HCl 염)를 고체로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.77-3.36 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.06 (s, 1H) ppm. LC/MS: m/z 441.3 (M+H)+, 2.11분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 2
(S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008042495624-PCT00050
N-(2-시아노-5-메틸-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드
Figure 112008042495624-PCT00051
4-메틸-2-아미노벤조니트릴(100g, 0.75mol)의 800㎖ CH2Cl2 교반 용액에 트리에틸아민(77.4g, 0.76mol) 및 디메틸아미노피리딘(4.62g, 0.037mol)을 첨가한다. 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고, 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 o-아니소일 클로라이드(129g, 0.75mol)를 1시간에 걸쳐서 첨가한다. 그런 다음 반응물을 30 내지 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 물(400㎖)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 유기층을 분리하고, 수성 용액을 CH2Cl2(600㎖)로 추출한다. 합한 유기층들을 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 진공 농축하여 고체 잔류물을 수득하고, 여기에 800㎖의 헥산을 첨가한다. 슬러리를 교반하고 여과하여 N-(2-시아노-5-메틸-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드를 황색 분말(180g, 90%)로서 수득한다. 융점 147-149℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.429 (s, 3H), 4.2 (s, 3H), 6.8-7.2 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 2H), 8.2-8.4 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.8 (bs, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3) δ 22.68, 55.7, 99, 111.27, 116.7, 120.3, 121.1, 124.15, 131.7, 132.25, 133.67, 141.32, 141.1, 157.2, 163. M/z (obs., [m+H]+)=268.
2-(2-메톡시페닐)-7-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008042495624-PCT00052
N-(2-시아노-5-메틸페닐)-2-메톡시벤즈아미드(180g, 0.67mol)의 1.8ℓ 에탄올 중의 기계 교반된 현탁액에 6N 수산화나트륨 용액(310g, 물 1.25ℓ)을 첨가한다. 이 혼합물에 30% 과산화수소(350㎖, 3.64mol)를 서서히 첨가한다. 그런 다음 용액을 80℃로 서서히 가열하고 4시간 동안 이 온도에서 유지한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 에탄올을 제거함으로써 현탁액을 수득하고, 이것을 얼음 냉수(1.8ℓ)로 급냉시키고 아세트산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화하여 고체 잔류물을 수득한다. 이 고체를 여과하고 물로 세척한 후 5.5ℓ의 CH2Cl2에 용해시키고 물(2×18ℓ)로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 담황색 고체(100g, 54%)를 수득한다. 융점 165-170℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.429 (s, 3H), 4.2 (s, 3), 6.8-7.2 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 2H), 8.2-8.4 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.8 (bs, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3) δ 21.68, 55.6, 111.3, 118.2, 119.6, 121.1, 125.7, 127.14, 127.64, 130.96, 132.56, 144.9, 149.06, 150.42, 157.25, 161.52. M/z (obs., [m+H]+)=268.
4-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린
Figure 112008042495624-PCT00053
2-(2-메톡시페닐)-7-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(100g, 0.37mol)의 1ℓ 톨루엔 중의 기계 교반된 현탁액에 디이소프로필 에틸아민(100㎖)과 이어서 인 옥시클로라이드(69g, 0.45mol)를 첨가한다. 그런 다음 반응물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증류하여 톨루엔을 제거하고, 생성된 잔류물을 2.2ℓ의 CH2Cl2에 용해시킨다. 빙수를 첨가하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정한다. 생성된 유기층을 분리하고 수성 용액을 CH2Cl2로 추출한 후, 합한 유기층들을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증류한다. 조악한 생성물을 CH2Cl2/헥산(2:1)에 용해시키고, 이 용액을 실리카겔(2.5㎏, 60-120 메쉬)에 통과시킨 후, 생성물이 용출될 때까지 실리카 층을 CH2Cl2/헥산(2:1)으로 세척한다. 순수한 분획물들을 모아서 합하고, 용매를 감압하에 제거한다. 헥산(500㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반 및 여과하여 4-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린을 백색 내지 회백색의 고체(77g, 72%)로서 수득한다. 융점 161-164℃. 1H NMR (CDCl3) δ 2.6 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.7-8 (d, 2H), 8.2 (d, 1H) ppm; M/z (obs., [m+H]+)=285.
2-(4-클로로-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀
Figure 112008042495624-PCT00054
삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(1M, 900㎖, 900mmol)을 질소 대기하에서 4-클로로-2-(2-메톡시페닐)-7-메틸퀴나졸린(93.2g, 328mmol)의 디클로로메탄(2ℓ) 냉각(-30 내지 -40℃) 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 약 4시간 동안 실온으로 승온시키고 4ℓ의 NaHCO3 포화 수용액에 서서히 붓는다. CO2가 더이상 생성되지 않을 때까지 계속 교반한다. 층들을 분리하고 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압하에 증발 건조하여 90g의 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 짧은 실리카 플러그 상에서 여과하여 2-(4-클로로-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀 57.9g(65%)을 수득한다(1H-NMR, LC-MS: 순도 90% 초과). 유일하게 존재하는 불순물은 상응하는 브로모 퀴나졸린인 것으로 확인된다(LC-MS, M+ 실측치=271 [M+1]; 315, 317 [M-Cl+Br], 존재하는 Br-동위원소 패턴).
(S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008042495624-PCT00055
2-(4-클로로-7-메틸-퀴나졸린-2-일)-페놀(551㎎, 2.03mmol)의 2.5㎖ DMF 용액에 실온에서 (S)-피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(740㎎, 3.9mmol)와 트리에틸아민(567㎕, 4.0mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(10㎖) 및 CH2Cl2(10㎖)로 희석한다. 유기층을 분리하고 건조(Na2SO4)한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 25% 내지 85% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르(694㎎, 81%)를 수득한다. LC/MS: m/z 421 (M+H)+, 2.79분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 3
(R)-에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 2)
Figure 112008042495624-PCT00056
3급-부틸 (R)-1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure 112008042495624-PCT00057
(3R)-(+)-3-Boc-아미노피롤리딘(12.0g, 65mmol) 및 트리에틸아민(19㎖, 129mmol)의 DMF(100㎖) 냉각(0 내지 5℃) 용액에 2-(4-클로로-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(17.4g, 64mmol)의 CH2Cl2(500㎖) 및 DMF(100㎖) 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물(900㎖)을 첨가한다. 수성층을 디클로로메탄(3×300㎖)으로 추출하고, 합한 유기층들을 NaCl 포화 수용액(300㎖)으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압하에 증발 건조한다. 황색 잔류물(21g)을 실온에서 100㎖의 메탄올로 처리한다. 고체를 여과하여 수집하고 메탄올로 세척하여 3급-부틸 (R)-1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(15.1g, 55%)를 황색 고체로서 수득한다.
2-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀
Figure 112008042495624-PCT00058
3급-부틸 (R)-1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(15.1g, 36mmol)를 실온에서 약 3시간 동안 디클로로메탄(100㎖) 중의 트리플루오로아세트산(50㎖)으로 처리한다. 이 용액을 증발 건조하고 잔류물을 톨루엔(100㎖)으로 스트리핑한다. 10% 탄산나트륨 수용액(300㎖), CH2Cl2(400㎖), 및 메탄올(100㎖)[메탄올은 2-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀이 순수한 CH2Cl2 중에서 잘 녹지 않기 때문에 첨가한다]을 잔류물에 첨가하고 모든 고체가 용해될 때까지 계속 교반한다. 층들을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(400㎖)과 메탄올(100㎖)의 혼합물로 추출한다. 합한 유기층들을 NaCl 포화 수용액(200㎖)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과 및 증발 건조하여 2-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(11.0g, 95%)을 황색 고체로서 98+% 순도로 수득한다.
(R)-에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 2)
Figure 112008042495624-PCT00059
방법 A. -50℃에서, 에틸 클로로포르메이트(12㎕, 0.12mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(40㎎, 0.12mmol) 및 트리에틸아민(34㎕, 0.24mmol)의 DMF(0.8㎖) 용액에 신속하게 첨가한다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 2)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 393.3 (M+H)+, 2.04분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. 실온에서 N2 대기하에, 트리에틸아민(174㎕, 1.25mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(200㎎, 0.62mmol)의 THF(6.0㎖) 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 -55℃로 냉각한 후, 에틸 클로로포르메이트(59㎕, THF 600㎕ 용액, 0.62mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 30분에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 이 혼합물을 H2O로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기층들을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. CH2Cl2과 헥산의 1:1 혼합물 중의 0 내지 20% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 2)(210㎎, 86%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.04-3.98 (m, 3H), 3.87-3.86 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.3 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 393.3 (M+H)+, 2.31분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 2의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00060
N2 대기하에서, 1.0M HCl의 에테르 용액(0.53㎖, 0.53mmol)을 (R)-에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(208㎎, 0.53mmol)의 CH2Cl2(13㎖) 용액에 적가한다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 에테르(30㎖)를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고 건조하여 (R)-에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 2의 HCl 염)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.23 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.29-4.13 (m, 4H), 4.03-3.94 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H) ppm. LCMS: m/z 393.3 (M+H)+, 2.36분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 4
(R)-프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 3)
Figure 112008042495624-PCT00061
(R)-프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 3)
Figure 112008042495624-PCT00062
-50℃에서, n-프로필 클로로포르메이트(14㎕, 0.12mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(40㎎, 0.12mmol) 및 트리에틸아민(34 ㎕, 0.24mmol)의 DMF(0.8㎖) 용액에 신속하게 첨가한다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 3)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 407.5 (M+H)+, 2.42분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 5
(R)-네오펜틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 4)
Figure 112008042495624-PCT00063
(E)-N-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)아세트아미드
Figure 112008042495624-PCT00064
4-플루오로아닐린(58.2g, 0.50mol)을 10% HCl 수용액에 서서히 첨가한다. 이 현탁액을 물 750㎖ 중의 클로랄 하이드레이트(95g, 0.55mol) 및 황산나트륨(0.5 ㎏)의 혼합물에 기계 교반하면서 첨가한다. 물(250㎖)에 용해된 하이드록실아민 하이드로클로라이드(116g, 1.63mol)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 100℃로 가열한다. 이 온도에 도달된 후, 가열 맨틀을 즉시 제거하고, 용액을 실온으로 냉각한다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고 물(2×300㎖)로 세척한 후 60℃의 진공 오븐에서 건조하여 N-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시이미노아세트아미드 78.2g을 회백색 고체로서 수득한다.
5-플루오로인돌린-2,3-디온
Figure 112008042495624-PCT00065
진한 황산(200㎖)을 50℃로 가열하고, N-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시이미노아세트아미드를 서서히 첨가한다. 흑색 용액을 90℃로 조심스럽게 가열한다. 이 온도에서, 90℃로 온도를 유지하기 위해서는 약간의 냉각이 필요하다. 더이상 열이 발생하지 않을 때, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 90℃로 가열한다. 진한 적색의 용액을 실온으로 냉각하고, 격렬하게 교반하면서 3ℓ의 빙수과 1ℓ의 에틸 아세테이트 위에 붓는다. 층들을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(1×1ℓ, 1×0.5ℓ)로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 증발 건조하여 5-플루오로-1H-인돌-2,3-디온 35.3g(52%)을 진한 적색 고체로서 수득한다.
2-아미노-5-플루오로벤즈아미드
Figure 112008042495624-PCT00066
5-플루오로-1H-인돌-2,3-디온(35.3g, 213mmol)을 아세트산(300㎖), 진한 황산 1㎖, 및 35% 과산화수소 수용액 22㎖ 중에서 70℃로 가열한다. 이 온도에서 용액을 1시간 30분간 유지한다. 이 시간 동안 반응 혼합물 중에서 고체가 형성된다. 실온으로 냉각한 후 이 고체를 여과하여 수집하고 물로 3회 세척한다. 젖은 고체를 물 150㎖에 현탁시키고 25% 암모니아 수용액 40㎖를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고 물로 2회 세척한다. 고체를 톨루엔(3×100㎖)으로 공비 증류에 의해 건조하여 2-아미노-5-플루오로벤즈아미드(9.5g)를 수득한다. 합한 여액을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 합한 추출물들을 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 증발 건조하여 2-아미노-5-플루오로벤즈아미드(3.5g)를 회백색 고체로서 수득한다. 두 분획물들을 합하여 다음의 반응 단계에 사용한다.
6-플루오로-2-(2-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008042495624-PCT00067
o-아니소일 클로라이드(15.7g, 92mmol)를 2-아미노-5-플루오로벤즈아미드(13.0g, 84mmol) 및 트리에틸아민(16㎖, 110mmol)의 테트라하이드로푸란(100㎖) 빙냉 용액에 적가한다. 즉시 침전물이 형성되기 시작한다. 용액을 실온에서 5시간 동안 계속 교반한다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고 디에틸 에테르로 2회 추출하고 50℃에서 진공 건조한다. 건조된 고체를 2N 수산화나트륨 수용액(250㎖)에 현탁시키고 투명한 용액이 얻어질 때까지(3시간) 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진한 HCl 수용액으로 pH 1 미만으로 산성화한다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고 물로 2회, 메탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 2회 세척한다. 고체를 45℃의 오븐에서 건조하여 6-플루오로-2-(2-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(18.2g, 80%)을 백색 고체로서 수득한다.
4-클로로-6-플루오로-2-(2-메톡시페닐)퀴나졸린
Figure 112008042495624-PCT00068
6-플루오로-2-(2-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(14.0g, 52mmol), N,N-디메틸아닐린(6.6㎖, 52mmol), 및 인 옥시클로라이드(4.8㎖, 52mmol)의 벤젠(100㎖) 현탁액을 투명한 진한 색 용액이 얻어질 때까지(1시간) 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 부피를 감소시킨다. 흑색의 유상 잔류물을 300g의 얼음에 붓는다. 디클로로메탄(600㎖)을 격렬하게 교반하면서 첨가하고, 모든 시간 에서 온도는 5℃ 미만으로 유지한다. pH를 측정하고, pH가 10 내지 11이 될 때까지 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한다. 혼합물을 5℃ 미만의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10 내지 11로 유지한다. 층들을 분리하고, 유기층을 빙냉 1N 수산화나트륨 수용액(2×200㎖)으로 세척한다. 헵탄(300㎖)을 유기층에 첨가한다. 이 혼합물을 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고 디클로로메탄/헵탄(2:1)으로 용출시킨다. 생성물을 함유한 모든 분획물들을 합하고 증발 건조한다. 잔류물을 헵탄으로 연화시켜서 4-클로로-6-플루오로-2-(2-메톡시페닐)-퀴나졸린(11.5g, 76%)을 백색 고체로서 수득한다.
2-(4-클로로-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀
Figure 112008042495624-PCT00069
4-클로로-6-플루오로-2-(2-메톡시페닐)퀴나졸린(3.0g, 10.3mmol)의 CH2Cl2 (15㎖) 용액을 -78℃로 냉각한다. 이어서, 1M BBr3(51.95㎖, 59.95mmol)을 적가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고 NaHCO3로 급냉시키고 CH2Cl2로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. 5 내지 20% CH2Cl2의 헥산 용액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(4-클로로-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀(1.61g, 57%)을 수득한다. LC/MS: m/z 275.1 (M+H)+, 3.8분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-벤질 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure 112008042495624-PCT00070
(R)-벤질 피롤리딘-3-일카바메이트 옥살레이트(1.35g, 4.38mmol)의 CH2Cl2(5㎖) 용액을 2-(4-클로로-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀(1.0g, 3.6mmol) 및 트리에틸아민(1.22㎖, 8.76mmol)의 CH2Cl2(10㎖) 용액에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 급냉시키고 층들을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 5 내지 10% EtOAc을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-벤질 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(1.37g, 82%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.12 (m, 1H). LC/MS: m/z 459.5 (M+H)+, 2.80분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀
Figure 112008042495624-PCT00071
N2 대기 하에서, Pd/C(10중량%, 140㎎)를 (R)-벤질 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(1.37g, 5.3mmol)의 MeOH(10㎖) 용액에 첨가한다. N2로 2회 퍼징하고 반응 혼합물이 담긴 플라스크 내의 공기를 뺀 후, 반응물을 H2 대기하에서 밤새 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀(940㎎, 98%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.86 (m, 1H) ppm. LC/MS: m/z 325.3 (M+H)+, 1.68분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-네오펜틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 4)
Figure 112008042495624-PCT00072
-40℃에서, 네오펜틸 클로로포르메이트(12㎎, 0.08mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀(25㎎, 0.08mmol) 및 트리에틸아민(22㎕, 0.16mmol)의 DMF(0.5㎖) 용액에 첨가한다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-네오펜틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 4)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 439.5 (M+H)+, 2.87분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 6
(R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메 이트 (화합물 5)
Figure 112008042495624-PCT00073
(R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 5)
방법 A.
Figure 112008042495624-PCT00074
(R)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.54g, 3.67mmol)에 실온에서 TFA:CH2Cl2(1:1) 용액 10㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 NaHCO3 포화 용액 10㎖ 및 CH2Cl2 15㎖에 희석한다. 생성된 유화액을 여과하고, 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 (R)-2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-7-메틸-퀴나졸린-2-일]-페놀을 수득한다. LC/MS: m/z 321.2 (M+H)+, 1.91분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-7-메틸-퀴나졸린-2-일]-페놀(52.3㎎, 0.16mmol)의 DMF 500㎕ 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(21.4㎎, 0.16mmol)와 23㎕의 트리에틸아민을 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반하고 물 및 CH2Cl2로 희석한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조한 후 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 이것을 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 5)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 421 (M+H)+, 2.83분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B.
Figure 112008042495624-PCT00075
N2 대기하에서, 트리에틸아민(0.35㎖, 2.5mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(0.40g, 1.25mmol)의 DMF(6.0㎖) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 -20℃의 외부 온도로 냉각하고 이소부틸 클로로포르메이트(180㎕, 1.38mmol)를 적가한다. 반응물을 -20℃에서 10분간, 그리고 실온에서 15분간 교반한다. 혼합물을 H2O로 급냉시키고 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시킨 후 수성층을 CH2Cl2로 한 번 더 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 헥산 및 CH2Cl2(1:1) 혼합물 중의 6% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 5)(306㎎, 58%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.06 (m, 5H), 3.75 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.5 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 421.3 (M+H)+, 2.54분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 5의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00076
N2 대기하에서, 무수 에테르(12㎖)를 (R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(306㎎, 0.73mmol)의 용액에 첨 가한다. 2.0M HCl의 에테르(0.365㎖, 0.73mmol) 용액을 45초에 걸쳐서 첨가하여 침전물을 형성한다. 반응물을 10분간 더 교반한 후 진공 여과하여 고체를 수득하고 높은 진공하에서 건조하여 (R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 5의 HCl 염)(300㎎, 90%)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, 아세트산-d4) δ 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.00 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.5 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 421.0 (M+H)+, 2.54분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 설페이트(화합물 5의 H2SO4 염)
Figure 112008042495624-PCT00077
0.5M H2SO4의 아세토니트릴(2.38㎖) 용액을 ((R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.5g, 1.19mmol)의 건조 THF(2.0㎖) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 형성된 백 색 젤라틴 슬러리를 여과하고 THF로 세척하고 진공 건조하여 (R)-이소부틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 설페이트를 황색 고체로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 4.40-4.02 (m, 4H), 3.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 421.1 (M+H)+, 2.71분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 7
(S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르 (화합물 6)
Figure 112008042495624-PCT00078
(S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008042495624-PCT00079
2-(4-클로로-7-메틸-퀴나졸린-2-일)-페놀(300㎎, 1.1mmol)의 CH2Cl2 1.8㎖ 용액에 0℃에서 (S)-피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(246㎎, 1.32mmol)의 CH2Cl2 1.8㎖ 용액과 이어서 트리에틸아민(184㎕, 1.32mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 10㎖와 물 10㎖로 희석하고, 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 10 내지 100% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르(352㎎, 70%)를 수득한다. LC/MS: m/z 421 (M+H)+, 2.84분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르 (화합물 6)
Figure 112008042495624-PCT00080
(S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르(174㎎, 0.41mmol)에 실온에서 TFA:CH2Cl2(1:1) 용액 1.4㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 NaHCO3 포화 용액 10㎖와 CH2Cl2 10㎖로 희석한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 (S)-2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-7-메틸-퀴나졸린-2-일]-페놀을 수득하고 이것을 다음 단계에 사용한다. LC/MS: m/z 321.2 (M+H)+, 1.89분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(S)-2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-7-메틸-퀴나졸린-2-일]-페놀(50㎎, 0.16mmol)의 DMF 600㎕ 용액에 0℃에서 (2-메톡시-에틸) 클로로포르메이트(21.6㎎, 0.16mmol) 및 트리에틸아민(26㎕, 0.19mmol)을 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 25분간 교반하고 물과 CH2Cl2로 희석한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조한 후 감압하에 농축하여 오일을 수득하고 이것을 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린- 4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르(화합물 6)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 423.3 (M+H)+, 2.54분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 8
(S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 이소부틸 에스테르 (화합물 7)
Figure 112008042495624-PCT00081
(S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 이소부틸 에스테르 (화합물 7)
Figure 112008042495624-PCT00082
(S)-2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-7-메틸-퀴나졸린-2-일]-페놀(48㎎, 0.15mmol)의 CH2Cl2 600㎕ 용액에 -50℃에서 이소-부틸 클로로포르메이트(20㎎, 0.15mmol)와 트리에틸아민(21㎕, 0.15mmol)을 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고 NaHCO3 포화 용액과 CH2Cl2로 희석한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조한 후 감압하에 농축하여 오일을 수득하고 이것을 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (S)-{1-[2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 이소부틸 에스테르(화합물 7)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 421 (M+H)+, 2.83분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 9
(R)-이소부틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 8)
Figure 112008042495624-PCT00083
(R)-이소부틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 8)
0℃에서, 이소부틸 클로로포르메이트(17㎕, 0.13mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(40㎎, 0.12mmol), 트리에틸 아민(33㎕, 0.24mmol), 및 DMF(0.8㎖)의 교반 혼합물에 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액과 CH2Cl2로 희석한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조한 후 감압하에 농축하여 오일을 수득하고 이것을 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-이소부틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 8)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 439.5 (M+H)+, 2.41분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 10
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 9)
Figure 112008042495624-PCT00084
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 9)
Figure 112008042495624-PCT00085
방법 A. -50℃에서, 네오펜틸 클로로포르메이트(19㎕, 0.12mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(40㎎, 0.12mmol) 및 트리에틸아민(34㎕, 0.24mmol)의 DMF(0.8㎖) 용액에 신속하게 첨가한다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-네오펜틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 9)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 435.5 (M+H)+, 2.69분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. 실온에서, 트리에틸아민(260㎕, 1.86mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(300㎎, 0.93mmol)의 THF(6㎖) 용액에 첨가하고, 반응물을 -60℃의 외부 온도로 냉각한다. 네오펜틸 클로로포르메이트(132㎕, THF 1.0㎖, 0.89mmol)를 5분에 걸쳐서 적가한다. 클로로포르메이트의 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, H2O로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 0 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-네오펜틸 1- (2-(2- 하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 9)(345㎎, 85%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=0.5 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 3H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 0.89 (s, 9H) ppm. LC/MS: m/z 435.5 (M+H)+, 2.73분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 9의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00086
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(343㎎, 0.79mmol)의 CH2Cl2(3㎖) 용액에 2.0M HCl의 에테르(0.395㎖, 0.79mmol) 용액을 첨가한다. 에테르(12㎖)를 첨가한 후 침전물이 형성되고, 혼합물을 30분간 교반한다. 고체를 여과하고 진공 건조하여 (R)-네오펜틸 1-(2-(2-하 이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 9의 HCl 염)(325㎎, 87%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.29 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.14-3.82 (m, 3H), 3.72-3.62 (m, 2H, 물로 인한 광폭), 2.53 (s, 3H), 2.25 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.08 (d, J=5.3 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H) ppm. LC/MS: m/z 435.5 (M+H)+, 2.66분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 11
(R)-에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 10)
Figure 112008042495624-PCT00087
(R)-에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 10)
Figure 112008042495624-PCT00088
방법 A. 0℃에서, 에틸 클로로포르메이트(12㎕, 0.13mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(40㎎, 0.12mmol), 트리에틸아민(33㎕, 0.24mmol), 및 DMF(0.8㎖)의 교반 혼합물에 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시킨 후, 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 10)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 411.3 (M+H)+, 2.15분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. 실온에서, 디이소프로필 에틸아민(130㎕, 0.74mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(125㎎, 0.37mmol)의 THF(10㎖) 용액에 첨가하고, 반응물을 -40℃로 냉각한다. 에틸 클로로포르메이트(33㎕, THF 0.33㎖, 0.34mmol)를 10분에 걸쳐서 적가한다. 클로로포르메이트의 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, H2O로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. 잔류물을 헥산과 CH2Cl2의 1:1 혼합물 중의 0 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤 리딘-3-일카바메이트(화합물 10)(130㎎, 85%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 411.3 (M+H)+, 2.24분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 10의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00089
(R)-에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(129㎎, 0.31mmol)의 CH2Cl2(10㎖) 용액에 2.0M HCl의 에테르 용액(0.155㎖)을 첨가한다. 에테르(28㎖)를 첨가한 후 침전물이 형성되고, 혼합물을 30분간 교반한다. 고체를 여과하고 높은 진공하에 건조하여 (R)-에틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로 클로라이드(화합물 10의 HCl 염)(140㎎, 100%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.47 (q, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H, 물로 인한 광폭), 2.56 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 411.1 (M+H)+, 2.25분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 12
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 11)
Figure 112008042495624-PCT00090
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 11)
Figure 112008042495624-PCT00091
방법 A. 0℃에서, 네오펜틸 클로로포르메이트(19㎕, 0.13mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(40㎎, 0.12mmol), 트리에틸아민(33㎕, 0.24mmol), 및 DMF(0.8㎖)의 교반 혼합물에 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시킨 후, 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-네오펜틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 11)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 453.3 (M+H)+, 2.53분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. 실온에서, 디이소프로필 에틸아민(273㎕, 1.57mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(266㎎, 0.79mmol)의 THF(15㎖) 용액에 첨가하고, 반응물을 -60℃로 냉각한다. 네오펜틸 클로로포르메이트(116㎕, THF 2.0㎖, 0.79mmol)를 10분에 걸쳐서 적가한다. 클로로포르메이트의 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, H2O로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. 잔류물을 헥산과 CH2Cl2의 1:1 혼합물 중의 0 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-네오펜틸 1-(2-(2- 플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 11)(340㎎, 94%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.47 (q, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.28-3.99 (m, 5H), 3.71- 3.64 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 0.89 (s, 9H) ppm. LC/MS: m/z 453.5 (M+H)+, 2.66분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 11의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00092
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7- 메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(224㎎, 0.49mmol)의 CH2Cl2(5㎖) 용액에 2.0M HCl의 에테르 용액(0.24㎖, 0.49mmol)을 첨가한다. 에테르(20㎖)를 첨가한 후 침전물이 형성되고, 이것을 여과 및 진공 건조하여 (R)-네오펜틸 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 13의 HCl 염)(225㎎, 94%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). LC/MS: m/z 453.3 (M+H)+, 2.73분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 13
(R)-이소프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 12)
Figure 112008042495624-PCT00093
(R)-이소프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 12)
Figure 112008042495624-PCT00094
방법 A. -50℃에서, 이소프로필 클로로포르메이트(17㎕, 0.12mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(40㎎, 0.12mmol) 및 트리에틸아민(34㎕, 0.24mmol)의 DMF(0.8㎖) 용액에 신속하게 첨가한다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-이소프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 12)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 407.7 (M+H)+, 2.42분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. 실온에서 N2 대기하에, 트리에틸아민(23㎖, 0.31mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(50㎎, 0.16mmol)의 THF(1.5㎖) 용액에 첨가하고, 반응물을 -70℃로 냉각한다. 1.0M 이소프로필 클로로포르메이트의 톨루엔 용액(133㎕, 0.15mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 반응물을 H2O로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 H2O로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축한다. CH2Cl2와 헥산의 1:1 혼합물 중의 0 내지 20% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-이소프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 12)(23㎎, 38%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.85 (dd, J=11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 6H) ppm. LC/MS: m/z 407.5 (M+H)+, 2.44분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-이소프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바 메이트 하이드로클로라이드(화합물 12의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00095
N2 대기하에서, 2.0M HCl의 에테르 용액(0.30㎖, 0.60mmol)을 (R)-이소프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(246㎎, 0.6mmol)의 CH2Cl2(10㎖) 및 MeOH(1㎖) 혼합물 용액에 첨가한다. 에테르(15㎖)를 첨가한 후 침전물이 형성되고, 혼합물을 추가로 20분간 교반한다. 고체를 진공 여과하여 수집하고 건조하여 (R)-이소프로필 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 12의 HCl 염)(215㎎, 80%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 4H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 6H) ppm. LC/MS: m/z 407.5 (M+H)+, 2.43분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 14
(R)-프로필 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3- 일카바메이트 (화합물 13)
Figure 112008042495624-PCT00096
(R)-프로필 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 13)
Figure 112008042495624-PCT00097
방법 A. 0℃에서, 프로필 클로로포르메이트(15㎕, 0.13mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(40㎎, 0.12mmol), 트리에틸아민(33㎕, 0.24mmol), 및 DMF(0.8㎖)의 교반 혼합물에 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시킨 후, 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-프로필 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 13)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 425.1 (M+H)+, 2.29분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. 실온에서, 디이소프로필 에틸아민(174㎕, 1mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)-3-플루오로페놀(170㎎, 0.5mmol)의 THF(12㎖) 용액에 첨가하고, 반응물을 -60℃로 냉각한다. 프로필 클로로포르메이트(55㎕, THF 0.55㎖, 0.5mmol)를 10분에 걸쳐서 적가한다. 클로로포르메이트의 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, H2O로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. 잔류물을 헥산과 CH2Cl2의 1:1 혼합물 중의 0 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-프로필 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 13)(196㎎, 92%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.03 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 425.5 (M+H)+, 2.38분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-프로필 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 13의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00098
(R)-프로필 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤 리딘-3-일카바메이트(195㎎, 0.46mmol)의 CH2Cl2(2㎖) 용액에 2.0M HCl의 에테르 용액(0.23㎖, 0.46mmol)을 첨가한다. 에테르(20㎖)를 첨가한 후 침전물이 형성되고, 혼합물을 30분간 교반한다. 고체를 여과하고 진공 건조하여 (R)-프로필 1-(2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 13의 HCl 염)(130㎎, 61%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.47 (q, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J=9.3 Hz, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.58-1.53 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 425.5 (M+H)+, 2.40분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 15
(R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 14)
Figure 112008042495624-PCT00099
(R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카 바메이트 (화합물 14)
Figure 112008042495624-PCT00100
방법 A. -40℃에서, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(11㎎, 0.08mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(25㎎, 0.08mmol) 및 트리에틸아민(21㎕, 0.16mmol)의 DMF(0.5㎖) 용액에 첨가한다. 클로로포르메이트의 첨가를 마친 후, 반응물을 실온으로 서서히 승온시킨다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 14)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 423.5 (M+H)+, 2.17분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. 실온에서, 트리에틸아민(260㎖, 1.87mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸퀴나졸린-2-일)페놀(300㎎, 0.94mmol)의 THF(9㎖) 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 -70℃의 외부 온도로 냉각하고 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(0.1㎖, 0.89mmol)를 적가한다. 클로로포르메이트의 첨가를 마친 후, 반응물을 H2O로 급냉시키고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. CH2Cl2와 헥산의 1:1 혼합물 중의 2 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 14)(205㎎, 52%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.41 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.25-4.01 (m, 6H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H) ppm. LC/MS: m/z 423.3 (M+H)+, 2.20분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 14의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00101
N2 대기하에서, 에테르(5㎖)를 (R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(200㎎, 0.47mmol)의 CH2Cl2(1㎖) 용액에 첨가한다. 2.0M HCl의 에테르 용액(0.236㎖, 0.47mmol)을 첨가하여 침전물을 형성한다. 추가의 에테르(5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 고체를 여과하고 진공 건조하여 (R)-2-메톡시에틸 1-(2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 14의 HCl 염)(160㎎, 80%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.24 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.29-3.95 (m, 7H, 이 영역 내의 물), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H) ppm. LC/MS: m/z 423.3 (M+H)+, 2.22분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 16
(R)-이소부틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 15)
Figure 112008042495624-PCT00102
(R)-이소부틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 15)
Figure 112008042495624-PCT00103
방법 A. -40℃에서, 이소부틸 클로로포르메이트(11㎎, 0.08mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀(25㎎, 0.08mmol) 및 트리에틸아민(22㎕, 0.16mmol)의 DMF(0.5㎖) 용액에 첨가한다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-이소부틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 15)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 425.3 (M+H)+, 2.75분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
방법 B. -70℃에서, 트리에틸아민(215㎕, 1.54mmol)을 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀(250㎎, 0.77mmol)의 CH2Cl2(2.5㎖) 용액에 첨가한 후 이소부틸 클로로포르메이트(100㎕, 0.77mmol)를 적가한다. 반응물을 30분간 교반하고 실온으로 승온시킨다. 혼합물을 H2O로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축한다. CH2Cl2와 헥산의 1:1 혼합물 중의 2.5 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-이소부틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일) 피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 15)(195㎎, 60%)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, 아세트산-d4) δ 8.43 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.07 (m, 5H), 3.75 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.5 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 425.3 (M+H)+, 2.77분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-이소부틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 15의 HCl 염)
Figure 112008042495624-PCT00104
2.0M HCl의 에테르 용액(0.225㎖, 0.45mmol)을 (R)-이소부틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(191㎎, 0.45mmol)의 CH2Cl2(3㎖) 용액에 첨가한다. 추가의 CH2Cl2(3㎖)를 첨가하여 교반을 촉진한다. 반응물을 20분간 교반한 후, 에테르(12㎖)를 첨가하고 10분간 더 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고 진공 건조하여 (R)-이소부틸 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시 페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(화합물 15의 HCl 염)(정량적 수율)를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.91 (m, 7H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 425.1 (M+H)+, 2.78분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 17
(R)-이소프로필 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 16)
Figure 112008042495624-PCT00105
(R)-이소프로필 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 16)
Figure 112008042495624-PCT00106
-40℃에서, 이소프로필 클로로포르메이트(9㎎, 0.08mmol)를 (R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-플루오로퀴나졸린-2-일)페놀(25㎎, 0.08mmol) 및 트리에틸아민(22㎕, 0.16mmol)의 DMF(0.5㎖) 용액에 첨가한다. 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 승온시킨다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))로 정제하여 (R)-이소프로필 1-(6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(화합물 16)를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 411.5 (M+H)+, 2.75분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
실시예 18
(R)-이소부틸 1-(2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 17)
Figure 112008042495624-PCT00107
2,4-디클로로-7-메틸퀴나졸린
Figure 112008042495624-PCT00108
환류 응축기와 염화칼슘 가드 튜브(guard tube)가 구비된 플라스크에서 7-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(233g, 1.32mol)의 포스포릴 클로라이드(500㎖, 5.23mol) 현탁액에 N,N-디메틸 아닐린 20㎖를 첨가한다. 기체 생성이 멈춘 후(약 1시간 30분), 혼합물을 밤새 가열 환류시킨다. 진한 용액을 실온에서 냉각하고 4ℓ의 빙수 위에 서서히 붓는다. 이 용액을 격렬하게 교반되는 빙수 혼합물에 서서히 첨가하고 추가의 얼음을 첨가하면서 온도를 5℃ 미만으로 조심스럽게 유지한다. 차가운 현탁액을 디클로로메탄(2×1ℓ)으로 추출한다. 진한 유기 용액을 물 및 NaCl 포화 수용액(0.5ℓ)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과한다. 유기층을 실리카겔 플러그를 통해 여과한다. 두 개의 분획물을 수집하고 원래 부피의 절반으로 농축한 후 각각의 분획물에 헵탄 0.5ℓ를 첨가한다. 결정이 형성되기 시작할 때까지 계속 증발시킨다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 형성된 고체를 여과하여 모아서 2,4-디클로로-7-메틸-퀴나졸린의 두 개의 분획물, 즉 회백색 물질 123g(44%)과 황색 물질 19g(28%)을 수득한다.
(R)-3급-부틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure 112008042495624-PCT00109
2,4-디클로로-7-메틸퀴나졸린(2.0g, 9.4mmol)을 N2 대기하에서 디클로로메탄 40㎖에 현탁시키고 0℃로 냉각한다. (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1.75g, 9.4mmol)를 디클로로메탄 10㎖ 및 Et3N(2.62㎖, 18.8mmol)의 용액에 용해시키고 상기 반응 혼합물에 적가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고 16시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 급냉시키고 DCM으로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 여과 및 감압 농축한다. DCM 중의 0% 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-3급-부틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(2.82g, 수율 83%)를 수득한다. LC/MS: m/z 363.1 (M+H)+, 3.26분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-아민
Figure 112008042495624-PCT00110
(R)-3급-부틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이 트(1.17g, 3.22mmol)의 디클로로메탄 50㎖ 용액에 트리플루오로아세트산 10㎖를 나누어서 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 20㎖에 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 염기성이 될 때까지 1M NaOH로 급냉시킨다. CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시킨 후 혼합물을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출한다. 합한 유기층들을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 감압 농축한다. DCM 중의 0% 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-아민(800㎎, 수율 94%)을 수득한다. LC/MS: m/z 262.9 (M+H)+, 0.79분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-이소부틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure 112008042495624-PCT00111
(R)-1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-아민(100㎎, 0.38mmol)의 디클로로메탄 2㎖ 용액을 -30℃로 냉각한다. 여기에 Et3N을 첨가한 후 이소부틸 클로로포르메이트를 적가한다. 5분 후 반응이 완결된다. 반응물을 물로 급냉시키고 층들을 분리한 후 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출한다. 합한 유기층들을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축한다. DCM 중의 0% 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-이소부틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(90㎎, 수율 66%)를 수득한다. LC/MS: m/z 363.3 (M+H)+, 2.74분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
1-브로모-2-디플루오로메틸-벤젠
Figure 112008042495624-PCT00112
2-브로모벤즈알데하이드(55.5g, 300mmol) 및 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(75.0g, 467mmol)의 디클로로메탄 250㎖ 용액을 질소 대기하에서 밤새 환류시킨다. 냉각된 용액을 15% NaHCO3 수용액에 붓고 CO2가 더이상 발생하지 않을 때까지 교반한다. 층들을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 250㎖로 추출한다. 합한 유기층들을 5% NaHCO3 수용액 250㎖ 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 감압하에 증발 건조한다. 조악한 물질을 진공 증류에 의해 정제하고, 12mbar에서 62 내지 63℃에서 비등하는 분획물을 모아서 1-브로모-2-디플루오로메틸-벤젠(42.6g, 69%)을 담황색 오일로서 수득한다.
2-(2-디플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112008042495624-PCT00113
1-브로모-2-디플루오로메틸-벤젠(19.8g, 95.7mmol)의 건조 THF(200㎖) 용액에 -78℃에서 질소 대기하에 2.5M n-BuLi의 헥산 용액(42㎖, 105mmol)을 서서히 첨가한다. 첨가를 마친 후, 생성된 진한 용액을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 이어서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(25㎖, 123mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 서서히 승온시킨다. 실온에서 질소 대기하에 밤새 교반한 후 용액을 물 400㎖에 붓는다. 에틸 아세테이트(300㎖)를 첨가하고 층들을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고(각각 150㎖ 및 50㎖), 합한 유기층들을 물로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압하에 증발 건조한다. 생성된 갈색 오일(21g)을 90 내지 95℃ 및 3×10-3mbar에서 벌브-투-벌브(bulb-to-bulb) 증류에 의해 정제하여 2-(2-디플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(14.4g, 59%)을 담황색 오일로서 수득한다.
(R)-이소부틸 1-(2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 17)
Figure 112008042495624-PCT00114
(R)-이소부틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(50㎎, 0.14mmol), 2-(2-디플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(42㎎, 0.17mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(10㎎, 0.01mmol), K2CO3(38㎎, 0.28mmol), 및 물(0.05㎖)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액을 150℃에서 15분간 마이크로파 조사에 의해 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 예비 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))를 사용하여 정제하여 (R)-이소부틸 1-(2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 455.5 (M+H)+, 2.58분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 18)
Figure 112008042495624-PCT00115
(R)-네오펜틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure 112008042495624-PCT00116
(R)-1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-아민(100㎎, 0.38mmol)의 THF 2㎖ 용액을 -30℃로 냉각한다. 여기에 Et3N를 첨가한 후 네오펜틸 클로로포르메이트(53㎕, 0.38mmol)를 적가한다. 5분 후 반응이 완결된다. 반응물을 물로 급냉시키고 층들을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출한다. 합한 유기층들을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 감압 농축한다. DCM 중의 0% 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-네오펜틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(100㎎, 수율 70%)를 수득한다. LC/MS: m/z 377.5 (M+H)+, 2.90분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
(R)-네오펜틸 1-(2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (화합물 18)
Figure 112008042495624-PCT00117
(R)-네오펜틸 1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트 (50㎎, 0.13mmol), 2-(2-디플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸- [1,3,2]디옥사보롤란(42㎎, 0.16mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(9.7㎎, 0.01mmol), K2CO3(37㎎, 0.28mmol) 및 물(0.05㎖)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액을 150℃에서 15분간 마이크로파 조사에 의해 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 예비 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))를 사용하여 정제하여 (R)-네오펜틸 1-(2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트를 TFA 염으로서 수득한다. LC/MS: m/z 468.54 (M+H)+, 2.69분(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
하기 표 3은 본 발명의 대표적인 화합물들에 대한 분석 데이터를 열거한 것이다. "RT"는 분 단위의 체류 시간을 의미한다.
Figure 112008042495624-PCT00118
방법:
(A) Micromass MUX LCT 4 채널 LC/MS, Waters 60F 펌프, Gilson 215 4 프로브 자동 시료 채취기, Gilson 849 인젝션 모듈, 1.5㎖/분/칼럼의 유속, 10-99% CH3CN(0.035% TFA)/H20(0.05% TFA)의 구배, Phenomenex Luna 5u C18 칼럼(50×4.60㎜), Waters MUX UV-2488 UV 검출기, Cedex 75 ELSD 검출기.
(B) PESciex API-150-EX LC/MS, Shimadzu LC-8A 펌프, Gilson 215 자동 시료 채취기, Gilson 819 인젝션 모듈, 3.0㎖/분의 유속, 10-99% CH3CN(0.035% TFA)/H20(0.05% TFA)의 구배, Phenomenex Luna 5u C18 칼럼(50×4.60㎜), Shimadzu SPD-10A UV/Vis 검출기, Cedex 75 ELSD 검출기.
(C) PESciex API-150-EX LC/MS, Shimadzu LC-8A 펌프, Gilson 215 자동 시료 채취기, Gilson 819 인젝션 모듈, 3.0㎖/분의 유속, 40-99% CH3CN(0.035% TFA)/H20(0.05% TFA)의 구배, Phenomenex Luna 5u C18 칼럼(50×4.60㎜), Shimadzu SPD-10A UV/Vis 검출기, Cedex 75 ELSD 검출기.
화합물의 NaV 억제 특성을 검출 및 측정하기 위한 분석법
A) 화합물의 NaV 억제 특성을 분석하기 위한 광학 방법:
본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 길항제로서 유용하다. 시험 화합물의 길항 특성을 다음과 같이 분석한다. 목적하는 NaV을 발현하는 세포를 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)에 넣는다. 배양 기간 후, 막투과 전위에 감응하는 형광 염료를 사용하여 세포를 염색한다. 시험 화합물을 마이크로타이터 플레이트에 첨가한다. 세포를 화학적 또는 전기적 수단으로 자극시켜서 차단되지 않은 채널로부터의 NaV 의존성 막전위 변화를 유발시키고 이것을 막투과 전위-감응성 염료를 사용하여 검출 및 측정한다. 길항 특성은 자극에 대한 감소된 막전위 반응으로서 검출된다. 광학 막전위 분석법은 전압-감응성 FRET 센서[참조: Gonzalez, J. E. 및 R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. 및 R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77] 및 전압/이온 프로브 판독기(Voltage/Ion Probe Reader; VIPRR)와 같은 형광 변화 측정 장치[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades et al., (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439]를 함께 사용한다.
B) 화학적 자극을 사용한 VIPR R 광학 막전위 분석법
세포 처리 및 염료 부가
VIPR 분석 24시간 전에, NaV1.2 유형의 전압 개폐 NaV를 내생적으로 발현하는 CHO 세포를 폴리-리신 피복된 96웰 플레이트에 세포 60,000개/웰로 접종시킨다. 다른 아형들도 목적하는 NaV를 발현하는 세포주에서 동일한 방식으로 분석한다.
1) 분석일에 매질을 흡인시키고 세포를 제2번 욕조액(제2번 BS) 225㎕로 2회 세척한다.
2) 5mM 쿠마린 저장 용액을 10% 플루로닉(Pluronic) 127과 1:1로 혼합한 후 혼합물을 적합한 부피의 제2번 BS에 용해시켜서 15μM CC2-DMPE 용액을 제조한다.
3) 96웰 플레이트로부터 욕조액을 제거한 후 세포에 CC2-DMPE 용액 80㎕를 부가한다. 플레이트를 실온에서 30분간 암실에서 배양한다.
4) 세포가 쿠마린으로 염색되는 동안, 제2번 BS 중의 옥소놀 용액 15㎕를 제조한다. DiSBAC2(3) 이외에, 이 용액은 0.75mM ABSC1 및 30㎕ 베라트리딘(10mM EtOH 저장 용액으로부터 제조, Sigma #V-5754) 및/또는 델타메트린을 함유해야 한다.
5) 30분 후, CC2-DMPE를 제거하고 세포를 제2번 BS 225㎕로 2회 세척한다. 전과 같이, 잔류 부피는 40㎕일 것이다.
6) 욕조를 제거하고 세포에 DiSBAC2(3) 용액 80㎕를 부가한 후, DMSO에 용해된 시험 화합물을 약물 첨가 플레이트로부터 목적하는 시험 농도가 달성되도록 각각의 웰에 첨가하고 잘 혼합한다. 웰 내의 부피는 대략 121㎕일 것이다. 이어서 세포를 20 내지 30분간 배양한다.
7) 배양이 완료되면 세포는 나트륨 주입 역 프로토콜을 사용한 VIPR 분석할 준비가 된다. 120㎕의 제1번 욕조액을 첨가하여 NaV 의존성 탈분극화를 촉진시킨다. 테트라카인 200㎕를 NaV 채널의 차단에 대한 길항제 양성 대조군으로서 사용한다.
VIPR R 데이터의 분석:
데이터는 460㎚ 및 580㎚ 채널에서 측정한 배경값을 뺀 방출 강도의 표준화 비율로서 분석하고 기록한다. 배경 강도를 각각의 분석 채널로부터 뺀다. 배경 강도는 세포가 없는, 동일하게 처리된 분석 웰로부터 동일 시간 동안 방출 강도를 측정함으로써 얻는다. 이어서 시간 함수로서의 반응을 하기 식을 사용하여 얻은 비율로서 기록한다.
Figure 112008042495624-PCT00119
초기값(Ri) 및 최종값(Rf) 비율을 산출함으로써 데이터를 더 축소시킨다. 이들은 자극 이전 기간의 일부 또는 전체와, 자극 기간 중의 시료점 사이의 평균 비율값이다. 이어서 자극에 대한 반응 R = Rf/Ri를 산출한다. Na+ 주입 역 분석 시간 창에 대하여, 기저선은 2 내지 7초이고 최종 반응은 15 내지 24초에서 표본화한다.
대조 반응은 테트라카인과 같은 목적 특성을 갖는 화합물의 존재하에서(양성 대조군) 그리고 약물학적 성분의 부재하에서(음성 대조군) 분석을 수행하여 얻는다. 음성 대조군에 대한 반응(N)과 양성 대조군에 대한 반응(P)을 위와 같이 산출한다. 화합물의 길항 활성 A는 다음과 같이 정의된다.
Figure 112008042495624-PCT00120
상기 식에서,
R은 시험 화합물의 반응비이다.
용액[mM]
제1번 욕조액: NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 NaOH 사용
제2번 욕조액: TMA-Cl 160, CaCl2 0.1, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 KOH 사용 (최종 K 농도 약 5mM)
CC2-DMPE: DMSO 중의 5mM 저장 용액으로 제조하고 -20℃에서 보관
DiSBAC6(3): DMSO 중의 5mM 저장 용액으로 제조하고 -20℃에서 보관
ABSC1: 증류된 H2O 중의 200mM 저장 용액으로 제조하고 실온에서 보관
세포 배양
CHO 세포를 10% FBS (검정을 거친 소 태아 혈청; GibcoBRL #16140-071) 및 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신; GibcoBRL #15140-122)로 보강된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium; GibcoBRL #10569-010) 중에서 성장시킨다. 세포는 습도 90% 및 CO2 10%의 벤티드 캡(vented cap) 플라스크 안에서 100%의 융합 상태까지 성장시킨다. 이들은 일반적으로 스케줄 요건에 따라서, 트립신 처리에 의해 1:10 또는 1:20으로 분할되며 다음 분할 전에 2 내지 3일간 성장한다.
C) 전기적 자극을 사용한 VIPR R 광학 막전위 분석법
다음은 제2의 광학 막전위 방법을 사용한 NaV1.8 억제 활성의 측정 방법의 일례이다. 다른 아형들도 목적하는 NaV를 발현하는 세포주에서 동일한 방식으로 분석한다.
NaV1.8을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 96웰 마이크로타이터 플레이트에 넣는다. 적절한 배양 기간 후, 세포를 다음과 같이 전압 감응성 염료 CC2-DMPE/DiSBAC6(3)으로 염색한다.
시약:
무수 DMSO 중의 100㎎/㎖ 플루로닉 F-127(Sigma #P2443)
무수 DMSO 중의 5mM DiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)
무수 DMSO 중의 5mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)
5mM β-사이클로덱스트린
제1번 욕조액(상기 참조)
200mM Aurora ABSC1
부하 프로토콜:
2X CC2-DMPE/DiSBAC6(3) = 8μM CC2-DMPE/8μM DiSBAC6(3): 10mM CC2-DMPE 및 DiSBAC6(3)을 동등한 부피의 10% 플루로닉과 함께 교반한 후 제1번 욕조액 필요량 중에서 교반한다. 각각의 세포 플레이트는 5㎖의 2X CC2-DMPE/DiSBAC6(3)을 필요로 할 것이다. 50㎕의 2X CC2-DMPE/DiSBAC6(3)을 세척된 세포를 함유한 웰에 첨가하여 두 염료의 최종 염색 농도가 4μM이 되게 한다. 세포를 실온의 암실에서 30분간 염색한다.
2X ABSC1 = 1mM ABSC1: 필요량의 200mM ABSC1을 50㎖들이 원뿔관에 첨가하고, 제조된 용액 1㎖에 대해 1㎕의 10% 플루로닉과 혼합하고 함께 교반한다. 그런 다음 제1번 욕조액을 첨가하여 2X 용액을 구성한다. 마지막으로 ABSC1을 첨가한다.
2X ABSC1 용액은 화합물 플레이트를 용매화하는 데에 사용될 수 있다. 화합물 플레이트는 2X 약물 농도로 제조됨에 유의한다. 염색된 플레이트를 다시 세척하여 50㎕의 잔류 부피를 남긴다. 2X ABSC1을 50㎕/웰로 첨가한다. 세포를 실온의 암실에서 30분간 염색한다.
전기 자극 장치 및 이의 사용 방법은 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: ION Channel Assay Methods PCT/US01/21652 및 Nat Biotech 2006, 24(4), 439-446]에 개시되어 있다. 이 장치는 마이크로타이터 플레이트 구동기, 쿠마린 염료를 여자(勵磁)시키는 동시에 쿠마린 및 옥소놀 방출을 기록하기 위한 광학 장치, 파형 발생기, 전류- 또는 전압-조절식 증폭기, 및 웰 안에 전극을 삽입하기 위한 장치를 포함한다. 통합된 컴퓨터 제어하에서 이 장치는 사용자 프로그래밍된 전기 자극 프로토콜을 마이크로타이터 플레이트의 웰 안의 세포로 보낸다.
시약
제1번 분석 완충액 = 제1번 욕조액
플루로닉 저장액(1000X): 무수 DMSO 중의 100㎎/㎖ 플루로닉 127
옥소놀 저장액(3333X): 무수 DMSO 중의 5mM DiSBAC6(3)
쿠마린 저장액(1000X): 무수 DMSO 중의 5mM CC2-DMPE
ABSC1 저장액(400X): 물 중의 200mM ABSC1
분석 프로토콜
1. 분석하고자 하는 각각의 웰 안에 전극을 삽입 또는 사용한다.
2. 전류-조절식 증폭기를 사용하여 3초간 자극 파동 펄스를 공급한다. 2초의 자극전 기록을 수행하여 무자극 강도를 얻는다. 5초의 자극후 기록을 수행하여 휴지 상태로의 이완을 조사한다.
데이터 분석
데이터는 460㎚ 및 580㎚ 채널에서 측정한 배경값을 뺀 방출 강도의 표준화 비율로서 분석하고 기록한다. 배경 강도를 각각의 분석 채널로부터 뺀다. 배경 강도는 세포가 없는, 동일하게 처리된 분석 웰로부터 동일 시간 동안 방출 강도를 측정함으로써 얻는다. 이어서, 시간 함수로서의 반응을 하기 식을 사용하여 얻은 비율로서 기록한다.
Figure 112008042495624-PCT00121
초기값(Ri) 및 최종값(Rf) 비율을 산출함으로써 데이터를 더 축소시킨다. 이들은 자극 이전 기간의 일부 또는 전체와, 자극 기간 중의 시료점 사이의 평균 비율값이다. 이어서, 자극에 대한 반응 R = Rf/Ri를 산출한다.
대조 반응은 테트라카인과 같은 목적 특성을 갖는 화합물의 존재하에서(양성 대조군) 그리고 약물학적 성분의 부재하에서(음성 대조군) 분석을 수행하여 얻는다. 음성 대조군에 대한 반응(N)과 양성 대조군에 대한 반응(P)을 위와 같이 산출한다. 화합물의 길항 활성 A는 다음과 같이 정의된다.
Figure 112008042495624-PCT00122
상기 식에서,
R은 시험 화합물의 반응비이다.
시험 화합물의 NaV 활성 및 억제에 대한 전기생리 분석법
패치 클램프(patch clamp) 전기생리를 사용하여 후근 신경절 신경세포에서의 나트륨 채널 차단제의 효능과 선택성을 분석한다. 래트 신경세포를 후근 신경절로부터 단리하고 NGF(50ng/㎖)의 존재하에 2 내지 10일 동안 배양액에 보존한다(배양 배지는 B27, 글루타민 및 항생제로 보강된 NeurobasalA로 이루어진다). 소직경 신경세포(침해 수용체, 직경 8 내지 12㎛)을 증폭기(Axon Instruments)에 연결된 가는 유리 전극을 사용하여 육안으로 확인하고 조사한다. "전압 클램프" 모드는 세포를 -60mV로 유지하면서 화합물의 IC50을 분석하는 데에 사용된다. 또한, "전류 클램프" 모드는 전류 주입에 반응하여 활동 전위 발생을 차단하는 화합물의 효능을 시험하는 데에 사용된다. 이들 실험의 결과는 화합물의 효능 프로필을 정의하는 데에 도움이 된다.
DRG 신경세포에서의 전압-클램프 분석
패치 클램프 기술의 전세포 변이를 사용하여 DRG 세포체로부터 TTX-저항성 나트륨 전류를 기록한다. 기록은 Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments)를 사용하여 두꺼운 벽으로 싸인 보로실리케이트 유리 전극(WPI; 저항 3 내지 4MΩ)으로 실온(약 22℃)에서 수행한다. 전세포 배치를 정한 후 기록을 시작하기 전에 대략 15분 동안 피펫 용액이 세포 내에서 평형화되도록 둔다. 전류를 2 내지 5kHz 사이에서 저역 통과 여과하고 10kHz에서 디지탈 방식으로 표본화한다. 직렬 저항을 60 내지 70%로 보정하고 실험 전체에 걸쳐 연속적으로 관찰한다. 세포내 피펫 용액과 외부 기록 용액 사이의 액간 접촉 전위(-7mV)는 데이터 분석에서 고려하지 않는다. 시험 용액은 중력 구동 고속 관류 장치(SF-77; Warner Instruments)를 사용하여 세포에 사용한다.
세포를 실험 특정 유지 전위로부터 +10mV의 시험 전위로 60초마다 한 번씩 반복적으로 탈분극화함으로써 전압 클램프 모드에서 용량-반응 상관 관계를 측정한다. 다음 시험 농도로 진행하기 전에 차단 효과를 안정 수준에 도달시킨다.
용액
세포내 용액(단위 mM): Cs-F(130), NaCl(10), MgCl2(1), EGTA(1.5), CaCl2(0.1), HEPES(10), 글루코스(2), pH = 7.42, 290 mOsm.
세포외 용액(단위 mM): NaCl(138), CaC12(1.26), KCl(5.33), KH2P04(0.44), MgCl2(0.5), MgS04(0.41), NaHC03(4), Na2HPO4(0.3), 글루코스(5.6), HEPES(10), CdCl2(0.4), NiCl2(0.1), TTX(0.25×10-3).
화합물의 NaV 채널 억제 활성에 대한 전류-클램프 분석
세포를 Multiplamp 700A 증폭기(Axon Inst)를 사용하여 전세포 배치에서 전류-클램프한다. 보로실리케이트 피펫(4 내지 5MOhm)에 150mM K-글루코네이트, 10mM NaCl, 0.1mM EGTA, 10mM Hepes, 2mM MgCl2을 채운다(KOH를 사용하여 pH 7.34로 완충). 세포를 140mM NaCl, 3mM KCl, 1mM MgCl, 1mM CaCl 및 10mM Hepes에서 욕 처리한다. 피펫 전위를 시일(seal) 형성 이전에 0에 맞추고, 액간 접촉 전위는 수집 중에 보정하지 않는다. 기록은 실온에서 수행한다.
이러한 과정 이후, 본 발명의 대표적인 화합물들은 목적하는 전압 개폐 나트륨 채널 활성 및 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물의 L-유형 CaV1 .2 억제 특성을 검출 및 측정하기 위한 분석법
A) 화합물의 CaV 억제 특성을 분석하기 위한 광학 방법
본 발명의 화합물은 전압 개폐 칼슘 이온 채널의 길항제로서 유용하다. 시험 화합물의 길항 특성을 다음과 같이 분석한다. 목적하는 CaV를 발현하는 세포를 마이크로타이터 플레이트에 넣는다. 배양 기간 후, 막투과 전위에 감응하는 형광 염료를 사용하여 세포를 염색한다. 시험 화합물을 마이크로타이터 플레이트에 첨가한다. 세포를 전기적 수단으로 자극시켜 차단되지 않은 채널로부터의 CaV 의존성 막전위 변화를 유발시키고 이것을 막투과 전위-감응성 염료를 사용하여 검출 및 측정한다. 길항 특성은 자극에 대한 감소된 막전위 반응으로서 검출된다. 광학 막전위 분석법은 전압-감응성 FRET 센서[참조: Gonzalez, J. E. 및 R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. 및 R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77] 및 전압/이온 프로브 판독기(VIPRR)와 같은 형광 변화 측정 장치[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades et al., (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439]를 함께 사용한다.
전기적 자극을 사용한 VIPRR 광학 막전위 분석법
양성 대조군(100% 차단)
이 분석법을 위한 양성 대조군은 분석 완충액 25㎕를 함유한 분석 플레이트에 250μM 용액 25㎕를 첨가하여 달성한 125μM 미베프라딜(mibefradil)이다. 각각의 분석 플레이트는 양성 대조 웰을 포함한다.
음성 대조군 (차단 없음)
이 분석법을 위한 음성(기저선) 대조군은 DMSO이다. 이것은 분석 완충액 25㎕를 함유한 분석 플레이트에 1% DMSO(분석 완충액 중의 용액) 25㎕를 첨가함으로써 달성한다. 각각의 분석 플레이트는 음성 대조 웰을 포함한다.
배경값 제거
세포 무함유 플레이트를 동일한 광학 배치하에 EVIPR을 통해 진행시킴으로써 분석 플레이트 내의 플라스틱(또는 분석 완충액)으로부터의 형광 배경값을 조사한다. 비율 변화 및 활성 산출 전에 각각의 열과 각각의 파장에 대한 평균 배경값을 MOD3에서 제거한다.
시약
분석 완충액:
욕조액 Y(Vertex Lab Support에 의해 제조)
14OmM TMA-Cl
4.5mM KCl
1mM MgCl2
1OmM HEPES, pH7.4
1OmM 글루코스
몰삼투압 농도 = 295mOsm (허용 범위 280 내지 310)
H2O 중의 50OmM BaCl2(Sigma #B0750)
무수 DMSO 중의 100㎎/㎖ 플루로닉 F-127 (Sigma #P2443)
무수 DMSO 중의 1OmM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)
무수 DMSO 중의 1OmM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)
H2O 중의 20OmM 애시드 옐로우 17 (Aurora #VABSC)
분석 부피
5O㎕
분석시 DMSO 농도
0.5%(75% DMSO/25% 물 1㎕, 희석률 160)
화합물의 배양 시간
20 내지 25분
장치 사용
이 선별은 알레그로(AllegroTM) 장치를 사용하여 수행된다. 장치는 아래에 설명된다.
알레그로TM에는 화합물 플레이트 저장 장치(적재 장치)가 구비되어 있다. 적재 장치는 한 세트의 트레이를 보유한다(각각의 트레이는 12개의 화합물 플레이트를 보유한다). 라이브러리는 75% DMSO/25% 탈이온수 중의 1.6mM 저장 용액으로, 384웰 포맷 중의 예비-스포팅(1㎕/웰의 화합물 및 대조군)된 중간 플레이트로서 화합물 관리(Compound Management)로부터 얻는다. 플레이트를 80㎕의 옥소놀 염료 용액으로 희석하여 2X 저장 용액을 생성한다. 세 개의 EVIPR 판독기를 미쯔비시(Mitsubishi) 로봇팔에 의해 알레그로 장치에 통합시킨다. 1회 진행에 대해 단 하나의 EVIPR이 사용된다.
장치 설정
광학:
판독 주파수: 10Hz
여기 파장: 400㎚
방출 파장: 460㎚ 및 560㎚
전기적 자극:
펄스 폭: 11.1ms
자극 전류: 0.8amps
자극 주파수: 90Hz
예비-자극 시간: 2초
자극 시간: 3초
후-자극 시간; 1초
파형: 이상 사각모양파
플레이트 세척기 설정
ELx405 세척기에 대한 설정은 25㎕의 잔류 부피를 남길 것이다.
플레이트 유형: 384
주기 횟수: 3
담금/진탕: 없음
분배: 분배 부피 100
분배 유속 1
분배 높이 80
수평 분배 위치 -20
수평 y 분배 위치 -5
흡인: 흡인 높이 48
수평 흡인 위치 -18
수평 y 흡인 위치 -5
흡인 속도 0
흡인 지연시간 0
최종 흡인 지연시간 500
분석 방법
분석은 HTS 알레그로를 사용하여 수행한다.
1. 캐러셀(Carousel): 분석 플레이트(세포 플레이트)를 캐러셀 모듈 제1번(CO2=5%, 주위 온도 및 상대 습도)에 부가한다.
2. 배리어(Barrier): 캐러셀로부터 분석 플레이트를 회수하여 주위의 배리어에 통과시킨다(나머지 단계들은 실온 및 주위 C2O에서 수행된다).
3. 세척기: Biotek ELx405를 사용하여 분석 플레이트를 Y 욕조액으로 세척한다.
4. 다중 시약 분배기(MRD): Y 욕조액 내의 CC2-DMPE(및 동등한 부피의 플루로닉) 25㎕를 각각의 웰에 첨가하여 10μM을 만든다.
5. 배리어: 분석 플레이트를 배리어에 통과시킨다.
6. 캐러셀: 실온에서 30분간 배양한다.
7. 배리어: 분석 플레이트를 배리어에 통과시킨다.
8. 세척기: Biotek ELx405를 사용하여 분석 플레이트를 Y 욕조액으로 세척한다.
9. 고밀도 전달 단계:
a. 멀티드롭(MultiDrop)(오프라인)을 사용하여 옥소놀 염료 부가 용액(Y 욕조액 중의 4μM DiSBAC2(3), 1mM VABSC 및 3OmM BaCl2) 80㎕를 (1㎕의 화합물로 예비-스포팅된) 화합물 플레이트에 첨가한다.
b. 플레이트를 사이비웰(CyBiWell)(오프라인) 상에서 혼합한다(20㎕, 3회). 플레이트를 화합물 트레이 위에 부가한다.
c. 화합물 트레이 적재 장치로부터 화합물 트레이를 회수하여 화합물 플레이트 바코드를 기록한다.
d. 분석 플레이트 바코드를 기록하고 사이클론 데크(SciClone deck)로 이동시킨다.
e. 사이클론 데크 상의 화합물 플레이트로부터 화합물 + 옥소놀 25㎕를 흡인하고 분석 플레이트로 옮긴다.
ⅰ. 최종 분석 부피 = 50㎕
ⅱ 최종 화합물 농도 = 10μM
f. 사이클론 팁(tip)을 DMSO 및 물 중의 5% 에탄올로 세척하여 외부의 캐리오버(carry-over)를 제거한다.
10. 캐러셀: 분석 플레이트를 실온에서 20분간 배양한다.
11. 배리어: 분석 플레이트를 최종의 배리어에 통과시킨다.
12. 미쯔비시 로봇팔: 배리어 출력으로부터 분석 플레이트를 회수하여 세포 플레이트를 EVIPR 384-1에 전달하고 EVIPR 진행을 개시하도록 명령을 보낸다.
분석 창
분석 창 표준:
Figure 112008042495624-PCT00123
데이터 축소
EVIPR 파일을 축소시켜서 데이터베이스에 들어가는 데이터의 양을 줄인다. 두 개의 목적하는 "창"은 각각의 EVIPR 파일로부터 추려진다. 각각의 창은 각 웰에서 측정된 반응 부분이다. 첫 번째 창은 자극 전에 측정한다. 두 번째 창은 반응의 피크를 샘플링한다. 두 개의 비율은 반응의 크기를 결정하는 데 사용된다.
데이터 분석
데이터가 VIPR에 수집되면, 이들은 축소된 형태로 Mod3에 보관되고 업로드(upload)된다. Mod3에서 각각의 개별적 분석 플레이트는 QC된다(허용가능한 창 및 동력 범위를 추구한다).
hERG 분석: 평면형 패치
hERG-억제는 hERG를 위한 구조적 유전자로 안정하게 형질전환된 중국 햄스터 폐 세포주(CHL)를 사용하여 분석한다. 세포는 높은 수의 hERG 채널을 발현하여 500pA 내지 1.5nA의 hERG 외향 K+ 전류를 생성한다. 이 방법은 384웰 포맷의 중간 용량 전송 전기생리 측정을 가능케 하는 평면형 패치 장치(IonWorks HT, Molecular Devices)를 사용한다. hERG 억제 능력은 1.1μM, 3.3μM, 10μM 및 30μM의 시험 화합물로 측정된다. 화합물은 3x 수성 첨가 완충액으로부터 첨가된다.
hERG 분석: 수동형 패치
hERG-억제는 hERG를 위한 구조적 유전자로 안정하게 형질전환된 중국 햄스터 폐 세포주(CHL)를 사용하여 분석한다. 전기생리 실험을 위하여, 세포를 소형 커버슬립(coverslip) 상에서 성장시키고 2 내지 3일간 배양한 후 기록에 사용한다. 전기생리 기록은 Axopatch 200A 증폭기(Axon Instruments)를 사용하여 수행한다. 내부 용액: 100mM K-글루코네이트, 40mM KCl, 3.2mM MgCl2, 5mM HEPES, 5mM EGTA, pH 7.25-7.3(KOH 사용). 욕조액: 140mM NaCl, 4.5mM KCl, 10mM NaHEPES, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM 글루코스, pH 7.25-7.3(KOH 사용). hERG 꼬리 전류를 아래에 도시된 자극 프로토콜로 도출해 내고, 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 측정된 자극의 상 A 및 B에서 피크 외향 전류가 나타난다(6 내지 10분 노출).
Figure 112008042495624-PCT00124
본 발명의 화합물은 hERG에 대해 바람직하게 낮은 활성을 나타낸다.
CYP-450 동위효소 분석
화합물 제조:
1. 목적 화합물을 PSDRTM(Pieso Sample Distribution Robot)을 사용하여 웰 1개당 8nℓ로 평판 배양한다(75% DMSO/25% H2O 중 2mM).
2. 화합물을 대략 1000rpm으로 간단히 원심분리하여 화합물 액적을 웰의 바닥으로 이동시킨다.
3. PVP 1OK(부형제, 75% DMSO/25% H2O 중 0.2%)를 PSDRTM를 사용하여 웰 1개당 100nℓ로 평판 배양한다.
4. 화합물과 PVP 1OK를 대략 1000rpm으로 간단히 원심분리하여 화합물과 부형제가 충분히 혼합되게 한다.
5. 적어도 3시간 동안 집중식 진공을 사용하여 플레이트의 드라이-다운(dry-down)을 개시한다.
6. 플레이트를 고진공(50밀리토르) 장치로 옮기고 적어도 15시간 동안 드라이-다운 공정을 계속한다.
목적하는 CYP-450 동위효소(CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, 또는 CYP2D6)를 위하여 하기 분석 프로토콜을 사용한다.
분석 프로토콜
하기의 모든 시약은 FRDTM(Flying Reagent Dispenser)를 사용하여 첨가한다.
1. dH2O 800nℓ를 100% 활성 대조군, 화합물 및 배경 대조 웰에 첨가한다.
2. 적합한 대조 약물(3A4: 클로트리마졸, 2C9: 미코나졸, 1A2: 티클로피딘, 2C19: 란소프라졸, 또는 2D6: 프로파놀롤; dH2O에 용해된 최종 농도 1OμM) 800nℓ를 약물 대조 웰에 첨가한다.
3. 50OmM K+ 포스페이트 완충액(pH 8.4) 200nℓ를 100% 활성 대조군, 화합물 및 배경 대조 웰에 첨가한다.
4. 50OmM K+ 포스페이트 완충액(pH 8.4) 중의 컨트롤 인섹트 바쿨로솜(Control Insect Baculosomes)(Pan Vera P2315) 600nℓ를 배경 대조 웰에 첨가한다. 이 시약의 산출은 100% 활성 대조 웰의 단백질 농도를 기준으로 한다.
5. 플레이트를 나노플레이트(NanoPlate) 형광 플레이트 판독기(NPRTM)를 사용하여 화합물 형광에 대해 스캐닝한다.
6. 10OmM K+ 포스페이트 완충액(2C9 및 2C19에 대해서는 50mM K+ 포스페이트 완충액) 중의 NADP+(Sigma, 최종 농도 100μM) 200nℓ 및 기질을 모든 웰에 첨가한다. 형광 기질[3A4: 5μM 비비드(VividTM) 3A4 레드, 2C9: 1μM 비비드 2C9 그린, 1A2: 2μM 비비드 1A2 블루, 2C19: 10μM 비비드 2C19 블루, 및 2D6: 1OμM 비비드 2D6 블루]을 이의 적절한 CYP450 동위효소에 대한 기질의 Km에 상응하는 최종 농도로 첨가한다.
7. 10OmM K+ 포스페이트 완충액(2C9 및 2C19에 대해서는 50mM K+ 포스페이트 완충액) 중의 목적하는 CYP450 동위효소 및 재순환 완충액(3.3mM 글루코스-6-포스페이트, 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제 0.4유닛/㎖, 10OmM MgCl2, 및 0.00025% 소포제 289; 제조원: Sigma) 400nℓ를 100% 활성 대조군, 약물 대조군 및 화합물 웰에 첨가한다. 목적하는 동위효소를 첨가하여 목적 동위효소에 대한 하기 최종 농도를 수득한다: 5nM CYP3 A4, 1OnM CYP2C9, 5nM CYP1A2, 5nM CYP2C19 또는 2OnM CYP2D6.
8. 플레이트를 실온에서 60분간 배양한다.
9. 플레이트를 나노플레이트 형광 플레이트 판독기(NPRTM)를 사용하여 용액 형광에 대해 스캐닝한다.
10. NPRTM 데이터를 데이터 시각화 장치의 입력에 맞는 포맷으로 전환시키고 얻어진 데이터의 분석을 완료한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 CYP450 동위효소에 대해 바람직하게 낮은 활성을 나타낸다.
본 발명의 선택된 화합물의 NaV1.8 채널에 대한 활성을 하기 표 4에 기재한다. 표 4에서, 기호는 다음과 같은 의미를 갖는다.
"+++"는 <1μM을 의미하고, "++"는 1μM 내지 5μM를 의미하며, "+"는 >5μM을 의미한다.
Figure 112008042495624-PCT00125

Claims (45)

  1. 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체.
    화학식 IA
    Figure 112008042495624-PCT00126
    화학식 IB
    Figure 112008042495624-PCT00127
    상기 화학식 IA 및 IB에서,
    z는 0 내지 3이고;
    RYZ는 독립적으로 존재하는 w4개의 -R14로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 그룹이며, 여기서, w4는 0 내지 3이고, 이 RYZ 중의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR- 또는 -NRSO2-로 치환될 수 있으며;
    x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    W는 할로, -ORXY, -CHF2 또는 -CF3이며;
    RXY는 수소 또는 화학식
    Figure 112008042495624-PCT00128
    및 화학식
    Figure 112008042495624-PCT00129
    중에서 선택되는 그룹이며, 여기서, wA, wB, wC 및 wD는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; M은 각각 독립적으로 수소, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 및 -R6 중에서 선택되며; 여기서 Z에 결합되는 -CH2 외의 다른 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자 그룹으로 치환될 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    n은 0 내지 2이며;
    M'는 H, -C1-C12-알킬, -C2-C12-알케닐 또는 -R6이고; 여기서 알킬 또는 알케닐 그룹의 1 내지 4개의 -CH2 라디칼은 O, S, S(O), S(O2) 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자 그룹에 의해 치환될 수 있고; 상기 알킬, 알케닐 또는 R6에 존재하는 수소는 옥소, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-R7, -C(O)R7, -S(O)n-R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), 할로, -CF3 및 -NO2 중에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있으며;
    Z는 -CH2-, -0-, -S- 또는 -N(R7)2-이고; 또는
    M이 존재하지 않을 때, Z는 수소, =0 또는 =S이며;
    Y는 P 또는 S이고, 여기서 Y가 S일 때, Z는 S가 아니며;
    X는 O 또는 S이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 2개 이하의 Q1로 치환될 수 있는 C1-C4 지방족 중에서 선택되며;
    Q1은 각각 독립적으로 3 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환 시스템; 및 O, N, NH, S, SO 및 SO2 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원 자 또는 헤테로원자 그룹을 함유하는 5 내지 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환 중에서 선택되고; 여기서 Q1은 옥소, -OH, -O(C1-C4 지방족), -C1-C4 지방족, -NH2, -NH(C1-C4 지방족), -N(C1-C4 지방족)2, -N(C1-C4 지방족)-C(O)-C1-C4 지방족, -(C1-C4 지방족)-OH, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C4 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4 지방족), -C(O)-N(C1-C4 지방족)2, 할로 및 -CF3 중에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R6은 5원 내지 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 또는 8원 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 O, N, S, S(O)n 및 N(R7) 중에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고; 상기 환 시스템은 -OH, -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬 및 -O-C(O)-C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 포함할 수 있으며;
    R9는 C(R7)2, O 또는 N(R7)이며;
    R14, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Q-RX이고; 여기서 Q는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO- , -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(O)(OR)- 또는 -POR-로 치환될 수 있고; RX는 각각 독립적으로 -R', 할로겐, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON(R')2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -COCOR', -COCH2COR', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2 및 -OPO(R')2 중에서 선택되며;
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 3개 이하의 치환체를 보유하는 C1-C6 지방족 그룹이고;
    R'는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 3 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 보유하는 8 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템이며, 여기서 R'는 치환체가 4개 이하이고; 또는 R과 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들이 결합하는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하며; 단, 다음과 같은 화합물은 제외된다.
    카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 페닐메틸 에스테르;
    카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 페닐메틸 에스테르, 모노하이드로클로라이드;
    카밤산, [(3S)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    카밤산, [(3R)-l-[6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    카밤산, [(3R)-l-[2-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 3-피리디닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염);
    카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, 4-피리디닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염);
    카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, l,3-벤조디옥솔-4-일메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트(염);
    카밤산, [(3R)-l-[6-플루오로-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (염) 및
    카밤산, [(3R)-l-[2-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-4-퀴나졸리닐]-3-피롤리디닐]-, (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 에스테르.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R'가 수소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 OH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, RXY가
    Figure 112008042495624-PCT00130
    인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, RXY가
    Figure 112008042495624-PCT00131
    및
    Figure 112008042495624-PCT00132
    으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, RXY가
    Figure 112008042495624-PCT00133
    Figure 112008042495624-PCT00134
    로부터 선택되는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, RXY가 다음 중에서 선택되는 화합물.
    Figure 112008042495624-PCT00135
    Figure 112008042495624-PCT00136
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 0 내지 2인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 퀴나졸린 환의 6번 또는 7번 위치에 존재하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3이 할로, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, 및 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, -SO2NH2, -CONH(사이클로프로필), -CONHCH3, -CONHCH2CH3, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R3이 독립적으로 할로겐, -CN, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, -OR', -N(R')2, -CON(R')2 또는 -NRCOR'인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, x가 1이고, R3이 -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 또는 -CN인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1이고, R3이 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있으며, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3 인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R3이 퀴나졸린 환의 6번 위치에 있으며, -CON(R')2 또는 -NRCOR'인 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1이고, R3이 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있으며, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(사이클로프로필), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 및 -CN 중에서 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1이고, R3이 퀴나졸린 환의 7번 위치에 있으며, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3 중에서 선택되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, y가 0 내지 4이고, R5가 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -NRCOR', -CON(R')2, -S(O)2N(R')2, -OCOR', -COR', -CO2R', -OCON(R')2, -NR'SO2R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', -P(O)2OR', -PO(R')2, -OPO(R')2, 또는 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R5가 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, -O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-피페라진-1-일, -OCOCH(CH3)2, -OCO(사이클로펜틸), -COCH3, 치환될 수 있는 페녹시 또는 치환될 수 있는 벤질옥시인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, y가 1이고, R5가 할로인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 0 내지 2이고, R4 그룹이, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, 또는 C1-C6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 헤테로지환족, 아릴C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 지환족C1-C6알킬 및 헤테로지환족C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, z가 0 내지 2이고, R4 그룹이, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2(CH2)3CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2CH2CH3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -NHCOOCH3, -C(O)C(CH3)3, -COO(CH2)2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH3, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, C1 - 4알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -CH2사이클로헥실, 피리딜, -CH2피리딜 및 -CH2티아졸릴 중에서 선택되는 치환될 수 있는 그룹인 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, z가 0인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 화합물.
    화학식 IIA
    Figure 112008042495624-PCT00137
    화학식 IIB
    Figure 112008042495624-PCT00138
  27. 제26항에 있어서, 화학식 IIA의 화합물에서, RYZ가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 화학식 IIB의 화합물에서, RYZ가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물.
    화학식 IIIA
    Figure 112008042495624-PCT00139
    화학식 IIIB
    Figure 112008042495624-PCT00140
  30. 제29항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R5가 수소 또는 할로인 화합물.
  32. 제29항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, RYZ가 C1-C6 알킬인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, RYZ가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 및 -CH2C(CH3)3 중에서 선택되는 화합물.
  34. 제29항에 있어서, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물에서, R3이 C1-C4 알킬이고, R5가 수소이고, RYZ가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3인 화합물.
  35. 제29항에 있어서, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물에서, R3이 C1-C4 알킬이고, R5가 플루오로이고, RYZ가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3인 화합물.
  36. 제29항에 있어서, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물에서, R3이 -CH3이고, R5가 수소이고, RYZ가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3인 화합물.
  37. 제29항에 있어서, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물에서, R3이 -CH3이고, R5가 플루오로이고, RYZ가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2C(CH3)3인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 표 2 중에서 선택되는 화합물.
    표 2
    Figure 112008042495624-PCT00141
    Figure 112008042495624-PCT00142
  39. 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 따르는 약제학적 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 불안 및 우울을 포함하는 정신의학적 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증 및 암 통증 중에서 선택되는 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 치료하거나 약화 시키는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 전압 개폐 나트륨 채널의 활성화 또는 과다활성에 연루되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 중증성 또는 난치성 통증, 급성 통증, 수술후 통증, 요통 또는 암 통증인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 상기 질환이 대퇴골 암 통증; 비악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추협착; 신경병증 요통; 신경병증 요통; 근막동통 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 복통을 포함하는 만성 내장 통증; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 두통; 편두통; 군발성 두통을 포함하는 긴장 두통; 포진후 신경통을 포함하는 만성 신경병증 통증; 당뇨성 신경병증; HIV 관련 신경병증; 삼차신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초신경 손상; 통증 신경종; 이 소성 근위 및 원위 방출; 신경근병증; 화학요법 유도 신경병증성 통증; 방사선요법 유도 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 발작후 통증; 시상통; 복합 국소 동통 증후군; 환상 통증; 난치성 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 요통; 경부통; 건염; 상처/운동 통증; 복통을 포함하는 급성 내장통; 신우신장염; 충수염; 쓸개염; 장폐쇄증; 헤르니아; 심장통을 포함하는 흉통; 골반통, 신산통, 분만 진통을 포함하는 급성 산통; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상성 통증; 자궁내막증을 포함하는 급성 간헐적 통증; 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구빈혈; 급성 췌장염; 돌발통증; 부비동염 및 치통을 포함하는 구강안면통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증지방증; 정맥염; 길랑바레 통증; 다리 및 발가락 움직임의 통증; 해그런드 증후군; 피부홍통증; 파브리 질환 통증; 요실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식 질환; 과다활동 방광; 통증성 방광 증후군; 사이질 방광염(IC) 및 전립샘염 중에서 선택되는 방법.
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